DK163302B - Fremgangsmaade til fremstilling 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin Download PDFInfo
- Publication number
- DK163302B DK163302B DK457780A DK457780A DK163302B DK 163302 B DK163302 B DK 163302B DK 457780 A DK457780 A DK 457780A DK 457780 A DK457780 A DK 457780A DK 163302 B DK163302 B DK 163302B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dibenz
- azepine
- formula
- cyano
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Description
i
DK 163302 B
Den foreliggende opfindelse angår en ny og teknisk fordelagtig fremgangsmåde til fremstilling af 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f ]azepin med formlen.
0
II
/\ / \ /-% 1 II li i (III), 5 νγν C0NH2 og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at 5-cyano-5H-di-benz[ b, f ]azepin med formlen « ·=· t / V \ / ^ \Å 'l i (I) v v
CN
nitreres i et under nitreringsbetingelserne stabilt opløs-10 ningsmiddel i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 120°C, især ved 40-80°C, hvorpå den dannede 5-cyano-10-nitro-5H-dibenzf b,f ]azepin med formlen . J°2 .
/ V \/ \ ! >J »i V \^/\*' (II)
d:N
enten 15 a) hydrolyseres ved hydrolysemetoder, som ikke skader 10-nitrogruppen, til 5-carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin med formlen
DK 163302 B
2 N°2 i il il i (iv) • · · ·
V \y V
ioNH2 som eventuelt isoleres, hvorpå 10-nitrogruppen reduceres til en 10-isonitrosogruppe, og den dannede 10-isonitroso-5 forbindelse hydrolyseres uden isolering til forbindelsen med formlen III, eller b) reduceres i et temperaturområde fra 10 til 100°C, fortrinsvis fra 30 til 70°C, til 5-cyano-10-isonitroso- 10,ll-dihydro-5H-dibenz[ b,f ]azepin med formlen
NOH
• ·—« · f\s io i >j i i (»o
VVV
CN
som, eventuelt efter isolering, hydrolyseres til forbindelsen med formlen III over den som mellemprodukt isolerede 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f ]aze-pin med formlen o
II
• ·— · ·.
λ \ / \ / ^
15 1 -i }J
v\/ v hvor hydrolysen af 5-cyanogruppen gennemføres i et temperaturområde fra -5 til 150°C, fortrinsvis fra 0 til 40°C, og det dannede slutprodukt med formlen III isoleres i ren form.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved hjælp af nedenstående reaktionsskema.
3
DK 163302B
NOH O
OOQ
<lN (VI) CN (V) no2 o\ cqo op: CN (I) CN (II) CONH2 (III) 'Y / p / ocx) CONH2 (IV)
Fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.011.087 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af 5-carbamoyl-10-oxo- 10.11- dihydro-5H-dibenz[b,f ]azepin ved hydrolyse af 10-5 methoxy-5H-dibenz[ b,f ]azepin-5-carboxamid ved hjælp af vandige mineralsyrer. Udgangsmaterialet kan fremstilles som beskrevet i BE-patentskrift nr. 597.793, f.eks. ved bromering af 5-acetyl-5H-dibenz[ b,f ]azepin til 5-acetyl- 10.11- dihydro-10,ll-dibrom-5H-dibenz[ b, f ]azepin, som om-10 dannes til 5-acetyl-10-brom-5H-dibenz[ b,f ]azepin, hvoraf 10-methoxy-5H-dibenz[ b,f ]azepin fremstilles. Dette omdannes derpå ved behandling med phosgen til det tilsvarende carbonylchlorid, hvoraf man ved omsætning med ammoniak fremstiller 10-methoxy-5H-dibenz[ b, f]azepin-5-carboxamid.
4
DK 163302B
Denne kendte fremgangsmåde er omstændelig at gennemføre på grund af de forholdsvis mange mellemtrin og kræver desuden et stort bromforbrug, som blot tjener til omdannelse af 5 intermediære .mellemprodukter. I modsætning hertil består fremgangsmåden ifølge opfindelsen kun af få fremgangsmådetrin, som kan gennemføres på enkel og overskuelig måde uden anvendelse af dyre reagenser, og desuden fører fremgangsmåden ifølge opfindelsen til slutproduktet med 10 formlen III i højt udbytte og i udmærket renhed.
Den omhandlede nitrering af forbindelsen I til forbindelsen med formlen II gennemføres ved hjælp af gængse nitreringsmidler, f.eks. dinitrogentrioxid (^03), eventuelt i blanding med oxygen, f.eks. luft, eller ved hjælp af di-15 nitrogentetroxid (N2O4) eller blandinger af sådanne forbindelser, men desuden også ved hjælp af salpetersyre. Om- · sætningen gennemføres i et egnet opløsningsmiddel, som forbliver stabilt under nitreringsbetingelserne, og som ikke fører til uønskede reaktioner med nitreringsmidlet. I 20 første række anvendes lavalkan- eller halogenlavalkancarb-oxylsyrer med højst 4 carbonatomer, f.eks. eddikesyre, propionsyre, n-smørsyre eller isosmørsyre, endvidere f.eks. trifluor- eller trichloreddikesyre, eventuelt i blanding med vand, deres anhydrider, f.eks. eddikesyre-, 25 propionsyre-, n-smørsyre-, isosmørsyre- eller trifluor-eddikesyreanhydrid, blandinger af sådanne carboxylsyrer med de tilsvarende anhydrider eller toluen. Ifølge en foretrukken udføreIsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes anhydriderne af de nævnte lavalkan-30 carboxylsyrer, f.eks. eddikesyreanhydrid, eventuelt i blanding med en lavalkancarboxylsyre, f.eks. eddikesyre, som opløsningsmiddel.
Forholdet mellem udgangsmateriale og den anvendte mængde opløsningsmiddel (vægt/rumfang) kan variere indenfor vide 35 grænser. Fordelagtigt anvender man et forhold mellem udgangsmateriale og opløsningsmiddel i området 1:3 til 5
DK 163302 B
1:30. Reaktionstemperaturen ligger i området fra ca. 0 til ca. 120°C, især 40-80eC.
Ifølge Chemical Reviews 36, (1945), side 211-212, giver 5 omsætningen af styren med nitrogentrioxid en blanding af nitroso- og nitroforbindelser. Desuden skal omsætningsproduktet af styren med nitrogentrioxid føre til l-nitro-2-phenylethylen, når reaktionsproduktet underkastes vanddampdestillation. Endvidere anføres i nævnte trykskrift, 10 at omsætningen af stilben med nitrogentetroxid fører til l,2-dinitro-l,2-diphenylethan. Ifølge side 218 i ovennævnte litteratursted giver omsætningen af cyclohexen med tørt nitrogentetroxid i kold petroleumsether det tilsvarende bis-nitroso-nitroderivat og olieformige biprodukter.
15 I J. Org. Chem. 28, (1963), side 125-129, anføres det, at omsætningsproduktet af en olefin med dinitrogentetroxid i det væsentlige indeholder nitro- og nitrosogrupper, og at dets omdannelse til en nitro-olefinforbindelse kræver tilsætning af triethylamin. Således omsættes f.eks. cyclo-20 octen med dinitrogentetroxid, hvorefter reaktionsproduktet behandles med triethylamin, hvorved man får 1-nitro-cycloocten.
I forhold hertil har det overraskende vist sig, at det ved den omhandlede nitrering ikke er nødvendigt med yderligere 25 operationer som f.eks. vanddampdestillation eller behandling af reaktionsblandingen med triethylamin, og den meget enkle oparbejdning fører direkte til nitroforbindelsen med formlen II i gode udbytter. Nitroforbindelsen med formlen II er hidtil ukendt og ikke tidligere beskrevet i litte-30 raturen.
Efter nitreringen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres omdannelsen af forbindelsen med formlen II til forbindelsen med formlen III. Dette kan ske på to måder. Ifølge fremgangsmåde a) foretages først omsætning af cya- 6
DK 163302B
nogruppen ved hydrolyse til carboxamidgruppen. Til denne omsætning kan kun anvendes sådanne hydrolysefremgangsmåder, som ikke påvirker 1O-nitrogruppen knyttet til 5 dobbeltbindingen. Hensigtsmæssigt foretages hydrolysen ved hjælp af sure midler, f.eks. mineralsyrer, såsom svovlsyre eller saltsyre, eventuelt også myresyre. Til gennemførelse af hydrolysen sættes eventuelt et yderligere indifferent opløsningsmiddel til reaktionsblandingen, f.eks. et opløs-10 ningsmiddel af aromatisk karakter, såsom chlorbenzen. Fortrinsvis anvendes bortrifluorid i ækvimolære mængder eller i ringe overskud som opløsning i en lavalkan- eller halogenlavalkancarboxylsyre, f.eks. en af den ovenfor anførte type, såsom eddikesyre eller trifluoreddikesyre, 15 idet der også kan anvendes definerede forbindelser af bortrifluorid med en af de nævnte carboxylsyrer, såsom eddikesyre, f.eks. med formlen BF3*2CH3COOH. Derefter foretages behandling af reaktionsblandingen eller den dannede eller eventuelt i ren form isolerede additions-20 forbindelse af forbindelsen med formlen IV og BF3 med hydrolyseringsmidler, f.eks. vand, hvorved 5-carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz[ b, f Jazepin med formlen IV fås i ren form.
Hydrolysen af en nitrilgruppe til carboxamidgruppen ved 25 hjælp af bortrifluorid i nærværelse af eddikesyre er kendt fra J.Org.Chem., 20, (1955), 1448. Ved denne kendte fremgangsmåde kræves høje temperaturer, et stort overskud af bortrifluorid og anvendelse af vandholdig eddikesyre, som sammen med bortrifluorid danner yderst korroderende opløs-30 ninger, hvorved dens tekniske anvendelighed, især ved høje temperaturer, begrænses, og denne fremgangsmåde er kun gennemførlig i tekniske apparaturer under specielle betingelser.
I modsætning hertil muliggør den beskrevne udførelsesform 35 for fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendelse af bortrifluorid i kun ækvimolære mængder eller i et lille over- 7
DK 163302B
skud i vandfri opløsningsmidler ved stuetemperatur. En yderligere fordel ved fremgangsmåden består i, at der kan isoleres en defineret additionsforbindelse af bortri-5 fluorid med hydrolyseproduktet med formlen IV i god renhed og næsten kvantitativt udbytte, også fra stærkt forurenede reaktionsblandinger, og denne additionsforbindelse kan ved behandling med vand overføres i det rene hydrolyseprodukt med formlen IV.
10 Efter hydrolysen af cyanogruppen til carbamoylgruppen foretages ifølge opfindelsen omdannelsen af det dannede mellemprodukt med formlen IV, eventuelt uden at dette isoleres i ren form, til slutproduktet med formlen III, som derpå isoleres. Til dette formål behandles forbindel-15 sen med formlen IV under reducerende betingelser som f.eks. indvirkning af katalytisk aktiveret hydrogen, såsom hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, som f.eks. en nikkel- eller ædelmetalkatalysator, f.eks. Raney-nikkel, eller en pal 1 adium-på-kul-katalysator, i et 20 egnet opløsningsmiddel som f.eks. en lavalkanol med højst 4 carbonatomer, såsom methanol eller ethanol, eller af nascerende hydrogen, f.eks. dannet ved hjælp af et egnet metal, såsom eventuelt amalgameret zink, især jern i en syre, f.eks. en mineralsyre, såsom fortyndet svovlsyre, 25 eller en carboxylsyre, såsom en lavalkancarboxylsyre, f.eks. en af de ovenfor anførte, såsom eddikesyre, eller et kemisk reduktionsmiddel, f.eks. tin(II)-chlorid*2H20, det dannede reaktionsprodukt hydrolyseres i samme reaktionsblanding, f.eks. ved hjælp af vand, og slutpro-30 duktet med formlen III isoleres i ren form. Dette fås i til dels særdeles godt udbytte og med udmærket renhed.
Man kan imidlertid også gå frem på den måde, at man hydrolyserer forbindelsen med formlen II ved hjælp af et surt middel, f.eks. som anført, f.eks. bortrifluorid i eddike-35 syre, eventuelt i nærværelse af et yderligere, indifferent opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk opløsningsmiddel, 8
DK 163302B
såsom chlorbenzen, i nærværelse af vand, og reducerer den i reaktionsblandingen forekommende forbindelse med formlen IV uden forudgående isolering, eksempelvis som beskrevet 5 ovenfor, f.eks. ved hjælp af katalytisk aktiveret hydrogen, såsom hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom en nikkel- eller ædelmetalkatalysator, f.eks. Raney-nikkel, eller en palladium-på-kul-katalysator, eller ved hjælp af nascerende hydrogen eksem-10 pelvis som angivet ovenfor, f.eks. jern i en syre, som f.eks. en mineralsyre, f.eks. vandig saltsyre, eller en lavalkan- eller halogeniavalkancarboxylsyre som anført ovenfor, som f.eks. eddikesyre, eller man reducerer den i reaktionsblandingen allerede forekommende BF3~eddikesyre-15 vand-blanding. Derpå eller også samtidigt hydrolyseres det i reaktionsblandingen foreliggende reduktionsprodukt uden forudgående isolering ved hjælp af et surt middel, f.eks. som angivet ovenfor, eksempelvis ved hjælp af en vandig syre, såsom den i reaktionsblandingen foreliggende 20 BF3-eddikesyre-vand-blanding, og det dannede slutprodukt med formlen III isoleres i ren form.
Forbindelsen med formlen IV og dens additionsprodukt med bortrifluorid er hidtil ukendt og ikke beskrevet i litteraturen.
25 Ifølge fremgangsmåde b) reducerer man 10-nitrogruppen i forbindelsen med formlen II, hydrolyserer reduktionsproduktet, hydrolyserer det fremstillede 5-cyano-10-oxo- 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin med formlen V og isolerer det fremstillede slutprodukt med formlen III i 30 ren form. Ved en udførelsesform af fremgangsmåde b) reduceres først nitrogruppen i 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz-[b,f]azepin med formlen II ifølge en af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, og det i reaktionsblandingen dannede mellemprodukt med formlen VI omdannes til for-35 bindeisen med formlen V ved hydrolyse. Reduktionen kan som tidligere anført eksempelvis gennemføres med katalytisk 9
DK 163302B
aktiveret hydrogen, såsom hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en nikkel- eller ædelmetalkatalysator, såsom Raney-nikkel, eller en palladium-5 på-kul-katalysator, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en lavalkanol med højst 4 carbonatomer, såsom methanol eller ethanol, eller ved hjælp af nascerende hydrogen, som f.eks. dannes ved hjælp af et egnet metal, såsom eventuelt amalgameret zink eller især jern i en syre, f.eks. en 10 mineralsyre, såsom fortyndet svovlsyre eller koncentreret saltsyre, eller en lavalkancarboxylsyre, eksempelvis en af de ovenfor anførte, såsom eddikesyre eller ved hjælp af et kemisk reduktionsmiddel, såsom tin(II)-chlorid*2H20. Ved denne reaktion kan der anvendes yderligere opløsnings-15 middel, f.eks. en lavalkanol med 1-4 carbonatomer, såsom ethanol eller en lavalkoxylavalkanol med 4 carbonatomer i lavalkoxy- og lavalkanoldelen, f.eks. 2-methoxy- eller 2-ethoxyethanol og/eller et opløsningsmiddel af aromatisk karakter, f.eks. et eventuelt lavalkyleret, såsom methyle-20 ret eller halogeneret, såsom chloreret benzen, såsom benzen, toluen eller chlorbenzen. Reaktionstemperaturen ligger i området fra 10 til 100°C, fortrinsvis i området 30-70®C. Reaktionsblandingen underkastes derpå hydrolyse, f.eks. ved indvirkning af vand, hensigtsmæssigt efter 25 fjernelse af uopløselige bestanddele, og efter oparbejdning isoleres 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]azepin med formlen V i ren form. Forbindelsen med formlen V fås i høje udbytter med udmærket renhed. Denne forbindelse er ny og ikke beskrevet i litteraturen. En 30 foretrukken udførelsesform for den beskrevne omdannelse af forbindelsen med formlen II til forbindelsen med formlen V består i, at man anvender et opløsningsmiddel til reduktionen ved hjælp af et metal, f.eks. jern, som ovenfor beskrevet, hvilket opløsningsmiddel indeholder dannede 35 metalsalte, f.eks. jernsalte, i opløsning og således, at man i vid udstrækning undgår dannelse af et vanskeligt filtrerbart bundfald, f.eks. i form af et slam. Sådanne opløsningsmidler er eksempelvis stærkt polære organiske 10
DK 163302 B
opløsningsmidler, såsom lavalkylethere, af ethylenglycol, hvori lavalkylgruppen indeholder højst 4 carbonatomer og eksempelvis er methyl eller ethyl, f.eks. ethylenglycol-5 mono-ethylether.
I tilslutning hertil foretages omdannelsen af cyanogruppen i forbindelse med formlen V til carboxamidgruppen i slutproduktet med formlen III ved hydrolyse. Denne kan gennemføres ved hjælp af basiske eller sure midler. Som basiske 10 midler kan eksempelvis anvendes oxiderne eller hydroxiderne af jordalkalimetaller eller alkalimetaller, f.eks. magnesium- eller calciumhydroxid, endvidere f.eks. natriumhydroxid, eventuelt i nærværelse af et peroxid, såsom hydrogenperoxid, eller et alkalimetalhydrogencarbonat, 15 såsom natriumhydrogencarbonat, i blanding med hydrogenperoxid, medens der som sure midler eksempelvis kan anvendes mineralsyrer, såsom svovlsyre eller polyphosphorsyre, endvidere lavalkan- eller halogenlavalkancarboxylsyrer med højst 4 carbonatomer, som f.eks. myresyre eller eddikesyre 20 eller trichlor- eller trifluoreddikesyre i blanding med mineralsyrer, som f.eks. koncentreret svovlsyre. Sure midler er endvidere Lewis-syrer, f.eks. bortrifluorid, der kan foreligge som opløsning i en lavalkancarboxylsyre af den ovenfor beskrevne type, såsom eddikesyre eller i form 25 af en defineret forbindelse, f.eks. med formlen BF3*2CH3C00H. Eventuelt sættes et yderligere opløsningsmiddel til reaktionsblandingen, f.eks. et opløsningsmiddel af aromatisk karakter, såsom chlorbenzen. Reaktionstemperaturen ligger i området fra -5 til 150eC, fortrins-30 vis i området 0-40°C.
En anden udførelsesform af fremgangsmåde b) består i, at man til fremstilling af mellemproduktet med formlen V reducerer 10-nitrogruppen i forbindelsen med formlen II, isolerer det dannede 5-cyano-10-isonitroso-10,11-dihydro-35 5H-dibenz[ b,f ]azepin med formlen VI i ren form, hydrolyserer dette til 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz- 11
DK 163302 B
[b,f]azepin med formlen V og isolerer dette i ren form.
Ved denne udførelsesform reducerer man nitrogruppen i 10-stillingen i forbindelsen med formlen II til 10-isoni-5 trosogruppen,- eksempelvis som anført, f.eks. ved hjælp af zinkstøv i en syre som f.eks. en lavalkancarboxylsyre af den anførte type, såsom eddikesyre, eventuelt i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol af den anførte type, f.eks. ethanol, eller ved hjælp af 10 hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom en ædelmetalkatalysator som f.eks. en palladium-på-kul-katalysator i et egnet opløsningsmiddel f.eks. et opløsningsmiddel af aromatisk karakter som f.eks. pyridin, og isolerer det dannede 5-cyano-10-isonitroso-10,11-di-15 hydro-5H-dibenz[ b, f ]azepin med formlen VI i ren form.
Denne forbindelse fås i godt udbytte og med udmærket renhed. Forbindelsen er ny og er ikke beskrevet i litteraturen. Forbindelsen med formlen VI omdannes derpå ved hydrolyse til forbindelsen med formlen V, idet man hydro-20 lyserer, især ved hjælp af et surt middel, f.eks. som anført ovenfor, såsom en syre som f.eks. en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller en lavalkan- eller halogeniavalkancarboxylsyre, f.eks. eddikesyre eller trifluoreddikesyre i nærværelse af vand. Til reaktions-25 blandingen sættes eventuelt et yderligere opløsningsmiddel, f.eks. et opløsningsmiddel af aromatisk karakter, såsom f.eks. et eventuelt med lavalkyl med højst 4 carbon-atomer, såsom methyl eller med halogen, såsom chlor, substitueret benzen, såsom benzen, toluen eller chlorbenzen, 30 eller en lavalkancarboxylsyre f.eks. af den anførte type som f.eks. eddikesyre, eller en lavalkanol med højst 4 carbonatomer som f.eks. ethanol, eller der anvendes blandinger af sådanne opløsningsmidler. Fra reaktionsblandingen isoleres forbindelsen med formlen V i ren form, 35 hvorpå denne forbindelse omdannes til slutproduktet med formlen III som anført ovenfor.
12
DK 163302 B
Udgangsmaterialet 5-cyano-5H-dibenz[ b,f ]azepin er kendt og kan eksempelvis fremstilles ved dehydratisering af 5-carbamoyl-5H-dibenz[b,f ]azepin med en blanding af Ν,Ν,Ν-5 triethyl-N-benzylammoniumchlorid, chloroform og 50%' s vandig NaOH-opløsning, jf. Tetrahedron Letters 1973, side 2121-2124.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
10 Eksempel 1 6,0 g (0,027 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f ]azepin opløses i en blanding af 80 ml eddikesyreanhydrid og 20 ml eddikesyre. Blandingen opvarmes til 50°C, og der tilsættes dråbevis i løbet af 1 1/2 time en opløsning af 5,6 g (0,08 15 mol) natriumnitrit i 10 ml vand, idet temperaturen holdes under 55CC. Blandingen holdes i yderligere 2 timer ved 50eC, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres ved formindsket tryk og en badtemperatur på 50°C. Remanensen digereres med 2 gange 100 ml isvand og optages i 80 ml 20 ethanol. Efter henstand i flere timer ved 0eC frasuges de udfældede gule krystaller, som vaskes med en smule ethanol.
Det fremstillede 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[ b,f ]azepin smelter ved 175-176eC under sønderdeling.
25 Udbytte: 5,2 g, 72% af det teoretiske.
Analysedata og spektroskopiske data stemmer overens med den antagne struktur.
13
DK 163302B
Eksempel 2.
6/5 g (0,03 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin opløses i en blanding af 100 ml eddikesyre og 100 ml eddikesyreanhydrid.
Der opvarmes til 40°C,og i løbet af 45 minutter tilsættes 5 6,2 g (0,09 mol) natriumnitrit, hvorved der ledes en langsom luftstrøm gennem opløsningen. Temperaturen stiger uden yderligere opvarmning til 55°C, og den holdes efter nitrittilsætningens afslutning i endnu en time på 55°C.
Opløsningsmidlet destilleres i vakuum ved en badtemperatur 10 på 50°C, remanensen optages i 300 ml toluen, udrystes til fjernelse af uorganiske bestanddele flere gange med vand, hvorefter toluenet afdestilleres i vakuum til et rumfang på 40 ml. Det udfældede gule produkt frasuges og vaskes med en smule toluen. Det er identisk med 5-cyano-10-nitro-5H-15 dibenz(b,f]azepin ifølge eksempel 1.
Udbytte: 6,1 g, 77,5% af det teoretiske.
Eksempel 3.
19,6 g (0,09 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin omsættes analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde i 20 300 ml eddikesyre og 300 ml eddikesyreanhydrid med 18,6 g (0,27 mol) natriumnitrit. Opløsningsmidlet fordampes, og der fås en rødgul sirup, som gennemrøres med 300 ml vand til fuldstændig størkning. Produktet suges fra, vaskes med vand til neutral reaktion af filtratet og tørres i vakuum.
25 Samme råprodukt fremstilles, når den ovenfor anførte omsætning gennemføres ved en temperatur på 80-85°C.
Det fremstillede råprodukt er egnet til videre omsætninger, men kan imidlertid også renses på følgende måde: 14
DK 163302 B
1. 23,7 g råprodukt omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved der fås et gult krystallinsk materiale, som er identisk med 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin ifølge eksempel 1.
5 Udbytte: 18,0 g, 76,2% af det teoretiske.
2. Et med hensyn til udbytte og kvalitet tilsvarende slutprodukt fås ved digerering af råproduktet med eddikesyre.
Eksempel 4.
Ved langsom dråbevis tilsætning af 20%'s svovlsyre til en koncentreret vandig opløsning af 40,0 g (0,58 mol) natriumnitrit fremstilles i en kolbe nitros gas (^0^), som ved hjælp af en langsom luftstrøm ledes til en til 55°C opvarmet opløsning af 10,9 g (0,05 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f] azepin i 100 ml toluen. Mængden af det tilførte luftoxygen holdes så lav, at der ikke kan dannes eksplosionsfarlige toluendamp-oxygen-blandinger. Tilledningen fortsættes indtil fuldstændig omsætning af udgangsmaterialet (kontrol ved hjælp af tyndt lagskroma tograf i), ^0^ -overskuddet fjernes ved hjælp af en livlig nitrogenstrøm, og toluenet fordampes under formindsket tryk ved en temperatur på 40°C. Den tilbageblevne røde sirup optages i 100 ml isopropanol. Efter flere timers henstand ved 5°C frasuges det krystallinske produkt, som vaskes med lidt isopropanol. Det fremstillede 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin er identisk med produktet ifølge eksempel 1.
Udbytte: 9,4 g, 71,7% af det teoretiske.
15
DK 163302B
Eksempel 5.
Analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde fremstilles nitros gas i en kolbe ud fra 55/0 g (0/8 mol) natriumnitrit, og den dannede nitrose gas drives ved hjælp af 5 en langsom luftstrøm til en til 50°C opvarmet opløsning af 10/9 g (0,05 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin i 110 ml eddikesyre og 110 ml eddikesyreanhydrid. Efter 3 timers forløb er omsætningen afsluttet, og opløsningsmidlet afdestil-leres under vakuum ved en badtemperatur på 50°C,hvorefter 10 remanensen optages i 50 ml isopropanol, og det udkrystalliserede materiale frasuges efter henstand i flere timer ved 20°C. På denne måde fås 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
15 Udbytte: 9,5 g, 72,5% af det teoretiske.
Eksempel 6.
Analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde fremstilles i en kolbe nitros gas ud fra 30,0 g (0,43 mol) natriumnitrit, og den nitrose gas føres ved hjælp af en lang-20 som luftstrøm til en til 55°C opvarmet opløsning af 10,9 g (0,05 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin i 110 ml eddikesyreanhydrid. Efter endt omsætning (kontrol ved hjælp af tyndt-lagskromatografi) inddampes reaktionsblandingen under vakuum ved en badtemperatur på 50°C, og remanensen optages i 20 ml 25 eddikesyre. Blandingen henstilles i 2 timer ved 20°C, det krystallinske produkt frasuges og vaskes med en smule eddikesyre. På denne måde fås 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f] azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
30 Udbytte: 9,1 g, 69,4% af det teoretiske.
Eksempel 7.
10,0 g (0,046 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin opløses i 100 ml toluen ved 55°C. Til opløsningen ledes langsomt fra 16
DK 163302 B
en trykflaske under omrøring 5,0 g (0,054 mol) N204, hvorved temperaturen stiger til 60°C, og derpå holdes reaktionsblandingen på denne temperatur, indtil alt udgangsmateriale er omsat (kontrol ved hjælp af tyndtlagskromatogra-5 fi), hvorpå blandingen afkøles til 20°C, og toluenfasen tørres over natriumsulfat. Efter inddampning i vakuum fås en rød olie, som optages i 50 ml isopropanol. Efter flere timers henstand ved 20°C frasuges krystallerne, som vaskes med en smule isopropanol. Det fremstillede 5-cyano-10-nitro-5H-10 dibenz[b,f]azepin er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
Udbytte: 6,7 g, 56% af det teoretiske.
Eksempel 8.
43,6 g (0,2 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin opløses i 15 250 ml eddikesyre ved 55°C, og til opløsningen ledes N204 fra en trykflaske under omrøring i løbet af 2 1/2 time, hvorved blandingen holdes på en temperatur på 55°C ved lejlighedsvis afkøling. Reaktionens afslutning konstateres ved hjælp af en grønfarvning af opløsningen 20 (N204-overskud) samt ved hjælp af tyndtlagskromatografi. Blandingen afkøles, omrøres i flere timer ved stuetemperatur, hvorefter det udfældede bundfald frafiltreres og vaskes med en smule eddikesyre. Ved inddampning af filtratet og optagelse med acetonitril'fås et andet krystallinsk 25 produkt af 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
Totaludbytte: 19,5 g, 37% af det teoretiske.
Eksempel 9.
30 43,6 g (0,2 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin opløses i 250 ml eddikesyre ved 55°C. Til denne opløsning sættes 60 ml vand til begyndende uklarhed, hvorpå der fra en trykflaske langsomt tilføres N2°4' in<^til ^er ve<^ tyndtlagskromatografi ikke længere kan påvises noget udgangs-
DK 163302 B
17 materiale. Blandingen afkøles til 5°C og omrøres i 2 timer ved denne temperatur, hvorefter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med 80%1 s eddikesyre. På denne måde fås 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk 5 med det ifølge'eksempel 1 fremstillede produkt.
Udbytte: 42,1 g, 80% af det teoretiske.
Eksempel 10.
43,6 g (0,2 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin opløses i 175 ml eddikesyre ved 55°C. Ved denne temperatur ledes 10 N2°4 ^ra en trykflaske til opløsningen, indtil alt ud gangsmaterialet er omsat (kontrol ved hjælp af tyndtlags-kromatografi), og produktet udfælder. Der tilsættes portionsvis under lejlighedsvis afkøling 16,4 g (0,2 mol) natriumacetat, og temperaturen holdes på 50-55°C. Derpå 15 omrøres blandingen i 3 timer ved stuetemperatur, hvorpå den filtreres, og det krystallinske produkt eftervaskes med eddikesyre og vand. På denne måde fås 5-cyano-10-nitro-5H-dibenztb,f]azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
20 Udbytte: 36,1 g, 68,6% af det teoretiske.
Eksempel 11.
21,8 g (0,1 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin opløses i 110 ml eddikesyreanhydrid ved 55°C. Til denne opløsning ledes 10,0 g (0,1 mol) N204 fra en trykflaske med en så-25 dan hastighed, at der ikke bortgår nogen mørkebrun gas, og temperaturen holdes på 55°C ved lejlighedsvis afkøling.
Efter endt reaktion ledes en kraftig nitrogenstrøm gennem blandingen i en time, hvorpå blandingen afkøles til -20°C og holdes i 2 timer ved denne temperatur. Derefter 30 frasuges det gule krystallinske produkt, som eftervaskes med en smule acetonitril, hvorved man får 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt. Filtratet inddampes i 18
DK 163302 B
vakuum ved en badtemperatur på 50°c til en rød olie. Denne optages i 10 ml acetonitril, hvorefter der henstilles i 2 timer ved 5°C/ hvorpå det fremkomne andet krystallinske produkt frasuges.
5 Totaludbytte: 19,5 g, 74,1% af det teoretiske.
Eksempel 12.
21,8 g (0,1 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin opløses i 140 ml eddikesyreanhydrid ved 50°C. Til denne opløsning ledes 12,0 g (0,13 mol) fra en trykflaske under lang- 10 som omrøring, idet temperaturen ved afkøling holdes mellem 50 og 55°C. Man lader blandingen efterreagere i en time, hvorefter der gennemledes en kraftig nitrogenstrøm og langsomt tilsættes 60 ml vand, idet temperaturen ved afkøling holdes på 50-55°C. Derpå afkøles blandingen til 5°C, 15 hvorefter den henstilles i en time til krystallisation, hvorpå der filtreres. På denne måde fås 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
Filtratet inddampes under vakuum, og ved optagelse af rema-20 nensen i 40 ml 80%'s eddikesyre fås yderligere en portion krystaller.
Totaludbytte: 21,5 g, 81,7% af det teoretiske.
Eksempel 13.
43,6 g (0,2 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin opløses i 25 430 ml eddikesyreanhydrid. Til denne opløsning ledes 19,0 g (0,206 mol) N^O^ fra en trykflaske under omrøring og lejlighedsvis afkøling med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 25°C. Efter endt omsætning farves opløsningen grøn, og produktet udfælder i krystallinsk form.
30 Der omrøres i en time under isafkøling og gennemledning af en kraftig nitrogenstrøm, hvorpå der filtreres, og bundfaldet vaskes med en smule ethylacetat. På denne måde frem- 19
DK 163302B
stilles 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f)azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
Fra filtratet isoleres efter inddampning i vakuum og optagelse i ethylacetat endnu en portion krystallinsk pro-5 dukt.
Totaludbytte: 42,3 g, 80,4% af det teoretiske.
Eksempel 14.
35,0 g (0,16 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin suspenderes i 160 ml eddikesyreanhydrid ved 20°C. Til denne sus-10 pension sættes dråbevis en opløsning af 14,7 g (0,16 mol) N204 i 160 ml eddikesyreanhydrid langsomt under omrøring i løbet af 5 timer, hvorved temperaturen holdes mellem 20 og 25°C. Efter fuldstændig omsætning af udgangsmaterialet (kontrol ved hjælp af tyndtlagskromatografi) foretages 15 afkøling under gennemledning af en kraftig nitrogenstrøm i 1 time til 0-5°C, hvorefter det krystallinske produkt frasuges. På denne måde fås 5-cyano-10~nitro-5H-dibenz [b,f]azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
20 Fra filtratet fås efter inddampning i vakuum til 50 ml yderligere en portion krystallinsk produkt.
Totaludbytte: 34,6 g, 80% af det teoretiske.
Eksempel 15.
43,6 g (0,2 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin opløses i 25 175 ml eddikesyreanhydrid ved 50°C. I løbet af 2 timer ledes fra en trykflaske så meget N204, at udgangsmaterialet er fuldstændigt omsat, og at et mindre overskud af N204 kan konstateres i afgangsgassen. Blandingen henstilles til udkrystallisation af produktet ved 50°C, hvor-30 på der portionsvis tilsættes 16,5 g (0,2 mol) natriumacetat.
Når varmeudviklingen er aftaget, omrøres i yderligere 30 minutter ved 50°C og derpå i flere timer ved stuetemperatur.
DK 163302B
2d
Efter filtrering og vaskning af krystalmaterialet med eddikesyre og vand fås 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f] azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt. Ved oparbejdning af moderluden kan der 5 isoleres yderligere 3 g af forbindelsen.
Totaludbytte: 44/1 g, 83,8% af det teoretiske.
Eksempel 16.
Til en opløsning af 2,0 g 5-cyano-5H-dibenz[b,fJazepin i 20 ml eddikesyreanhydrid sættes dråbevis ved 20°C un-10 der omrøring 5 ml koncentreret salpetersyre (ca. 64%'s), hvorved der foregår en eksoterm reaktion under farveændring mod dybgul. Reaktionsblandingen henstilles en time ved 20°C til efterreaktion, hvorpå der ved 50°C dråbevis tilsættes 40 ml vand, og det udfældede amorfe pro-15 dukt optages i ethylacetat. Den efter vaskning og ind-dampning af den organiske fase tilbageblevne remanens giver med acetonitril ved længere tids henstand 0,6 g gule krystaller, der ifølge væskekromatografi indeholder 78% 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin.
20 Eksempel 17.
Til en suspension af 26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i 100 ml eddikesyre sættes ved stuetemperatur 50 ml af en opløsning af 15 vægtprocent BF^ i eddikesyre (= 0,11 mol). Herved stiger temperaturen lang-25 somt til 34°C under fuldstændig opløsning af udgangsmaterialet. Ved 30°C tilsættes 30 ml vand i løbet af 5 minutter, hvilket fører til en ny temperaturstigning til 37°C. Ved denne temperatur tilsættes portionsvis i løbet af 20 minutter 40 g jernpulver, idet man holder temperaturen ved lej-30 lighedsvis afkøling på 65-70°C. Efter at den eksoterme reaktion er stilnet af, omrøres i yderligere 15 minutter, hvorefter uorganisk materiale frafiltreres og eftervaskes tre gange med en smule eddikesyre. Det samlede filtrat sættes dråbevis under god omrøring til 1 1/2 liter vand, det ud- 21
DK 163302 B
fældede bundfald frafiltreres efter 2 timers omrøring og vaskes med vand til neutral reaktion. Efter tørring ved 60°C i vakuum fås 5-carbamoyl~10-oxo-10,ll-dihydro-5H-di-benz[b,f]azepin, som ud fra IR-spektret er identisk med 5 det autentiske-materiale.
Udbytte: 23,0 g, 91,2% af det teoretiske.
Eksempel 18.
Til en suspension af 26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i en blanding af 260 ml chlorbenzen 10 og 130 ml eddikesyre sættes hurtigt 50 ml af en opløsning af 15 vægtprocent BF^ i eddikesyre, og der dannes under svag opvarmning en klar gul opløsning. Reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter, hvorpå der i én portion tilsættes 40 g jernpulver. Under god omrøring tilsættes dråbevis 100 ml 15 vand i løbet af 30 minutter, hvorved temperaturen stiger til 65°C. Ved ydre opvarmning holdes temperaturen i 2 timer på 60-65°C, hvorefter det uorganiske materiale frafiltreres og eftervaskes med chlorbenzen og eddikesyre. Efter adskillelse af chlorbenzenfasen vaskes denne med vand til 20 begyndende krystallisation af produktet. Der foretages ind-dampning i vakuum, og remanensen optages i 100 ml methanol.
Efter frasugning og vaskning med en smule methanol fås 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, der ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materiale.
25 Udbytte: 21,4 g, 85% af det teoretiske.
Eksempel 19.
Til en suspension af 26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i 200 ml eddikesyre sættes hurtigt 50 ml af en opløsning af 15 vægtprocent BF^ i eddikesyre. Der om-30 røres i 45 minutter til fuldstændig opløsning, og til den moderat eksoterme reaktion er stilnet af. Ved 30°C tilsættes derpå 40 g jernpulver, og der tilsættes langsomt dråbevis 100 ml vand i løbet af 30 minutter, hvorved temperatu- 22
DK 163302 B
ren stiger til 65°C. Blandingen omrøres i 15 timer ved stuetemperatur, opvarmes endnu en gang til 60°C, uopløst materiale frafiltreres og eftervaskes tre gange med eddikesyre. Filtratet inddampes i vakuum til et rumfang på ca.
5 100 ml, og der-tilsættes dråbevis 400 ml vand. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer, hvorpå den filtreres, og filterkagen vaskes med vand til neutral reaktion. Efter tørring ved 50°C i vakuum fås 23,8 g (94,4% af det teoretiske) råprodukt, som omkrystalliseres fra 200 ml af en blan-10 ding af eddikesyre og vand (8:2). Der fås rent 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materiale.
Udbytte: 19,7 g, 78% af det teoretiske.
Eksempel 20.
15 31,5 g (0,12 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin sus penderes i 340 ml chlorbenzen, og der tilsættes hurtigt 98 ml af en opløsning af 10 vægtprocent BF^ i eddikesyre. Under opvarmning til 30°C indtræder der opløsning, og kort tid derefter begynder BF^-additionsproduktet af 5-carbamoyl-10-20 nitro-5H-dibenz[b,f]azepin at udfælde. Blandingen henstilles i isbad i 2 timer til krystallisation, hvorefter det krystallinske produkt suges fra og eftervaskes med benzin. Det tørre mellemprodukt opløses i en blanding af 200 ml eddikesyre og 35 ml vand. I løbet af 30 minutter tilsættes por-25 tionsvis 50 g jernpulver, idet man ved afkøling holder temperaturen på ca. 60°C. Der omrøres i endnu 1 time ved 50°C, filtreres og eftervaskes med eddikesyre. Filtratet inddampes i vakuum, og remanensen optages i 500 ml vand. Det udfældede produkt frasuges, vaskes med vand til neutral reaktion 30 og tørres i vakuum ved 50°C. På denne måde fås 5-carbamoyl-10-oxo-l0,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materiale.
Udbytte: 26,0 g, 86% af det teoretiske.
23
DK 163302 B
Eksempel 21.
Til en suspension af 4,0 g (0,015 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i 40 ml eddikesyre sættes dråbevis 2 ml koncentreret svovlsyre, og der omrøres i yderligere .15 ti-5 mer ved stuetemperatur. Til den klare opløsning sættes lidt efter lidt 100 ml vand, det udfældede materiale optages i chloroform, chloroformlaget vaskes med vand og inddampes til tørhed. Efter omkrystallisation af remanensen fra iso-propanol fås rent 5-carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz Ib,f]azepin 10 med smp. 208-212°C i et udbytte på 2,2 g, 52,4% af det teoretiske. Analysedata og spektroskopiske data stemmer overens med den angivne struktur.
Eksempel 22.
10 g (0,038 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin op-15 varmes i 100 ml 98%'s myresyre i 5 timer til 90-100°C. Blandingen afkøles til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 90 ml vand til begyndende uklarhed, og blandingen henstilles i 15 timer til krystallisation, hvorefter den filtreres, krystallerne vaskes med vand og tørres ved 40°C i vakuum. På 20 denne måde fås 5-carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz [b,fJazepin, som er identisk med det ifølge eksempel 21 fremstillede produkt.
Udbytte: 9,1 g, 85% af det teoretiske.
Eksempel 23.
25 Til en suspension af 13,1 g (0,05 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i 130 ml chlorbenzen sættes hurtigt under omrøring 25 ml af en opløsning af 15 vægtprocent BF^ i eddikesyre, og der dannes en klar brunlig opløsning, hvis temperatur stiger til 35°C. Den efter nogle minutters for-30 løb begyndende krystallisation afsluttes ved omrøring i 1 time i et isbad. Krystallerne suges fra, vaskes med chlorbenzen og tørres i vakuum ved 40°C, hvorved der fås 19,2 g 5-carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz[b,f] azepin som BF^-addi-tionsprodukt. Til frigørelse af slutproduktet opslæmmes 24
DK 163302 B
BF^-additionsproduktet i 150 ml vand; der omrøres i 15 timer, produktet frasuges og vaskes med vand til neutral reaktion. Efter tørring fås 5-carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz[ b, f] -azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 21 frem-5 stillede produkt.
Udbytte: 13,5 g, 95,7% af det teoretiske.
Eksempel 24.
Til en suspension af 26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro-5H~ dibenz[b,f]azepin i 40 ml eddikesyre sættes 50 ml af en op-10 løsning af 15 vægtprocent BF^ i eddikesyre, og der omrøres, indtil der under eksoterm opvarmning til 40°C er dannet en fuldstændig opløsning. Derefter tilsættes dråbevis 10 ml vand i løbet af 10 minutter, hvorved opløsningens temperatur stiger til 50°C, opløsningen holdes i 10 minutter ved 15 denne temperatur, hvorefter der langsomt og dråbevis tilsættes 300 ml vand. Den dannede krystalsuspension omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter bundfaldet frasuges og vaskes med vand til neutral reaktion. Efter tørring ved 60°C i vakuum fås 5- carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz[ b,f] azepin, som 20 er identisk med det ifølge eksempel 21 fremstillede produkt.
Udbytte: 27,4 g, 97,5% af det teoretiske.
Eksempel 25.
25 10,0 g (0,035 mol) 5- carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz [b, f] azepin opløses i en blanding af 100 ml eddikesyre og 50 ml koncentreret saltsyre, og efter tilsætning af 1,0 g palladium-kul (5%'s) foretages hydrogenering ved stuetemperatur og normaltryk. Efter optagelse af 1700 ml (109% af det teoretiske) 30 hydrogen afbrydes hydrogeneringen, katalysatoren frafiltre-res, og filtratet inddampes i vakuum til ca. 1/4 af dets rumfang. Efter tilsætning af 400 ml vand henstilles blandingen i nogle timer ved 5°C til krystallisation, det dannede produkt suges fra og vaskes med vand til neutral reak 25
DK 163302 B
tion, hvorved man får 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materiale.
Udbytte: 7,0 g, 78,6% af det teoretiske.
5 Et lignende resultat opnås under anvendelse af platin-kul (5%'s) som katalysator.
Eksempel 26.
7,0 g (0,025 mol) 5-carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin opløses i en blanding af 100 ml eddikesyre og 50 ml koncen-10 treret saltsyre. Til denne blanding sættes under omrøring ved en temperatur på 30-40°C 12 g jernpulver i løbet af 15 minutter, hvorefter der omrøres i yderligere 1 time ved 40°C, uopløste bestanddele frafiltreres varmt og eftervaskes tre gange med eddikesyre. Filtratet inddampes fuldstændigt i 15 vakuum, remanensen optages i 100 ml vand og omrøres i flere timer. Blandingen filtreres, vaskes med vand til neutral reaktion og tørres i vakuum ved 60°C. På denne måde fås Λ 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin, som ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materia-20 le.
Udbytte: 5,5 g, 88,6% af det teoretiske.
Eksempel 27, 7,9 g (0,03 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin suspenderes i 150 ml ethanol, og der tilsættes 50 ml kon-25 centreret saltsyre. Ved en temperatur på 40°C tilsættes i løbet af 15 minutter 15 g jernpulver under livlig omrøring, hvorved temperaturen stiger til 55°C. Der omrøres i yderligere 1 time ved 55°C, uopløst materiale frafiltreres varmt og vaskes med tre gange 25 ml ethanol. Filtratet ind-30 dampes til et rumfang på 80 ml, og der tilsættes langsomt under omrøring 400 ml isvand. Det gråhvide udfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand til neutral reaktion og tørres
DK 163302B
26 i vakuum ved 80°C. På denne måde fås 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f3azepin, som efter omfældning fra ethanol smelter ved 154-156°C.
Udbytte: 4,8 g-, 68,4% af det teoretiske.
5 Analysedata og spektroskopiske data er i overensstemmelse med den antagne struktur.
Eksempel 28.
52,6 g (0,2 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin suspenderes i en blanding af 400 ml toluen og 200 ml ethanol.
10 Ved tilsætning af 130 ml koncentreret saltsyre går materialet i opløsning under svag opvarmning. Der opvarmes til 40°C, hvorefter der i løbet af 10 minutter tilsættes en opløsning af 113 g (0,5 mol) SnC^-21^0 i 90 ml koncentreret saltsyre. Temperaturen stiger til 55°C og holdes der-15 efter i yderligere 20 minutter på 55°C. Blandingen afkøles, den organiske fase isoleres, og den vandige fase ekstraheres yderligere flere gange med toluen. De sammenblandede toluenekstrakter vaskes med vand til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Det tilbageblevne rå-20 produkt opslæmmes i 100 ml isopropanol, hvorefter der fra-suges og vaskes koldt med en smule isopropanol. På denne måde fås 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 27 fremstillede produkt.
25 Udbytte: 29,0 g, 62% af det teoretiske.
Eksempel 29.
5,0 g (0,02 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin opløses ved 60°C i en blanding af 80 ml ethanol og 80 ml eddikesyre. Under omrøring tilsættes portionsvis i løbet af 30 10 minutter 10 g zinkstøv, hvorved temperaturen stiger til 80°C. Når reaktionen er stilnet af, tilsættes ved stuetemperatur 40 ml koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen om 27
DK 163302 B
røres i 5 timer, uopløst materiale frafiltreres, filtratet inddampes til tørhed, og remanensen optages i 50 ml vand.
Efter omkrystallisation flere gange af det udfældede råprodukt fås rent 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] 5 azepin, som er-identisk med det ifølge eksempel 27 fremstillede produkt.
Udbytte: 2,3 g, 50% af det teoretiske.
Eksempel 30.
26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin sus-10 penderes i en blanding af 150 ml eddikesyre og 100 ml koncentreret saltsyre. Ved 30°C tilsættes under omrøring portionsvis 40 g jernpulver i løbet af 30 minutter, og ved afkøling holdes temperaturen på 60°C. Omrøringen fortsættes i 30 minutter ved 50-60°C, hvorefter uopløst materiale fra-15 filtreres og eftervaskes med eddikesyre. Til filtratet sættes det dobbelte rumfang vand, og der ekstraheres med tre gange 100 ml methylenchlorid. De sammenblandede organiske faser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den krystallinske remanens opslaemmes i 100 ml isopropan-20 ol og frasuges. Det på denne måde fremstillede 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin er identisk med det ifølge eksempel 27 fremstillede produkt.
Udbytte: 21,8 g, 93,2% af det teoretiske.
Eksempel 31.
25 5,2 g (0,02 mol) 5-cyano-lO-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin suspenderes i en blanding af 100 ml chlorbenzen og 50 ml ethanol. Derpå tilsættes 50 ml koncentreret saltsyre, hvorved blandingens temperatur stiger til 35°C. Ved denne temperatur tilsættes portionsvis under livlig omrøring 20 g 30 jernpulver i løbet af 5 minutter, hvorved reaktionsblandingens temperatur i løbet af få minutter stiger til 60°C.
Blandingen efterrøres derpå i tre timer, hvorunder den afkøles til 25°C, hvorefter jernslam frafiltreres og efter- 28
DK 163302 B
vaskes flere gange med ethanol og vand. Den organiske fase af filtratet giver efter udvaskning med vand, tørring og inddampning et krystallinsk råprodukt, som omkrystalliseres af isopropanol. Det således fremstillede 5-cyano-10-oxo-10,ll-5 dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin er identisk med det ifølge eksempel 27 fremstillede produkt.
Udbytte 3,8 g, 81% af det teoretiske.
Ved anvendelse af toluen i stedet for chlorbenzen som opløsningsmiddel fås på analog måde det anførte slutprodukt 10 i et udbytte på 84%.
Eksempel 32.
26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-lO-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin suspenderes sammen med 40 g jernpulver i en blanding af 250 ml toluen og 125 ml ethanol. Derpå tilsættes dråbevis 100 ml 15 koncentreret saltsyre under intensiv omrøring i løbet af 75 minutter, hvorved temperaturen stiger til 60°c. Efter 10 timers omrøring ved stuetemperatur oparbejdes reaktionsblandingen analogt med den i eksempel 31 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der fås 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] 20 azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 27 fremstillede produkt.
Udbytte: 19,8 g, 84,6% af det teoretiske.
Eksempel 33.
Under isafkøling opløses 2,0 g (0,0085 mol) 5-cyano-10-oxo-25 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i 10 ml koncentreret svovlsyre, hvorefter opløsningen henstilles i 30 minutter ved 0-5°C, hvorpå opløsningen dråbevis sættes til 200 ml isvand. Det fnuggede bundfald frafiltreres, vaskes med vand til neutral reaktion, tørres og omkrystalliseres fra iso-30 propanol. På denne måde fås 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materiale.
Udbytte: 1,4 g, 65% af det teoretiske.
DK 163302 B
29
Eksempel 34.
En blanding af 1,0 g (0,0043 mol) 5-cyano-10-oxo-10,'ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 8 ml eddikesyre og 2 ml 5 koncentreret svovlsyre omrøres i 48 timer til fuldstændig opløsning af materialet. Den dannede opløsning sættes dråbevis under omrøring til 100 ml isvand, det fnuggede bundfald frafiltreres, vaskes med vand til neutral reaktion og tørres ved 50°C i vakuum, hvorved der fås 5-carbamoyΙ-ΙΟ 10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin, som ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materiale.
Udbytte: 0,9 g, 84% af det teoretiske.
Eksempel 35.
En opløsning af 2,0 g (0,0085 mol) 5-cyano-10-oxo-10,11-15 dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i 20 ml 98%'s myresyre opvarmes i 8 timer i et bad med en temperatur på 110-120°C.
Derpå sættes opløsningen til 100 ml isvand, hvorefter der filtreres, vaskes med vand til neutral reaktion og tørres ved 50°C i vakuum. Det dannede 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-20 dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin er ifølge IR-spektret identisk med det autentiske materiale.
Udbytte: 1,8 g, 84% af det teoretiske.
Eksempel 36.
1,0 g (0,0043 mol) 5-cyano-10(11)-oxo-10,ll-dihydro-5H-25 dibenz[b,f]azepin udrives med 20 g polyphosphorsyre, og blandingen henstilles i flere dage ved stuetemperatur til dannelse af en fuldstændig opløsning. Derefter tilsættes overskud af vand i små portioner, det gullighvide bundfald frafiltreres og vaskes med vand til neutral reaktion. Ef-30 ter omkrystallisation fra chlorbenzen fås 5-carbamoyl-10-oxo- 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materiale.
Udbytte: 0,75 g, 70% af det teoretiske.
DK 163302B
30
Eksempel 37.
Til en suspension af 1,0 g (0,0043 mol) 5-cyano-10-oxo- 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i 20 ml methanol sættes 5 under omrøring ved stuetemperatur 5,0 ml ^2^2 (30%'s), °9 efter 30 minutter tilsættes 5,0 g natriumhydrogencarbonat.
Efter 3 timers omrøring frafiltreres detuopløste materiale, som vaskes en gang med methanol og flere gange med vand, hvorved man får 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-di-10 benz[b,f]azepin, som ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materiale.
Udbytte: 0,6 g, 55% af det teoretiske.
Eksempel 38.
Til en suspension af 3,0 g (0,013 mol) 5-cyano-10-oxo-10,ll-15 dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i en blanding af 30 ml eddikesyre og 3 ml vand ledes under omrøring BFg-gas i så lang tid, at den i begyndelsen stærkt eksoterme reaktion stilner af, idet temperaturen ved ydre afkøling holdes på 50°C. Blandingen afkøles, og til den klare reaktionsopløsning 20 sættes dråbevis under isafkøling 100 ml vand, det farveløse bundfald frafiltreres, filterremanensen vaskes med vand til neutral reaktion og omkrystalliseres af aceto-nitril. Det fremstillede 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin er ifølge IR-spektret identisk med det 25 autentiske materiale.
Udbytte: 2,3 g, 71% af det teoretiske.
Eksempel 39.
2,0 g (0,0085 mol) 5-cyano-10-oxo-l0,ll-dihydro-5H-di-benz[b,f]azepin sættes portionsvis under omrøring til 30 40 ml af en opløsning af 10 vægtprocent BF^ i eddikesyre, hvorved der i løbet af 15 minutter ved 20°C dannes en klar opløsning. Efter 3 timers henstand tilsættes 100 ml vand 31 '
DK 163302 B
under isafkøling, og opløsningen indstilles på pH-værdien 6 ved tilsætning af natriumhydroxidopløsning. Det udfældede rå 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin frasuges, vaskes med vand og tørres. Ifølge IR-spektret 5 er produktet identisk med det autentiske materiale.
Udbytte 1,6 g, 74,8% af det teoretiske.
Eksempel 40.
Til en suspension af 11,7 g (0,05 mol) 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i 60 ml eddikesyre sættes 10 10,3 g (0,055 mol) af komplekset BFg.2CH3C00H, og uden ydre afkøling stiger temperaturen til 35°C, hvorved udgangsmaterialet langsomt går i opløsning. Efter ca. 1 time indtræder begyndende udkrystallisation af et BF3-additionsprodukt. Der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur, hvorefter bundfaldet 15 frafiltreres og eftervaskes med eddikesyre. Mellemproduktet opslæmmes i 100 ml vand, og efter afstumpning med natriumacetat til pH-værdien 6 omrøres blandingen i en time.Efter frasugning og vaskning med vand fås 9,0 g 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som ifølge IR-20 spektret er identisk med det autentiske materiale. Fra filtratet fra mellemproduktet kan der efter inddampning ved fraktioneret krystallisation fra en blanding af methanol og vand isoleres yderligere 1,2 g produkt.
Totaludbytte: 10,2 g, 81% af det teoretiske.
25 Eksempel 41.
Til en suspension af 23,4 g (0,1 mol) 5-cyano-10-oxo- 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i 40 ml eddikesyre sættes 50 ml af en opløsning af 15 vægtprocent BF^ i eddikesyre, og blandingen omrøres,indtil den svage varmeudvik-30 ling er ophørt. Der tilsættes dråbevis 15 ml vand, hvorved temperaturen stiger til 40-45°C under dannelse af en klar dybblå opløsning. Opløsningen holdes i 15 minutter på 40°C, hvorefter der yderligere langsomt tilsættes 135 ml 32
DK 163302 B
vand. Det dannede krystallinske bundfald omrøres i flere timer ved stuetemperatur, hvorefter det frasuges og vaskes med vand til neutral reaktion. Efter tørring ved 50°C i vakuum fås 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] 5 azepin, som ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materiale.
Udbytte: 24,2 g, 96,0% af det teoretiske.
Eksempel 42.
Til en suspension af 23,4 g (0,1 mol) 5-cyano-10-oxo-10 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i 230 ml chlorbenzen sættes hurtigt ved stuetemperatur under omrøring en blanding af 15,4 ml (0,11 mol) af komplekset BF^.2CH3COOH med 38 ml eddikesyre. Der dannes under let opvarmning en klar brunlig opløsning, hvorfra der efter ca. 10 minutter ud-15 fælder et krystallinsk BF 3-additionsprodukt. Blandingen holdes i 30 minutter ved 5°C, filtreres og eftervaskes med chlorbenzen. Det tørre mellemprodukt opslæmmes i 200 ml vand og omrøres i 30 minutter, frasuges og vaskes med vand til neutral reaktion. Efter tørring i vakuum ved 60°C fås 20 5-carbamoyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som ifølge IR-spektret er identisk med det autentiske materiale.
Udbytte: 24,1 g, 95,6% af det teoretiske.
Eksempel 43.
1,0 g (0,004 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin 25 opløses ved 60°C i en blanding af 40 ml . .ethanol og 20 ml eddikesyre, og der tilsættes under livlig omrøring i løbet af 10 minutter 2,0 g zinkstøv. Blandingen efterrøres i 15 minutter, uopløst materiale frafiltreres varmt og eftervaskes med ethanol og vand. Filtratet inddampes til 30 tørhed og optages i 50 ml vand. Efter frasugning,vaskning med vand og tørring fås råt 5-cyano-10-isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som efter omkrystallisation fra ethanol smelter ved 185°C under sønderdeling. Analysedata og spektroskopiske data er i overensstemmelse med den
Udbytte: 0,9 g, 95% af det teoretiske.
•33
DK 163302 B
antagne struktur.
Eksempel 44.
50 g (0,19 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin op-5 løses i 500 ml pyridin, og efter tilsætning af 10 g palladium-kul (5%) foretages hydrogenering ved stuetemperatur og normaltryk. Efter 2 timer er der optaget 7960 ml (93% af det teoretiske) hydrogen, og hydrogeneringen ophører. Katalysatoren frafiltreres, opløsningsmidlet fordampes i 10 vakuum, og det tilbageblevne råprodukt omkrystalliseres af en blanding af methanol og vand, hvorved man får 5-cyano-10-isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det ifølge eksempel 43 fremstillede produkt.
15 Udbytte: 35,6 g, 75,2% af det teoretiske.
Eksempel 45.
2,5 g (0,01 mol) 5-cyano-10-isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin suspenderes i en blanding af 25 ml toluen, 15 ml ethanol og 10 ml koncentreret saltsyre. Suspensionen 20 omrøres i 30 minutter ved 50°C, hvorefter toluenfasen isoleres og inddampes i vakuum til tørhed. Den krystallinske remanens opslæmmes i 10 ml isopropanol, frasuges og vaskes to gange med isopropanol, hvorved man får 5-cyano-10-oxo- 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det 25 ifølge eksempel 27 fremstillede produkt.
Udbytte: 0,8 g, 35% af det teoretiske.
Eksempel 46.
26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin suspenderes i en blanding af 265 ml ethylenglycolmono-30 ethylether og 75 ml koncentreret saltsyre. Derpå tilsættes ved 40°C i løbet af 40 minutter 40 g jernpulver i små por-
DK 163302B
34 tioner, idet temperaturen holdes ved 40°C ved ydre afkøling. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den opvarmes til 80°C, hvorved det udfældede produkt atter går i opløsning, og der filtreres gen-5 nem en opvarmet nutsche, som eftervaskes med ethylenglycol-monoethylether. Den i filtratet begyndende krystallisation færdiggøres ved tilsætning af 200 ml vand. Efter afkøling i 1 time på et isbad filtreres blandingen og eftervaskes med en blanding af ethylenglycolmonoethylether og vand i 10 forholdet 1:1. På denne måde fås 5-cyano-10-oxo-10,ll-di-hydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som på baggrund af sammenligning af IR-spektrene er identisk med det ifølge eksempel 27 fremstillede materiale.
Udbytte: 19,0 g, 81,2% af det teoretiske.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-carbamoyl-10- oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[ b,f Jazepin med formlen 0 II • ·— · · ^ \ / \ / ^ i ii ii i (in), 5 νγν C0NH2 kendetegnet ved, at 5-cyano-5H-dibenz[b,f ]azepin med formlen • · = * · ^ \ / \ / ^ i ii ii i (i) CN nitreres i et under nitreringsbetingelserne stabilt opløs-10 ningsmiddel i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 120*0, især ved 40-80*0, hvorpå den dannede 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[ b,f Jazepin med formlen J°2. f \ / \ ^ I '3 '1 i (II) vvv £n enten 15 a) hydrolyseres ved hydrolysemetoder, som ikke skader 10-nitrogruppen, til 5-carbamoyl-10-nitro-5H-dibenz[b,f ]-azepin med formlen 36 DK 163302 B NO. I 2 • ·=· · ? \ / ·\/ \ i li li i (IV) V \/ v ioNH2 som eventuelt isoleres, hvorpå 10-nitrogruppen reduceres til en 10-isonitrosogruppe, og den dannede 10-isonitroso-5 forbindelse hydrolyseres uden isolering til forbindelsen med formlen III, eller b) reduceres i et temperaturområde fra 10 til 100°C, fortrinsvis fra 30 til 70eC, til 5-cyano-10-isonitroso- 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f ]azepin med formlen NOH • ·. · * Γη il i (vi) 10 vyv CN som, eventuelt efter isolering, hydrolyseres til forbindelsen med formlen III over den som mellemprodukt isolerede 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[ b,f ]azepin med formlen 0 II s\/m \/\ is 1 '3 5 i <v) vyv An hvor hydrolysen af 5-cyanogruppen gennemføres i et temperaturområde fra -5 til 150®C, fortrinsvis fra 0 til 40eC, og det dannede slutprodukt med formlen III isoleres i ren form.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at ved fremgangsmådevariant a) hydrolyseres forbindelsen med 37 DK 163302 B formlen II, den i reaktionsblandingen indeholdte forbindelse med formlen IV reduceres uden isolering til 10-iso-nitrosoforbindelsen, som i reaktionsblandingen uden 5 isolering hydrolyseres til forbindelsen med formlen III.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i fremgangsmådevariant b) reduceres forbindelsen med formlen II, det i reaktionsblandingen foreliggende reaktionsprodukt med formlen VI hydrolyseres uden isolering til 10 forbindelsen med formlen V, som isoleres og hydrolyseres til forbindelsen med formlen III.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i fremgangsmådevariant b) gennemføres reduktionen af forbindelsen med formlen II til forbindelsen med formlen VI 15 ved hjælp af et metal under anvendelse af et opløsningsmiddel, som holder metalsalte dannet ved reduktionen i opløsning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH970379 | 1979-10-30 | ||
| CH970379 | 1979-10-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK457780A DK457780A (da) | 1981-05-01 |
| DK163302B true DK163302B (da) | 1992-02-17 |
| DK163302C DK163302C (da) | 1992-07-06 |
Family
ID=4354732
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK457780A DK163302C (da) | 1979-10-30 | 1980-10-29 | Fremgangsmaade til fremstilling 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin |
| DK099391A DK170335B1 (da) | 1979-10-30 | 1991-05-24 | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz(b,f)azepin |
| DK91990A DK99091D0 (da) | 1979-10-30 | 1991-05-24 | 5-cyano-10-isonitroso-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| DK099191A DK99191A (da) | 1979-10-30 | 1991-05-24 | 5-cyano-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| DK91992A DK99291D0 (da) | 1979-10-30 | 1991-05-24 | 5-carbamoyl-10-nitro-5h-dibenzoeb,faaazepin samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK099391A DK170335B1 (da) | 1979-10-30 | 1991-05-24 | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz(b,f)azepin |
| DK91990A DK99091D0 (da) | 1979-10-30 | 1991-05-24 | 5-cyano-10-isonitroso-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| DK099191A DK99191A (da) | 1979-10-30 | 1991-05-24 | 5-cyano-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| DK91992A DK99291D0 (da) | 1979-10-30 | 1991-05-24 | 5-carbamoyl-10-nitro-5h-dibenzoeb,faaazepin samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4452738A (da) |
| EP (1) | EP0028028B1 (da) |
| JP (5) | JPS5673067A (da) |
| KR (1) | KR850000945B1 (da) |
| AT (1) | ATE13426T1 (da) |
| AU (1) | AU538069B2 (da) |
| CA (1) | CA1163993A (da) |
| CY (1) | CY1418A (da) |
| DD (1) | DD153835A5 (da) |
| DE (1) | DE3070675D1 (da) |
| DK (5) | DK163302C (da) |
| ES (1) | ES496333A0 (da) |
| FI (1) | FI75561C (da) |
| GR (1) | GR71889B (da) |
| HK (1) | HK50388A (da) |
| HU (1) | HU181208B (da) |
| IE (1) | IE50723B1 (da) |
| IL (1) | IL61360A (da) |
| KE (1) | KE3791A (da) |
| LU (1) | LU88347I2 (da) |
| NL (1) | NL930105I2 (da) |
| NO (1) | NO154725C (da) |
| NZ (1) | NZ195395A (da) |
| PL (1) | PL227523A1 (da) |
| PT (1) | PT71992B (da) |
| SG (1) | SG103787G (da) |
| YU (5) | YU44318B (da) |
| ZA (1) | ZA806643B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2051841T3 (es) * | 1987-04-27 | 1994-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Reduccion de esteres carboxilicos. |
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| PT101732B (pt) * | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
| AT408224B (de) * | 1999-03-15 | 2001-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin |
| IT1317854B1 (it) * | 2000-02-25 | 2003-07-15 | Farchemia Srl | 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5h-dibenz(b,f)azepina e procedimentiper la sua preparazione e per la sua conversione in |
| US7183272B2 (en) * | 2001-02-12 | 2007-02-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation |
| CA2471666C (en) | 2004-06-18 | 2009-10-13 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of oxcarbazepine and related intermediates |
| US20060252745A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| AU2007242984B2 (en) * | 2006-04-26 | 2012-11-08 | Supernus Pharmaceuticals Inc. | Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile |
| CA2658675A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing 10-oxo-10, 11-dihydr0-5h-dibenz [b, f] azepine-5-carboxamide starting from 5-cyanoiminostilbene |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| EP2195689A4 (en) * | 2007-09-19 | 2012-05-02 | Ravenbrick Llc | WINDOW FILMS AND COATINGS WITH LOW EMISSIONS WITH NANOMASS BAR WIRE GRILES |
| CN100591672C (zh) * | 2008-07-04 | 2010-02-24 | 浙江工业大学 | 一种奥卡西平的化学合成方法 |
| US20150065704A1 (en) | 2011-07-13 | 2015-03-05 | Ketan Hirpara | Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof |
| EP2900640A1 (en) | 2012-09-26 | 2015-08-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| CN103288736B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-08-05 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 一种艾司利卡西平中间体的制备方法 |
| EP3459365A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-27 | Unilever N.V. | Composition comprising vegetable oil and apple cider vinegar |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2762796A (en) * | 1956-09-11 | Iminodibenzyl derivative | ||
| BE597793A (fr) * | 1960-12-05 | 1961-06-05 | Geigy Ag J R | Nouveaux dérivés de l'azépine et leur préparation. |
| US3420834A (en) * | 1964-11-13 | 1969-01-07 | Roussel Uclaf | 2,3-dimethoxy-berbines substituted in the 10 position and process |
| FR1532301A (fr) * | 1967-01-18 | 1968-07-12 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la dibenzazépine et leur préparation |
| CH500196A (de) * | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| NL144275B (nl) * | 1969-06-24 | 1974-12-16 | Rhone Poulenc Sa | Werkwijze voor de bereiding van fungicide preparaten. |
| US3637661A (en) * | 1970-03-04 | 1972-01-25 | Ciba Geigy Corp | 10-hydroxy-10 11-dihydro-dibenzazepine derivative |
| US4235895A (en) * | 1978-11-10 | 1980-11-25 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 5H-dibenz[b,f]azepine |
| JPS5681565A (en) * | 1979-10-30 | 1981-07-03 | Ciba Geigy Ag | Manufacture of nnheterocyclic compound |
-
1980
- 1980-09-29 FI FI803078A patent/FI75561C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-27 CY CY141880A patent/CY1418A/xx unknown
- 1980-10-27 EP EP80106590A patent/EP0028028B1/de not_active Expired
- 1980-10-27 AT AT80106590T patent/ATE13426T1/de active
- 1980-10-27 GR GR63227A patent/GR71889B/el unknown
- 1980-10-27 DE DE8080106590T patent/DE3070675D1/de not_active Expired
- 1980-10-28 PL PL22752380A patent/PL227523A1/xx unknown
- 1980-10-28 ES ES496333A patent/ES496333A0/es active Granted
- 1980-10-28 DD DD80224781A patent/DD153835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 CA CA000363450A patent/CA1163993A/en not_active Expired
- 1980-10-28 IL IL61360A patent/IL61360A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-29 PT PT71992A patent/PT71992B/pt unknown
- 1980-10-29 KR KR1019800004136A patent/KR850000945B1/ko active
- 1980-10-29 AU AU63805/80A patent/AU538069B2/en not_active Expired
- 1980-10-29 NZ NZ195395A patent/NZ195395A/xx unknown
- 1980-10-29 IE IE2237/80A patent/IE50723B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-29 HU HU80802613A patent/HU181208B/hu unknown
- 1980-10-29 ZA ZA00806643A patent/ZA806643B/xx unknown
- 1980-10-29 NO NO803228A patent/NO154725C/no unknown
- 1980-10-29 DK DK457780A patent/DK163302C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 JP JP15152680A patent/JPS5673067A/ja active Granted
- 1980-10-30 YU YU2778/80A patent/YU44318B/xx unknown
-
1983
- 1983-05-26 US US06/498,226 patent/US4452738A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-12 US US06/559,861 patent/US4559174A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-27 US US06/584,057 patent/US4579683A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-27 US US06/584,056 patent/US4540514A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-25 SG SG1037/87A patent/SG103787G/en unknown
- 1987-12-09 KE KE3791A patent/KE3791A/xx unknown
-
1988
- 1988-07-07 HK HK503/88A patent/HK50388A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-21 JP JP63180431A patent/JPS6445366A/ja active Granted
- 1988-07-21 JP JP63180433A patent/JPS6445367A/ja active Granted
- 1988-07-21 JP JP63180432A patent/JPS6445370A/ja active Granted
- 1988-07-21 JP JP63180434A patent/JPS6445368A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-10 YU YU1366/89A patent/YU45521B/xx unknown
- 1989-07-10 YU YU1364/89A patent/YU45519B/xx unknown
- 1989-07-10 YU YU1372/89A patent/YU45522B/xx unknown
- 1989-07-10 YU YU1365/89A patent/YU45520B/xx unknown
-
1991
- 1991-05-24 DK DK099391A patent/DK170335B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 DK DK91990A patent/DK99091D0/da not_active Application Discontinuation
- 1991-05-24 DK DK099191A patent/DK99191A/da unknown
- 1991-05-24 DK DK91992A patent/DK99291D0/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-29 NL NL930105C patent/NL930105I2/nl unknown
- 1993-06-30 LU LU88347C patent/LU88347I2/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163302B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin | |
| CN112174989B (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
| CN113234077B (zh) | 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 | |
| CN112707836A (zh) | 一种间二酰胺类化合物的制备方法 | |
| NO812557L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-amino-1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinolinderivater | |
| US4327215A (en) | Preparation of erythio-αpiperid-2-yl-2,8-bis-trifluoro-methyl)-quinolin-4-yl-methanol | |
| CA1105490A (en) | Process for the preparation of 2-nitrobenzaldehyde | |
| KR20180116371A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| NO179517B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater | |
| CN102731328A (zh) | 一种盐酸安非他酮的制备方法 | |
| EP1295864B1 (en) | Process for preparation of 1,5-diaminonaphthalenes | |
| CN101805265A (zh) | 2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法 | |
| KR850000944B1 (ko) | 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 | |
| KR930010500B1 (ko) | 코타르닌의 제조방법 | |
| NO313382B1 (no) | Prosess | |
| JPH021134B2 (da) | ||
| US4277606A (en) | 8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-quinolone and process for the preparation thereof | |
| KR100359503B1 (ko) | 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| US3652643A (en) | Methyl 3 3-dichloro-1-lower alkoxy-2-oxo cyclopentane carboxylate | |
| NO153368B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 10-okso-10,11-dihydro-5h-dibenz(b,f)-asepin-5-karboksamid | |
| NO772673L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre | |
| KR100486320B1 (ko) | 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법 | |
| FI64373B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av basiskt substituerade alkylteofyllinderivat | |
| US3547941A (en) | Process for preparing 2-(2'-aminophenyl)-2,1,3-benzotriazoles | |
| KR100730766B1 (ko) | 비페닐아세트산의 신규 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00039, 930625 |
|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00039, 930625 |
|
| PUP | Patent expired |