NO313382B1 - Prosess - Google Patents
Prosess Download PDFInfo
- Publication number
- NO313382B1 NO313382B1 NO19991835A NO991835A NO313382B1 NO 313382 B1 NO313382 B1 NO 313382B1 NO 19991835 A NO19991835 A NO 19991835A NO 991835 A NO991835 A NO 991835A NO 313382 B1 NO313382 B1 NO 313382B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- iii
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229940125665 acridine carboxamide Drugs 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-hydroxy-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C[C@@H]1CCNC1=O CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- GIFITRVWCNEJPG-UHFFFAOYSA-N methyl acridine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)OC)=CC=CC3=CC2=C1 GIFITRVWCNEJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- OOGYVVYCCYJADG-UHFFFAOYSA-N acridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C(=O)O)=CC=CC3=NC2=C1 OOGYVVYCCYJADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIUCDPMOWCGIG-UHFFFAOYSA-N acridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)O)=CC=CC3=CC2=C1 NBIUCDPMOWCGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- KCBDLLNCTLQLPL-UHFFFAOYSA-N acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)N)=CC=CC3=CC2=C1 KCBDLLNCTLQLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [CH2]N(C)C VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PEFSQJNNCXKEQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxycarbonylanilino)benzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O PEFSQJNNCXKEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWWSXPQZQZQRFM-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 DWWSXPQZQZQRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N Acridone Natural products C1=C(O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1O GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006360 carbonyl amino methylene group Chemical group [H]N(C([*:1])=O)C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- MOICDZAGYFKKOB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-ethylacridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C1=CC=CC2=CC3=CC(CC)=CC=C3N=C21 MOICDZAGYFKKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXUGBDNAALYLCU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-phenylacridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 LXUGBDNAALYLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- XTFXVOPDSKPONW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(CCN(C)C)=CC=C(C(N)=O)C3=NC2=C1 XTFXVOPDSKPONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFAQVLTRONMFD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-carbamoyl-1-[5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1CC(C(=O)N)(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CCN1C1=NC=C(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)S1 WNFAQVLTRONMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LTUZPODERZUPRD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(1h-indol-3-yl)-4-phenylquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 LTUZPODERZUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIWGZMHBANYLQ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 GRIWGZMHBANYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCAUZDPKQBYPY-UHFFFAOYSA-N 7-ethylacridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=CC3=CC(CC)=CC=C3N=C21 ZHCAUZDPKQBYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHEWAXIRUWJFHP-UHFFFAOYSA-N 9-amino-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-methylacridine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=C(N)C2=C1 XHEWAXIRUWJFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.FB(F)F LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- DBUMITZHDMTTNX-UHFFFAOYSA-N gtpl6365 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(NC4CC4)N=CN=2)=C3N=C1 DBUMITZHDMTTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1I BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- AGEZUOLFUNESDH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-fluoroacridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 AGEZUOLFUNESDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAKFRQDZUBCDE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-propan-2-ylacridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCN(C)C)=C2N=C3C(C(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 CYAKFRQDZUBCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZGOWDSCWLIOKI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-(trifluoromethyl)acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 QZGOWDSCWLIOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFISPYIJLVWOY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-fluoroacridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 OFFISPYIJLVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLYOQADAAFZNN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-fluoroacridine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 OLLYOQADAAFZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(ethoxycarbonylamino)-5-[(4-fluorophenyl)methyl-prop-2-ynylamino]phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)N(CC#C)CC2=CC=C(C=C2)F)NC(=O)OC(C)(C)C FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N trihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Wire Bonding (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av anti-cancerlegemidlet N-[2-(dimetylamino)etyl]akridin-4-karboksamid og derivater derav.
Akridinderivatet N- [ (2-dimetylamino) etyl] akridin-4-karboks-amid, kjent som DACA er et nytt DNA-interkalerende middel med inhiberende aktivitet mot enzymene topoisomerase I og topoisomerase II (Schneider et al, eur. J. Cancer Clin. On-col, 1988, 24 1783 og Finlay, et al eur. J. Cancer 1996,
32A 708) . Det har et vidt spekter av aktivitet mot faste tumorer i dyr og er relativt upåvirket av P-glykoprotein-mediert multilegemiddelresistanse (Atwell et al, J.Med.-Chem., 1987, 30, 664, Baguley et al, Cancer Chemother. Pharmacol 1995, 36, 244 og Finlay et al Cancer Chemother. Pharmacol. 1993, 31, 401). Visse analoger av DACA har blitt rapportert, og mange har vist signifikant aktivitet i en fast musetumor (Atwell et al, ibid).
Den kjente fremgangsmåten for å fremstille DACA, rapportert av Atwell et al, ibid, er vist i skjema 1.
Ski erna 1
Trinn (i) omfatter reduksjon av akridon (1) ved behandling med aluminium/kvikksølvamalgam i nærvær av KOH i vandig etanol under refluks, etterfulgt av reoksidasjon av det resulterende akridan med FeCl3, for å gi intermediatet akri-dinkarboksylsyre (2). Trinn (ii) omfatter behandling av syren (2) med 1,1 - karbonyldiimidazol (CDI) og dimetyl-formamid, etterfulgt av N,N-dimetyletylendiamin. Forskjellige ulemper er forbundet med denne prosessen. En er at de reduktive betingelsene krevet i trinn (i) er harde. Dette begrenser omfanget av prosessen og gjør den uegnet for fremstillingen av visse analoger av DACA som bærer reduksjonssensitive substituenter på akridinkjernen. For eksempel har deklorinering blitt observert når prosessen har blitt anvendt til produksjon av klor-substituerte derivater av DACA. En annen ulempe ved den kjente prosessen er at de mellomliggende akridinkarboksylsyrene (2) har alvorlige tårefremkallende og nysefremkallende egenskaper som begrenser deres anvendelse.
Det har blitt funnet at DACA og derivater derav kan fremstilles med en fremgangsmåte som omfatter å cyklisere en aldehydforløper som inkluderer en esterifisert, heller enn en fri karboksylsyrefunksjonell gruppe og deretter under-kaste den esterifiserte gruppe i det cykliserte produkt di-rekte for behandling med et primært alkylamin. Hvis ønsket kan den esterifiserte gruppen i det cykliserte produkt først hydrolisere for å generere en fri karboksylsyrefunk-sjon som deretter behandles med det primære alkylaminet i nærvær av et egnet koblingsmiddel. Aldehydforløperen fremstilles enkelt ved oksidasjon av den tilsvarende alkoholen, som i sin tur fremstilles ved mild reduksjon av den tilsvarende karboksylsyren via et imidazolidintermediat.
Følgelig fremskaffer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstillingen av et akridinkarboksamid med formel (I):
hvor hver av R<1>, R<2>, R<5> og R6, som kan være like eller forskjellige, er H, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, aryloksy, aralkyloksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2, NHCOR, NHCOOR, NHR<4>, OH, SH, SR eller S(R)2, hver R<4> er H, COR, S02R, COPh, S02Ph eller Ci-C6 alkyl usubstituert eller substituert med OH eller amino, og R er Ci-C6 alkyl; eller R<1 >og R2, eller R5 og R6 sammen danner en metylendioksygruppe; x er et heltall fra 1 til 6 og Y er N(R)2 som definert over; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvilken fremgangsmåte omfatter:
(a) å cyklisere en forbindelse med formelen (II)
hvor R<1>, R<2>, R<5> og R6 er som definert over og R<3> er Ci-C6 alkyl, aryl eller aryl - Ci-C3-alkyl, ved behandling med enten bortrifluorid eller et passende kompleks derav i et passende løsemiddel for å oppnå tetrafluorboratsaltet med formel (III a):
hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R6 er som definert over;
etterfulgt av behandling av saltet med en uorganisk base i EtOAc eller CH2C12 for å oppnå en forbindelse med formelen
(III)
hvor R<1>, R<2>, R3, R5 og R<6> er som definert over; og
(b) å behandle enten
(i) forbindelsen med formelen (III) som definert over med et primært alkylamin med formelen (IV)
hvor X og Y er som definert over, eller
(ii) karboksylsyren oppnåelig ved å hydrolysere forbindelsen med formel (III) som definert over, under basiske betingelser med et primært alkylamin med formel (IV) som definert over i nærvær av et egnet koblingsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel (I) som definert over; og (c) hvis ønsket, å konvertere en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), og/eller å konvertere en forbindelse med formel (I) til et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
I en foretrukket utførelse av denne fremgangsmåten er R<1>, R<2>, R5 og R<6> i formel (II) H, og i formel (IV) er x 2 og Y er NMe2. Den resulterende forbindelsen med formel (I) er da N-t(2-dimetylamino)etyl]akridin-4-karboksamid (DACA).
Trinn (a) kan utføres ved behandling av forbindelsen med formel (II) med enten bortrifluorid eller et egnet kompleks derav i et egnet løsemiddel. Egnede komplekser inkluderer eddiksyrekomplekset. I en utførelse ville et lite overskudd med 1 1/3 mol BF3 (den støkiometriske mengden) anvendes, for eksempel 2 molekvivalenter. BF3 anvendes typisk i form av sitt eterat BF30(Et)2. Egnede løsemidler for anvendelse med BF30(Et)2 inkluderer EtOAc og CH2C12. Forbindelsen med formel (III) oppnås så i begge tilfeller i form av dets tetrafluorboratsalt med formel (Illa):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R5 og R6 er som definert over.
Når BF3 anvendes kan generering av tetrafluorboratsaltet (Illa) representeres som følger:
Tetrafluorboratsaltet med formel (Illa) prespiterer ut av reaksjonsblandingen og kan fjernes ved filtrering. Til-setning av en uorganisk base, for eksempel natriumkarbonat, og et løsemiddel slik som etylacetat eller diklormetan til det filtrerte faste stoffet genererer forbindelsen med formel (III). Denne kan deretter behandles videre med et amin med formel (IV). Fordeler ved denne fremgangsmåten er at tetrafluorboratsaltet produseres i nesten kvantitative ut-bytter, og kan enkelt underkastes videre reaksjon uten be-hovet for å separere overskuddsreagenser eller biprodukter. Dette fremmer operasjonen av fremgangsmåten av oppfinnelsen i en industriell skala, spesielt fordi gjennomstrømning kan økes.
Det kan i noen tilfeller være ønskelig å hydrolysere forbindelsen med formel (III) til den tilsvarende syren før behandling med aminet med formel (IV) i trinn (b). Dette kan være for eksempel hvis forbindelsen med formel (III) i seg selv er ustabil for oksidasjon. Hydrolysen utføres under milde basiske betingelser, for eksempel ved behandling med alkalimetallhydroksid (for eksempel NaOH eller KOH) i et løsemiddel slik som etanol. Ethvert egnet koblingsmiddel kan anvendes i reaksjonen av syren med aminet med formel (IV) i trinn (b), for eksempel 1,1'-karbonyldiimidazol.
Forbindelsen med formel (II) fremstilles ved å oksidere den tilsvarende alkoholen med formel (V) :
hvor R<1>, R<2>, R3, R5 og R6 er som definert over.
Oksidasjonen utføres under alle egnede oksidasjonsbeting-elser. Mangan (IV) oksid (Mn02) , for eksempel i fast form i et polart løsemiddel slik som etylacetat eller aceton, er et foretrukket oksidasjonsmiddel. Mn02 kan, for eksempel tilsettes som en suspensjon i aceton til alkoholen med formel (V) og tillates å reagere ved romtemperatur. Reaksjonen tar da typisk flere dager, for eksempel 2 eller 3 dager for å bli fullstendig. Alternativt kan en blanding av alkoholen med formel (V) og Mn02 i etylacetat reflukseres sammen, for eksempel over natten.
Alkoholen med formel (V) fremstilles ved
(a) å behandle en forbindelse med formel (VI):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R5 og R6 er som definert over, med 1,1'-karbonyldiimidazol i et polart løsemiddel, for å oppnå en forbindelse med formel (VII):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R5 og R6 er som definert over , og
(b) å redusere imidazolidet med formel (VII) som definert over.
I trinn (a) over kan det polare organiske løsemidlet være for eksempel THF. Reaktantene omrøres typisk ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullstendig. I trinn (b) ut-føres reduksjonen typisk ved behandling av forbindelsen med formel (VII) med et overskudd av et metallbasert reduk-sjonsmiddel, for eksempel natriumborhydrid. I dette til-fellet kan løsningen resulterende fra trinn (a) passende tilsettes til en omrørt suspensjon av natriumborhydrid i vann.
Anvendelsen av intermediatimidazolidet med formel (VII) tillater reduksjonen av karboksylsyrene med formel (VI) til alkoholer med formel (V) å skje relativt enkelt under milde betingelser.
Forbindelsene med formel (VI) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved å varme sammen en antranilsyre med formel (VIII): hvor R<1> og R<2> er som definert over, og en 2-iodbenzosyre-ester med formel (IX):
hvor R<3>, R5 og R6 er som definert over i nærvær av en kobberkatalysator og en base i et polart løsemiddel. Eksempler på dette er beskrevet G.W. Rewcastle, Synthetic Communi-cations, 17(3), 309-317 (1987).
Kobberkatalysatoren omfatter passende kobber(I)halid og kobberpulver. Det polare løsemidlet kan være for eksempel etylenglykol eller butan-2,3-diol. Enhver egnet base kan anvendes, for eksempel N-etylmorfolin.
I en foretrukket utførelse av fremgangsmåte av oppfinnelsen som definert over er R<1>, R<2>, R<3> og R<4> H, som fører til produktet N-[2-(dimetylamino)etyl]akridin-4-karboksamid (DACA) med den følgende formel:
hvilken fremgangsmåte omfatter
(i) å behandle en forbindelse med formel (VI):
hvori R<1>, R2, R5 og R<6> er H og R<3> er Cx- C6 alkyl, aryl-Ci-C3-alkyl eller aryl med 1,1'-karbonyldiimidazol i et organisk løsemiddel for å oppnå en forbindelse med formel (VII) :
hvori R<1>, R<2>, R<5> og R6 er H og R<3> er som definert over; (ii) å behandle forbindelsen med formel (VII) som definert over med natriumborhydrid i nærvær av vann for å oppnå en forbindelse med formel (V):
hvori R<1>, R<2>, R5 og R6 er H og R<3> er som definert over; (iii) å oksidere forbindelsen med formel (V) som definert over for å oppnå en forbindelse med formel (II):
hvori R<1>, R<2>, R5 og R6 er H og R3 er som definert over; (iv) å cyklisere forbindelsen med formel (II) som definert over ved behandling med enten bortrifluorid eller et passende kompleks derav i et passende løsemiddel for å oppnå tetrafluorboratsaltet med formel (Illa):
hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R6 er som definert i krav 1, etterfulgt av behandling av saltet med en uorganisk base i EtoAc eller CH2C12 for å oppnå forbindelsen med formel
(III) :
hvori R<1>, R<2>, R3 og R6 er H og R3 er som definert over; og (v) å behandle forbindelsen med formel (III) som definert over med et primært alkylamin med formel (IV):
hvori x er 2 og Y er N(CH3)2, for å oppnå DACA.
I denne utførelse kan forbindelsen med formel (VI) fremstilles ved å varme sammen antranilsyre med formel
(VIII):
hvori R<1> og R<2> er som definert i krav 7, og en 2-jodbenzo-syreester med formel (IX):
hvori R<3>, R5 og R<6> er som definert over, i nærvær av en kobberkatalysator og en base i et polart løsemiddel.
Denne fremgangsmåte kan videre omfatte å omdanne DACA til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I forbindelsene med formel (I) fremstilt ved fremgangsmåten av oppfinnelsen, kan substituentene R<1> og R<2> oppta enhver av ringstillingene 5 til 8, og substituentene R5 og R<6> kan oppta enhver av ringstillingene 1 til 4, i den tricykliske kromoforen. Således kan R<1> og R<2> hver være bundet til hvilken som helst av ringstillingene i startforbindelsene og intermediatene med formel (III) og (V) til (VIII) som korresponderer med stillingene 5 til 8 i de endelige forbindelsene med formel (I) . Tilsvarende kan R<5> og R<6 >være bundet til hvilken som helst av ringstillingene i startmaterialene og intermediatene med formel (III) og (V) til (VIII) som korresponderer med stillingene 1 til 4 i de endelige forbindelsene med formel (I) .
I en foretrukket serie med forbindelser er R<5> og R<6> begge H. I denne serien er forbindelsene med den generelle formelen (Ia) :
hvor R<1>, R<2>, x og y er som definert over for formel (I) . Formel (Ia) er således en foretrukket utførelse av formel (I) . En av R<1> og R<2> er typisk hydrogen og den andre er hydrogen eller en substituent som definert over for formel (I) bundet i hvilken som helst av ringstillingene 5 til 8.
I en foretrukket serie med forbindelser med formel (I) er hver av R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, H, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2 som definert over eller OH, x er et heltall fra 1 til 3 og Y er N(R)2 som definert over.
R<1> er typisk H og R<2> er H eller en substituent forskjellig fra H bundet i stilling 5, 6 eller 7 på akridinkjernen i formel (I). For eksempel er R<1> H og R2 er ved 5-stilling Cx-Cg alkyl, CF3, fenyl, halogen eller en gruppe N(R)2; eller R<1> er H og R<2> er i seks-stilling og er halogen, CF3 eller N(R)2 som definert over; eller R<1> er H og R2 er i 7-stilling og er Ci-C6 alkyl, fenyl, OH, halogen, CF3 eller N(R)2.
Alternativt er R<1> forskjellig fra hydrogen. For eksempel når R<2> er i 5-stilling som definert over, er R<1> i stilling 6, 7 eller 8, fortrinnsvis 6 eller 7, og er Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2 som definert over eller OH. Når R2 er i seks-stilling som definert over er R<1> i stilling 5, 7 eller 8, fortrinnsvis 5 eller 7, og er Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2 eller OH. Når R<2> er i syv-stilling som definert over, er R<1> i stilling 5, 6 eller 8, fortrinnsvis 5 eller 6, og er Cx- Ce alkyl, Ci-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2 eller OH.
En Ci-C6 alkylgruppe kan være lineær eller forgrenet, og er for eksempel Ci-C4 alkyl slik som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl eller t-butyl. En Ci-C6 alkoksy-gruppe kan også være lineær eller forgrenet, og er for eksempel Ci-C4 alkoksy slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, s-butoksy eller t-butoksy. Et halogen er for eksempel fluor, klor, brom eller jod. En arylgruppe er for eksempel en C6-Ci2 arylgruppe slik som fenyl eller naftyl.
Arylenheten i en aryl-Ci-C3-alkyl, aralkyloksy eller aryl-oksygruppe kan være en C6-Ci2 arylgruppe, for eksempel fenyl eller na f tyl. Eksempler på en aryl-Ci-C3-alkylgruppe inkluderer således fenyl-Ci-C3-alkylgrupper, slik som benzyl og fenyletyl.
Forbindelsene med formel (I) kan konverteres til farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter ved konvensjonelle fremgangsmåter. For eksempel kan syreaddisjonssaltene fremstilles ved å kontakte den frie basen med en passende mengde av den ønskede syre på en konvensjonell måte. Egnede salter inkluderer salter med både organiske og uor-ganiske syrer. Eksempler på egnede syrer er hydroklorid, svovel, fosfor, eddik, sitron, oksal, malon, salisyl, ma-lein, fumar, rav, askorbin, metansulfon og lignende. Av-hengig av strukturen og betingelsene kan forbindelsene anta multikationiske former.
Den valgfrie konversjonen av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) kan utføres ved konvensjonelle fremgangsmåter. For eksempel kan en fluor-gruppe i en forbindelse med formel (I) erstattes av en amino- eller tiolgruppe for å gi henholdsvis et amin eller en tioeter; en tiolgruppe i en forbindelse med formel (I) kan alkyleres for å gi en tioeter; en aminogruppe kan acy-leres for å gi en N-acetyl gruppe; og en nitrogruppe kan re-duseres for å gi et amin. Disse er alle rutinekonversjoner i organisk kjemi.
Aminene med generell formel (IV) er kjente forbindelser, og er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen. Spesifike eksempler på slike forbindelser inkluderer NH2 (CH2) 2Nme2 [x er 2 og Y er N(CH3) 2] .
Forbindelsene med formel (I) og deres salter fremstilt ved fremgangsmåten av oppfinnelsen kan formuleres for anvendelse som en farmasøytisk eller veterinær sammensetning. Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelsen som definert over kan derfor ytterligere omfatte å formulere en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en farmasøytisk eller veterinær akseptabel bærer eller fortynningsmiddel for å danne en farmasøytisk eller veterinær sammensetning.
Sammensetningen fremstilles typisk ved å følge konvensjonelle fremgangsmåter slik at den er egnet for administrasjon til et menneske eller en dyrepasient.
Sammensetningen kan formuleres i en rekke doseringsformer, for eksempel for oral administrasjon slik som i form av
tabletter, kapsler, sukker, eller filmbelagte tabletter, flytende løsninger eller suspensjoner, eller for parenteral administrasjon, for eksempel intramuskulært, intravenøst eller subkutant. Forbindelsene med formel (I) kan derfor formuleres for injeksjon eller infusjon.
For eksempel kan de faste orale formene inneholde, sammen med den aktive forbindelsen, bindingsmidler så som laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse eller potet-stivelse; smøremidler slik som silika, talg, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglyko-ler; bindemidler så som stivelser, gummi arabikum, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyr-rolidon; desintegrasjonsmidler slik som stivelse, algin-syre, alginater eller natriumstivelseglykolat; brusende blandinger, fargestoffer; søtningsstoffer; fuktemidler så som lecitin, polysorbater, laurylsulfater. Slike prepa-rater kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukkerbelegging eller filmbeleggingsfremgangsmåter.
Flytende dispersjoner for oral administrasjon kan være si-ruper, emulsjoner og suspensjoner. Sirupene kan inneholde som bærer, for eksempel sakkarose eller sakkarose med glyserol og/eller mannitol og/eller sorbitol. Spesielt kan en sirup inneholde som bærer, for eksempel sakkarose eller sakkarose med glyserol og/eller mannitol og/eller sorbitol. Spesielt kan en sirup for diabetiske pasienter inneholde som bærere bare produkter, for eksempel sorbitol, som ikke metaboliserer til glukose eller som bare metaboliserer en svært liten mengde til glukose. Suspensjonene og emulsjo-nene kan inneholde som bærer, for eksempel en naturgummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylalkohol.
Suspensjoner eller løsninger for intramuskulære injeksjoner kan inneholde, sammen med den aktive forbindelsen, en farmasøytisk akseptabel bærer slik som sterilt vann, oli-venolje, etyloleat, glykoler slik som propylenglykol, og hvis ønsket, en egnet mengde med lidokainhydroklorid. Forbindelsene med formel (I) formuleres typisk som vandige løsninger av hydroklorid eller andre farmasøytisk akseptable salter. Løsninger for intravenøs injeksjon eller infusjon kan inneholde en bærer, for eksempel sterilt vann som generelt vann for injeksjon.
Oppfinnelsen vil ytterligere beskrives i eksemplene som følger:
Eksempel 1: Fremstilling av metyl 2- [ N- ( 2- karboksyfenyl) - amino] benzoat.
En blanding av antranilsyre (16,48 g, 120 mmol), metyl 2-iodbenzoat (39,3 g, 150 mmol) N-etylmorfolin (38,1 ml, 34,5 g, 300 mmol), etylenglykol (120 ml) , kobberklorid (3 g) og kobberpulver (99%; 0,6 g) ble omrørt i et oljebad ved 140°C i 6 timer (indre temperatur ca. 13 0°C). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og langsomt helt inn i en omrørt blanding av etylacetat (3 00 ml) og IM saltsyre (300 ml). Deretter ble blandingen filtrert for å fjerne uløselig grenseflate-materiale. Beddet ble vasket med etylacetat (2 00 ml).
Etter separasjon av den organiske fasen fra filtratet ble den vandige fasen ekstrahert i rekkefølge med etylacetat-vaskene (2 x 100 ml) av det over filtrerte beddet. De kombinerte organiske ekstraktene ble omrørt med aktivert karbon (3 g) og filtrert. Filtratet ble ekstrahert med ca. 1,5% vandig ammoniakkløsning (1 x 400 ml og 2 x 150 ml). De kombinerte ammoniakkekstraktene ble tilsatt langsomt til et omrørt overskudd av IM saltsyre og produktet ble samlet ved filtrering, vasket med varmt vann (3 x 100 ml) og trukket tørt (fuktig vekt, ca. 60 g). Etter tørking i vakuum ved 55°C ble tittelforbindelsen oppnådd (27,8 g, 85,4%). (Ren-het med HPLC ~ 90% a/a; hovedforurensningen var den tilsvarende dikarboksylsyre). Smp 196-198°C, <1>HNMR(CDC13) 8 3,93 (3,s COOMe), 6,92 (2H, m, J=7,5, H-4,, H-4'), 7,26 (s, solvent CHC13) , 7,38 (2H, m, H-5, H-5'), 7,51 (2H, br.t, J=8,9, H-6, H-6'), 7,98 (1H, dd, J=7,9 og 1,1, H-3'), 8,09 (1H, J-7,9, H-3), 10,82 (1H, br, s, NH).
Eksempel 2: Fremstilling av metyl 2-[ N-( 2- hydroksymetyl)-fenylamino] benzoat.
1,1'-Karbonyldiimidazol (19,5 g, 120 mmol) ble tilsatt til produktet fremstilt i eksempel 1, (27,1 g, 100 mmol) i THF (HPLC grad, 270 ml) og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur for å gi en lys brun løsning av imidazo-lidintermediatet. TLC (Si02: 10% MeOH/CH2Cl2 med visualisering under UV ved 254 nm) indikerte at reaksjonen var fullstendig.
Denne løsningen ble tilsatt over 3 0 minutter til en omrørt suspensjon av natriumborhydrid (12,5 g, 330 mmol) i vann (3 75 ml). Initielt hadde en gul gummiavleiring ved slutten av tilsettingen endret til en gråaktig suspensjon og temperaturen var 3 7°C. Tic (Si02: EtOAc med visualisering under UV ved 254 nm) indikerte at reduksjonen var fullstendig. Etter omrøring av suspensjonen i ytterligere 30 minutter ble overskudd av natriumborhydrid ødelagt ved til-setting av conc. HC1 (35 ml) ved å holde temperaturen under 30°C ved hjelp av et isbad. pH i blandingen var ca. 7. EtOAc (3 00 ml) og mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i kort tid etter hvilket den organiske fasen ble separert (volum av kastet vandig fase, 690 ml). Den blekt gule organiske løs-ningen ble vasket med saltløsning (100 ml), separert og konsentrert in vacuo. Gjeninndampning fra EtOAc (3 x 100 ml) ga tittelforbindelsen (27,6 g > 100%) som en gulaktig brun olje, Hplc ca. 90% a/a. En prøve langsomt krystallisert ved lagring, smp 69-71°C. <X>H NMR (CDC13) 5 1,93 (br.s, 1H, OH) , 3,91 (s, 3H, COOCH3) , 4,72 (s, 2H, CH2OH) , 6,74 (ddd, J=8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6H, H-3,3',4,4', 5', 6'), 7,97 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H, H-6), 9,59 (br.s, 1H, NH).
Eksempel 3: Fremstillin<g> av metyl 2- [ N-( 2- formyl) fenyl-aminolbenzoat
Produktet fra eksempel 2 (27,6 g, ca. 100 mmol) i EtOAc (300 ml) ble omrørt med mangan(IV)oksid (<5 mikron, aktivert ~ 85% Mn02) . (55 g, 2 vektenheter) og refluksert over natten (17 timer). Tic (Si02 : EtOAc) visualisert under UV ved 254 nm (i dagslys kan aldehydet sees som en gul flekk) indikerte fullstendig reaksjon. Aktivert tjærekull (2,7 g) og Kieselgur (2, 7 g) ble tilsatt til den varme blandingen og omrørt i 3 0 minutter og filtrert gjennom et Kieselgurbed. Beddet ble vasket med EtOAc (2 x 100 ml).
Det klart gule filtratet ble forsiktig konsentrert in vacuo til halvt volum, fjernet fra inndamperen og vasket med vann (50 ml). Den organiske fasen ble separert, konsentrert in vacuo til et lavt volum (vekt 47 g) når krystalliseringen av produktet begynte, og residuet ga et intenst gult fast stoff. Heksan (200 ml) ble tilsatt ved omrøring for å bryte opp den krystallinske massen og etter 1 time ble produktet filtrert, vasket med heksan og tørket in vacuo ved 40°C for å gi tittelforbindelsen (19,6 g, 76,7%) HPLC 94,5% a/a. smp 110-112°C. <X>H NMR(CDC13) 8 3,95 (s, 3H, COOCH3) , 6,95-7,03 (m, 2H, H-4'5), 7,41-7,45 (m, 2H,h-5'6), 7,50 (br d, J=8,5 Hz, 1H, H-3 eller H-6'), 7,61 (br d, J=8,2 Hz, 1H, H-6' eller H-3), 7,65 (det rørformede element, J=7,7, 1,7 Hz, 1H, H-3'), 8,01 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6), 10,00 (s, 1H, CHO), 11,26 (br s, 1H, NH).
Eksempel 4: Fremstilling av metvlakridin- 4- karboksvlat.
Aldehydproduktet fra eksempel 3 (12,75 g, 50 mmol) i degasset etylacetat (250 ml) ble omrørt under nitrogen og bortrifluorid eddiksyrekompleks (25 ml, 33,8 g, 180 mmol) og tilsatt i løpet av 15 minutter. Før tilsetningen var fullstendig, begynte tetrafluorboratsaltet å krystallisere som et orange fast stoff. Blandingen ble hensatt ved om-røring under nitrogen ved romtemperatur over natten. Det tykke orange prespitatet ble fjernet ved filtrering, vasket med EtOAc (20 ml), heksan (50 ml) og trukket tørt på filteret. (20 g, ca. 92% rent ved Hplc).
Dette faste stoffet ble tilsatt til en blanding av EtOAc (250 ml) og mettet natriumkarbonatløsning (150 ml). det blekt gule organiske laget ble separert og vasket med mettet saltløsning (30 ml) . Tic (Si02: 10% MeOH i CH2C12 visualisert under UV ved 254 nm) viste hovedsakelig en flekk. Den organiske løsningen ble dampet inn in vacuo for å gi tittelforbindelsen (11,5 g, 97%) som en blek gul olje som enkelt krystalliserte. HPLC indikerte at denne var ca. 90% ren. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing for fremstillingen av DACA. <X>H NMR(CDC13 6 4,12 (s, 3H, COOCH3) , 7,53-7,58 (m, 2H, H-2 og H-6 eller H-7) , 7,79 (ddd, J=8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 eller H-6), 8,00 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1H, H-l), 8,12-8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, J=8,7, 0,9 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).
Eksempel 5; Fremstilling av N-[ 2-( dimetvlamino) etvl] akridin- 4- karboksamid ( DACA) .
Metylakridin-4-karboksylat fremstilt som i eksempel 4 (11,2 g, 47 mmol) ble fortynnet med N,N-dimetyletylendiamin (20 ml, 16,2 g, 184 mmol) og løsningen ble destillert ned på en rotasjonsinndamper for å fjerne spor av rest EtOAc (tap i vekt ca. 1,5 g) . Blandingen ble deretter varmet under nitrogen i et oljebad ved 12 0°C i 7 timer og hensatt for av-kjøling over natten i badet. Blandingen ble løst i toluen (50 ml) og konsentrert til en gummi in vacuo.
Residuet ble løst i EtOAc (150 ml) og vasket med IM vandig natriumkarbonatløsning (2 x 100 ml) . Det organiske laget ble separert, omrørt med aktivert tjærekull (1,5 g) og Kieselgur (1,5 g) , og filtrert gjennom et Kieselgurbed. Beddet ble vasket med EtOAc og filtratet og vaskene ble konsentrert in vacuo til en gulaktig brun olje som hurtig krystalliserte til et brungult fast stoff som ble triturert med heksan (100 ml) og filtrert for å gi tittelforbindelsen som et blekt gulbrunt fast stoff, vasket med heksan (50 ml) og tørket in vacuo ved 40°C. (10,4 g, 75,4%) HPLC, 90-95% a/a, smp 105-108°C. <X>H NMR(DMSO) 5 2,34 (6H, s, N(CH3)2), 2,58 (2H, t, J=6,l, CH2N(CH3)2), 3,61 (2H, m, J=ll,2 og 6,0, CONHCH2) , 7,67 (1H, m, J=7,l, 6,4 og 0,7, H-7), 7,71 (1H, dd, J=8,3 og 7,1, H-2) , 7,95 (1H, m, J=7,7, 6,7 og 1,4, H-6), 8,18 (1H, dd, J=8,2 og 1,3, H-8),8,18 (1H, dd, J=8,9 og 0,8, H-5), 8,31 (1H, dd, J=8,4 og 1,5, H-l), 8,74 (1H, dd, J=7,l og 1,6, H-3), 9,23 (1H, s, H-9) , 11,73 (1H, br, t, J=4,7, CONH).
Eksempel 6; Fremstilling av - [ 2- ( Pirnetylamino) etyl] akridin-4- karboksamid, dihydroklorid, trihydrat.
Til produktet i eksempel 5 (2,93 g, 100 mmol) løst i en blanding av toluen (20,7 ml) og EtOAc (9 ml), ble konsentrert HC1 (2,0 ml, ca. 200 mmol) tilsatt dråpevis. Prespi-teringen av saltet skjedde hvilket ble fullstendig ved til-setting av EtOAc (8,6 ml). Blandingen ble avkjølt til 5°C, omrørt i ytterligere 1 time og det gulaktige krystallinske saltet ble filtrert, vasket med EtOAc (3 x 2 0 ml) og dratt tørt på filteret for å gi tittelforbindelsen 3,9 g (teore-tisk for 2HC1, 3 H20, 4,2 g) . HPLC indikerte at det var ca. 98% a/a.
Saltet ble omkrystallisert ved å løse det i en blanding av EtOH (2 0 ml) og vann (2 ml) ved 7 0°C. Den resulterende løsningen ble fortynnet med EtOAc (20 ml) mens blandings-temperaturen ble opprettholdt ved ca. 60-70°C. Blandingen ble deretter tillatt å kjøle langsomt for å frembringe di-hydrokloridtrihydratet som et gulaktig krystallinsk fast stoff som etter avkjøling i et isbad i en time ble filtrert, vasket med en avkjølt 10:10:1 blanding av EtOH:EtOAc :vann (2 x 10 ml) og dratt tørt på filteret. Det ble deretter tillatt å ekvilibrere i et avtrekk til konstant vekt for å gi det rene saltet (3,6, 85,7%). HPLC, 99,2% a/a. <1>HNMR(DMSO) 5 2,90 (6H, S, N(CH3)2), 3,46 (2H, m, CH2N(CH3)2), 3,98 (2H, m, CONHCH2) , 7,75 og 7,80 (2H, t og br, t, H-7 (7,75) og H-2 (7,80)), 8,02 (1H, m, H-6), 8,28 (1H, d, H-8), 8,46 (1H, d, H-l), 8,51 (1H, d, H-5) 8,77 (1H, d, H-3), 9,43 (1H, s, H-9), 10,65 (1H, br s, NH<+>(<CH>3)2), 11,45 (1H, br, t, CONH) .
Eksempel 7; Fremstilling av [ 2-( dimetylamino) etyl] akridin-4- karboksamid.
En omrørt løsning av aldehydet fremstilt i eksempel 3 (3,0 g; 11,76 mmol) i CH2C12 ble mettet med nitrogen og bortri-fluoreterat (3,33 g; 23,5 mmol; 2 ekvivalenter) og tilsatt dråpevis vinder N2. Løsningen ble orange (et fast stoff av-leiret hvilket løste seg etter 2-3 minutter), deretter klar mørk rød etterfulgt av en avleiring av et gult fast stoff. Den ble hensatt til omrøring i 4 timer inntil reaksjonen var fullstendig på Tic (Si02; CH3OH: CH2Cl2/l: 40) . En løs-ning av IM Na2C03 (15 ml) ble tilsatt (pH 7) og løsningen omrørt i 5 minutter. Det lavere organiske laget ble separert, deretter vasket med IM Na2C03 (15 ml) . De kombinerte vandige lagene ble ekstrahert med CH2C12 (10 ml) , det organiske laget ble separert og deretter tilsatt til det organiske hovedlaget. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltløsning (10 ml), redusert til ca. 1/2 volum, deretter gjeninndampet fra CH2C12 (2 0 ml) . N,N-dimetyl-etylendiamin (NNDMEDA) ble tilsatt (5,1 ml, 4 7,04 mmol, 4 ekvivalenter) og reaksjonsblandingen konsentrert for å fjerne gjenværende CH2C12.
Residuet ble varmet i et oljebad (110-120°C) over natten, Tic (Si02; 10% CH3OH; CH2C12) for å gi en orange/brun olje som var fortynnet med toluen (20 ml) deretter konsentrert til lavt volum for å fjerne overskudd NNDMEDA. Residuet ble fortynnet med EtOAc (25 ml) deretter vasket med IM Na-HC03 løsning (15 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med vann (2 x 10 ml) deretter separert. Det kombinerte organiske laget ble rørt med aktivert C (300 mg), Kieselgur (300 mg) i 30 minutter, filtrert gjennom et tørt Kieselgurbed, vasket med EtOAc og filtratet konsentrert til en gummi (3,2 g) som hurtig krystalliserte. Ved triture-ring med EtOAc (2 ml) og heksan (20 ml) ble et gulaktig brunt fast stoff oppnådd. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med heksan og tørket in vacuo (40°C) for å gi tittelforbindelsen (2,65 g; 77%) som et fast gulbrunt stoff. <1>HNMR-data ble oppnådd som rapportert for produktet i eksempel 5.
Sammenligningseksempel 1; Fremstilling av forbindelser med formel ( I) fra forbindelser med formel ( VI) Reaksjonsseriene vist i skjema 2 ble utført for å fremstille DACA, forbindelse 3a, og en serie med analoger 3b til 3g. For hver av disse forbindelsene hadde substituentene R<1> og R<2> gjennom skjema 2 de følgende definisjoner En løsning av metyl 2-[N-(2-karboksyfenyl)amino]benzoat 4a, (10 g, 36,9 mmol) i tørr THF (200 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (8,97 g, 55,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt å omrøre ved romtemperatur i 15 timer, deretter ble THF-løsningen tilsatt langsomt til en suspensjon av NaBH4 (7,00 g) i H20 (200 ml) uten isolering av intermediatimidazolidet 5a. Reaksjonen var praktisk talt øyeblikkelig og ved slutten av tilsetningen ble blandingen stoppet med konsentrert HC1, fordelt mellom CH2C12 (2 00 ml) og NaHC03 (200 ml) , og det organiske laget ble tørket med Na2S04. Fjerning av løsemidlet og filtrering av residuet gjennom en plugg av flash-grad silikagel i petro-leumeter/EtOAc (4:1) ga metyl 2-[N-(2-hydroksymetyl)fenyl-amino]benzoat 6a (7,85 g, 83%). Smp (CH2Cl/petroleumeter) 69-71°C. <X>H NMR(CDC13 5 1,93 (br s, 1H, OH) , 3,91 (s, 3H, COOH CH3) 4,72 (s, 2H, CH2OH) , 6,74 (ddd, J=8,0, 7,0, 1,1Hz, 1H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6H, H-3,3', 4,4'5',6'), 7,97 (dd, J=8,l, 1,6 Hz, 1H, H-6) 9,59 (br s, 1H, NH).
En omrørt løsning av 6a (7,74 g, 3 0 mmol) i Me2CO (2 00 ml) ble behandlet med en suspensjon av Mn02 (10 mg) i 3 dager ved romtemperatur. Mn02 ble filtrert fra (Celitt) og Me2C0 ble fjernet under redusert trykk for å gi metyl 2-[N-(2-formyl) f enylamino] benzoat 7a (7,70 g, 100%). En prøve krystallisert fra EtOAc/petroleumeter hadde smp 110-112°C. <X>H NMR(CDC13 5 3,95 (s, 3H, COOCH3) , 6,95-7,03 (m, 2H, h-4',5), 7,41-7,45 (m,2H,H-5'6), 7,50 (brd, J=8,5Hz, 1H, H-3 eller H-6'), 7,61 (br d, J=8,2 Hz, 1H, H-6' eller H-3), 7,65 (dd, J=7,7, 1,7Hz 1H, H-3'), 8,01 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6) 10,00 (s, 1H, CHO), 11,26 (br s, 1H, NH).
Aldehydet 7a (210 mg, 0,82 mmol) var plassert i en kolbe som ble flushet med N2, deretter ble trifluoreddiksyre ( 10 ml) tilsatt og den resulterende løsningen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi ubehandlet metylakridin-4-karboksylat 8a (183 mg, 94%) . Denne ble fortynnet med CH2C12 (100 ml) , og nøytralisert med Et3N. Løsemidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne med flash silikagel i EtOAc/petroleumeter (1:3) for å gi metylakridin-4-karboksylat (8a) som en orange olje (1,83 g, 98%). <X>H NMR(CDC13 5 (s, 3H, COOCH3) , 7,53-7,58
(m, 2H, H-2 og H-6 eller H-7), 7,79 (ddd, J=8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 eller H-6), 8,00 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1H, H-l), 8,12-8,14 (m, 2H, H-5, 8), 8,30 (dd, J=8,7, 0,9 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).
En løsning med 8a (1,83 g, 7,72 mmol) og N,N-dimetyletylen-diamin (3,40 g, 38,6 mmol) i propan-l-ol (80 ml) ble flushet med N2, og blandingen ble varmet ved refluks i 3 dager under N2. Løsemidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 (100 ml) og IM Na2C03 (100 ml) . Det organiske laget ble dampet inn og residuet kromatografert på alumina, eluert med CH2Cl2/MeOH (199:1) for å gi N- [2-dimetylamino)etyl]akridin-4-kar-boksamid 3a (1,38 g, 61%), smp (diHCl salt) 191-195°C, som identisk med en autentisk prøve.
En analog prosedyre ble anvendt for å frembringe forbindelser 3b til 3g fra startforbindelsene 4b til 4g, henholdsvis. Alle forbindelsene 3b til 3g hadde tilfredsstillende spektroskopiske og analytiske egenskaper. Utbyttet av in-termediataldehydene 7a til 7g fra startforbindelsene 4a til 4g (trinn (i) og (ii) ) var som følger:
Eksempel 8; Fremstilling av akridin- 4- karboksylsyre.
Til metylakridin-4-karboksylat fremstilt i eksempel 4, (183 mg), ble det tilsatt en degasset løsning av NaOH i vandig EtOH (1:1,2M) (35 ml) . Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°C, deretter ble en klar løsning oppnådd, deretter nøy-tralisert med iseddik AcOH. Ekstraksjon med EtOAc (3 x 50 ml) etterfulgt av kromatografi på silikagel, eluering med EtOAc/petroleumeter (1:4), ga akridin-4-karboksylsyre (160 mg, 87%), smp (Me2CO) 196-197°C (litt, smp 202-204°C) .
Ved den samme prosedyren ble andre forbindelser med formel (III) hydrolisert til de tilsvarende akridin-4-karboksylsyrene.
Eksempel 9; Fremstilling av forbindelser med formel ( I) fra akridin- 4- karboksylsyreforløpere.
Generell fremgangsmåte.
En suspensjon av 7-etylakridin-4-karboksylsyre, fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 8 fra en forbindelse med formel (III) hvor R<1> er H og R<2> er en 7-etylsubstituent (472 mg, 1,99 mmol), i tørr DMF (10 ml) ble omrørt med 1-1'-karbonyldiimidazol (650 mg, 3,98 mmol) ved 20°C inntil homogent (ca. 12 timer). Løsningen ble deretter avkjølt til 0°C og behandlet med N,N-dimetyletylendiamin (0,73 g, 9,96 mmol) i 5 minutter. Løsemidler ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 (50 ml) og 1 M vandig K2C03 (30 ml). Det organiske laget ble vasket med vann og dampet inn og residuet ble kromatografert på alumina. Eluering med CH2Cl2/MeOH (19_1) ga N-[2-(dimetylamino)etyl]-7-etylakridin-4-karboksamid (10a) som en gul olje (288 mg, 48%). <X>H NMR(CDC13 8 1, 35 (t, J=7,6 Hz, 3H CH2CH3) , 2,36 (s, 6H, N(CH3)2), 2,61 (t, J=6,l Hz, 2H, CH2N(CH3)2), 2,89 (q, J=7,6 Hz, 2H, CH2CH3) , 3,63
(q, J=5,6 Hz, 2H, CH2) , 7,73 (dd, J=8,2, 7,2 Hz, 1H, H-2) 7,90 (dd, J=9,0 Hz, 1H, H-6), 7,99 (br s, 1H, H-8), 8,18 (d, J=8,9 Hz, 1H, H-5), 8,34 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H, H-l), 8,73 (dd, J-7,1, 1,5 Hz, 1H, H-3), 9,21 (s, 1H, H-9), 11,81 (br t, J=4,7 Hz, 1H, CONH). Dihydrokloridsalt, smp (EtOAc/MeOH) 173-175°C.
Den generelle fremgangsmåten over ble anvendt for å frembringe de følgende forbindelser med formel (I): N-[2-(Dimetylamino)etyl-5-etylakridin-4-karboksamid (forbindelse 10b) (70%) , smp (CH2Cl2/petroleumeter) 106-108°C;
dihydrokloridsalt, smp. (EtOAc/MeOH) 214-217°C. N- [2- (Dimetylamino) etyl] -5-isopropylakridin-4-karboksamid (forbindelse 10c) som en gul olje (76%), dihydrokloridsalt, smp (EtOAc/MeOH) 213-215°C.
N-[2-(Dimetylamino)etyl]-5-fluorakridin-4-karboksamid (forbindelse ld) (73%), smp (heksan) 95-98,5°C. N-[2-Dimetylamino)etyl]-5-bromakridin-4-karboksamid (forbindelse 10e) (52%), smp 149-150°C. N-2- (Dimetylamino) etyl] -5-trif luormetylakridin-4-karboksa-mid (forbindelse 10f) (74%). Hydrokloridsalt, smp. 207-211°C (EtOAc/MeOH) . N-[2-(Dimetylamino)etyl]-6-fluorakridin-4-karboksamid (forbindelse 10g) (87%), smp (dihydrokloridsalt fra MeOH/EtOAc) 203-204°C (dek). N- (2- (Dimetylamino) etyl] -6-bromakridin-4-karboksamid (forbindelse 10h) (67%), smp (dihydrokloridsalt fra MeOH/EtOAc) 161-163°C. N- [2- (Dimetylamino) etyl] -7-isopropylakridin-4-karboksamid (forbindelse 10i), som en gul olje (97%), dihydrokloridsalt, smp (MeOH/EtOAc) 182-187°C. N- [2- (Dimetylamino) etyl] -7-t-butylakridin-4-karboksamid (forbindelse 10j) (92%), smp (CH2Cl2/petroleumeter) 128-129°C. N- [2- (dimetylamino) etyl] -7-fenylakridin-4-karboksamid (forbindelse 10k) (64%) smp (CH2Cl2/petroleumeter) 115-116,5°C, hydrokloridsalt, smp (MeOH/EtOAc) 83-85°C. N- [2- (Dimetylamino) etyl] -7-fluorakridin-4-karboksamid (forbindelse 101) (74%), smp (MeOH/EtOAc) 128,5-130°C. N- [2- (dimetylamino) etyl] -7-bromakridin-4-karboksamid (forbindelse 10m), (84%), smp (dihydrokloridsalt fra MeOH/- EtOAc) 181,5-183°C.
Sammenligningseksempel 2; Fremstilling av forbindelser med formel ( I) fra metylakridin- 4- karboksylatforløper Generell fremgangsmåte
En løsning med aldehydet metyl 2-[N-(2-formylfenyl)amino]-benzoat (2 g, 7,84 mmol) i trifluoreddiksyre (TFA) (20 ml) ble degasset og plassert i en tohalset kolbe som deretter ble flushet med N2. Løsningen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur under N2 og TFA ble deretter fjernet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble fortynnet med CH2C12 (100 ml) , og løsningen ble nøytralisert med Et3N. Løsemidler ble fjernet under redusert trykk og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne med flash silikagel i EtOAc/petroleumeter (1:3) for å gi metylakridin-4-karbok-sylat som en orange olje (1,83 g, 98%). <X>H NMR(CDC13 5 4,12 (s, 3H, C02CH3) , 7,53-7,58 (m, 2H, H-2 og H-6 eller H-7), 7,79 (ddd, J=8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 eller H-6), 8,00
(dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1H, H-l), 8,12-8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, J=8,7, 0,8 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).
En løsning med metylakridin-4-karboksylat (1,83 g, 7,72 mmol) og N,N-dimetyletylendiamin (3,40 g, 38,6 mmol) i n-propanol (80 ml) ble flushet med N2, og blandingen ble varmet ved refluks i 3 dager under N2. Løsemidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 (100 ml) og IM Na2C03 (100 ml) . Det organiske laget ble dampet inn og residuet kromatografert på alumina, ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (199:1) for å gi N-[2-(dimetylamino)etyl]akridin-4-karboksamid (DACA) (1,47 g, 61%), smp (dihydrokloridsalt fra MeOH/EtOAc) 162-165°C.
Den generelle fremgangsmåten over ble anvendt for å frembringe den følgende forbindelsen med formel (I): N- [2- (dimetylamino) etyl] -6-trif luormetylakridin-4-karboks-amid (forbindelse lia) (92%), smp (MeOH/EtOAc) 188-189,5°C.
Eksempel 10: Farmasøytisk sammensetning
Tabletter, som hver veier 0,15 g og inneholder 25 mg av en av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som følger:
Sammensetning for 10. 000 tabletter
Forbindelse med formel (I) (250 g)
Laktose (800 g)
Maisstivelse (415 g)
Talgpulver (30 g)
Magnesiumstearat (5 g)
Forbindelsen med formel (I), laktose og halvparten av mais-stivelsen blandes. Blandingen tvinges deretter gjennom en sikt, 0,5 mm maskevidde. Maisstivelse (10 g) suspenderes i varmt vann (90 ml). Den resulterende pasta granuleres til et pulver. Granulatet tørkes og komminuseres på en sikt med 1,4 mm maskevidde. Den gjenværende mengden med stivelse, talg og magnesiumstearat tilsettes, blandes forsiktig og prosesseres til tabletter.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et akridinkarboksamid med formel (I):
hvor hver av R<1>, R<2>, R<5> og R<6>, som kan være like eller forskjellige, er H, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, aryloksy, aralkyloksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2, NHCOR, NHCOOR, NHR<4>, OH, SH, SR eller S(R)2, hvori R<4> er H, COR, S02R, COPh, S02Ph eller Ci-C6 alkyl som er usubstituert eller substituert med OH eller amino, og R er Ci-C6 alkyl; eller R<1> og R2, eller R5 og R6, sammen danner en metylendioksygruppe; x er et heltall fra 1 til 6 og Y er N(R)2 som definert over; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvilken fremgangsmåten omfatter: (a) å cyklisere en forbindelse med formelen (II)
hvor R1, R<2>, R<5> og R6 er som definert over og R3 er Ci-C6 alkyl, aryl eller aryl - Ci-C3-alkyl, ved behandling med enten bortrifluorid eller et passende kompleks derav i et
passende løsemiddel for å oppnå tetrafluorboratsaltet med formel (III a):
hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R6 er som definert i krav 1, etterfulgt av behandling av saltet med en uorganisk base i EtOAc eller CH2C12 for å oppnå en forbindelse med formelen (III)
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R5 og R6 er som definert over; og (b) å behandle enten (i) forbindelsen med formelen (III) som definert over med et primært alkylamin med formelen (IV)
hvor X og Y er som definert over, eller (ii) karboksylsyren oppnåelig ved å hydrolysere forbindelsen med formel (III) som definert over, under basiske betingelser med et primært alkylamin med formel (IV) som definert over i nærvær av et egnet koblingsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel (I) som definert over; og (c) hvis ønsket, å konvertere en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), og/eller å konvertere en forbindelse med formel (I) til et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvor R1, R2, R<5> og R<6> i formel (II) er H, og i formel (IV) er x 2 og Y er N(CH3)2# slik at det frembrakte akridinkarboksamid med formel (I) er N-[2-(dimetylamino)etyl]akridin-4-karboks-amid .
3. Fremgangsmåte i henhold til ethvert av de foregående kravene som ytterligere omfatter å frembringe forbindelsen med formel (II) ved å oksidere den tilsvarende alkoholen med formel (V):
hvor R1, R<2>, R<3>, R<5> og R6 er som definert i krav 1.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, hvilken ytterligere omfatter å frembringe alkoholen med formelen (V) ved (a) å behandle en forbindelse med formel (VI):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og R<6> er som definert i krav 1, med 1,l'-karbonyldiimidazol i et polart løsemiddel for å oppnå en forbindelse med formel (VII):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R5 og R6 er som definert i krav 1, og (b) å redusere forbindelsen med formel (VII) som definert over for å frembringe alkoholen med formel (V).
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, hvilken ytterligere omfatter å frembringe forbindelsen med formel (VI) ved å varme sammen en blanding av en antranilsyre med formel (VIII):
hvor R<1> og R2 er som definert i krav 1, og en 2-jodbenzo-syreester med formel (IX) :
hvor R<3>, R5 og R<6> er som definert over i krav 1, i nærvær av en kobberkatalysator og en base i et polart løsemiddel.
6. Fremgangsmåte for å frembringe N-[2-(dimetylamino)-etyl]akridin-4-karboksamid (DACA) med den følgende formel:
hvilken fremgangsmåte omfatter (i) å behandle en forbindelse med formel (VI):
hvor R<1>, R<2>, R5 og R<6> er H og R3 er Ci-C6 alkyl, aryl -Ci- C6-alkyl eller aryl med 1,1'-karbonyldiimidazol i et organisk løsemiddel for å oppnå en forbindelse med formel (VII):
hvor R<1>, R2, R5 og R<6> er H og R<3> er som definert over; (ii) å behandle forbindelsen med formel (VII) som definert over med natriumborhydrid i nærvær av vann for å oppnå en forbindelse med formel (V):
hvor R<1>, R<2>, R5 og R6 er H og R<3> er som definert over; (iii) å oksidere forbindelsen med formel (V) som definert over for å oppnå en forbindelse med formel (II) :
hvor R<1>, R<2>, R5 og R6 er H og R<3> er som definert over; (iv) å cyklisere forbindelsen med formel (II) som definert over ved behandling med enten bortrifluorid eller et passende kompleks derav i et passende løsemiddel for å oppnå tetrafluorboratsaltet med formel (III a):
hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R6 er som definert i krav 1, etterfulgt av behandling av saltet med en uorganisk base i EtOAc eller CH2C12 for å oppnå en forbindelse med formel (III):
hvor R<1>, R<2>, R5 og R6 er H og R3 er som definert over; og (v) å behandle forbindelsen med formel (III) som definert over med et primært alkylamin med formel (IV) :
NH2(CH2)XY (IV) hvor x er 2 og Y er N(CH3)2, for å oppnå DACA.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, som ytterligere omfatter å frembringe forbindelsen med formel (VI) ved å varme sammen antranilsyre med formel (VIII):
hvor R<1> og R<2> er som definert i krav 6, og en 2-jodbenzo-syreester med formel (IX):
hvor R<3>, R5 og R6 er som definert i krav 6, i nærvær av en kobberkatalysator og en base i et polart løsemiddel.
8. Fremgangsmåte i henhold til kravene 6 eller 7 som ytterligere omfatter å konvertere DACA til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Fremgangsmåte i henhold til ethvert av de foregående kravene som ytterligere omfatter å formulere forbindelsen med formel (I) eller DACA, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) eller DACA, med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9621795.5A GB9621795D0 (en) | 1996-10-18 | 1996-10-18 | Pharmaceutical compounds |
GBGB9626457.7A GB9626457D0 (en) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Process |
PCT/GB1997/002884 WO1998017649A1 (en) | 1996-10-18 | 1997-10-17 | Process for the preparation of n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO991835D0 NO991835D0 (no) | 1999-04-16 |
NO991835L NO991835L (no) | 1999-06-16 |
NO313382B1 true NO313382B1 (no) | 2002-09-23 |
Family
ID=26310257
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19991835A NO313382B1 (no) | 1996-10-18 | 1999-04-16 | Prosess |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6111109A (no) |
EP (1) | EP0934277B1 (no) |
JP (1) | JP2001502682A (no) |
KR (1) | KR20000049239A (no) |
AT (1) | ATE232202T1 (no) |
AU (1) | AU741305B2 (no) |
BG (1) | BG103328A (no) |
BR (1) | BR9711945A (no) |
CA (1) | CA2268413A1 (no) |
CZ (1) | CZ135199A3 (no) |
DE (1) | DE69718925D1 (no) |
GB (1) | GB2333293B (no) |
HK (1) | HK1018456A1 (no) |
ID (1) | ID21677A (no) |
NO (1) | NO313382B1 (no) |
NZ (1) | NZ334951A (no) |
PL (1) | PL332728A1 (no) |
RU (1) | RU2178785C2 (no) |
SK (1) | SK50599A3 (no) |
TW (1) | TW430658B (no) |
WO (1) | WO1998017649A1 (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101146800A (zh) * | 2005-01-27 | 2008-03-19 | 生物工程大学精神物质实验室 | 用于治疗阿尔茨海默病的有机化合物,它们的用途和制备方法 |
US20070299093A1 (en) * | 2005-01-27 | 2007-12-27 | Alma Mater Studiorum-Universitá Di Bologna | Organic Compounds Useful for the Treatment of Alzheimer's Disease, Their Use and Method of Preparation |
FR2904317A1 (fr) | 2006-07-27 | 2008-02-01 | Inst Nat Sante Rech Med | Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques |
EP2085390A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-05 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors |
CN105315205B (zh) * | 2015-01-19 | 2018-03-23 | 威海惠安康生物科技有限公司 | 一种以邻硝基苯甲醛和环己醇为原料制备吖啶的方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3686180A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-22 | Smith Kline French Lab | Substituted 9-lower alkylacridine-4-carboxylic acids |
NZ201084A (en) * | 1982-06-25 | 1985-10-11 | New Zealand Dev Finance | 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such |
-
1997
- 1997-10-17 WO PCT/GB1997/002884 patent/WO1998017649A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-17 EP EP97909455A patent/EP0934277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 NZ NZ334951A patent/NZ334951A/xx unknown
- 1997-10-17 BR BR9711945A patent/BR9711945A/pt unknown
- 1997-10-17 SK SK505-99A patent/SK50599A3/sk unknown
- 1997-10-17 KR KR1019990703343A patent/KR20000049239A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-17 US US09/284,570 patent/US6111109A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 CA CA002268413A patent/CA2268413A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-17 TW TW086115308A patent/TW430658B/zh active
- 1997-10-17 AT AT97909455T patent/ATE232202T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 CZ CZ991351A patent/CZ135199A3/cs unknown
- 1997-10-17 GB GB9908188A patent/GB2333293B/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 AU AU47136/97A patent/AU741305B2/en not_active Ceased
- 1997-10-17 DE DE69718925T patent/DE69718925D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 JP JP10519107A patent/JP2001502682A/ja active Pending
- 1997-10-17 ID IDW990202A patent/ID21677A/id unknown
- 1997-10-17 PL PL97332728A patent/PL332728A1/xx unknown
- 1997-10-17 RU RU99109986/04A patent/RU2178785C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-13 BG BG103328A patent/BG103328A/xx unknown
- 1999-04-16 NO NO19991835A patent/NO313382B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-14 HK HK99103542A patent/HK1018456A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0934277B1 (en) | 2003-02-05 |
BG103328A (en) | 2000-07-31 |
GB2333293B (en) | 2000-07-12 |
US6111109A (en) | 2000-08-29 |
NZ334951A (en) | 2000-12-22 |
GB9908188D0 (en) | 1999-06-02 |
CA2268413A1 (en) | 1998-04-30 |
PL332728A1 (en) | 1999-10-11 |
BR9711945A (pt) | 1999-08-24 |
TW430658B (en) | 2001-04-21 |
EP0934277A1 (en) | 1999-08-11 |
SK50599A3 (en) | 2000-05-16 |
DE69718925D1 (de) | 2003-03-13 |
AU4713697A (en) | 1998-05-15 |
HK1018456A1 (en) | 1999-12-24 |
RU2178785C2 (ru) | 2002-01-27 |
CZ135199A3 (cs) | 1999-09-15 |
AU741305B2 (en) | 2001-11-29 |
KR20000049239A (ko) | 2000-07-25 |
ATE232202T1 (de) | 2003-02-15 |
GB2333293A (en) | 1999-07-21 |
ID21677A (id) | 1999-07-08 |
NO991835D0 (no) | 1999-04-16 |
NO991835L (no) | 1999-06-16 |
WO1998017649A1 (en) | 1998-04-30 |
JP2001502682A (ja) | 2001-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7500102B2 (ja) | カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途 | |
SK288073B6 (sk) | Method of synthesizing campothecin-relating compounds | |
CN112679420B (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
DK163302B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin | |
CN114315823B (zh) | 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法 | |
WO2013080215A1 (en) | An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
NO313382B1 (no) | Prosess | |
SU1321376A3 (ru) | Способ получени производных хинолинкарбоновой кислоты | |
NO179517B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater | |
NO313285B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som er nyttige for antimalariamedikamenter, samt mellomprodukter forfremgangsmåten | |
CN110078664B (zh) | 一种光气荧光探针及其制备方法 | |
NO833778L (no) | 1,3,4,6,7,11b-heksahydro-7-aryl-2h-pyrazino(2,1-alfa)isokinoliner og fremgangsmaate ved fremstilling derav | |
CN110483388B (zh) | 一种烟酸衍生物的制备方法 | |
US4293695A (en) | Furonaphthyridine compounds | |
CN115677593B (zh) | 一种特格拉赞中间体的制备方法 | |
CN117285479B (zh) | 一种3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制备方法 | |
EP0744399B1 (en) | Conversion of substituted 8-chloroquinolines to substituted 8-hydroxyquinolines | |
JPH04169583A (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
KR102292794B1 (ko) | 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법 | |
Jones et al. | Nucleophilic aromatic substitution with elimination in a dinitrosalicylic lactone or ester via Meisenheimer intermediates | |
IE47627B1 (en) | Oxaminic acids and esters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR0167486B1 (ko) | 6-메틸-5-아미노 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
Abarca et al. | Triazolopyridines. Part 9. The synthesis of7-amino (1, 2, 3) triazolo (1, 5-a) pyridines | |
KR850000944B1 (ko) | 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 | |
JPS6344156B2 (no) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |