KR850000944B1 - 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀

본 발명은 구조식(III)의 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀의 신규 제조방법에 관한 것이다.

본 발명공정은 다음 반응도식으로 표시된다.

수성 무기산을 사용하여 10-메톡시-5H-디벤즈[b, f]아제핀-5-카복사미드를 가수분해시켜 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀을 제조하는 방법은 독일연방공화국 특허원 제2, 011, 087호에 기술되어 있다. 이 출발물질이 수득될 수 있는 방법은 벨기에 특허 명세서 제597, 793호에 기술되어 있는데 이 방법에 따르면, 예를들어 5-아세틸-5H-디벤즈[b,f]아제핀을 브롬화시켜서 5-아세틸-5H-디하이드로-10, 11-디브로모-5H-디벤즈[b,f]아제핀을 생성하고 이를 5-아세틸-10-브로모-5H-디벤즈[b,f]아제핀으로 전환시켜 이로부터 10-메톡시-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 생성한다. 다음 이것을 포스겐으로 처리하여 상응하는 카보닐 클로라이드로 전환시키고 이를 암모니아와 반응시켜서 10-메톡시-5H-디벤즈[b, f]아제핀-5-카복사미드를 수득한다. 비교적 많은 중간 단계때문에 수행하기 곤란하고 더우기 중간생성물의 중간 전환에만 사용되는 브롬의 대량 소비때문에 불리한 이 제조방법과 비교할때 본 발명에 따르는 제법은 단지 몇 안되는 제조 단계만을 포함하는데, 이 단계들은 모니터하기 쉽고, 값비싼 반응물을 사용하지 않아도 되므로 간단한 방법으로 수행될 수 있으며, 더우기 구조식(III)의 최종생성물을 순도가 우수한 형태및 고수율로 수득할 수 있게 한다.

본 발명에 따라 구조식(I)의 화합물을 구조식(II)의 화합물로 니트로화시키는 공정은 통상의 니트로화제를 사용하여 수행하는데, 예를들면, 임의로 산소(예 : 공기)와 혼합된 삼산화질소(N₂O₂)를 사용하거나 사산화이질소(N₂O₄)또는 이들 혼합물을 사용하거나 또는 질산을 사용하여 수행된다. 반응은 적당한 용매중에서 수행하는데, 특히 이 용매는 니트로화 조건하에서 안정하며 니트로화제와 원치않는 반응을 일으키지 않아야 한다. 특히 탄소수 4까지의 저급알칸 카복실산이나 할로-저급알칸카복실산, 예를들면 임의로 물과 혼합된 아세트산, 프로피온산, n-부티르산 또는 이소부티르산 등과 트리플루오로아세트산 또는 트리클로로 아세트산이나 아세트산, 프로피온산, n-부티르산, 이소부티르산 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 그의 무수물 또는 그러한 카복실산과 상응하는 무수물과의 혼합물등이 적합하다. 본 발명에 따르는 제법의 바람직한 공정에서 사용되는 용매는 언급된 저급알칸카복실산의 무수물, 예를들면 저급알칸 카복실산(예, 아세트산)과 임의로 혼합한 아세트산 무수물이다.

출발물질대 사용되는 용매량의 비율(중량/용량)은 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 출발물질 : 용매의 비는 1 : 3내지 1 : 30의 범위가 유리하다. 반응온도는 약 0내지 120℃범위, 특히 40내지 80℃에서 수행한다. 문헌[Chemical Reviews 36, (1945)페이지 211-212]에 따르면 스티렌을 삼산화질소와 반응시켜서 니트로소 화합물과 니트로화합물의 혼합물을 생성한다. 더우기 스티렌과 삼산화질소의 반응생성물을 증기로 증류시키면 1-니트로-2-페닐에틸렌이 생성된다. 또한 스티렌을 사산화질소와 반응시키면 1, 2-디니트로-1, 2-디페닐 에테르가 생성된다. 동문헌자료 218페이지에 따르면 사이클로헥센을 냉석유 에테르중에서 무수 사산화질소와 반응시키면 상응하는 비스-니트로소-니트로유도체 및 오일성 부산물이 얻어진다.

문헌[J. Org. Chem. 28, (1963), 페이지 125-129]에서 올레핀과 사산화질소의 반응생성물은 필수적으로 니트로 및 니트로소기를 함유하며 이 생성물을 니트로-올레핀화합물로 전환시키는데는 트리에틸아민의 첨가가 필요하다. 따라서, 예를들면 사이클로옥텐을 사산화질소와 반응시킨뒤 반응생성물을 트리에틸아민으로 처리하여 1-니트로사이클로옥텐을 수득한다.

이에비해 본 발명에 따르는 니트로화의 경우에, 증기에 의한 증류나 반응혼합물을 트리에틸 아민으로 처리하는 등과 같은 추가 조작은 하지 않아도 되며 반응 조작의 완결을 극히 간단하게 수행할 수 있으므로 구조식(II)의 니트로화합물이 극히 좋은 수율로 생성된다. 이 화합물은 신규이며 문헌에 기술되어 있지 않다.

본 발명에 따라서 다음에는 구조식(II)의 화합물을 구조식(III)의 화합물로 전환시킨다. 이 목적을 위하여 구조식(II)의 화합물중 10-니트로그룹을 환원시키고, 환원 생성물을 가수분해한다음 생성된 구조식(V)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 가수분해하고 생성된 구조식(III)의 최종 생성물을 순수형태로 분리시킴을 특징으로 한다. 이 방법은 구조식(II)의 화합물을 구조식(V)의 화합물로 전환시키고 이로부터 구조식(III)의 최종생성물을 생성하는 것을 포함한다. 따라서, 구조식(II)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀중 니트로 그룹은 상기에 기술된 방법중 하나에 따라서 환원시키고 반응 혼합물을 이루는 중간체는 가수분해에 의해 구조식(V)의 화합물로 전환시킨다. 환원은 수소화촉매, 예를들면 니켈 또는 귀금속촉매(예 : 라니 닉켈)또는 필라듐/ 탄소 촉매 존재하의 수소같은 촉매적으로 활성화된 수소에 의해 적당한 용매, 예를들면 탄소수 4까지의 저급알칸올(예, 메탄올 또는 에탄올)증에서 수행하거나 아연 또는 필요하다면 아연 아말감 또는 특히 철을 산(예 : 회황산 또는 농염산같은 무기산이나 아세트산 같은 저급알칸 카복실산)중에서 작용시켜 발생시킨 발생기수소에 의하거나 또는 염화주석(II)·2H₂O같은 화합적 환원제에 의해서 수행할 수 있다. 환원 공정에서 추가의 용매, 예를들면 탄소수 1 내지 4의 저급알칸올(예 : 에탄올)또는 각 저급알콕시 또는 저급알칸올기에 탄소수 4까지를 가지는 저급알콕시-저급 알칸올(예 : 2-메톡시 에탄올 또는 2-에톡시 에탄올) 및/또는 방향족 용매, 예를들면 임의로 저급알킬화(예 : 메틸화)되거나 할로겐화(염소화)된 벤젠(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 클로로벤젠)등을 사용할 수 있다. 반응온도는 10내지 100°이고, 바람직하게는 30내지 70°이다. 반응혼합물은 불용성 성분을 제거한 후 물과 작용시켜 가수분해시키고 반응을 완결시키면 구조식(V)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 순수형태로 분리되며 우수한 수율 및 우수한 순도로 수득된다. 이 화합물은 신규이며 문헌에 설명되어 있지 않다. 구조식(II)의 화합물을 구조식(V)의 화합물로 전환시키는 바람직한 공정에는 상기에 설명된 바와 같이 환원을 위하여 생성된 금속염을 유지시키는 용매, 예를들어 철염을 용액중에 유지시키고 따라서 찌꺼기 형태와 같은 여과하기 어려운 침전물의 생성을 실제로 방지하는 용매를 사용하는 것이 포함된다. 이런 형태의 용매는 강한 극성 유기용매로 예를들면 에틸렌글리콜의 저급알킬에테르인데, 이때 저급알킬은 탄소수 4까지를 함유하고 , 예를들면 메틸 또는 에틸을 말하며 따라서 에틸렌 글리콜모노에틸 에스테르 일수 있다.

이어서, 구조식(V)의 화합물중 시아노기를 가수분해에 의해 구조식(III)의 최종 산물중 카복사미드기로 전환시킨다. 이것은 염기성 시약 또는 산성시약을 사용하여 수행할 수 있다. 적당한 염기성 시약의 예로는 임의로 과산화수소와 같은 과산화물 존재하의 알칼리토금속산화물 또는 수산화물(예 : 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘 및 수산화나트륨)또는 과산화수소와의 혼합물중 중탄산나트륨 같은 알칼리금속 중탄산염등을 들 수 있으며 적당한 산성 시약의 예로는 황산 또는 다가 인산등의 무기산 및 탄소수 4가지를 함유하는 저급알칸카복실산 또는 할로-저급 알칸카복실산(예 : 포름산, 아세트산 또는 트리클로로아세트산이나 트리플루오로아세트산과 농황산등의 무기산과의 혼합물)이 있다. 산성시약의 또 다른 예로는 플루오로화 붕소와 같은 루이스산을 들 수 있고 이는 상기에 기술된 형태의 저급알칸카복실산, 예를들면 아세트산중의 용액 형태로 존재할 수 있거나 이와는 달리 예를들면 BF₃·2CH₃COOH와 같이 착화합물로서 존재할 수 있다. 반응혼합물에 임의로 클로로벤젠 같은 또 다른 용매를 가할 수 있다. 반응온도는 -5내지 150°의 범위, 바람직하게는 0내지 40°의 범위이다.

이 방법의 변법은 구조식(V)의 중간체를 생성하기 위하여 구조식(II)의 화합물중 10-니트로 그룹을 환원시키고 생성된 구조식(VI)의 5-시아노-10-이소니트로소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 순수한 형태로 분리시킨후 순수한 형태로 분리되는 구조식(V)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 가수분해시키는 것을 포함한다. 이 방법은 구조식(II)화합물중 니트로그룹을 임의로 에탄올 같은 저급 알칸올등의 불활성 용매 존재하에 아세트산과 같은 저급알칸카복실산등의 산중아연 분말을 사용하거나 적당한 용매, 예를들면 피리딘등 방향족 용매중에서 팔라듐/탄소 촉매등의 귀금속 촉매같은 수소화촉매 존재하의 수소를 사용하여 환원시켜서 구조식(VI)의 상응하는 10-이소니트로소 화합물을 수득한 다음 생성된 구조식(VI)의 5-시아노-10-이소니트로소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 순수형태로 분리시킨다. 이 화합물은 신규이며 문헌에 설명되어 있지 않다. 구조식(VI)의 화합물은 특히 염산 또는 황산등의 무기산이나 아세트산 또는 트리플루오로아세트산등의 산성시약을 물존재하에 사용하여 가수분해시켜 구조식(V)의 화합물로 전환시킨다. 반응혼합물에 추가의 용매, 예를들면 에틸같은 탄소수 4까지의 저급알킬 또는 염소같은 할로겐에 의해 임의로 치환된 벤젠, 예를들면 벤젠, 톨루엔 또는 클로로벤젠 또는 탄소수 4가지를 가지는 저급알칸올 또는 이들 용매의 혼합물을 임의로 가할 수 있다. 구조식(V)의 화합물은 반응혼합물로부터 순수한 형태로 분리되며, 상기에 설명한 바와 같이 구조식(III)의 최종생성물로 전환된다.

본 발명은 실시예에 설명된 제법과 특히 관련이 있다.

다음 실시에는 본 발명을 설명하는 것이다. 온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

6.0g (0.027몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 80ml의 아세트산 무수물과 20ml의 아세트산 혼합액을 용해시킨다. 혼합물을 50°까지 가열시키고 10ml의 물중 5.6g(0.08몰)의 아질산나트륨이 함유된 용액을 1시간 반에 걸쳐 온도가 55°를 초과하지 않도록 하면서 적가한다. 혼합물의 온도를 55°로 2시간 더 유지시킨 뒤 용매를 가압하 55°욕온도에서 증류시킨다. 잔류물을 매회 100ml의 빙수로 2회 세척하고 80ml의 에탄올에 용해시킨다. 0°에서 수시간 방치한 후 침전된 황색 결정을 흡인 여과하고 소량의 에탄올로 세척한다.

생성된 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀은 175내지 176°에서 용융된다(분해). 수율 : 5.2g, 이론치의 72%

분석데이타 및 분광데이타는 용인된 구조와 일치한다.

[실시예 2]

6.5g(0.03몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 100ml의 아세트산과 100ml의 아세트산 무수물의 혼합액에 용해시킨다. 혼합물을 40°까지 가열하고 45분 동안에 걸쳐 6.2g(0.09몰)의 아질산나트륨을 용액에 공기를 서서히 통과시키며 가한다. 가열하지 않고 온도를 55°까지 증가시키고 아질산염 첨가 마지막에 55°에서 1시간 더 유지시킨다. 용매를 50°의 욕 온도로 진공하에서 증류시키고 잔류물을 300ml의 톨루엔에 용해시킨다음 물로 반복 진탕해서 무기성분을 제거시키고 톨루엔을 진공하에서 40ml까지 증류제거시킨다. 침전된 황색 생성물을 흡인여과하고 소량의 톨루엔으로 세척한다. 이것은 실시예 1에 따르는 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀과 동일하다.

수득량 : 6.1g, 이론치의 77.5%

[실시예 3]

19.6g(0.09몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 실시예 2에서와 같이 300ml의 아세트산과 300ml의 아세트산 무수물중에서 18.6g(0.27몰)의 아질산나트륨과 반응시킨다. 용매를 증발시킨후 남아있는 적황색 시럽을 완전한 고화가 일어날 때까지 300ml의 물과 함께 잘 교반한다. 흡인여과한 후 여액이 중화될때까지 물로 세척하고 진공하에서 건조시키낟.

이 반응을 80내지 85°의 온도에서 수행할 경우 동일한 조생성물이 얻어진다.

생성된 조생성물은 반응에 사용하기에 적당하나, 다음과 같이 정제시킬 수도 있다 :

1. 23.7g의 조생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 황색 결정성 물질을 얻으며 이는 실시예 1에 따르는 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀과 동일하다. 수득량 : 18.0g, 이론치의 76.2%

2. 수율 및 질에서 동일한 최종 생성물은 조생성물을 아세트산으로 침지시킴으로써 수득된다.

[실시예 4]

플라스크중의 40.0g(0.58몰)의 아질산 나트륨의 농축수용액에 20%황산을 서서히 적가함으로써, N₂O₃개스가 생성되는데 이를 100ml의 톨루엔중에 10.9g(0.05몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f] 아제핀을 용해시켜 55°까지 가열시킨 용액속으로 서서히 도입시킨다. 공급된 대기산소의 양이 너무 낮아서 톨루엔 증기와 산소의 어떠한 폭발성 혼합물이 형성될 수 없다. 출발물질의 완전한 반응이 일어날때(박층 크로마토그라피시험)까지 도입을 계속하고 과량의 N₂O₃는 질소기류로 구축하고 톨루엔을 감압하에 40°에서 증발제거시킨다. 남아있는 적색시럽을 100ml의 이소프로판올에 취한다. 5°에서 수시간 정치한 후 결정물을 흡인 여과하고 소량의 이소프로판올로 세척한다. 생성된 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀은 실시예 1에 따르는 생성물과 동일하다. 수득량 : 9.4g, 이론치의 71.1%

[실시예 5]

실시예 4에 설명된 방법에 따라서, 플라스크중의 55.0g(0.8몰)의 아질산 나트륨으로부터 N₂O₃개스를 생성하고 이들을 느린 공기 기류로 110ml의 아세트산 및 110ml의 아세트산 무수물중에 10.9g(0.05몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 용해시켜 50°로 유지시킨 용액에 몰아넣는다. 3시간 후 반응을 완결하고 용매를 50°의 욕온도로 진공하에서 증류시키고 잔류뮬을 50ml의 이소프로핀올에 용해시킨 다음 결정화되어 나오는 물질을 20°에서 수시간 방치한 후 흡인 여과한다. 실시예 1에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-니트로-H-디벤즈[b, f]아제핀을 수득한다. 수율 : 9.5g, 이론수율의 72.5%

[실시예 6]

실시예 4에서 설명된 방법과 유사게 플라스크 중의 30.0g(0.43몰)의 아질산 나트륨으로부터 N₂O₃개스를 생성하고 10.9g(0.05몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 110ml의 아세트산 무수물에 용해시켜 55°로 유지시킨 용액속으로 서서히 공기 기류에 의해 밀어 넣는다. 반응이 완결(박층 크로마토그라피시험)되면 반응혼합물을 50°욕온도로 진공하에서 증발 농축시키고 잔류뮬을 20ml의 아세트산에 용해시킨다. 혼합물을 20°에서 2시간 방치하고 결정물을 흡인여과하여 소량의 아세트산으로 세척한다. 실시예 1에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 9.1g, 이론치의 69.4%

[실시예 7]

10.0g(0.046몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 55°에서 100ml의 톨루엔에 용해시킨다. 60°까지 온도를 상승시키고 교반하면서 5.0g(0.054몰)의 N₂O₄를 가압용기로부터 용액중으로 서서히 도입시킨 후 반응혼합물을 출발물질 전부가 반응하였을때(박층 크로마토프라피시험)까지 이 온도를 유지시킨 뒤20°까지 냉각시키고 톨루엔 층을 황산나트륨상에서 건조시킨다. 진공하에서 증발 농축시키면 적색오일이 얻어지며 이를 50ml의 이소프로판올중에 용해시킨다. 20°에서 수시간 방치한 후 결정체를 흡인여과하고 소량의 이소프로판올로 세척한다. 생성된 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀은 실시예 1에 따라 수득된 생성물과 동일하다. 수득량 : 6.7g, 이론치의 56%

[실시예 8]

43.6g(0.2몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 55°에서 250ml의 아세트산에 용해시키고 N₂O₄를 2시간 동안 교반하면서 가압용기로부터 용개속으로 도입시키며 이때 온도는 때때로 냉각시킴으로써 55°로 유지시킨다. 반응 종결은 용액의 녹색 발색(과량의 N₂O₄)및 박층 크로마토그라피 시험에 의해 알 수 있다. 혼합물을 냉각시키고 실온에서 수시간 교반한다. 생성된 침전물을 여과해내고 소량의 아세트산으로 세척한다. 여액을 농축하고 이를 아세토니트릴에 용해시켜 또 다른 결정물인 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 수득하여 이는 실시예 1에 따라 얻어진 생성물과 동일하다. 총수득량 : 19.5g, 이론치의 37%

[실시예 9]

43.6g(0.2몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 55°에서 250ml의 아세트산에 용해시킨다. 60ml의 물을 용액이 혼탁되기 시작할때까지 이 용액에 적가한 뒤 가압용기로부터 더 이상의 출발물질이 박층 크로마토그라피에 의해 검출될 수 없을때까지 N₂O₄를 서서히 도입시킨다. 혼합물을 5°까지 냉각시키고 이 온도에서 2시간 동안 교반시킨 뒤 결정물을 여과해내고 80%아세트산으로 세척한다. 실시예 1에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-니트로-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 42.1g, 이론치의 80%

[실시예 10]

43.6g(0.2몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 55°에서 175ml의 아세트산에 용해시킨다. 이 온도에서 출발물질이 전부 반응(박층 크로마토그라피시험)되어서 생성물이 침전될때까지 가압용기로부터 N₂O₄를 용액속으로 도입시킨다. 16.4g(0.2몰)의 나트륨 아세테이트를 때때로 냉각시키면서 소량씩 가하고 온도를 50내지 55°로 유지시킨다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반여과하고 결정물을 아세트산 및 물로 세척한다. 실시예 1에 다라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 36.1g, 이론치의 68.6%

[실시예 11]

21.8g(0.1몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 55°에서 110ml의 아세트산 무수물에 용해시킨다. 암갈색 개스가 새어나가지 않도록 서서히 가압용기로부터 10.0g(0.1몰)의 N₂O₄를 이 용액중으로 도입시키고 때때로 냉각시켜서 온도를 55°로 유지시킨다. 반응이 완결되면 강한 질소 기류를 1시간 통과시킨 뒤 혼합물을 -20°까지 냉각시키고 이 온도를 2시간 유지시킨다. 황색 결정물을 흡인 여과하고 소량의 아세토니트릴로 세척하여 실시예 1에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 얻는다. 여액을 진공하 50°의 욕온도에서 증발 농축시켜서 적색 오일을 얻는다. 이것을 10ml의 아세토니트릴에 용해시키고 5°에서 2시간 방치시키고 제2결정물을 흡인여과한다. 총수득량 19.5g, 이론치의 74.1%

[실시예 12]

21.8g(0.1몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 50°에서 140ml의 아세트산 무수물에 용해시킨다. 이 용액에 가압용기로부터 12.0g(0.13몰)의 N₂O₄를 교반하면서 도입시키고 냉각시켜서 온도를 50내지 55°로 유지시킨다. 혼합물을 1시간 반응시킨뒤 강한 질소기류를 통해주고 60ml의 물을 서서히 가하여 때때로 냉각시켜서 50내지 55°로 유지시킨다. 혼합물을 5°까지 냉각시키고 1시간 동안 결정화시킨 후 여과한다.

실시예 1에서 수득된 것과 동일한 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 여액을 진공하에서 증발 농축시키고 잔류물을 40ml의 80%아세트산에 용해시키면 또 다른 결정이 수득된다. 총수득량 : 21.5g, 이론치의 81.7%

[실시예 13]

43.6g (0.2몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 430ml의 아세트산 무수물에 용해시킨다. 이 용액에 19.0g(0.206몰)의 N₂O₄를 가압용기로부터 온도가 25°를 초과하지 않을 속도로 때때로 냉각 교반하면서 도입시킨다. 반응이 끝나면 용액이 녹색으로 변하며 생성물은 결정형태로 침전된다. 생성물을 얼음으로 냉각시키면서 1시간 동안 교반하고 강한 질소 기류를 통과시킨뒤 여과해내고 소량의 에틸 아세테이트로 세척한다. 실시예 1에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 여액을 진공하에서 증발농축시켜서 에틸 아세테이트중에 가하면 또 다른 결정이 수득된다. 총수득량 : 42.3g, 이론치의 80.4%

[실시예 14]

35.0g(0.16몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 20°에서 160ml의 아세트산 무수물에 현탁시킨다. 교반하면서 160ml의 아세트산 무수물에 14.7g (0.16몰)의 N₂O₄를 용해시킨 용액을 5시간에 걸쳐 서서히 적가하며 온도는 20내지 25°사이를 유지시킨다. 출발물질을 모두 반응(박층 크로마토그라피시험) 시킨 후 1시간 동안 냉각시키고 결정생성물을 흡인 여과한다. 실시예 1에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다.

진공하에서 증발에 의해 여액을 50ml까지 농축시켜 결정물을 수득한다. 총수득량 : 34.6g, 이론치의 80%

[실시예 15]

43.6g(0.2몰)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 50°에서 175ml의 아세트산 무수물에 용해시킨다. 이 용액에 가압용기로부터 2시간에 걸쳐 출발물질 전부가 반응하는 양으로 N₂O₄를 도입시키면 소과량이 N₂O₄는 폐기개스중에 검출될 수 있다. 생성물을 50°에서 결정화시킨뒤 16.5g(0.2몰)의 나트륨 아세테이트를 소량씩 가한다.

열 발생이 멈춘후 혼합물을 50°에서 30분간 더 교반한 뒤 실온에서 수시간 교반한다. 여과하고 결정물을 아세트산 및 물로 세척하여 실시예 1에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 수득한다. 모액을 처리하여 3g의 화합물을 더 수득할 수 있다. 총 수득량 : 44.1g, 이론치의 83.8%

[실시예 16]

5ml의 농질산(약 64%강도)을 20°에서 교반하면서 2.0g의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 용해된 20ml의 아세트산 무수물용액에 가하면 발열반응 및 짙은 황색으로의 색변화가 일어난다. 혼합물을 20°에서 1시간 반응시킨뒤 40ml의 물을 50°에서 적가하고 침전된 오일을 에틸 아세테이트에 가한다. 유기층을 세척하여 증발시킨후 남은 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 비교적 오랜시간동안 방치하면 액체 크로마토그라피에 따라 78%의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 함유하는 0.6g의 황색결정이 수득된다.

[실시예 17]

7.9g(0.03몰)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 150ml의 에탄올에 현탁시키고 50ml의 농염산을 가한다. 15g의 철분말을 40°의 온도에서 15분에 걸쳐 격렬히 교반하며 가하면 온도가 55°까지 상승한다. 혼합물을 55°에서 1시간 교반하고 불용성 물질을 온시여과하고 매회 25ml의 에탄올로 3회 세척한다. 여액을 80ml부피로 증발농축시키고 서서히 교반하면서 400ml의 빙수를 가한다. 회백색 침전물을 여과하고 물로 중성이 되도록 세척하여 진공하 80°에서 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정한 후 융점 154내지 156°인 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 4.8g, 이론치의 68.4%. 분석치 및 분광데이타는 용인된 구조와 일치한다.

[실시예 18]

52.6g(0.2몰)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 400ml의 톨루엔과 200ml의 에탄올의 혼합액에 현탁시킨다. 130ml의 염산(농축)을 가하면 물질은 완화한 열을 발생하며 용해된다. 용액을 40°까지 가열시킨뒤 10분에 걸쳐 90ml의 농염산중 113g (0.5몰)의 SnCl₂·2H₂O가 함유된 용액을 가한다. 온도를 55°까지 상승시킨뒤 이 온도에서 20분간 더 유지시킨다. 혼합물을 냉각시키고 유기층을 분리한 다음 수층을 톨루엔으로 반복해서 추출한다. 톨루엔 추출물을 합쳐서 물로 중성이 될때까지 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에서 증발 농축시킨다. 남아있는 조생성물을 100ml의 이소프로판올을 사용하여 슬러리로 만들고 여과하여 소량의 이소프로판올로 냉세척한다. 실시예 17에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 29.0g, 이론치의 62%

[실시예 19]

5.0g(0.02몰)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 80ml의 에탄올과 80ml의 아세트산 혼합액에 용해시킨다. 10분에 걸쳐 10g의 아연분말을 교반하면서 소량씩 가하면 온도가 80°까지 상승된다. 반응을 중지시킨 후 실온에서 40ml의 농염산을 가한다. 반응혼합물을 5시간 동안 교반하고 불용해된 물질을 여과해내고 여액을 증발 건조시킨다음 잔류물을 50ml의 물에 용해시킨다. 침전된 조생성물을 반복해서 재결정화한후 실시예 17에 따라 수득된 생성물과 동일한 순수한 5-시아노-10-옥소-10, 11--디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 2.3g, 이론치의 50%

[실시예 20]

26.3g (0.1몰)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을150ml의 아세트산과 100ml의 농염산 혼합액에 현탁시킨다. 30°에서 40g의 철분만을 30분에 걸쳐 교반하면서 소량씩 가하고 온도를 냉각함으로써 60°로 유지시킨다. 혼합물을 50내지 60°에서 30분간 교반하고 불용해된 물질을 여과하고 아세트산으로 세척한다. 여액은 여기 가해진 물부피의 2배이고 매회 100ml의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합쳐진 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 증발 농축시킨다. 결정성 잔류물에 100ml의 이소프로판올을 사용하여 슬러리로 제조하고 흡인여과한다. 생성된 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀은 실시예 17에 따라 얻어진 생성물과 동일하다. 수득량 : 21.8g, 이론치의 93.2%

[실시예 21]

5.2g (0.02몰)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 100ml의 클로로벤젠과 50ml의 에탄올의 혼합액중에 현탁시킨다. 50ml의 농염산을 연속해서 가하면 혼합물의 온도가 35°까지 상승한다. 이 온도에서 20g의 철분말을 5분간에 걸쳐 격렬히 교반하면서 소량식 가하면 수분내에 반응혼합물의 온도가 60°까지 상승된다. 다음에 25°까지 냉각시키면서 혼합물을 3시간 동안 교반하고 철슬러리를 여과제거한 후, 에탄올 및 물로 반복해서 세척한다. 여액의 유기층을 물로 세척해서 추출하고 건조시켜 증발 농축시키면 결정성 조생성물이 수득되는데, 이는 이소프로판올로부터 재결정화된다. 생성된 5-시아노-10-옥소--10, 11-5H-디벤즈[b, f]아제핀은 실시예 17에 따라 수득된 생성물과 동일하다. 수득량 : 3.8g, 이론치의 81%

클로로벤젠 대신 용매로 톨루엔을 사용하여 유사하게 처리된 반응혼합물에서는 상기 최종 생성물이 84%의 수율로 수득된다.

[실시예 22]

26.3g (0.1몰)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 250ml의 톨루엔과 125ml의 에탄올 혼합액에 40g의 철분말과 함께 현탁시킨다. 100ml의 농염산을 75분에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 적가하면 온도가 60°까지 상승한다. 실온에서 10시간 교반한 후 반응혼합물을 실시예 21에 설명된 방법과 유사하게 조작완결처리하면 실시예 17에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-옥소--10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 19.8g, 이론치의 84.6%

[실시예 23]

2.0g (0.0085몰)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 얼음으로 냉각시키면서 10ml의 농황산에 용해시키고 용액을 0내지 5°에서 30분간 방치시킨 뒤 200ml의 빙수에 적가시킨다. 박편 침전물을 흡인 여과하고 물로 중성이 되도록 세척하여 건조시키고 이소프로판올로부터 재결정화한다. I R스펙트럼에 따라 인증된 물질과 동일한 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 1.4g, 이론치의 65%

[실시예 24]

1.0g (0.0043몰)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀, 8ml의 아세트산 및 2ml의 농황산 혼합물을 완전용해가 일어날때까지 48시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 교반하면서 100ml의 빙수에 적가하고 박편 침전물을 여과해내서 중성이 되도록 물로 세척하고 진공하 50°에서 건조시킨다. I R 스펙트럼에 따라 인증된 물질과 동일한 5-시아노-10-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 0.9g, 이론치의 84%

[실시예 25]

20ml의 강도 98%의 포름산중 2.0g (0.0085몰)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 함유된 용액을 110내지 120°의 욕중에서 8시간 동안 가열시킨다. 용액을 100ml의 빙수중에 도입시키고 여과하여 물로 중성이 되도록 세척해서 진공하 50°에서 건조시킨다. I R스펙트럼에 따라 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀은 인증된 물질과 동일하다. 수득량 : 1.8g, 이론치의 84%

[실시예 26]

1.0g (0.0043몰)의 5-시아노-10(11)-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 20g의 다가인산으로 처리하고 완전용해가 일어날때까지 실온에서 수시간 방치한다. 과량의 물을 소량씩 가하고 황백색 침전을 흡인여과하여 물로 중성이 될때까지 세척한다. 클로로벤젠으로부터 재결정화한 후, I R스펙트럼에 따라 인증된 물질과 동일한 5-카바모일-10-옥소-10, 11-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 0.75g, 이론치의 70%

[실시예 27]

5.0ml의 H₂O₂(30%)를 실온에서 교반하면서 20ml의 메탄올중 1.0g (0.0043몰)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 현탁된 액에 유출시킨다. 3시간 동안 교반한 후, 불용성물질을 여과해내고 메탄올로 1회 세척한 뒤 물로 반복 세척해서 IR스펙트럼에 따라 인증된 물질과 동일한 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 수득한다. 수득량 : 0.6g, 이론치의 55%

[실시예 28]

BF₃개스를 30ml의 아세트산과 3ml의 물의 혼합액중 3.0g (0.013몰)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀의 현탁액에 교반하면서 초기의 강한 발열반응이 멈출때까지 도입시키고 온도를 외부 냉각에 의해 50°로 유지시킨다. 반응용액을 냉각시키고 이 투명한 용액에 얼음으로 냉각시키면서 100ml의 물을 적가하여 무색 침전을 여과한 다음 여과 잔류물을 물로 중성이 되도록 세척하여 아세토니트릴로부터 재결정화 시킨다. 생성된 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀은 I R스펙트럼에 따라 인증된 물질과 동일하다. 수득량 : 2.3g 이론치의 71%

[실시예 29]

2.0g (0.0085몰)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 교반하면서 소량씩 10중량% 아세트산 용액 40ml중에 도입시킨 후 20°에서 15분 경과하는 동안 투명한 용액이 얻어진다. 3시간 동안 방치한 후 얼음으로 교반하면서 100ml의 물을 가하고 수산화나트륨 용액을 가하여 용액의 pH치를 6으로 조정한다. 침전된 조 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 흡인여과하고 물로 세척하여 건조시킨다. I R스펙트럼에 따라서 인증된 물질과 동일하다. 수득량 : 1.6g, 이론치의 74.8%

[실시예 30]

10.3g (0.055몰)의 BF₃·2CH₃COOH 착화합물을 60ml의 아세트산중 11.7g (0.05몰)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀 현탁액에 가하고 온도를 외부 냉각시키지 않고 35°까지 상승시키면 출발물질은 서서히 용해된다. 약 1시간후 BF₃부가물이 결정화하기 시작한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하여 아세트산으로 세척한다. 중간체를 100ml의 물을 가하여 슬러리로 제조하고 나트륨 아세테이트로 pH 6까지 중화시킨 후 1시간 동안 교반한다. 흡인여과하여 물로 세척한 후 I R 스펙트럼에 따라 인증된 물질과 동일한 9.0g의 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 중간체의 여액을 증발 농축시킨 후 메탄올/물로부터 분별결정하여 1.2g의 생성물을 더 수득한다. 총수득량 : 10.2g, 이론치의 81%

[실시예 31]

아세트산중 15중량%의 BF₃용액 50ml를 40ml의 아세트산중 23.4g (0.1몰)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀 현탁액에 가하고 혼합물을 열방출이 멈출때까지 교반한다. 15ml의 물을 적가하면 온도는 40내지 45°까지 상승되며 그 결과 투명한 짙은 청색 용액이 얻어진다. 용액을 40°에서 15분간 유지시킨뒤 135ml의 물을 서서히 가한다. 생성된 결정성 침전물을 실온에서 수시간 교반한 뒤 흡인여과하고 물로 중성이 될때까지 세척한다. 진공하 50°에서 건조시킨뒤 I R스펙트럼에 따라 인증된 물질과 동일한 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로 -5H-디벤즈[b, f]아제핀을이 수득된다. 수득량 : 24.2g, 이론치의 96.0%

[실시예 32]

15.4ml (0.11몰)의 BF₃·2CH₃COOH 착화합물과 38ml의 아세트산 혼합물을 실온에서 교반하면서 230ml의 클로로벤젠중 23.4g (0.1몰)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀 현탁액에 신속히 유출시킨다. 투명한 갈색용액을 완화하게 가열하면 약 10분 후 결정성 내전물이 침전된다. 온도를 5°에서 30분간 유지시킨뒤 여과하여 클로로벤젠으로 세척한다. 건조 중간체에 200ml의 물을 가하여 슬러리로 제조하고 30분간 교반해서 흡인여과하고 물로 중성이 될때까지 세척한다. 진공하 60°에서 건조시킨 뒤 I R 스펙트럼에 따라 인증된 물질과 동일한 5-카바모일-10-옥소-10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 24.1g, 이론치의 95.6%

[실시예 33]

1.0g (0.004몰)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 60°에서, 40ml의 에탄올과 20ml의 아세트산 혼합액에 용해시키고 2.0g의 아연분말을 격렬하게 교반하면서 10분에 걸쳐 가한다. 교반을 15분간 더 계속하고 불용해물질을 온시여과하고 에탄올과 물로 세척한다. 여액을 증발 건조시키고 50ml의 물로 용해시킨다. 흡인여과하여 물로 세척 건조시킨 후 조 5-시아노-10-이소니트로소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 얻어지며 에탄올로 부터 재결정화한 후 185°에서 분해하며 녹는다. 분석 및 분광데이타는 인용된 구조와 일치한다. 수득량 : 0.9g, 이론치의 95%

[실시예 34]

50.0g (0.19몰)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 500ml의 피리딘에 용해시키고 10g의 팔라듐/탄소(5%)를 가한 후 실온과 사압에서 수소화를 수행한다. 촉매를 여과해내고 용매를 진공하에서 증발시키고 남아있는 조생성물을 메탄올/물로부터 재결정화하면 실시예 33에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-이소니트로소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 두드된다.

수득량 : 35.6g, 이론치의 75.2%

[실시예 35]

2.5g (0.01몰)의 5-시아노-10-이소니트로소--10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 25ml의 톨루엔, 15ml의 에탄올 및 10ml의 농염산 혼합액에 현탁시킨다. 현탁액을 50°에서 30분간 교반하고 톨루엔층을 분리한 다음 진공하에서 증발 건조시킨다. 결정성 잔류물을 10ml의 이소프로판올로 슬러리화하여 흡인여과하고 이소프로판올로 2회 세척하면 실시예 17에 따라 수득된 생성물과 동일한 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 0.8g, 이론치의 35%

[실시예 36]

26.3g (0.1몰)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 265ml의 에틸렌 글로콜모노에틸 에테르와 75ml의 농염산혼합액에 현탁시킨다. 40g의 철분말을 40°에서 40분에 걸쳐 소량씩 가하고 온도를 외부냉각에 의해 40°로 유지시킨다. 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반한뒤 80°까지 가열시키면 침전된 생성물이 다시 용해되며 이를 가열된 흡인여과기를 통해 여과하고 연속해서 에틸렌 글리콜 모노에틸에테르로 세척한다. 여액중에서 시작되는 결정화는 200ml의 물을 가함으로써 완결한다. 빙욕중에서 1시간 동안 냉각 시키고 여과한 뒤 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 물 1 : 1혼합액으로 세척한다. I R 스펙트럼을 비교할때 실시예 17에서 수득된 물질과 동일한 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀이 수득된다. 수득량 : 19.0g, 이론치의 81.2%

Claims (1)

1. 구조식(I)의 5-시아노-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 탄소수 4까지의 저급알칸 카복실산, 탄소수 4까지의 저급알칸 카복실산 무수물, 탄소수 4까지의 저급알칸 카복실신과 그의 무수물의 혼합물 중에서 선택된 용매중에서 용매와의 중량비 1 : 3내지 1 : 30(중량/용적)으로 사용하여 N₂O₃·N₂O₄또는 질산중에서 선택된 니트로화제로 약 0 내지 120℃에서 니트로화시켜 구조식(II)의 5-시아노-10-니트로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 생성시킨 후, 수소화 촉매존재하의 수소, 또는 무기산 또는 저급 알칸 카복실산 중에서 선택된 산중의 금속에 의해 방출되는 발생기 수소 또는 염화 제1주석, 2H₂O중에서 선택된 환원제에 의해 10내지 100℃에서 구조식(II)화합물의 10-니트로그룹을 환원시킨 후 반응 혼합물을 가수분해시켜 구조식(V)의 5-시아노-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 생성시키고, 구조식(V)화합물의 5-시아노 그룹을 무기산, 탄소수 4까지의 저급알칸 카복실산 또는 저급알칸 카복실산 중의 용액형태 또는 식 BF₃·2CH₃COOH의 착화합물로 존재할 수 있는 트리플루오로화붕소 중에서 선택된 산성시약에 의해 -5내지 150℃에서 가수분해시킴을 특징으로 하여 구조식(III)의 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀을 제조하는 방법.