NO871594L - Fenyl-piperazin-derivater. - Google Patents

Fenyl-piperazin-derivater.

Info

Publication number
NO871594L
NO871594L NO871594A NO871594A NO871594L NO 871594 L NO871594 L NO 871594L NO 871594 A NO871594 A NO 871594A NO 871594 A NO871594 A NO 871594A NO 871594 L NO871594 L NO 871594L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
pyridyl
compound
form compounds
Prior art date
Application number
NO871594A
Other languages
English (en)
Other versions
NO871594D0 (no
Inventor
Peter Edward Cross
Roger Peter Dickinson
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NO871594D0 publication Critical patent/NO871594D0/no
Publication of NO871594L publication Critical patent/NO871594L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører visse fenyl-piperazinderivater som er anti-arrytmi midler nyttige for behandling av hjertekondisjoner.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen forlenger varig-heten av virkningspotensialet i hjertemuskel og ledende vev, og øker derved motstandsdyktigheten mot for tidlig stimulans. De er altså klasse III anti-arrytmiske midler i henhold til klassifisering til Vaughan Williams (Anti-Arrhytmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). De er også effektive i atrium, ventrikler og ledende vev både in vitro og in vivo og er derfor nyttige for forebyggelse og behandling av en rekke ventrikulære og supraventrikulære arrytmier omfattende arteriell og ventrikulær fibrilasjon. Da de ikke forandrer hastigheten med hvilken impulsene ledes, har de mindre tendens enn foreliggende medikamenter (vanligvis klasse I) til å fremskynde eller forsterke arrytmier og de frembringer også færre nevrologiske bi-effekter. Noen av forbindelsene har også positiv inotropisk aktivitet og er derfor særlig fordelak-tige for pasienter med svekket hj"ertepumpefunksjon.
Slik frembringes oppfinnelsen fenyl-piperazin derivater med formel I
og deres farmasøytisk akseptable salter,
hvori R er R3s02NH-, R<3>C0NH-, R<1>R2NS02- ellerR1R<2>NC0-;
R<1>og R<2>er hver uavhengig H eller C^- C^ alkyl;
R<3>er C!-C4alkyl, C3-C7cykloalkyl eller NR^R<2>;
og Het er 2, 3 eller 4-pyridyl eventuelt erstattet med en eller flere substituenter, hver uavhengig utvalgt fra C-1-C4alkyl og NH2, eller 2-imidazolyl eventuelt erstattet med en eller flere C1-C4alkyl grupper.
De farmasøytisk akseptable salter til forbindelsene med formel I omfatter syreaddisjonssalter dannet fra syrer som danner ikke-toksiske salter, såsom hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller hydrogen fosfat, acetat, maléat, fumarat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, benzoat, metansulfonat, benzensulfonat og p-toluensulfonat salter. Noen av forbindelsene, f.eks. de i hvilke R er R<3>S02NH-, kan også danne metallsalt, særlig jordalkali og kalium-metall salter. Eksempler omfatter natrium og kalium saltene.
Oppfinnelsen omfatter også nye forbindelser med formel I hvori Het er 2, 3 eller 4-pyridinyl, eller et N-oksyd derav substituert med N02, og hvori Het er 2, 3 eller 4-pyridyl substituert med -C0NHNH2eller -NHC02(C1-C4alkyl). Slike forbindelser er nyttige syntetiske mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med formel I hvori Het er amino-substituert pyridyl.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er de forbindelser med formel I hvori R er R<3>S02NH-, særlig hvor R<3>er C-L-C4alkyl; med CH3S02NH- spesielt fortrukket. Het er fortrinnsvis 2- or 4-pyridyl eventuelt substituert med CH3eller NH2. Særlig foretrukket er Het 4-pyridyl, 2-metyl-4-pyridyl eller 4-amino-2-pyridyl. Slik er foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen de i hvilke R er CH3S02NH- og Het er 4-pyridyl, 2-metyl-4-pyridyl eller 4-amino-2-pyridyl.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved en rekke forskjellige fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen som følger: 1. I en fremgangsmåte fremstilles forbindelser med formel I hvori R er R<3>S02NH- eller R<3>C0NH- fra en forbindelse med formel II
hvori Het er som tidligere beskrevet ved:
a) å omsette denne med sulfonyl klorid med formel R<4>S02C1 eller et sulfonsyreanhydrid med formel (R<4>S<0>2)20 hvori R<4>er C^ C^ alkyl eller C3-C7cykloalkyl, for å danne forbindelser med formel I hvori R er R<3>S02NH- og R<3>er som definert ovenfor for R<4>. Omsetningen utføres typisk ved å røre reaktantene sammen i et løsningsmiddel ved romtemperatur i flere timer. Når et sulfonidklorid anvendes utføres reaksjonen vanligvis i pyridin, men med et sulfonsyreanhydrid er metylenklorid et mer egnet løsnings-middel . b) å omsette forbindelsen med formel II med et sulfamoylklorid med formel R<1>R<2>NS02C1 hvori en eller begge av Ri og R<2>er C^- C^ alkyl for å danne forbindelser med formel I hvori R er R<3>S02NH- og R<3>er NH<1>R2. c) å omsette forbindelsen med formel II med H2NS02NH2, f.eks. ved koking under tilbakeløp i dioksan for å danne forbindelser med formel I hvori R er R<3>S02NH-og R<3>er NH2. d) å omsette forbindelsen med formel II med et acyl-halogenid med formel R<4>C0C1 eller et anhydrid med formel (R<4>CO)2hvori R<4>er som tidligere definert i a) ovenfor, for å danne forbindelser med I hvori R er R<3>C0NH- og R<3>er som definert for R<4>. e) å omsette med en C1-C4isocyanat, f.eks. ved å røre reaktantene sammen i N,N-dimetylformamid ved romtemperatur i flere timer for å danne forbindelser med formel I hvori R er R<3>C0NH- ogR<3>er NH(C1-C4alkyl). f) å omsette med forbindelse med formel (C1-C4alkyl)_ 2NC0C1 for å danne forbindelser med formel I hvori R
erR1R<2>NCONH- ogR<1>ogR<2>hver er C^ C^alkyl eller
g) å omsette med et alkalimetall cyanat under vandige sure betingelser for å danne forbindelser med formel
I hvori R er H2NC0NH-.
Utgangsmaterialene med formel II fremstilles utgående fra 4-halonitrobenzen (III) og det tilsvarende 4-heterocyklyl-piperazin (IV) som vist i følgende reaksjonsskjerna hvori X er halogen, fortrinnsvis fluor eller klor:
Koplingsreaksjonen utføres typisk ved å oppvarme reaktantene i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. ved koking under tilbakeløp i N,N-dimetylformamid, i nærvær av natrium bikarbonat, i et tidsrom på 3-4 timer. Produktet (V) reduseres deretter, f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av palladium og kull, for å danne 4-aminofenylpiperazin.
Som en alternativ fremgangsmåte, fremstilles utgangs-materialet med formel II hvori Het er imidazolyl eller substituert imidazolyl fra et 4-substituert fenylpiperazin (VI) som vist i det følgende reaksjonsskjerna hvori R 8 er H eller C^- C^ alkyl,R<9>er C^ C^ alkyl, hvor R<10>er uavhengig H eller C^- C^ alkyl,R<1>er C^- C^ alkyl eller de to grupper R-'-1 danner sammen en C2-C3alkylkjede og Q er halogen, særlig jod.
I det første trinn i denne fremgangsmåte omsettes fenylpiperazinet (VI) med et C^- C^ alkyl isotiocyanat i et rekasjonsinert organisk løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, ved romtemperatur for å danne tiourea (VII) hvori R^ er C1-C4alkyl. Alternativt oppvarmes fenylpiperazinet (VI) med tiocyanatsalt, f.eks. ammonium tiocyanat under sure betingelser for å danne tioureaforbindelsen (VII) hvor R* er H. Denne alkyleres deretter f.eks. ved omsetning med et alkylhalogenid eller dialkylsulfat for å danne isotiouronium salter (VIII). Dette kan enten omsettes med et amminoacetat for å danne et guanidin som sykliseres ved behandling med vandig syre for å danne produktet (IX), eller alternativt gir omsetningen med propargylamin det metylsubstituerte produkt (X) direkte. ;I hvert tilfelle reduseres produktet, f.eks. ved katalytisk hydrogenering over palladium på kull katalysator for å danne 4-amind utgangsmateriale med formel II hvori Het ér en imidazolyl eller substituert imidazolyl gruppe som vist på (IX) eller (X). ;2. I en annen fremgangsmåte kan forbindelsene med formel I fremtilles ved omsetning av et 4-heterocykel-piperazin (IV) med et 4-substituert halobenzen XI i henhold til følgende reaksjonsskjema: ; hvori R, X og Het er som tidligere definert. ;Denne fremgangsmåte er særlig nyttig for forbindelser hvor R er R<1>R<2>NS02- eller R<1>R<2>NC0-. Omsetningen utføres typisk ved oppvarming av reaktantene I ekvimolare mengder i et organisk løsningmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid eller N-metylpyrolidon i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. kaliumkarobnat. En temperatur på fra 100°C opp til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet kan anvendes, og under disse betingelser er omsetningen vanligvis full-stendig innen 24 timer og produktet isoleres deretter og renses på konvensjonell måte. 3. I en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I hvori Het er pyridyl eller alkyl-substituert pyridyl, omsettes et fenylpiperazin (XII) med halogenpyridin (XIII) i henhold til følgende reaksjonsskjerna: ;hvori R er som tidligere definert, X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom og R^ er H eller C1-C4alkyl. Omsetningen oppnås typisk ved å oppvarme reaktantene i ekvimolare mengder i et reaksjonært organisk løsnings-middel i nærvær av en base. 4. I det tilfelle der Het er aminosubstituert pyridyl fremstilles de ønskede forbindelse med formel I best ved reduksjon av en forbindelse med formel: ; hvori R er som tidligere definert og n er 0 eller 1. ;Reduksjonen av nitrogruppen og, hvis foreliggende, av N-oksydet, oppnås på konvensjonell måte f.eks. ved katalytisk hydrogenering over palladium på kull katalysator. ;Nitro mellomproduktene med formel XIV kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor utgående fra det tilsvarende nitropyridin eller nitropyridin-N-oksyd. Slik kan f.eks. fremgangsmåten beskrevet under 3 ovenfor anvendes ved omsetning av 4-fenyl-piperazin (XII) med et klor-nitro-pyridin-N-oksyd for å danne forbindelsen med formel XIV hvori n er 1. ;5. I en annen fremgangsmåte kan forbindelser med formel I hvori R er R^-<R>^CO fremstilles fra en forbindelse med formel XV ; ; enten ved mild, sur hydrolyse eller basisk hydrolyse, evt. i nærvær av hydrogen peroksyd, for å danne den korresponderende forbindelse hvor R er H2NCO-; eller alternativt ved sterkere, sur eller basisk hydrolyse for å danne 4-karboksylsyre, etterfulgt av omdannelse til sure klorider eller imidazolider og deretter omsetning med et ;amin med formel R<1>R<2>NH (hvori en eller begge av R<1>ogR<2>er C-^-C^) for å danne den korresponderende forbindelse med formel I hvori R er R<1>R<2>NC0-. ;Utgangsmaterialene med formel XIV kan fremstilles ved omsetning av et 4-halogen-bebzonitril med en forbindelse med formel IV på lignende måte som beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel II. ;6. I en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene hvori Het er amino substituert pyridyl, fremstilles de ønskede forbindelser med formel I ved hydrolyse over forbindelser med formel XVI ; ; hvori R<6>er C^ C^ alkyl;Omsetningen oppnås lett ved sur eller basisk hydrolyse i et vandig løsningsmiddel. F.eks. kan omsetningen utføres ved oppvarming av forbindelsen med formel XVI i vandig natriumhydroksyd ved koking under tilbakeløp i flere timer. Oppløsningen nøytraliseres og ekstraheres med et organisk løsningsmiddel for å gjenvinne de ønskede produktene med formel I. ;Utgangsmaterialene med formel XVI fremstilles utgående fra det tilsvarende hydrogenpyridin karbohydrazid (XVII) ved fremgangsmåter allerede beskrevet, f.eks. kan den følgende fremgangsmåte anvendes hvori X er halogen, R^ er C^- C^ alkyl og R^ er enten en gruppe som definert tidligere for R eller er N02: ; Karbohydrazid mellomproduktet (XVIII) behandles med salpetersyrling etterfulgt av oppvarming i en lavere alkanol for å danne karbamat (XIX) (Curtius reaksjon). I det tilfelle der R^ er N02, hydrogeneres deretter produktet for å danne 4-amino forbindelsen som deretter omsettes som beskrevet under fremgangsmåte 1 ovenfor for å gi den ønskede forbindelse med formel XVI. F.eks. gir omsetning med metansulfonylklorid i pyridin forbindelsen med formel XVI hvori R er CH3S02NH-. ;Alle de ovenfor nevnte reaksjoner er konvensjonelle og hensiktsmessige reagenser og reaksjonsbetingelser for deres utførelse, og fremgangsmåter for isolering av det ønskede produkt vil være velkjent for fagfolk i henhold til det som er kjent fra litteraturen og ved henvisning til eksemplene heri . ;Farmasøytisk akseptable salter fremstilles lett ved å blande oppløsninger som inneholder ekvimolare mengder av den frie base og den ønskede syre. Saltet utfelles vanligvis fra oppløsningen eller gjenvinnes ved fordampning av løsnings-middelet . ;Den biologiske aktivitet til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bestemmes ved måling av effekten av oppfinnel-sene på atriell motstandsdyktighet. Ved dette forsøk plasseres det høyre forkammer til et marsvinhjerte i et bad som inneholder fysiologisk saltoppløsning, med den ene ende forbundet til en kraft-transduktor. Vevet stimuleres ved 1 Hz under anvendelse av feltelektroder. Effektiv motstands-periode (ERP) måles ved innføring av for tidlig stimulans (S2) etter hver 8. grunnstimulans (S^). S^S2koblingsinter-vallene økes gradvis inntil S2reproduserbart utløser et forplantet svar. Dette defineres som ERP. Forsøksforbindel-sen tilsettes deretter til badet og konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å øke ERP med 25% bestemmes (ED25). ERP måles også i høyre papillemuskel fra marsvin som er inkubert i fysiologisk saltoppløsning. Musklene stimuleres i den ene enden under anvendelse av bipolare elektroder og det frembragte elektrogram nedtegnes i den motsatte ende via en unipolar overflate-elektrode. ERP bestemmes som ovenfor under anvendelse av ekstra stimulans teknikken. Ledetiden erholdes fra et digitalt lagringso-scilloskop ved måling av intervallene mellom den ytre stimulans og av peaken I elektrogrammet (dvs. tiden som er påkrevet for impulsen å bevege seg i lengden av muskelen). Atriell og ventrikulær ERP måles også i bedøvede eller bevisste hunder ved ekstra stimulans teknikken mens atrium eller den høyre ventrikkel holdes igang ved konstant hastig-het . ;For menneskelig bruk kan forbindelser med formel I administreres alene, men vil vanligvis administreres i blanding med en farmasøytisk bærer valgt med hensyn til den påtenkte administrasjonsmåte og standard farmasøytisk praksis. De kan administreres både til pasienter som lider av arrytmier og også profylaktisk til de som sannsynligvis vil utvikle arrytmier. F.eks. kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av eliksirer eller suspens-joner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan injiseres parenteralt f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrering anvendes de best i form av en steril, vandig oppløsning som kan inneholde andre opp-løste stoffer, f.eks. tilstrekkelig med salter eller glukose for å gjøre oppløsningen isoton med blod. ;For administrering til menneske i den helbredende eller forebyggende behandling av hjertekondisjoner, såsom ventrikulære og supraventrikulære arrytmier, omfattende atrielle og ventrikulære fibrilasjoner, er det forventet at orale doser av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen vil ligge i området 1 til 75 mg daglig, tatt i opptil 4 avdelte doser pr. dag for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). Slik kan de enkelte tabletter eller kapsler for en typisk voksen pasient inneholde 1 til 25 mg av den aktive forbindelse i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer. Doser for intravenøs administrering vil for-ventes å ligge innenfor område 0,5 til 10 mg pr. enkeltdose. Alvorlige hjertearrytmier behandles fortrinnsvis ved i.v. administrering for å oppnå en rask omdannelse til normal rytme. Variasjoner av disse doseringer kan oppstå avhengig av ;kondisjon og vekt til pasienten som skal behandles, hvilket vil bestemmes av legen. ;Slik frembringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk blanding bestående av en forbindelse med formel I som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer. ;Oppfinnelsen frembringer også en fremgangsmåte for å forebygge eller redusere hjertearrytmier i mennesker, som består av å administrere til nevnte menneske en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farmasøytisk blanding som definert ovenfor. ;Oppfinnelsen frembringer videre en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et antiarrytmisk middel. ;Oppfinnelsen frembringer også utnyttelse av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for å forebygge eller redusere hjertearrytmier. ;Fremstillingen av forbindelsene I henhold til oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de følgende eksempler: Eksempel 1 ;N- 4- f4-( 4- Pyridyl) piperazln- l- yllfenyl- metansulfonamid;(1) l-( 4- Nltrofenyl)- 4-( 4- pyridyl) plperazln En blanding av 4-fluoronitrobenzen (7,05 g), 4-pyridyl-piperazin (8,15 g), vannfri natriumbikarbonat (10,0 g) og tørt N,N-dimetylformamid (100 ml) oppvarmes ved tilbakeløp under omrøring i 3 timer og avkjøles deretter og helles på vann. Faststoffet ble filtrert, vasket med vann og avkry-stallisert fra etanol for å gi l-(4-nitrofenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin ;(7,34 g), s.m.p. 213-216°C. Ytterligere omkrystallisering hevet smeltepunktet til 219-221°C. Funnet: C:63,76; H:5,85; N:19,96; C15<H>16<N>402krever: C:63,36; H:5,67; N:19,71 %. ;(i i) l-( 4- Aminofenyl)- 4-( 4- pyridyl) piperazin;En blanding av l-(4-nitrofenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (2,07 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 2 bar i nærvær av 10% palladium på kull (0,25 g). Når reduksjonen var fullført ble katalysatoren filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat for å gi l-(4-Aminofenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (1,08 g), s.m.p. 210-211° C. Funnet: C:70,47; H:7,07; N:21,56; C15<H>18<N>4krever: C:70,83; H:7,13; N:22,03 %. ;(iii) N- 4- f4-( 4- pyridyl) piperazin- l- yl] fenyl metansulfonamid ;Metansulfonylklorid (0,50 g) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av l-(4-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (1,00 g) i tørr pyridin (10 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter fordampet. Resten ble oppløst i vann og oppløsningen ble gjort basisk med natrium bikarbonat oppløsning og fikk stå i 2 timer. Stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket og omkrystallisert fra metanol/etylacetat for å gi tittelforbindelsen (0,55 g), s.m.p. 230-232°C. Funnet: C:57,81; H:6,07; N:16,89. C16<H>20N402S krever: C:57,81; H:6,06; ;N:16,85 %. ;Eksempel 2 ;N- 4- f4-( 2- Metylpyrid- 4- yl) piperazin- l- yl" l fenyl- metansulf onamid ;(i) l-( 2- Metylpyrid- 4- yl) piperazin;En blanding av 4-kloro-2-metylpyridin nitrat (5,00 g), piperazin (9,00 g), vannfritt natrium bikarbonat (6,60 g) og amyl alkohol (60 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under omrøring i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og tilsatt vann for å løse opp uorganisk materiale. Den organiske fasen ble vasket fire ganger med saltvann og alle de vandige ekstraktene ble blandet sammen og ekstrahert med etyl acetat. De organiske faser ble blandet, tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan for å gi l-(2-metylpyrid-4-yl)piperazin (2,80 g), s.m.p. 93-94°C. (ii) l-( 2- Metylpyrid- 4- yl)- 4-( 4- nitrofenyl) plperazin Behandling av l-(2-metylpyrid-4-yl)piperazin med 4-fluoronitrobenzen ved anvendelse av metoden beskrevet under Eksempel l(i) ga l-(2-metylpyrid-4-yl)-4-(4-nitrofenyl)piperazin, s.m.p. 150-151°C (fra etylacetat). Funnet: C:64,44; H:6,19; N:18,80. ;<C>16<H>18<N>4°2krever: C:64,41; H:6,08; N:18,78 %. (iii) l-( 4- Aminofenyl- 4-( 2- metylpyrid- 4- yl) plperazin Reduksjon av l-(2-metylpyrid-4-yl)-4-nitrofenyl)piperazin ved anvendelse av metoden beskrevet under Eksempel l(ii) ga l-(4-aminofenyl)-4-(2-metylpyrid-4-yl)piperazin, s.m.p. 155-156°C (fra etylacetat/heksan). (iv) N- 4- T4-( 2- Metvlpyrid- 4- yl) piperazln- l- yllfenvl-metansulfonamid ;Behandling av l-(4-aminofenyl)-4-(2-metylpyrid-4-yl)piperazin med metansylfonyl klorid ved anvendelse av metoden beskrevet under Eksempel l(iii) ga tittelforbindelsen, s.m.p. 184-185°C (fra etanol/vann). Funnet: C:58,62; H:6,34; N: 15,85; ;<C>17<H>22N4°2S krever: C:58,93; H:6,40; N:17,17 %. ;Eksempel 3 ;1, 1- Pirnetyl- 3- 4- f4-( 4- pyridyl) plperazin- l- yllfenyl- sulfamid N,N-Dimetylsulfamoyl klorid (0,12 g) ble tilsatt en oppløs-ning av l-(4-aminofenyl-4-pyridyl)piperazin som var rørt i tørt pyridin (6 ml). Blandingen ble rørt i 18 timer og deretter fordampet. Resten ble oppløst i vann og løsningen ble gjort basisk med natrium bikarbonat oppløsning. Den resulterende blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklorometan og de sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fordamping av oppløsnin-gen ga en fast forbindelse som ble kromatografert på silikagel. Eluering med diklormetan/ metanol (50:1) ga først noe urenhet etterfulgt av rent produkt. Produktet som inneholdt fraksjoner ble tilsatt, fordampet og stoffet ble krystallisert fra metanol/etyl acetat for å gi tittelforbindelsen (0,12 g), s.m.p. 209-212°C. Funnet: C:55,92; H:6,53; N:19,17; C^^NsC^S krever: C:56,48; H:6,41; N:19,38 %. ;Eksempel 4 l- Metyl- 3- 4- r4-( 4- pyridyl) piperazin- l- yllfenyl- urea Metyl isocyanat (0,18 g) ble tilsatt en rørt oppløsning av l-(4-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (0,51 g) i tørr N,N-dimetylformamid (5 ml). Den resulterende blanding ble rørt i 3 timer, oppløst med noen få ml etanol og filtrert. Faststoffet ble krystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen (0,33 g), s.m.p. 258-260°C. Funnet: C:56,46; H:6,83; N:22,25; C17<H>21N50 krever: C:65,57; H:6,80; N:22,49 $ >. ;Eksempel 5;(i) N- 4- f4-( 1- metylimidazol- 2- yl) piperazin- l- yllfenyl-metansulfonamid ;En oppløsning av metyl isotiocyanat (3,66 g) i tørt diklorometan (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av l-(4-nitrofenyl)piperazin (10,36 g) i tørt diklorometan ;(90 ml). Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, fikk stå i 18 timer og ble deretter filtrert for å gi N-metyl-4-(4-nitrofenyl)-piperazin-l-ylkarbotioamid (12,5 g), s.m.p. 186- ;187°C (fra diklorometan som inneholdt spor av metanol). Funnet: C:51,24; H:5,80; N: 19 , 96 ;, C^22H-l6N402S krever: C:51,41; H:5,75; N:19,99 %. ;(ii) N- Metyl- 4-( 4- nitrofenyl) plperazin- l- ylkarboksimido-tiotinsyre metyl ester hydroiodid ;En oppløsning av metyliodid (6,80 g) i metanol (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt suspensjon av N-metyl-4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-ylkarbotioamid (11,80 g) i metanol 120 ml. Blandingen ble rørt i 48 timer og deretter ble ytterligere 6,80 g metyl iodid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt og filtrert. Faststoffet ble vasket med litt metanol og deretter tørket for å gi N-metyl-4-(4-nitrofenyl)piperazin-1-ylkarboksimidotioinsyre metyl ester hydroiodid (16,50 g), s.m.p. 178-179°C. Funnet: C:37,32; H:4,44; N:13,22; C13<H>18<N->402S.HI krever: C:36,97; H:4,53; N:13,72 %. (ili) l-( l- Metylimidazol- 2- vl)- 4- nitrofenyl)- piperazin Aminoacetaldehyd dietyl acetal (1,47 g) ble tilsatt I løpet av 5 minutter til en rørt suspensjon av N-metyl-4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-ylkarboksimidotioinsyre metyl ester hydroiodid (4,22 g) i pyridin (25 ml). Den resulterende oppløsning ble rørt ved 105°C i 5 timer og deretter fordampet. Resten ble oppløst i 2N hydroklorsyre (60 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i Vh time og deretter fordampet. Resten ble oppløst i vann og løsningen ble gjort basisk med natrium bikarbonat. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og deretter kromatografert på silikagel. Kolonnen ble eluert med etyl acetat etterfulgt av etyl acetat/metanol (50:1) for å gi 1-(1-metylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrofenyl)piperazin (1,60 g), s.m.p. 193-194°C (fra etyl acetat). Funnet: C:58,81; H:6,94; N:24,41. C14<H>17<N>502krever: C:58,52; H:5,97; N:24,38<<>f>. (iii) l-( l- Metylimidazol- 2- yl)- 4-( 4- nitrofenyl)- piperazin Aminoacetaldehyd dietyl acetat (1,47 g) ble tilsatt i løpet av 5 minutter til en rørt suspensjon av N-metyl-4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-ylkarboksimidotioinsyre metyl ester hydroiodid (4,22 g) i pyridin (25 ml). Den resulterende oppløsning ble rørt ved 105°C i 5 timer og deretter fordampet. Resten ble oppløst i 2N hydroklorsyre (60 ml) og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i IVz time og deretter fordampet. Resten ble oppløst i vann og løsningen ble gjort basisk med natrium bikarbonat. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og deretter kromatografert på silikagel. Kolonnen ble eluert med etyl acetat etterfulgt av etyl acetat/metanol (50:1) for å gi l-(l-metylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrofenyl)piperazin (1,60 g), s.m.p. 193-194°C (fra etyl acetat). Funnet: C:58,81; H:6,04; N:24,41.<C>14<H>17N5°2krever: C:58,52;H:5,97; N:24,38 %. (iv) l-( 4- Aminofenyl)- 4-( 1- metyllmidazol- 2- yl)- piperazin Reduksjon av l-(l-metylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrofenyl)-piperazin ved anvendelse av metoden beskrevet under Eksempel l(il) ga l-(4-aminofenyl)-4-(l-metylimidazol-2-yl)-piperazin i form av en gummi som ble bruk direkte i neste trinn. (v) N- 4- f4-( l- Metylimldazol- 2- yll- fenyl metansulfonamld Behandling av l-(4-aminofenyl)-4-(l-metylimidazol-2-yl )-piperazin med metansulfonyl klorid ved anvendelse av metoden beskrevet under Eksempel l(iii) ga en fast forbindelse som ble renset ved kromatografering på silikagel. Kolonnen ble eluert med etyl acetat etterfulgt av etyl acetat/metanol (15:1). Produktet som inneholdt fraksjoner ble fordampet og faststoffet ble krystallisert fra metanol/etyl acetat for å gi tittelforbindelsen, s.m.p. 211-212°C. Funnet: C:53,36; H:6,64; N:20,74. C15<H>21<N>502S krever: C:53,71; H:6,31; N:20,88 %. ;Eksempel 6 ;N- 4- T4-( 1, 5- Dimetylimidazol- 2- yl ) piperazin- l- yll f enyl metansulfonamid ;(i ) l-( 1. 5- Dimetvlimidazol- 2- yl)- 4-( 4- nltrofenyl)-piperazin ;Propargylamin (2,75 g) ble tilsatt i løpet av 2 minutter til en rørt suspensjon av N-metyl-4-(4-nitrofenyl)-piperazin-l-ylkarboksimidotioinsyre metyl ester hydroiodid (produktet fra Eksempel 5(ii) (4,22 g) i pyridin (25 ml) ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble rørt ved 105°C i 2 timer og deretter fordampet. Resten ble oppløst i vann og løsningen ble gjort basisk med natrium bikarbonat. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og deretter kromatografert på silikagel. Kolonnen ble eluert med etyl acetat etterfulgt av etyl acetat/metanol (5:1). Noe urenhet ble eluert innledningsvis, etterfulgt av et faststoff som ble krystallisert fra metanol/ etyl acetat for å gi 1-(1,5-dimetylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrofenyl)-piperazin (1,80 g), s.m.p. 204-205°C. Funnet: C:59,58; H:6,36; N:22,89. C15H19N-502krever: C:59,78; H:6,35; N:23,24 %. ;(ii) l-( 4- Aminofenyl)- 4-( 1. 5- dimetylimidazol- 2- ylpiper-azin ;Reduksjon av l-(1,5-dimetylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrofenyl)-piperazin ved anvendelse av metoden beskrevet under Eksempel 1(ii) ga l-(4-aminofenyl)-4-(1,5-dimetylimidazol-2-yl)-piperazin i form av en gummi som ble brukt direkte i neste trinn. ;(iii) N- 4- f4-( 1. 5- Dimetylimidazol- 2- vl) piperazin- l- vllfenvl metansulfonamid ;Behandling av l-(4-aminofenyl)-4-(1,5-dimetyl-imidazol-2-yl)piperazin med metansulfonylklorid etterfulgt av kromatografering som beskrevet i Eksempel 5(v) ga tittelforbindelsen, s.m.p. 257°C (spaltet). Funnet: C:55,00; H:6,70; N:19,55;<C>16<H>23<N>502S krever: C:54,99; H:6,63; N:20,04 %. ;Eksempel 7;N- 4- f4-( 4- Pyridyl) piperazin- l- yllfenyl acetamid;En oppløsning av l-(4-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)-piperazin (0,33 g) i en blanding av diklorometan (20 ml) og sur anhydrid (1,5 ml) fikk stå over natten og ble deretter fordampet. Resten ble knust i 50 ml 10 % natriumkarbonat oppløsning, og blandingen ble deretter fortynnet til 100 ml med vann og ekstrahert flere ganger med kloroform. De sammenslåtte ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, fordampet og resten krystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (0,15 g), s.m.p. 244-247°C. Funnet: C:68,82; H:6,67; N:18,69.<C>17H2oN40 krever: C:68,89; H:6,80; N:18,91 5É. ;Eksempel 8;N- 4- f4-( 4- pyridyl) piperazln- l- yl] fenyl urea;En oppløsning av natrium cyanat (0,26 g) i vann (30 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter til en rørt oppløsning av 1-(4-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (0,50 g) i en blanding av eddiksyre (20 ml) og vann (30 ml). Oppløsningen ble rørt i 2 timer, fikk stå i 18 timer og ble deretter fordampet. Resten ble knust i vann og filtrert. Faststoffet ble krystallisert fra N,N-dimetylformamid for å gi tittelforbindelsen (0,27 g), s.m.p. over 250°C. Funnet: C:64,17; H:6,42; N:23,32.<C>16<H>19N50 krever: C:64,62; H:6,44; N:23,55 ;*<.>
Eksempel 9
N- 4- f4-( 4- Pyridyl) piperazin- l- yllfenyl sulfamld
En oppløsning av l-(4-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)-piperazin
(0,50 g) og sulfamid (1,90 g) i dioksan (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og deretter fordampet. Resten ble knust i vann og blandingen ble filtrert. Faststoffet ble krystallisert fra en blanding av N,N-dimetylformamid og vann for å gi tittelforbindelsen (0,11 g), s.m.p. 216-219°C. Funnet: C:54,03; H:5,59; N:20,68. C-Ls<H->^g<N>sOgS krever: C:54,05; H:5,75; N:21,01 %.
Eksempel 10
N- 4- f4-( 3- Metylpyrid- 4- vl) plperazin- l- vllfenyl metansulfonamid
(i) l-( 3- Metylpyrid- 4- yl)- 4-( 4- nitrofenyl) piperazin Behandling av l-(3-metylpyrid-4-yl)piperazin med 4-fluoronitrobenzen ved anvendelse av metoden beskrevet under Eksempel 1(1) ga tittelforbindelsen, s.m.p. 107-109°C. Funnet: C:63,98; H:6,12; N:19,21. C16<H>18<N>4°2 krever: C:64,41; H:6,08; N:18,78 %. (ii) l-( 4- Aminofenyl)- 4-( 3- metylpyrid- 4- yl) plperazln Reduksjon av produktet fra (i) ovenfor ved metoden beskrevet under Eksempel l(ii) ga tittelforbindelsen, s.m.p. 163-164,5°C. Funnet: C:71,31; H:7,59; N:20,61. C16<H>20<N>4krever: C:71,61; H:7,51; N:20,88 %. (iii) N- 4- f4-( 3- Metylpyrid- 4- yl) piperazin metansulfonamid Behandling av produktet fra (ii) ovenfor med metansulfonyl klorid ved anvendelse av metoden beksrevet under Eksempel l(iii) ga tittelforbindelsen, s.m.p. 230-232°C. Funnet: C:58,82; H:6,32; N:16,06.<C>17<H>22<N>402S krever: C:58,93; H:6,40; N:16.17 %.
Eksempel 11
N- 4- f4-( 4- Aminopyrid- 2- yl) piperazin- l- yllfenyl- metansulfonamid
(i) l- Acetyl- 4-( 4- amlnofenyl) piperazin
En oppløsning av l-acetyl-4-(4-nitrofenyl)piperazin (28,8 g) i etanol (400 ml) ble hydrogenert ved 4 bar i nærvær av 10 % palladium/karbon (0,5 g) inntil det ikke ble tatt opp mer hydrogen. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble fordampet. Resten ble knust i dietyl eter, filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen (23,8 g), s.m.p. 142-144°C.
(i i) N- f4-( Acetylplperazln- l- yl) fenyl1metansulfonamid Metansulfonyl klorid (6,30 g) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av produktet fra (i) ovenfor (10,96 g) i
tørt pyridin (100 ml) ved 0°C. Blandingen ble rørt ved rom-
temperatur i 18 timer og deretter fordampet. Resten ble knust i mettet natrium bikarbonat oppløsning og filtrert. Resten ble vasket med vann, tørket og krystallisert fra en blanding av metanol og etyl acetat for å gi tittelforbindelsen (9,97 g), s.m.p. 165-167°C. Funnet: C:52,44; H:6,27; N:14,09. C^HigNsOsS krever: C:52,50; H:6,44; N:14,13 #. (iii) N- l" ( 4piperazin- l- vl) fenyl] metansulfonamid hydroklorid En oppløsning av det ovenfor beskrevne produkt (9,60 g) i 5N hydroklorid syre (100 ml) ble oppvarmet over dampbad i 1 time og deretter fordampet. Resten ble krystallisert fra vandig etanol for å gi tittelforbindelsen (8,26 g), s.m.p. 228-230°C. Funnet: C:44,54; H:6,29; N:14,00. C11H17N302S.-HC1. 0,25 H20 krever: C:44,74; H:6,05; N:14,23 SÉ. (iv) N- 4- f4-( 4- Nitropyrld- 2- yl) plperazin- l- yl1fenylmetan-sulfonamid
En blanding av produktet beskrevet under (iii) ovenfor (1,46 g), 2-kloro-4-nitropyridin (0,79 g) og natrium bikarbonat (1,26 g) i n-butanol (30 ml) ble oppvarmet ved
tilbakeløp under omrøring i 24 timer, og deretter avkjølt og filtrert. Faststoffet ble vasket med metanol og det sammenslåtte filtrat og vaskede produkt ble fordampet for å gi en gummiforbindelse som ble kromatografert på silikagel.
Eluering med diklorometan ved gradvis økning av polariteten til diklorometan/metanol (4:1) ga en blanding av det ønskede produkt, sammen med noe N-4-[4-(2-kloropyrid-4-yl)piperazin-l-yl]fenyl metansulfonamid biprodukt, som et faststoff. Faststoffet ble krystallisert 4 ganger fra metanol for å gi rent N-4-[4-(4-nitropyrid-2-yl)piperazin-l-yl]fenyl-metansulfonamid (0,36 g), s.m.p. 182-183°C. Funnet: C:50,90; H:5,07; N:18,51. C16HigN504S krever: C:50,91; H:5,07; N:18,56 %.
(v ) N- 4- f4-( 4- Aminopyrid- 2- yl ) piperazin- l-. yll fenyl-metansulf onamid
En oppløsning av N-4-[4-(4-nitropyrid-2-yl)piperazin-l-yl]fenyl metansulfonamid (100 mg) i metanol (40 ml) ble hydrogenert ved 3 bar og 22°C i nærvær av 5 % palladium på karbon (20 mg) inntil det ikke ble tatt opp mer hydrogen. Katalysatoren ble filtrert fra og fordampet. Resten ble krystallisert fra vandig metanol for å gi tittelforbindelsen (55 mg), s.m.p. 225-227°C. Funnet: C:55,50; H:6,04; N:19,66.<C>16<H>21N502S krever:C:55,31; H:6,09; N:20,16 %.
Eksempel 12
(i) N- 4- r4-( 4- Aminopyrid- 3- yl) piperazin- l- yllfenyl-metansulf onamid
En blanding av N-[(4-piperazin-l-yl)fenyl]metansulfonamid hydroklorid (produktet beskrevet i Eksempel 11, (iii)
(0,59 g), 3-kloro-4-nitropyridin-N-oksyd (0,35 g) og natrium bikarbonat (0,50 g) i n-butanol (25 ml) ble varmet opp ved 100°C under omrøring i 1,5 timer og deretter fordampet. Resten ble rørt med vann, filtrert, og faststoffet ble krystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelen (0,55 g), s.m.p. 206-208°C. Funnet: C:48,77; H:4,91; N:17,52.<C>16<H>19N505S krever: C:48,84; H:4,87; N:17,80 %.
(i i) N- 4- f4-( 4- Aminopyrld- 3- yl) piperazln- l- yllfenyl-metanolsulfonamid
En suspensjon av produktet nevnt ovenfor (150 mg) i eddiksyre (5 ml) ble hydrogenert ved 2 bar og romtemperatur i nærvær av Raney nikkel (30 mg). Når det ikke ble tatt opp mer vann, ble katalysatoren filtrert fra og løsningen ble fordampet. Resten ble kromatografet på silikagel. Eluering ble startet med etyl acetat og polariteten gradvis øket til etyl acetat/metanol (5:1) for å gi en fast forbindelse som ble krystallisert fra vandig metanol for å gi tittelforbindelsen (65 mg), s.m.p. 246-248°C. Funnet: C:55,39; H:6,17; N:19,76. C16H21<N>502S krever: C:55,31; H:6,09; N:20,16 %.
Eksempel 13
N- Me thyl- 4- f4-( 4- pyridyl ) piperazin- l-, yllbenzensul f onamid
En blanding av l-(4-pyridyl)piperazin (0,8g g), N-metyl-4-fluorobenzensulfonamid (1,00 g) og kalsiumkarbonat (2,00 g) i N-metylpyrolidon ble rørt ved 100°C i 24 timer og deretter fordampet. Resten ble fordelt mellom diklormetan og 2N hydroklorsyre. Syrelaget ble vasket med natrium bikarbonat oppløsning. Blandingen ble ekstrahert flere ganger med kloroform, og de sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol/etyl acetat for å gi tittelforbindelsen (0,12 g), s.m.p. 204-206°C. Funnet: C:57,55; H:6,13; N:16,62. C16H20N402S krever: C:57,81; H:6,06; N:16,85 56.
Eksempel 14
4- f4-( 4- PyridyI ) piperazin- l- yl] benzensulfonamid Behandling av l-(4-pyridyl)piperazin med 4-fluorobenzen-sulfonamid i henhold til metoden beskrevet under Eksempel 13 ga tittelforbindelsen, s.m.p. 250-255°C. Funnet: C:56,35; H:5,64; N:17,49. C15<H>18N402S krever: C:56,58; H:5,70; N: 17 ,60 56.
Eksempel 15
4- f4-( 4- Pyridyl) piperazin- l- yllbenzamld
(i) l-(4-Pyridyl)piperazin (4,05 g), 4-fluorobenzonitril (3,00 g) og kalsiumkarbonat (7,00 g) i N.metylpyrolidon (25 ml) ble oppvarmet ved 80°C under omrøring I 18 timer. Løsningen ble deretter fordampet og resten fordelt mellom diklorometan og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (1,80
g), s.m.p. 155-158°C. Funnet: C:72,50; H:5,96; N:21,24. C16<H>16N4krever: C:72,70; H:6,10; N:21,20
( i i ) 4- f4-( 4- Pyridyl ) piperazin- l- yl~ lbenzamid En oppløsning av natriumhydroksyd (1,0 g) i vann (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra (i) ovenfor (1,0
g) i etanol (10 ml), etterfulgt av 30 % hydrogenperoksyd oppløsning (2,5 ml). Blandingen ble rørt ved 50°C i 1,5
timer, ved romtemperatur i 1 time og deretter fordampet. Resten ble knust i vann, blandingen ble filtrert og faststoffet ble krystallisert fra n-propanol/vann for å gi tittelforbindelsen (0,28 g), s.m.p. 327-330°C. Funnet: C:68,09; H:6,43; N:19,85 %.
Eksempel 16
N- 4- f4-( 2- Pyridyl) piperazln- l- yllfenyl metansulfonamid
(i) l-(4-Nitrofenyl)-4-(2-pyridyl)piperazin med 4-fluoronitrobenzen i henhold til metoden beskrevet under Eksempel 1(1) ga tittelforbindelsen, s.m.p. 187-188°C. (il) Hydrogenering av produktet under (i) ovenfor i henhold til metoden beskrevet under Eksempel l(ii) ga tittelforbindelsen, s.m.p. 119-120°C. (iii) N- 4- f4-( 2- Pyridyl) piperazin- l- yllfenyl- metansulfonamid
Behandling av produktet under (ii) ovenfor med metansulfonylklorid i henhold til metoden beskrevet under Eksempel l(iii) ga tittelforbindelsen, s.m.p. 180-181°C. Funnet: C:57,61; H:6,02; N:16,81. C16<H>2oN402S krever: C:57,81; H:6,06; N:16,85<<>f>.
Eksempel 17
N- 4- f 4-( 3- Pyridyl) piperazin- l- yll- metansulfonamid
(i) l-( 4- Nitrophenyl)- 4-( 3- pyridyl) plperazin Behandling av l-(3-pyridyl)piperazin med 4-fluoronitrobenzen i henhold til metoden beskrevet under Eksempel 1(1) ga tittelforbindelsen, s.m.p. 180-182°C. Funnet: C:63,10; H:5,67; N:19,78. C15<H>16<N>402krever: C:63,36; H:5,67; N:19,71 %<.>
(ii ) l-( 4- Aminofenyl)- 4-( 3- pyridyl) piperazin Hydrogenering av produktet under (i) ovenfor i henhold til metoden beskrevet under Eksempel l(ii) ga tittelforbindelsen som ble brukt direkte i neste trinn.
(iii) N- 4- f4-( 3- Pyridyl) piperazin- l- yllfenyl- metansulfonamid
Behandling av produktet under (li) ovenfor med metansulfonyl klorid I henhold til metoden beskrevet under Eksempel l(iii) ga tittelforbindelsen, s.m.p. 215-218°C. Funnet: C:58,06; H:6,21; N:16,70 %. C16<H>2o<N>402S krever: C:57,81; H:6,06; N:16,85 %.
Eksempel 18
N- 4- f4-( 2- Aminopyrid- 4- yl) piperazin- l- yll fenyl- metansulfonamid (i) 4-( 1- plperazlnyl) pyridin- 2- karboksylsyre hydrazin En blanding av 4-kloropyridin-2-karboksylsyre hydrazid (9,37 g), piperazin (20,0 g) og natrium bikarbonat (15 g) i n-butanol (120 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under omrøring i 18 timer og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble fordampet og resten kromatografert på silikagel. Eluering med en blanding av kloroform, etanol og konsentrert vandig ammoniakkløsning (50:50:1) ga produktet i form av en fast forbindelse (8,10 g), s.m.p. 212-217°C (spaltet).
(i i) 4- f4-( 4- Nitrofenyl) piperazin- l- yl] pyridin- 2- karboksylsyre hydrazid
En blanding av produktet under (i) ovenfor (7,76 g), 4-fluoronitrobenzen (5,50 g) og natriumkarbonat (4,50 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble oppvarmet ved 100°C under omrøring i 4 timer. Blandingen ble fordampet til ca. halv-parten av volumet og filtrert. Resten ble vasket med etanol etterfulgt av varmt vann, og deretter tørket for å gi tittelforbindelsen (9,41 g), s.m.p. 230-232°C.
(iii) l- r2-( EtoksykarbonyIamino) pyrid- 4- yll- 4-( 4- nitrofenyl ) piperazin
En oppløsning av natriumnitrit (0,89 g) i vann (18 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt suspensjon av produktet under (ii) ovenfor (4,00 g) i 2N hydroklorsyre (75 ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 3 timer og deretter gjort basisk ved tilsetning av natrium bikarbonat oppløsning. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann, tørket under vakuum og tømt på etanol (400 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med etanol og tørket for å gi tittelforbindelsen (2,31 g), s.m.p. 243-245°C. Funnet: C:58,34; H:5,53; N:18,73. C18<H>21<N>504krever: C:58,22; H:5,56; N:18,87 %.
(iv) l- r2-( Etoksykarbonylamlno) pyrid- 4- yll- 4-( 4- aminofenyl ) piperazin
10 % Palladium på karbon (1,0 g) ble tilsatt porsjonsvis til en rørt suspensjon av produktet under (iii) ovenfor (0,42 g) i en 5% oppløsning av maursyre i metanol (85 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, oppvarmet ved
tilbakeløp i 15 minutter og deretter avkjølt og filtrert. Resten ble vasket med metanol og det sammenslåtte filtrat og vaskede produkt ble fordampet for å gi rå amin som ble brukt direkte i neste trinn.
(v) N- 4- f4-( 2- Etoksykarbonylamlnopyrld- 4- yl) piperazin- l-yllfenyl- metansulfonamid
Metansulfonyl klorid (0,11 g) ble tilsatt en rørt oppløsning av produktet under (iv) ovenfor (0,275 g) i pyridin (4 ml) ved 0°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter fordampet. Resten ble rørt med mettet natrium bikarbonat oppløsning (5 ml) i 15 minutter og blandingen ble filtrert. Faststoffet ble tørket og deretter kromatografert på silikagel. Eluering med diklorometan/metanol (19:1) ga først en urenhet etterfulgt av produktet i henhold til kravet (25 g), som ble brukt direkte i neste trinn.
(vi ) N- 4 - f4-( 2- Aminopyrid- 4- yl" lpiperazin- l- yl1 fenyl-metansulf onamid
En blanding av produktet fra (v) (18 mg), 40% vandig natriumhydroksyd (1,0 ml) og etanol (0,1 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt, forsuret til pH 2 med 2N hydroklor syre og deretter gjort basisk til pH 8-9 med mettet natriumkarbonat oppløsning. Blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormetan og de sammenslåtte ekstraktene ble tørket over natriumsulfat på silikagel. Eluering med diklormetan/metanol (19:1) ga noe urenhet. Tilsetning av 1% konsentrert vandig ammoniakk til eluenten ga deretter tittelforbindelsen (1,6 mg). NMR (CD30D), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.20 (m, 4H) og 3.40 (m, 4H) piperazin CH2, 5.86 (s, 1H, pyridin 3-H), 6.19 (d, 1H, J = 6.3 Hz, pyridine 5-H), 6.88 (d, 2H, J = 8.75 Hz) og 7.14 (d, 2H, J = 8.75 Hz) fenyl H, 7.63; (d, 1H, J = 6.3 Hz, pyridin 6-H).

Claims (8)

1. En fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I:
eller et akseptabelt farmasøytisk salt derav, hvori R er R <3>S 02<N> H-, R <3> C0NH-, R <1>R<2>N S02 - ellerR 1R <2> NC0-; R<1> og R <2> er hver uavhengig H eller C^- C^ alkyl; R<3> er C-L-C4 alkyl, C3 -C7 cykloalkyl eller NR^-R 2; og Het er 2, 3 eller 4-pyridyl eventuelt erstattet med en eller flere substituenter, hver uavhengig valgt fra C-1-C4 alkyl og NH2 , eller 2-imidazolyl eventuelt substituert med en eller flere C1 -C4 alkyl grupper; karakterisert ved :(i) å omsette en forbindelse med formel II:
a) med sulfonylklorid med formel R <4> S02 C1 eller et sulfonsyre anhydrid med formel (R <4> S02 )2 0 hvori R <4> er cl" c4 eller C3 -C7 cykloalkyl, for å danne forbindelser med formel I hvori R er R <3> S02 NH- og R <3> er som definert ovenfor for R <4> , b) med et sulfamoylklorid med formel R- <Lp> ^NSOgCl hvori en eller begge av R <1> ogR<2> er C^ -C4 alkyl, for å danne forbindelser med formel I hvor R er R <3> S02 NH- og R <3> er nr <I> r <2> , c) med H2 NSO2 NH2 for å danne forbindelser med formel I hvori R erR<3>S 02<N> H- ogR<3> er NH2 , d) med acyl halogenid med formel R <4> C0C1 eller et anhydrid med formel (R <4> C0)2 0 hvori R <4> er som tidligere definert i a) ovenfor, for å danne forbindelser med formel I hvori R er R <3> C0NH- og R <3> er som definert ovenfor for R <4> , e) med et C-l~C4 alkyl isocyanat for å danne forbindelser med formel I hvori R er R <3> C0NH- og R <3> er NH(C1 -C4 alkyl), f) med en forbindelse med formel (C1 -C4 alkyl)2 NC0C1 for å danne forbindelser med formel I hvori R er R <1> R <2> NC0-NH- ogR<1> ogR<2> hver er C-l-C4 alkyl, eller g) med et alkalimetall cyanat under vandige sure betingelser for å danne forbindelser med formel I hvor R er H2 NC0HN; ellerii) omsetning av et 4-heterocyklyl-piperazin med et 4-substituert-halogenbenzen 1 henhold til følgende reaksj onsskj erna:
hvori R og Het er som tidligere definert og X er halogen ,elleriii) omsetning av et halogenpyridin og 4-fenylpiperazin i henhold til følgende reaksjonsskjema:
hvori R og X er som tidligere definert og R <5> er H eller C^ -Cj-alkyl; for å danne forbindelser med formel I hvor Het er pyridyl, eller alkyl-substituert pyridiyl, elleriv) reduksjon av en forbindelse med formel
hvori R er som tidligere definert og n er 0 eller 1, for å danne forbindelser med formel I hvori Het er amino-substituert pyridyl, ellerv) hydrolyse av en forbindelse med formel XV
hvori Het er som tidligere definert,T inder milde betingelser for å danne forbindelser med formel I hvori R er H2 NCO- eller under kraftige betingelser etterfulgt av omdannelse av den resulterende 4-karboksylsyre til et syreklorid eller imidazolid etterfulgt av omsetning med et amin med formel r <!> r <2> NH, hvori en eller begge av R <*> ogR<2> er C^ - <C> 4 alkyl, for danne forbindelser med formel I hvori R erR ^NCO-, eller vi) hydrolyse av en forbindelse med formel XVI
hvori R <6> er C^- C^ alkyl, for å danne forbindelser med formel I hvori Het er amino-substituert pyridyl.
2. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 (i)(a) karak terisert ved omsetning av en forbindelse med formel
med metansulfonylklorid for å danne forbindelser med formel I som definert i krav 1 hvori R er CH3 S02 NH-.
3. En fremgangsmåte i henhold til krav 2 karakterisert ved at Het er 4-pyridyl.
4. En fremgangsmåte i henhold til krav 2 karakterisert ved at Het er 2-metyl-4-pyridyl.
5. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 (iv) hvori R er CH3 S02 NH-.
6. En fremgangsmåte i henhold til krav 5 karakterisert ved å redusere N-4-[4-(4-nitropyrid-2-yl)piperazin-l-yl]fenyl metansulfonamid for å danne N-4-[4-(4-aminopyrid-2-yl)piperazin-l-lyl]fenyl metansulfonamid.
7. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 (vi) hvori R er CH3 S02 NH-.
8. En fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk blanding karakterisert ved å blande en forbindelse med formel I som definert i krav 1, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
NO871594A 1986-04-19 1987-04-15 Fenyl-piperazin-derivater. NO871594L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868609630A GB8609630D0 (en) 1986-04-19 1986-04-19 Anti-arrhythmia agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO871594D0 NO871594D0 (no) 1987-04-15
NO871594L true NO871594L (no) 1987-10-20

Family

ID=10596521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871594A NO871594L (no) 1986-04-19 1987-04-15 Fenyl-piperazin-derivater.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4788196A (no)
EP (1) EP0244115A3 (no)
JP (1) JPS62255480A (no)
KR (1) KR870010015A (no)
CN (1) CN87102873A (no)
AU (1) AU577218B2 (no)
DD (1) DD261787A5 (no)
DK (1) DK195587A (no)
FI (1) FI871694A (no)
GB (1) GB8609630D0 (no)
HU (1) HUT44027A (no)
IL (1) IL82221A0 (no)
MY (1) MY101208A (no)
NO (1) NO871594L (no)
PL (1) PL265207A1 (no)
PT (1) PT84695B (no)
YU (1) YU70787A (no)
ZA (1) ZA872744B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8800694D0 (en) * 1988-01-13 1988-02-10 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
GB8819307D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
FR2644787B1 (fr) * 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5356559A (en) * 1991-07-19 1994-10-18 Hoffmann-La Roche Inc. Optically active piperazinyl derivatives as liquid crystals
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
WO1994022835A2 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
WO1994022834A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5382587A (en) * 1993-06-30 1995-01-17 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5403846A (en) * 1993-11-22 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Spirocycles
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5690944A (en) * 1994-12-20 1997-11-25 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic compositions containing lactate dehydrogenase inhibitors
TR199700020T1 (tr) * 1995-06-01 1997-04-22 Zeneca Ltd Selüler yapisma inhibitörü olarak (-)-(3R)-3-metil-4-£4-£4-(4-piridil) piperazin-1-il-|fenoksi|bütirik asit.
ATE225779T1 (de) * 1995-11-17 2002-10-15 Warner Lambert Co Sulfonamidinhibitoren von matrix metalloproteinasen
AU1608397A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
TR199900303T2 (xx) * 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
ATE242774T1 (de) 1997-02-13 2003-06-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US6083991A (en) 1997-06-04 2000-07-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-arrhythmic composition and methods of treatment
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
EP1491532B1 (en) * 1997-10-27 2010-12-15 NeuroSearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetyloholine receptors
GB9801392D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP4327915B2 (ja) * 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
TW200606137A (en) * 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Urea derivatives
WO2007074753A1 (ja) * 2005-12-27 2007-07-05 Daiichi Sankyo Company, Limited 置換されたウレア誘導体を含有する医薬
CA2719721C (en) 2008-03-26 2012-12-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Tetrahydroisoquinoline derivative
MY158927A (en) 2008-06-12 2016-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
US8614201B2 (en) 2009-06-05 2013-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of TRPA1

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE485737A (no) * 1947-11-12
US2606906A (en) * 1948-10-14 1952-08-12 American Cyanamid Co 1-(2-pyridyl) piperazine and process of preparing same
DE942029C (de) * 1951-06-22 1956-04-26 American Cyanamid Co Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinderivaten
US3306903A (en) * 1965-10-07 1967-02-28 Council Scient Ind Res 1-aminopyridyl-4-(phenyl or pyridyl)-piperazines and intermediates
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4255575A (en) * 1979-05-04 1981-03-10 Richardson-Merrell Inc. 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives
AU2108283A (en) * 1979-07-13 1984-03-29 Dr. Karl Thomae Gmbh 2-amino benzoic acid derivatives
US4613598A (en) * 1984-03-13 1986-09-23 Mitsubishi Chemical Industries Limited Piperazine derivatives and their acid addition salts
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
US4639524A (en) * 1984-07-09 1987-01-27 G. D. Searle & Co. Monobasic disobutamide derivatives
DE3428526A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue aminoalkohole, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4569801A (en) * 1984-10-15 1986-02-11 Eli Lilly And Company Alkylsulfonamidophenylalkylamines
US4596827A (en) * 1984-10-15 1986-06-24 Eli Lilly And Company Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
AU7642187A (en) * 1986-07-01 1988-01-29 Maude, A.E. Impregnation process and apparatus with a vacuum pump valve control system

Also Published As

Publication number Publication date
ZA872744B (en) 1988-11-30
YU70787A (en) 1988-10-31
EP0244115A2 (en) 1987-11-04
US4788196A (en) 1988-11-29
AU577218B2 (en) 1988-09-15
HUT44027A (en) 1988-01-28
JPS62255480A (ja) 1987-11-07
PL265207A1 (en) 1988-07-21
FI871694A0 (fi) 1987-04-16
NO871594D0 (no) 1987-04-15
EP0244115A3 (en) 1988-10-05
CN87102873A (zh) 1987-10-28
PT84695A (en) 1987-05-01
PT84695B (en) 1989-05-23
IL82221A0 (en) 1987-10-30
DK195587A (da) 1987-10-20
MY101208A (en) 1991-08-17
DD261787A5 (de) 1988-11-09
GB8609630D0 (en) 1986-05-21
FI871694A (fi) 1987-10-20
DK195587D0 (da) 1987-04-15
AU7173187A (en) 1987-11-05
KR870010015A (ko) 1987-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO871594L (no) Fenyl-piperazin-derivater.
EP0233051B1 (en) Antiarrhythmic agents
US7612076B2 (en) Piperazinyl-pyridine derivatives
US5057528A (en) Amino-pyridine compounds useful as anti-arrhythmic agents
AU2005311534B2 (en) 3-substituted pyridine derivatives as H3 antagonists
AU2013269551A1 (en) Heterocycles capable of modulating T-Cell responses, and methods of using same
US4505910A (en) Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
DE19509950A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
WO2001010380A2 (en) Benzanilides as potassium channel openers
NO300924B1 (no) Imidazopyridinderivater, farmasöytiske preparater og anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av et legemiddel
EP0130735B1 (en) Amino-pyrimidine derivatives
NO832016L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazinon-derivater
DK170818B1 (da) Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler
EP0168005B1 (en) Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0286979A1 (en) Substituted anilide derivatives
US4617393A (en) 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
NO168421B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiarytmiske midler
US20040039045A1 (en) (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
US4847251A (en) Pyridazinone derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
WO1992006080A1 (en) Antiarrhythmic agents
JPS61207384A (ja) ピリミジノン誘導体
NO171635B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av et alkysulfonamidofenylalkylamin som er n-substituert over en metylenkjedemed en heterocyklisk gruppe