NO772673L - Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre - Google Patents
Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyreInfo
- Publication number
- NO772673L NO772673L NO772673A NO772673A NO772673L NO 772673 L NO772673 L NO 772673L NO 772673 A NO772673 A NO 772673A NO 772673 A NO772673 A NO 772673A NO 772673 L NO772673 L NO 772673L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- naphthyl
- propionic acid
- water
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- -1 alkyl formate Chemical compound 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- HSVFKFNNMLUVEY-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diazide Chemical compound [N-]=[N+]=NS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] HSVFKFNNMLUVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 3
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003142 primary aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNNXQLSKQSVNLL-SBSPUUFOSA-N ethyl (2r)-2-amino-2-phenylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 FNNXQLSKQSVNLL-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNSWBRZIOYGAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC(Cl)=C1 HQNSWBRZIOYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJUSXGRYDKRNQT-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[K] Chemical compound O.O.[Na].[K] HJUSXGRYDKRNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSYKRFCICHDDG-UHFFFAOYSA-N O=CNS(=O)=O Chemical compound O=CNS(=O)=O FLSYKRFCICHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BHQIGUWUNPQBJY-UHFFFAOYSA-N n-diazomethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] BHQIGUWUNPQBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005002 naphthylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en ny fremgangangsmåte for fremstil-, ling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre med følgende struk-turformel:
Forskjellige fremgangsmåter er beskrevet i patentlittera-turen (f.eks. US patent 3.694.476 (1972), britisk patent 1.301.439
og fransk patent 2. 195. 438 (1974) for fremstilling av 2-(6-m'ethoxy-2-nafthyl)-propionsyre og separasjon i optiske antipoder, hvis høyredreiende isomer i det senere har vært brukt som et viktig le-gemiddel .
Der brukes i henhold til disse fremgangsmåter råstoffer
som er kostbare og som knapt kan fåes med den renhetsgrad som er ønskelig for en gunstig syntese.
Man har nu overraskende funnet en ny synteseprosess som kan gjennomføres i industriell målestokk, og der benyttes som ut-gangsstoff f.eks. 6-methoxy-2-propionafthon som lett kan fåes med høy renhetsgrad og i høyt utbytte.
Ved separasjon av de optiske antipoder benytter man i henhold til oppfinnelsen en optisk aktiv base, og mer spesielt ba-sen av D(-)a-fenylglycinethylester, som kan fåes billig fra industriell fremstilling.
Prosessen kan skjematiseres som følger:
hvor:
R betegner en lavalkyl-gruppe som omfatter primære, sekundære
og tertiære alkylgrupper med lineær eller forgrenet konfigu-rasjon og med opp . til 6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl og lignende;
X betegner -NHCgK5, -NHC6H4CH3(o-, m-, p-isomere),' -NHCgH^Y
(hvor Y betegner et halogen ved o-, m-, p-), -NHCgH^NC^ (o-, m-, p-isomere), -NHC-^qH^ og lignende.
Som første trinn gjennomføres generelt omsetning av et 6-alkoxy-2-propionafthon (I) med et alkylformiat (som methyl-,
ethyl-, propylfprmiat) i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base for fremstilling av a-formylketon (II). Ved denne reaksjon kan ethvert vanlig organisk oppløsningsmiddel brukes, som er inert overfor reaktantene.
Egnede oppløsningsmidler er acetonitril; lavere alkoholer som methanol, ethanol, propanol, isobutanol, n-butanol, t-butanol; aromatiske hydrocarboner som benzen, toluen, xylen; ethere som ethylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran; og lignende.
Egnede baser er natrium-methylat, natriumethylat og/eller, når det gjelder et aprotisk.oppløsningsmiddel, natrium, nat-, riumamid og natriumhydrid. Omsetningen skjer ved 0 - 70°C, fortrinnsvis 20 - 40°C.
Reaksjonstiden avhenger av temperaturen, normalt brukes reaksjonstider på 1 - 14 timer; det beste utbytte kan oppnåes ved reaksjonstider på 10 - 12 timer ved en temperatur på 25 - 30°C.
Forholdet mellom reaksjonsdeltagere kan variere innen-vide grenser, de beste utbytter synes å oppnåes ved forhold mellom 6-alkoxy-2-propionafthon: alkylformiat: base lik 1:1,3:1,5, beregnet på.støkiometrisk basis.
Forbindelsene av formel (II) opparbeides fra reaksjonsblandingen på vanlige måter. F.eks. kan reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, inndampningsresten kan behandles med vann, og de ikke vannoppløselige forurensninger kan fjernes med ethylether. Efter kjøling med vann og is kan vannfasen surgjøres med fortynnet syre. Man kan bruke både organiske og uorganiske syrer som f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, salpe-tersyre, svovelsyre og fosforsyre; der foretrekkes saltsyre eller svovelsyre. Den-dannede felling filtreres gjennom en Buchner-trakt, vaskes med vann og krystalliseres fra et egnet oppløsnings-middel .
Alternativt kan forbindelsene med formel (II) separeres ved å tilsette reaksjonsblandingen et inert oppløsningsmiddel for utfelling av natriumsaltet av a-formylketon som dannes under reaksjonen, filtrere det faste stoff gjennom en Buchner-trakt og derpå oppløse det i vann; som ovenfor beskrevet vil surgjøring av den vandige oppløsning gi det ønskede produkt..
Det annet trinn ifølge oppfinnelsen er omsetningen av a-formylketoner (II) med et sulfonilazid i et organisk oppløsnings-middel i nærvær av en tertiær aminbase for fremstilling av a-diazoketoner (III) .
Dette sulfonilazid kan være et alifatisk sulfonilazid som f.eks. methansulfonilazid, eller et aromatisk sulfonilazid som benzensulfonilazid eller tosilazide.
De beste resultater oppnåes når sulfonilazidet fremstil- • les samtidig i samme reaksjons-oppløsningsmiddel og benyttes umid-delbart til omsetningen slik at man unngår all spaltning av sulfonilazidet. Man kan bruke alle oppløsningsmidler som er inerte overfor reaktantene.. Slike oppløsningsmidler er aromatiske hydrocarboner, slik som benzen, toluen, xylen og, fortrinnsvis klorerte hydrocarboner slik som f.eks. diklormethan, diklorethan, kloroform, carbontetraklorid og lignende.
De tertiære organiske baser kan være alifatiske som
■f.eks. triethylamin, eller heterocycliske baser som pyridin.
Reaksjonstemperaturen kan være -5 til 50°C, og den optimale temperatur vil ligge mellom 0 og 20°C. Reaksjonstiden, av-hengig av•temperaturen, velges mellom 0,5 og 2 timer.
Molforholdet mellom reaktantene kan variere, med de beste resultater oppnådd ved molforhold a-formylketon: sulfonilazid:
base lik 1:1:2.
Det er av betydning å benytte overskudd av base,fordi dette i tillegg til å innvirke positivt på reaksjonsforløpet, også hjelper til å fjerne N-formylsulfonamidet som dannes som biprodukt.
Forbindelsene med formel (III) kan opparbeides fra reak-. sjonsblandingen på kjente måter. . F.eks. kan blandingen først vaskes med vann og/eller vandig alkalisk oppløsning, og derpå med vann til nøytralitet. Den separerte organiske fase kan tørkes, inndampes ved redusert trykk og lav temperatur for å hindre spaltning av diazoderivatet.
Eventuelt kan reaksjonsblandingen, efter vaskning til nøytralitet som ovenfor, brukes direkte uten separasjon av diazoketon, til prosessens tredje trinn som forklart nedenfor.
Det tredje trinn består i å omsette a-diazoketoner (III) med etprimært aromatisk amin med eller uten inert organisk oppløs-ningsmiddel, for fremstilling av arylamider av 2-(6-alkoxy-2-naf-thyl)-propionsyrer (IV).
Eventuelt kan omsetningen skje ved dråpevis å tilsette diazoketonoppløsningen, fremstillet som ovenfor, til det aromatiske amin direkte, oppvarmet til egnet temperatur, og kontinuerlig avdestiliere oppløsningsmidlet. Reaksjonen kan gjennomføres ved 100 - 180°C, fortrinnsvis ved 130 - 150°C.
Der kan brukes alle aromatiske aminer til reaksjonen, men anilin, toluidiner og nafthylaminer foretrekkes fra•et.økono-misk synspunkt.
Molforholdet mellom reaktantene kan varieres innen vide grenser; de beste resultater oppnåes med 1:4 forhold av a-diazoketon: aromatisk amin, fremdeles på molar basis.
For separasjon.av forbindelser av formel (IV) helles re-aks jonsblandingen opp i fortynnede syrer, og fellingen filtreres, vaskes med vann til nøytralitet, vaskes derefter med mindre mengder lavere alifatisk, alkohol og krystalliseres tilslutt fra et egnet oppløsningsmiddel.
Når reaksjonen foregår i organisk oppløsningsmiddel, vil det før syrebehandlingen være hensiktsmessig å avdestiTlere opp-løsningsmidlet' ved redusert trykk. Både organiske syrer, som eddiksyre, p-toluensulfonsyre og uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre kan brukes.
Forbindelser med formel (IV) blir så hydrolysert til forbindelsen med formel (V) som alkyleres direkte til 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (VI).
Hydrolysen kan gjennomføres med en oppløsning av en sterk organisk eller uorganisk syre som f .eks.- trif luoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, hydrazosyre, svovelsyre eller fosforsyre.
Hydrolysen kan foretas ved minst 35°C, fortrinnsvis 60°C til blandingens tilbakeløpstemperatur.
Hydrolysetiden vil avhenge av typen av R- og X-radikaler or reaksjonstemperaturen, vanligvis er 2 - 7 tiemr tilstrekkelig.
Forbindelsen med formel (V) opparbeides fra reaksjonsblandingen på kjent måte, f.eks. kan blandingen konsentreres i vakuum til et- lite volum, helles ut i vann,og det faste stoff filtreres og vaskes til nøytralitet med vann.
Den fremsti.llede rå 2-(6-oxy-2-nafthyl) -propionsyre (V) kan alkyleres ved behandling med et alkyleringsmiddel i alkalisk miljø.
Egnede alkyleringsmidler er f.eks. dimethylsulfat, di-methylcarbonat, methylbromid og lignende. Egnede oppløsningsmid-ler er vann og/eller lavere alifatiske alkoholer.. Natriumhydrat kaliumhydrat, natriumcarbonat og kaliumcarbonat er egnet til å gi den alkaliske blanding. Omsetningen kan utføres fra 40°C til blandingens tilbakeløpstemperatur, hvor de optimale temperaturer er i området 55 - 70°C. Den nødvendige reaksjonstid avhenger av temperaturen, og faller normalt innenfor 1,5-3 timer.
For separasjon av forbindelsen av formel.(VI) blir den avkjølte reaksjonsblanding surgjort med en oppløsning av en sterk organisk eller uorganisk syre, og det utskilte produkt filtreres. Efter vaskning til nøytralitet med vann blir det fremstillede 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (VI) vakuumtørket ved 50°C, og har da tilstrekkelig ren form for neste reaksjon.
Adskillelsen av 2-( 6-metho.xy^2-naf thyl)-propionsyre i dens optiske antipoder kan skje med forskjellige optisk aktive baser, hvorav mange er nevnt i den tidligere anførte patentlittera-tur.
Man har funnet at ethylesteren av D(-)-a-fenylglycin aminosyre, i den form den fremstilles industrielt,- er særlig egnet for formålet, og i tillegg billig. Separasjonen skjer passende i molforholdet 2:1 mellom syren (V)) og den optisk aktive base, i et oppløsningsmiddel som kan oppløse reaktantene fullstendig, og som samtidig er dårlig oppløsningsmiddel for saltet som dannes. Et egnet oppløsningsmiddel er vannmettet ethylacetat. D-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionatet av D(-) a-fenylglycinethylesteren iso-leres fra reaksjonsblandingen ved langsom røring av oppløsningen avkjølt til 10°C. Den optiske renhet for råproduktet er ca. 80 % og kan forbedres ved vasking med våt ethylacetat. Ved å behandle det optisk aktive salt.med mineralsyrer.kan man separere d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyren som efter krystallisasjon fra ethylacetat har et beregnet smeltepunkt på 154 - 156°C med [a]D=
+ 6 6° (C- = 1 % i kloroform) . De følgende eksempler gis for å vise en foretrukken fremgangsmåte for utførelse av oppfinnelsen, men skal ikke oppfat-tes begrensende.
Eksempel 1 6- methoxy- 2-( a- formylpropionyl)- nafthaien ( II)
En oppløsning av 6-methoxy-2-propi6nafthon (I) (-fremstillet ifølge fremgangsmåten beskrevet av Haworth and Sheldrick - J. Chem./Soc. 1934 , 864) (32, 1 g, 0,15 mol) og ethylformiat
14,8 g, 0,20 mol) i 450 ml vannfritt acetonitril■ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (75 % - 7,2 g, 0,225 mol) ved 23 - 25°C. Tilsetningen ble avsluttet i løpet av 2 timer og omrørt ved romtemperatur i 12 timer. dppløsningsmidlet
ble avdampet ved redusert trykk, inndampningsresten behandlet med 300 ml vann og uoppløst stoff ekstrahert med ether. Den vandige oppløsning ble avkjølt i vann/isbad, og surgjort med saltsyre 1:3. Det faste stoff som dannet seg ble filtrert fra, vasket med vann til nøytralitet og krystallisert fra ethanol. Man fikk 22,5 g 6-methoxy-2-(a-formylpropionyl)-nafthaien (II). Utbytte 63 %, sm.p. 151°C.
Analyse: For C15<H>14<0>3<:>Funnet: C = 74,18 % H = 5,79 %
Beregnet: C = 74,36 % H = 5,82 %
IR- (nujol) - 0 co = 1640 cm"<1>
• N.M.R. (aceton-dg) #1,89 (3H, s, CH3), 3,95 (3H, s, 0CH3),'
7.2-8.2 (7 H, m, aromatisk og CHO).
Eksempel 2 6- methoxy- 2-( a- diazopropionyl)- nafthalen ( III)
En oppløsning av 4 g (0,02 mol) p-toluensulfonylazid (fremstillet i henhold til M. Regitz, J. Hooker og A. Liedhegener - Org. Synth. Coll., vol. 5, side 179) i 15 ml methylenklorid ble i løpet av 30 minutter tildryppet en oppløsning av 4,84 g (0,02 mol) a-formylketon (II), 4 g (0,04 mol) triethylamin i 60 ml methylenklorid under røring og avkjølt i vann/isbad. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur 1 time. Den ble så fortynnet med 150 ml methylenklorid, først vasket med 0,25 N kaliumhydroxyd, og derpå med vann til nøytralitet. Produktet ble tørketoppløsningsmid-let inndampet ved redusert trykk, og inndampningsresten behandlet med isopropylether. Ved filtrering fikk man Diazoketonet (III) som et gult fast stoff - sm.p. 109 - 111°C (spaltning). Utbyttet var 3,6 g = 74 %. En prøve omkrystallisert fra aceton hadde sm.p. 114 - 115°C (spaltning).
Analyse for C14Hi2<N>2<0>2<:>Funnet: . C = 70,21 %, H=5,ll %, N=ll,49 %
Beregnet: C = 69,98 %, H=5,04 %, N=ll,66 % I R (nujol) tfN2 = 2090 cm"<1>
N.M.R. (aceton-d6) t7-2,17 (3H, s, CH3) 3,94 (3H, s, 0CH3)
7,1 - 8,2 (6H, m, aromatisk)
Eksempel 3 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- propidnsyreanilid' ( IV)
1 g a-diazoketon (III) ble i små mengder tilsatt til 10 ml anilin oppvarmet til 150°C under røring. Tilsetningen ble avsluttet i løpet av 15 minutter, blandingen ble hensatt ved 150°C
i 30 minutter, tillatt å avkjøles og helt opp i 120 ml kold, ca. IN saltsyre. Det dannede faste stoff ble filtrert fra' og behandlet med litt ethanol. Man fikk således 0,51 g an-ilid (IV), sm.p. 133 - 135°C. Efter krystallisasjon fra kloroform smeltet produktet ved 138°C.
Analyse for C2C)HlgN02: Funnet: C = 78,90 % H = 6,33 % N=4,42 %
Beregnet: C = 78,66 % H = 6,27% N=4,59 %
I R (nujol) i) = 3300 i) nr, = 1660 cm"<1>
J NH CO '
N.M.R.. (CD. Cl3) % 1, 64 (34 , d, J = 7 Hz, CH3) 3,6 - 4,1 (4H,
sammensatt signal, 0CH_. og CH) _ __<n.1,>TTm „ , \
^ ' 3 ^ , 7,0-7,9 (llH,m, aromatisk) .
Eksempel 4 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- propionsyre ( VI)
En oppløsning av 3 g anilid (IV) i 30 ml konsentrert saltsyre, 10 ml vann og 40 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp under røring 4 timer. En større del av oppløsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk, og residuet helt opp i vann. Det faste stoff som blandet seg ble filtrert fra og vasket til nøytralitet med vann. Produktet var nesten rent (2-(6-oxy-2-nafthyl)-propionsyre (V) som ble direkte oppløst i 30 ml IN NaOH og tilsatt 3,8 g dimethylsulfat. Oppløsningen ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer, tillatt å avkjøles til romtemperatur og derefter surgjort med fortynnet saltsyre. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket til nøytralitet med vann og ga 1,75 g 2-(6-methoxy"-2-naf thyl)-propionsyre (VI). Utbytte 74 %.
Eksempel 5 d- 2-( 6- methoxy- 2- nafthyl)- propionsyre
23 g (0,1 mol) dl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre (VI) ble oppløst i 150 ml vannmettet ethylacetat.. Ved 10°C ble tilsatt .9 g (0,05 mol) D(-)-a-fenylglycinethylester oppløst i ethylacetat. Reaksjonen ble satt igang med 50 mg d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionat av ethyl D(-)-a-fenyIglyeinat, og det hele hensatt for krystallisasjon 6 timer. Produktet ble filtrert ved 10°C, vasket med 15 ml ethylacetat, dg man fikk 12 g salt med 80 % optisk renhet, sm.p. 110°C. Ved å behandle saltet med ethylacetat øket den optiske renhet til 90 %.
Det erholdte salt ble behandlet med en blanding av 100 ml ethylacetat, 100 ml vann og 10 ml konsentrert saltsyre. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann og inndampet ved redusert trykk. Ved krystallisasjon av inndampningsresten fra ethylacetat fikk man 5 g d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre, sm.p. 154 - 156°C, [a] = + 66° (c = 1 % i 0HC13.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-naf-thyl)-propionsyre,karakterisert vedat man: a) omsetter 6-methoxy-2-propionafthon med et alkylformiat valgt blant methyl-, ethyl- og propylformiat med eller uten tilset-ning av vannfritt, organisk oppløsningsmiddel som acetonitril, lavere alkoholer, aromatiske hydrocarboner, ethylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, i nærvær av overskudd av en sterk base som natrium-methylat, natriumethylat og/eller, når der brukes aprotisk oppløsningsmiddel, natrium, natriumamid og. natriumhydrid, ved en temperatur mellom 0 og 70°C, fortrinnsvis 20 - 25°C, i 1 -• 14 timer, fortrinnsvis 10 - 12 timer, for fremstilling av 6-methoxy-2-(a-formyl-propionyl)-nafthaien,
som separeres fra reaksjonsblandingen ved avdampning av opp-løsningsmidlet, behandling av inndampningsresten med vann, vaskning med ether, separasjon av fasene og surgjøring av vannfasen, b) omsetter 6-methoxy-2-(a-formyl-propionyl)-nafthaien med et alifatisk eller aromatisk sulfonilazid i et inert organisk opp-løsningsmiddel, og i nærvær av et overskudd av en tertiær organisk base, ved -5 - 50°C, fortrinnsvis 0 - 20°C i 1/2 — 2 timer for fremstilling av 6-methoxy-2-(a-diazopropionyl)-nafthalen, som kan skilles fra reaksjonsblandingen ved, først vaskning med vann eller med vandig alkali, derpå med vann til nøytralitet, vakuuminndampning ved lav temperatur eller opp- . løsningen benyttes direkte til neste trinn uten inndampning av oppløsningsmidlet, c) omsetter 6-methoxy-2-(a-diazopropionyl)-nafthaien med et overskudd av et primært aromatisk amin, med eller uten inert orga-v nisk oppløsningsmiddel, ved 100 - 180°C, fortrinnsvis, 130 - 150°C, inntil avsluttet nitrogenutvikling, for fremstilling av et arylamid av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre som opparbeides fra reaksjonsblandingen ved surgjøring og filtrering, eller, når der brukes inert organisk oppløsningsmiddel, ved å fjerne dette i vakuum, fulgt av surgjøring og filtrering, d) hydrolyserer nevnte arylamid av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre ved oppvarmning med en oppløsning av en sterk organisk eller uorganisk syre i et vannblandbart oppløsningsmid-del som eddiksyre eller lavere alkoholer ved en temperatur på minst 35°C, og fortrinnsvis fra 60°C til tilbakeløpstempera-turen, inntil hydrolysen er fullført, for fremstilling av 2-(6-oxy-2-nafthyl)-propionsyre, som opparbeides ved avdestil-lering av oppløsningsmidlet, fortynning med vann og filtrering, e) omsetter rå 2-(6-oxy-2-nafthyl)-propionsyre med et alkyleringsmiddel som dimethylsulfat, i alkalisk miljø ved en temperatur mellom 40°C og tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis mellom 55 og 70°C, i 1 1/2 - 3 timer for fremstilling av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre som opparbeides ved surgjøring av reaksjonsblandingen, filtrering og krystallisasjon fra aceton-hexan, og f) separerer dl-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre i dens optiske antipoder, fremstilles diastereo-isomere salter med en op-, tisk aktiv base, og mer spesielt med D(-)-a-fenyIglyeinethyl-ester i et egnet oppløsningsmiddel som vannmettet ethylacetat, separerer de diastereomere salter eller isomere ved fraksjonert krystallisasjon for fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-'nafthyl)-propionsyre efter spaltning med en mineralsyre..
2.Fremgangsmåte- ifølge krav 1,.karakterisertved at omsetningen under trinn (a) foretas i acétonitril.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at natriumhydrid brukes som névnte sterke base.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 og 3,karakterisert vedat reaksjonstemperaturen er i området 20 - 25°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, 3 og 4,karakterisert vedat det foretrukne molforhold mellom 6-methoxy-2-pro-pionafthon:alkylformiat:base er 1:1,3:1,5.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at der fremstilles 6-methoxy-2-(a-diazopropionyl)-nafthaien ved omsetning av 6-methoxy-2-(a-formylpropionyl)-nafthaien med p-toluensulfonylazid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisertved at det foretrukne molforhold mellom 6-methoxy--2-(a-formylpro-pionyl)-naf thaien: p-toluensulf onylazid : tertiær organisk base er 1:1:2.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at omsetningen som angitt under trinn (c) gjennomføres med anilin.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at omsetningen under trinn .(d) består i oppvarmning av aryl-amidet av 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre med en mineralsyre.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at omsetningen under trinn (e) gjennomføres ved alkylering av 2-(6-oxy-2-nafthyl)-propionsyre med dimethylsulfat i alkalisk miljø. '
11. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av de foregående krav,karakterisert vedat det fremstillede racemat 2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre oppdeles i sine optiske antipoder for fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre.
12. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av de foregående krav,karakterisert vedat oppløsningen av dl-blandingen skjer ved å fremstille de diaestereomere salter eller isomere med D(-)a-fenylglycinethylester i vannmettet ethylacetat, separasjon av disse ved fraksjonert krystallisasjon og utfelling av saltet med mineralsyre for fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT25778/76A IT1064700B (it) | 1976-07-28 | 1976-07-28 | Procedimento per la preparazione dell acido d.2.6 metossi 2 naftil profionico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO772673L true NO772673L (no) | 1978-01-31 |
Family
ID=11217704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772673A NO772673L (no) | 1976-07-28 | 1977-07-27 | Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5315354A (no) |
| AT (1) | ATA513977A (no) |
| DK (1) | DK338877A (no) |
| FI (1) | FI64136C (no) |
| IT (1) | IT1064700B (no) |
| NL (1) | NL7610622A (no) |
| NO (1) | NO772673L (no) |
| SE (1) | SE7708617L (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1150687B (it) * | 1982-03-16 | 1986-12-17 | Isnardi Pietro & C Spa | Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil) propionico ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1976
- 1976-07-28 IT IT25778/76A patent/IT1064700B/it active
- 1976-09-24 NL NL7610622A patent/NL7610622A/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-05-27 JP JP6269477A patent/JPS5315354A/ja active Pending
- 1977-07-15 AT AT513977A patent/ATA513977A/de not_active Application Discontinuation
- 1977-07-22 FI FI772263A patent/FI64136C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-27 SE SE7708617A patent/SE7708617L/xx unknown
- 1977-07-27 NO NO772673A patent/NO772673L/no unknown
- 1977-07-27 DK DK338877A patent/DK338877A/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI64136C (fi) | 1983-10-10 |
| FI64136B (fi) | 1983-06-30 |
| DK338877A (da) | 1978-01-29 |
| FI772263A (no) | 1978-01-29 |
| ATA513977A (de) | 1979-05-15 |
| NL7610622A (nl) | 1978-01-31 |
| SE7708617L (sv) | 1978-01-29 |
| IT1064700B (it) | 1985-02-25 |
| JPS5315354A (en) | 1978-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0737460B2 (ja) | ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 | |
| KR20110041431A (ko) | 결정성 고체 두타스터라이드 및 그의 제조방법 | |
| SU578870A3 (ru) | Способ получени -(метоксиметил) фурилметил-6,7-бензоморфанов или морфинанов или их солей | |
| DK163302B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin | |
| JP2004500324A (ja) | ピペラジン環含有化合物の新規の合成及び結晶化 | |
| NO772673L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| JPH0256478A (ja) | ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法 | |
| KR20020052213A (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| SU922107A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ / тиазола /тетрамизола/ | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
| SK77893A3 (en) | Process for preparing imidazopyridines | |
| JPH06340623A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| US20040176591A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds | |
| JPS5824438B2 (ja) | ２−（１− ピペラジニル ） ピリド （２，３−ｄ） ピリミジンユウドウタイノセイホウ | |
| SU534183A3 (ru) | Способ получени производных бензоциклогептаоксазолона | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
| JPH0780812B2 (ja) | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 | |
| EP0396014A2 (de) | Substituierte Biphenylcarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und neue Zwischenprodukte | |
| SU275882A1 (ru) | Получения гетероциклических соединенийспособ | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| Hughes et al. | III.—6-Bromo-2-phenyldihydro-1: 3-benzoxazine-4-one and related derivatives | |
| NO131423B (no) |