RU2565404C1 - Средство, проявляющее антиаритмическую активность - Google Patents
Средство, проявляющее антиаритмическую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2565404C1 RU2565404C1 RU2014148337/15A RU2014148337A RU2565404C1 RU 2565404 C1 RU2565404 C1 RU 2565404C1 RU 2014148337/15 A RU2014148337/15 A RU 2014148337/15A RU 2014148337 A RU2014148337 A RU 2014148337A RU 2565404 C1 RU2565404 C1 RU 2565404C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antiarrhythmic
- ethyl
- arrhythmia
- arrhythmias
- aconitine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается применения бис-(этил-2-тиоацетилэтил)сульфона в качестве лекарственного средства, обладающего антиаритмической активностью, для профилактики и лечения сердечных аритмий. Настоящее изобретение обладает пониженной токсичностью и улучшенными технологическим свойствами, которые заключаются в улучшении условий и сроков хранения. 1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих антиаритмической активностью.
К сердечным аритмиям относятся изменение частоты сердечных сокращений выше 100 или ниже 60 ударов в минуту, неправильный ритм любого происхождения, любой несинусовый ритм, нарушение проводимости по различным участкам проводящей системы сердца. В основе возникновения нарушений сердечного ритма, как правило, лежат органические изменения в миокарде. Генез аритмий также может быть связан с нарушением электролитного обмена с изменением соотношения электролитов или их трансмембранного движения. К основным причинами сердечной аритмии относятся: 1) приобретенные и прирожденные заболевания сердечно-сосудистой системы. Нарушения ритма сердечной деятельности сопровождают практически все заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные как органическими поражениями сердца, так и его функциональными расстройствами; 2) нарушения нейро-гуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы при некардиальном патологическом процессе; 3) физические и химические воздействия, нарушающие регуляцию сердечной деятельности. В связи с тем, что этиология и патогенез сердечных аритмий многообразен, для их лечения применяют различные лекарственные препараты.
Современная кардиология располагает рядом высокоэффективных антиаритмических средств, которые на основании данных о механизмах действия разделяются на пять классов:
1 - блокаторы натриевых каналов;
2 - β-адреноблокаторы;
3 - блокаторы калиевых каналов;
4 - блокаторы кальциевых каналов;
5 - специфические брадикардические средства, отрицательное хронотропное действие которых обусловлено их способностью блокировать f-каналы, встроенные в клеточную мембрану пейсмекерных клеток синусно-предсердного узла.
Однако известные антиаритмические средства не в полной мере удовлетворяют требованиям клиники, поскольку они оказывают неблагоприятное влияние на гемодинамику из-за угнетения сократимости миокарда, снижения артериального давления, ухудшения коронарного кровотока, что препятствует их применению при выраженной сердечной недостаточности.
Кроме того, для антиаритмических препаратов I класса свойственны такие побочные эффекты, как желудочковая тахикардия, атриовентрикулярный блок, развитие декомпенсации, иммуногемолитической анемии, агранулоцитоза и синдрома системной красной волчанки.
Среди нежелательных побочных эффектов антиаритмических препаратов других классов следует отметить токсико-аллергические поражения кожи, гипогликемию, гиперлипидемию, гепатотоксические эффекты, нарушение сердечной проводимости, нарушение функции тромбоцитов и другие.
В патенте РФ №2379287 /C07C317/00 , A61K31/10, опубликован 20.01.2010 г., в качестве средств для лечения сердечных аритмий предложены замещенные сульфоны и сульфоксиды, которые лишены некоторых из присутствующих в современных антиаритмических лекарственных средствах побочных эффектов. Однако процесс синтеза предлагаемых соединений, обладающих антиаритмическими свойствами, довольно сложен и нетехнологичен. Кроме того, полученные соединения имеют низкую температуру плавления (например, приведенные в заявке сульфоны в диапазоне 33-57°С), а натриевые соли склонны к гидролизу, нестойки при хранении и требуют специальных условий хранения (холодильник, азотная среда, герметичная упаковка), что ставит под сомнение возможность их использования в качестве активного компонента фармацевтических субстанций. Указанные недостатки технологического характера соединений-прототипов существенно затрудняют их применение в качестве лекарственного средства и в составе фармацевтических композиций.
Задачей изобретения является расширение арсенала антиаритмических средств, обладающих пониженной токсичностью и улучшенными технологическим свойствами, которые заключаются в улучшении условий и сроков хранения.
Поставленная задача достигается использованием бис-(этил-2-тиоацетилэтил)сульфон следующей формулы (1), в качестве лекарственного средства, обладающего антиаритмической активностью, для профилактики и лечения сердечных аритмий:
Заявляемое средство относится к классу замещенных сульфонов, но не входит в перечень соединений, приведенных в патенте РФ №2379287. Заявляемое средство получено по технологии, обеспечивающей хороший выход продукта и высокую чистоту. Кроме того, оно устойчиво при хранении, имеет высокую температуру плавления, негигроскопично и обладает хорошей сыпучестью, что позволяет его применять в составе различных фармацевтических композиций.
В литературе отсутствует информация по применению бис(этил-2-тиоацетилэтил)сульфона как антиаритмического лекарственного средства при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.
Новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве антиаритмического средства используется бис(этил-2-тиоацетилэтил)сульфон, который может применяться как для лечения, так и для профилактики различных нарушений сердечного ритма. Для специалистов эти свойства явным образом не вытекают из уровня техники.
Изучение антиаритмической активности заявляемых соединений проводили на моделях нарушения сердечного ритма. В качестве моделей использовали бариевую и аконитиновую модели аритмии на кроликах и крысах. Указанные модели аритмий моделируют тяжелые, в большинстве случаев несовместимые с жизнью нарушения ритма сердечной деятельности у человека и широко применяются при поиске антиаритмических препаратов.
Изменения ритма сердечной деятельности при использовании указанных моделей аритмий у животных регистрировали электрокардиографически во II-м стандартном отведении на электрокардиографах; мониторные наблюдения проводили с помощью электрокардиоскопа.
Статистическую обработку результатов проводили стандартными методами с применением t-критерия Стьюдента и критерия χ2 с помощью пакета программ Statistica for Windows 6.0. Для оценки достоверности различий при сравнении средних величин использовали непараметрический критерий Манна-Уитни.
Заявляемое соединение бис-(этил-2-тиоацетилэтил)сульфон получают следующим образом. К перемешиваемому раствору, содержащему 85.86 г (318,13 ммоля) дивинилсульфона в 80 мл диэтиловогоэфира, при температуре 13-15°С прибавляют примерно 1/3 расчетного количества тиоуксусной кислоты и 1-2 капли тритона Б и продолжают прибавлять остальное количество реагентов с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 20-23°С. Всего вводят 53.2 г (699 ммоль) тиоуксусной кислоты в 40 мл эфира. Для завершения реакции смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3-х часов (ТСХ контроль). Растворитель и избыток тиоуксусной кислоты удаляют в вакууме, продукт кристаллизуют из эфира или водного метанола. Получают 136.2 г (98%) целевого продукта в виде белых кристаллов с т. пл. 82-84°С.
C8H14O4S3 | Найдено, %: | С -35.4 | Н -5.1 | S - 35.4 |
Вычислено, %: | С - 35.55 | Н - 5.18 | S - 35.55 |
ИК-спектр, см-1: 1115 сильн., 1150 сильн. (vs SO2), 1310 сильн. и 1292 сл. на плече (vas SO2), 1690 сильн. (v CO).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, м.д.: 2,38 с (3Н, СН3СО), 3,24 с (4Н, СН2СН2).
Заявленное соединение имеет более высокую температуру плавления и устойчиво на воздухе, что позволяет его хранить в нормальных условиях в течение 24 месяцев.
Сущность изобретения поясняется примерами конкретного выполнения.
Пример 1. Бариевая модель аритмии на кроликах.
Хлорид бария угнетает калиевую проводимость. Данная модель считается адекватной для выявления веществ со свойствами класса III антиаритмического действия (блокаторы калиевых каналов).
Исследования проведены на половозрелых самцах кроликах Шиншилла 2,5-3,0 кг. Для создания аритмии животным в ушную вену вводили раствор хлорида бария в дозе 6 мг/кг. Аритмия возникает через 10-15 секунд после введения хлористого бария и, по данным электрокардиографии, отмечается на протяжении 47±6,1 минут, после чего наблюдается восстановление синусового ритма или в 90% случаев гибель животных.
Пример 2. Аконитиновая модель аритмии на крысах.
Исследования проведены на половозрелых самцах крыс Wistar массой 270-320 г под общим наркозом (тиопентал натрия 60 мг/кг). Внутривенное введение наркотизированным крысам аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг вызывает желудочковую экстрасистолию, быстро переходящую в тахисистолию, трепетание, мерцание и фибрилляцию желудочков, приводящих более чем в 90% случаев к гибели животных. Аритмия возникает через 1-2 мин после введения аконитина и продолжается в случае отсутствия фибрилляции желудочков в среднем 51,2±5,9 минут.
После записи фоновой электрокардиограммы (ЭКГ) подопытным животным внутривенно медленно (в течение 20 сек) вводили растворы хлористого бария или аконитина бромгидрата в соответствующих дозах 6 мг/кг и 40 мкг/кг. Через 2 мин до и после введения аритмогенных веществ внутривенно вводили изучаемые соединения в дозах 0,01-0,1 от ЛД50 (установлены для мышей при внутрибрюшинном введении). Регистрацию ЭКГ производили исходно и через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 мин после введения аритмогенных веществ. Мониторные наблюдения вели непрерывно в течение 1-1,5 часа эксперимента.
Каждую дозу соединения испытывали на 5-12 животных. Эффективность антиаритмического действия оценивали по длительности аритмии и проценту животных, у которых аритмия полностью снималась.
На основании нескольких серий экспериментов, в которых исследовались антиаритмические свойства различных доз изучаемых веществ, методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону определяли дозу, снимающую аритмию у 50% животных - ЕД50.
Исследование токсичности с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону показало, что заявляемое соединение при внутрибрюшинном введении мышам является малотоксичным веществом, гораздо менее токсичным по сравнению с прототипом. Среднесмертельная доза (ЛД50) заявляемого соединения и прототипа составила соответственно1000 и 250 мг/кг (табл.1).
В экспериментах на моделях аконитиновой аритмии у крыс и бариевой аритмии у кроликов установлено, что все заявляемое соединение обладает выраженным антиаритмическим свойством. В зависимости от величины испытанных доз и модели аритмии введение заявляемого соединения на фоне развившейся тяжелой аритмии в течение 5-20 мин приводило к полной нормализации ЭКГ-показателей или заметному ослаблению явлений аритмии с последующим восстановлением обычного синусового ритма и характеристик ЭКГ.
Введение заявляемого соединения в дозах 1-10 мг/кг по сравнению с прототипом сокращало продолжительность бариевой и аконитиновой аритмии. Увеличение дозы соединений приводило к усилению антиаритмического действия заявляемых соединений по этому показателю.
Высокая антиаритмическая активность заявляемого соединения подтверждается другим использованным критерием - процентом снятых аритмий. Применение этого критерия свидетельствует о выраженных антиаритмических свойствах заявляемого соединения. На моделях бариевой аритмии у кроликов заявляемое соединение в дозах до 10 мг/кг в 50-100% случаев снимает аритмии, вызванные введением хлористого бария (табл.1).
Такой важный показатель как терапевтический индекс (соотношение ЛД50/ЕД50), характеризующий диапазон терапевтического действия лекарственных препаратов, для заявляемого соединения на модели бариевой аритмии превышает 100 и составляет 286.
Выраженное антиаритмическое свойство заявляемого соединения, выявленное на моделях бариевой аритмии у кроликов, было подтверждено на модели аконитиновой аритмии у крыс. Нарушения сердечного ритма, вызванные внутривенным введением аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг, устранялись введением эффективных на модели бариевой аритмии у кроликов доз заявляемого соединения.
Внутривенное введение аконитина крысам приводило к возникновению тяжелых аритмий и сопровождалось резким нарушением параметров ЭКГ, значительной частотой возникновения серьезных осложнений - трепетание, мерцание и фибрилляция желудочков, приводящих в более чем в 90% случаев к гибели животных. Внутривенное введение заявляемого соединения в испытанных дозах приводило к нормализации ЭКГ-нарушений, вызванных аконитином, и выживанию 75-85% подопытных животных.
Предлагаемое соединение было эффективно как на фоне развившейся аритмии, так и при введении превентивно.
Заявляемое соединение обладает выраженным профилактическим действием при введении хлористого бария и аконитина в аритмогенных дозах для кроликов и крыс. Предварительное введение заявляемого соединения в эффективных антиаритмических дозах (по лечебному действию) полностью предотвращало или существенно ослабляло аритмогенное действие хлористого бария и аконитина.
Таким образом, предлагаемое изобретение расширяет арсенал средств, обладающих антиаритмической активностью. Заявляемое соединение характеризуется меньшей токсичностью и значительно большим терапевтическим индексом по сравнению с прототипом.
Таблица 1 Показатели токсичности и эффективности антиаритмического действия бис(этил-2-тиоацетилэтил)сульфона и препарата сравнения этил-2-тиоацетилэтилсульфона на различных моделях аритмий |
||||
Исследуемые соединения | ЛД 50 для мышей при внутрибрюшинном введении, мг/кг | Модели аритмий | ||
Хлористый барий - крысы 20 мг/кг | Аконитин бромгидрат - крысы, 40 мкг/кг | |||
ЕД50 мг/кг | ЛД50/ЕД50 | ЕД50 мг/кг | ||
Этил -2-тиоацетилэтилсульфон | 250 | 1,5 | 167 | 3 |
бис(этил -2-тиоацетилэтилсульфон) | 1000 | 3,5 | 286 | 5 |
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014148337/15A RU2565404C1 (ru) | 2014-12-02 | 2014-12-02 | Средство, проявляющее антиаритмическую активность |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014148337/15A RU2565404C1 (ru) | 2014-12-02 | 2014-12-02 | Средство, проявляющее антиаритмическую активность |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2565404C1 true RU2565404C1 (ru) | 2015-10-20 |
Family
ID=54327185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014148337/15A RU2565404C1 (ru) | 2014-12-02 | 2014-12-02 | Средство, проявляющее антиаритмическую активность |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2565404C1 (ru) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4372955A (en) * | 1979-05-16 | 1983-02-08 | Johann A. Wuelfing | Anti-arrythmic sulphonamide compositions |
EP0233051A2 (en) * | 1986-02-07 | 1987-08-19 | Pfizer Limited | Antiarrhythmic Agents |
EP0332570A2 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-13 | Schering Aktiengesellschaft | Novel-N-(4-(Aminosubstituted)phenyl) methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents |
RU2379287C1 (ru) * | 2008-08-14 | 2010-01-20 | Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи | Замещенные сульфоны и сульфоксиды, обладающие антиаритмической активностью, лекарственные средства и фармацевтические композиции на их основе |
-
2014
- 2014-12-02 RU RU2014148337/15A patent/RU2565404C1/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4372955A (en) * | 1979-05-16 | 1983-02-08 | Johann A. Wuelfing | Anti-arrythmic sulphonamide compositions |
EP0233051A2 (en) * | 1986-02-07 | 1987-08-19 | Pfizer Limited | Antiarrhythmic Agents |
EP0332570A2 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-13 | Schering Aktiengesellschaft | Novel-N-(4-(Aminosubstituted)phenyl) methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents |
RU2379287C1 (ru) * | 2008-08-14 | 2010-01-20 | Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи | Замещенные сульфоны и сульфоксиды, обладающие антиаритмической активностью, лекарственные средства и фармацевтические композиции на их основе |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
G.V. LAMOUREUX , G. M. WHITESIDES. Synthesis of dithiols as reducing agents for disulfides in neutral aqueous solution and comparison of reduction potentials. J. Org. Chem., 1993, 58 (3), PP 633-641, Abstract * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100275603B1 (ko) | 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
HU223537B1 (hu) | Perfluor-alkil-csoporttal helyettesített benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerekként és diagnosztikumokként és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
JP2010535158A (ja) | S−アリルシステインまたはそのアナローグの使用およびそれらの医薬組成物 | |
TIPSON et al. | The Action of Sodium Iodide on Some Esters of P-Toluenesulfonic Acid1 | |
JPS5849366A (ja) | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
JPS61191669A (ja) | 抗新生物活性を有するn,n′‐ビス(スルホニル)ヒドラジン | |
HU215972B (hu) | Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
RU2565404C1 (ru) | Средство, проявляющее антиаритмическую активность | |
US3201459A (en) | Guanidine | |
HU217617B (hu) | Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
HU219976B (hu) | Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
RU2105554C1 (ru) | N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-n-аллилморфолиний бромид, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца и способ его получения | |
WO2000003996A1 (de) | Imidazolderivate mit biphenylsulfonylsubstitution, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum | |
RU2365582C1 (ru) | Соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, обладающая метаболической и кардиопротекторной активностью, и способ ее получения | |
RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
US1960170A (en) | Cc - phenylethyl - n - | |
WO2000003994A2 (de) | Imidazolderivate mit biphenylsulfonylsubstitution, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament | |
RU2379287C1 (ru) | Замещенные сульфоны и сульфоксиды, обладающие антиаритмической активностью, лекарственные средства и фармацевтические композиции на их основе | |
EP0003771B1 (de) | Neue Carbostyrilderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
US2553495A (en) | N-(3-benzothenyl)-n-ethyl-betachloroethylamine adrenolytic | |
Kernohan et al. | Atrioventricular dissociation with prolonged QT interval and syncopal attacks in a 10-year-old boy. | |
Muller et al. | The effect of hyperpotassemia on the idioventricular pacemaker in complete AV heart block and comparison with its effect on the heart rate in normal sinus rhythm: An experimental study in dogs | |
RU2697717C1 (ru) | 2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция | |
US2949470A (en) | Pyrrolidino-2, 6-dimethylacetanilide |