FI75561B - Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75561B FI75561B FI803078A FI803078A FI75561B FI 75561 B FI75561 B FI 75561B FI 803078 A FI803078 A FI 803078A FI 803078 A FI803078 A FI 803078A FI 75561 B FI75561 B FI 75561B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dibenz
- azepine
- formula
- cyano
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Description
• *£^•1 KUULUTUSJULKAISU _ [B] (11) UTLÄGQNINQSSKRIFT 755 61 (51) Kv.lk.VlntCI4 c 07 D 223/24
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus-Patentansökning 803078 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 29.09*80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 29- 09.80
Patent- och registarstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 01.05.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 31.03.88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus- Begärd prioritet 30.10.79 Sveitsi-Schweiz(CH) 9703/79“2 (71) Ciba-Geigy AG, Base], Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Ernst Aufderhaar, Kaiseraugst, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä 5"karbamoyyli-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents/b,f/atsepi inin valmistamiseksi ja siihen tarvittavat uudet välituotteet - Förfarande för framställning av 5-karbanoyl-IO-oxo-10,11-dihydro-5H-dibens/b,f/~ azepin och därtill nödvändiga mellanprodukter
Keksinnön kohteena on uusi ja teknisesti edistyksellinen menetelmä kaavan III
0 .A/Ji\A.
il 1] i (UI).
VVv' ioHH2
mukaisen 5-karbamoyyli-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]-atsepiinin valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista että kaavan I
2 75561 • ·« ·ν (Υ Υ ι νγν
mukainen 5-syano-5H-dibentslb,flatsepiini nitrataan nitraus-olosuhteissa stabiilissa liuottimessa lämpötilavälillä 0-120 °C, erityisesti 40-80 °C, ja saatu kaavan II
. JV
{Y Y ; tm mukainen 5-syano-10-nitro-5H-dibents[b,flatsepiini joko
a) hydrolysoidaan hydrolysointimenetelmälläf joka ei vaikuta lO-nitroryhm&än, kaavan IV
R°2 {Y V'l (n) vV'v' ioNH2 mukaiseksi 5-karbamoyyli-10-nitro-5H-dibents[b,f]atsepiinik-si, tässä yhdisteessä pelkistetään 10-nitroryhmä 10-isonit-rosoryhmäksi ja saatu 10-isonitrosoyhdiste hydrolysoidaan kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, tai
b) pelkistetään lämpötilavälillä 10-100 °C, edullisesti 30-70 eC, kaavan VI
3 75561
NOH
A /"\A
i «3 5 i (VI)
VYV
An
mukaiseksi 5-syano-10-isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibents-[b,flatsepiiniksi ja tämä hydrolysoidaan suoraan tai kaavan V
r/Vi vVv
An mukaisen 5-syano-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]-atse-piinin kautta kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, jolloin 5-syanoryhmän hydrolyysi tapahtuu lämpötilavälillä -5 - +150 °C, edullisesti 0-40 °C.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää myös seu-raavan reaktiokaavion avulla: 4
NOH O
. .JJ . . .JJ . 755 61 / \ / \/ ^ / \ / \ / \ f JOO i ! 'J " 1 -> !. '1 'J i V ' „' V , ( v ' * ' V , , , (VI) , (V)
cn yf CN
\ : ?\/ \/^ S\/ \/\ ?\s \/\ • « · N· · · · N# · m %' N«
I II II I ^ I II II I I II II I
·. · · » > · » · * 9 . « · · ^ / \ M / \ s ~ \ / \ M / \ ^ 7 ^ / \ M / \ ^
N . N . N
I u; I UA; I (III) CN , CN CONH2 ψ y* “°2 / /v“V\ (IV) IM m T tIV'> • v · · 1
V % ^ V
CONH2 DE-hakemusjulkaisusta 2 011 087 tunnetaan menetelmä 5-karba-moyyli-10-okso-1O,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinin valmistamiseksi hydrolysoimalla 10-metoksi-5H-dibents(b,f)atsepiini-5-kar-boksamidia vesipitoisten mineraalihappojen avulla. Tämän lähtö-materiaalin valmistus on esitetty belgialaisessa patenttijulkaisussa 597 793, jonka mukaisesti bromataan esim. 5-asetyyli-5H-di-bents(b,f)atsepiini 5-asetyyli-10,11-dihydro-10,11-dibromi-5H-di-bents(b,f)atsepiiniksi, muunnetaan tämä 5-asetyyli-10-bromi-5H-di-bents(b,f)atsepiiniksi ja valmistetaan tästä 10-metoksi-5H-dibents-(b,fjatsepiini. Tämä muunnetaan sitten käsittelemällä sitä fosgee-nilla vastaavaksi karbonyylikloridiksi, josta saadaan saattamalla se reagoimaan ammoniakin kanssa 10-metoksi-5H-dibents(b,f)atsepii-ni-5-karboksamidi. Verrattuna tähän suhteellisen lukuisten väli-asteiden johdosta vaivalloisesti suoritettavaan ja tämän lisäksi suuren, vain välituotteiden muodostamiseen tarvittavan bromikulu-tuksensa johdosta haitalliseen valmistusmenetelmään,sisältää kek- 75561 5 sinnön mukainen menetelmä vain muutamia menetelmävaiheita, jotka voidaan suorittaa yksinkertaisella ja selvällä tavalla välttäen kalliit reagenssit ja jotka tämän lisäksi johtavat kaavan III mukaiseen lopputuotteeseen, jonka tuotto on korkea ja jota saadaan erittäin puhtaana.
Yhdisteen I keksinnön mukainen nitraus kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu tavanomaisten nitrausaineiden, esim. dityppi-trioksidin (^0^) avulla, joka on mahdollisesti sekoitettu hap-peen, esim. ilmaan, tai dityppitetroksidin (^0^) tai tällaisten yhdisteiden seosten avulla, mutta tämän lisäksi myös typpihapon avulla. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa/ etenkin sellaisessa, joka pysyy stabiilina nitrausolosuhteissa eikä saa aikaan ei-toivottuja reaktioita nitrausaineen kanssa. Ensi sijassa tulevat kysymykseen alempialkaani- tai halogeeni-alempialkaanikarboksyyli-hapot, joissa on kulloinkin korkeintaan 4 hiiliatomia, esim. etik-kahappo, propionihappo, n-voihappo tai isovoihappo, edelleen esim. trifluori- tai trikloorietikkahappo, mahdollisesti veteen sekoitettuna, tai näiden anhydridit, esim. etikkahappo-, propionihappo-, n-voihappo-, isovoihappo- tai trifluorietikkahappoanhydridi tai tällaisten karboksyylibappojen ja vastaavien anhydridien seokset. Keksinnön mukaisen menetelmän erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti liuottimina käytetään mainittujen alempialkaanikarboksyylihap-pojen anhydridejä, esim. etikkahappoanhydridiä, mahdollisesti sekoitettuna alempialkaanikarboksvylihappoon, esim. etikkahappoon.
Lähtömateriaalin suhde käytettyyn liuotinainemäärään (paino/ tilavuus) voi vaihdella laajoissa rajoissa. Edullisesti käytetään lähtöaineen suhteena liuotinaineeseen suhdetta 1:3-1:30. Reaktio-lämpötila on n. 0-120°C, etenkin 40-80°C.
Julkaisun Chemical Reviews 36, (1945), s. 211-212 mukaisesti syntyy styreenin ja typpitrioksidin reaktiosta nitroso- ja nit-royhdisteiden seos. Tämän lisäksi tulee styreenin ja typpitrioksidin reaktiotuotteen johtaa 1-nitro-fenyylietyleeniin, kun reaktiotuote alistetaan vesihöyrytislaukseen. Edelleen julkaisussa on esitetty, että stilbeenin reaktio typpitetroksidin kanssa johtaa 1,2-dinitro-1,2-difenyylieetteriin. Saman julkaisun sivun 218 mukaisesti tuottaa syklohekseenin reaktio kuivan typpitetroksidin kanssa kylmässä petrolieetterissä vastaan bis-nitroso-nitro-johdannaisen ja öljymäisiä sivutuotteita.
75561 6
Julkaisussa J.Org.Chem. ^28, (1963), s. 125-129 esitetään, että olefiinin reaktiotuote dityppitetroksidin kanssa sisältää olennaisesti nitro- ja nitrosoryhmiä, jonka tuotteen muuntaminen nitro-olefiiniyhdisteiksi vaatii trietyyliamiinin lisäämistä.
Siten saatetaan esim. syklo-okteeni reagoimaan dityppitetroksidin kanssa ja saatu reaktiotuotetta käsitellään tämän jälkeen trietyy-liamiinilla, minkä jälkeen saadaan 1-nitrosyklo-okteenia.
Nyt kuitenkin havaittiin yllättävällä tavalla, että keksinnön mukaisssa nitrauksessa ei tarvita ylimääräsiä toimenpiteitä, kuten esim. vesihöyrytislausta tai reaktioseoksen käsittelyä tri-etyyliamiinilla, ja aivan yksinkertaisesti suoritettava viimeistely johtaa kaavan II mukaisen nitroyhdisteen täysin hyviin tuottoihin. Tämä yhdiste on uusi eikä sitä ole kirjallisuudessa esitetty.
Keksinnön mukaisesti tähän liittyy kaavan II mukaisen yhdisteen muunto kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi. Tätä varten saatetaan ensin syanoryhmä reagoimaan hydrolyysin avulla karboksami-diryhmäksi. Tätä reaktiota varten tulevat kysymykseen vain sellaiset hydrolyysimenetelmät, jotka eivät haittaa kaksoissidokses-sa olevaa 1O-nitroryhmää. Tarkoituksenmukaisesti hydrolysoidaan happamien aineiden, esim. mineraalihappojen, kuten rikkihapon, suolahapon, mahdollisesti myös muurahaishapon avulla. Mieluimmin käytetään booritrifluoridia ekvimolaarisena määränä tai vähäisenä ylimääränä liuoksena alempialkaani- tai halogeenialempialkaani-karboksyylihapossa, esim. edellä mainitun laatuisissa, kuten etikka-hapossa tai trifluorietikkahapossa, jolloin voidaan käyttää myös booritrifluoridin määrättyjä yhdisteitä jonkin mainitun karboksyyli-hapon, kuten etikkahapon kanssa, esim. kaavan BF^ · 2CH.jCC>0H mukaisia yhdisteitä. Mahdollisesti lisätään hydrolyysin suorittamiseksi reaktioseokseen jokin ylimääräinen inertti liuotin, esim. luonteeltaan aromaattinen, kuten klooribentseeni. Tähän liittyy reaktioseoksen tai vastaavasti saadun ja mahdollisesti puhtaassa muodossa eristetyn kaavan IV mukaisen yhdisteen ja BF^:n additio-yhdisteen käsittely hydrolysoivilla aineilla, esim. vedellä, minkä jälkeen saadaan kaavan IV mukainen 5-karbamoyyli—10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiini puhtaassa muodossa.
Nitriiliryhmän hydrolyysi karboksamidi-ryhmäksi booritri-fluoridin avulla etikkahapon läsnäollessa tunnetaan julkaisusta 75561 7 J.Org.Chemistry 2£, (1955), 1448. Siinä esitetty työskentelytapa vaatii korkeita lämpötiloja, suuren ylimäärän booritrifluoridia ja vesipitoisen etikkahapon käyttöä, joka muodostaa yhdessä booritrif luoridin kanssa erittäin korrosiivisen liuoksen, minkä johdosta sen tekninen käyttö, etenkin korkeissa lämpötiloissa on rajoitettu ja sitä voidaan käyttää vain erityisissä olosuhteissa teknisissä laitteistoissa.
Sitä vastoin keksinnön mukainen menetelmä sallii booritri-fluoridin käytön yksinomaan ekvimolaarisina tai hieman ylimääränä käytettyinä määrinä vedettömissä liuottimissa huoneen lämpötilassa. Eräs toinen etu on se, että booritrifluoridin määrätty additioyh-diste kaavan IV mukaisen hydrolyysituotteen kanssa voidaan eristää erittäin puhtaana ja lähes kvantitatiivisella tuotolla myös erittäin epäpuhtaista reaktioseoksista ja muuntaa vedellä tapahtuvan käsittelyn avulla kaavan IV mukaiseksi puhtaaksi hydrolyysituot-teeksi.
Tähän liittyy keksinnön mukaisesti saadun kaavan IV mukaisen välituotteen muunto, mahdollisesti ilman, että tämä on eristetty puhtaassa muodossa, kaavan III mukaiseksi lopputuotteeksi. Tätä varten kaavan IV mukainen yhdiste alistetaan pelkistäviin olosuhteisiin, mahdollisesti katalyyttisesti aktivoidun vedyn, kuten hydrauskatalysaattorin, mahdollisesti nikkeli- tai jalometallika-talysaattorin, esim. Raney-nikkelin tai palladium-hiili-kataly-saattorin läsnäollessa käytetyn vedyn vaikutukselle sopivassa liuot-timessa. esim. korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävässä alempialka-nolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, tai kehittyvän vedyn vaikutukselle, esim. sopivan metallin, kuten mahdollisesti amalga-moidun sinkin, etenkin raudan avulla hapossa, esim. mineraaliha-possa, kuten laimennetussa rikkihapossa tai karboksyylihapossa, kuten alempialkaanikarboksyylihapossa, esim. jossakin yllämainitussa, kuten etikkahapossa, tai kemiallisen pelkistysaineen, esim. tina(II)-kloridi·21^0: n avulla, hydrolysoidaan saatu pelkistystuote samassa reaktioerässä, esim. veden avulla ja eristetään kaavan III mukainen lopputuote puhtaassa muodossa. Tämä saadaan osittain erittäin hyvällä tuotolla ja erittäin puhtaana.
Voidaan kuitenkin myös menetellä siten, että hydrolysoidaan kaavan II mukainen yhdiste veden läsnäollessa happamien aineiden, 75561 8 esim. kuten yllä on esitetty, kuten esim. booritrifluoridin avulla etikkahapossa, mahdollisesti jonkin toisen inertin liuottimen, mahdollisesti luonteeltaan aromaattisen liuottimen, kuten kloori-bentseenin läsnäollessa, ja reaktioseokseen sisältyvä kaavan IV mukainen yhdiste pelkistetään eristämättä sitä tämän jälkeen, mahdollisesti kuten esitetty, esim. katalyyttisesti aktivoidun vedyn, kuten hydrauskatalysaattorin, kuten nikkeli- tai jalometallikata-lysaattorin, esim. Raney-nikkelin tai palladium-hiili-katalysaat-torin läsnäollessa käytetyn vedyn avulla tai kehittyvän vedyn avulla, mahdollisesti kuten esitetty, esim. raudan avulla hapossa, mahdollisesti mineraalihapossa, esim. vesipitoisessa suolahapossa tai alempialkaani- tai halogeenialempialkaanikarboksyylihapossa, mahdollisesti, kuten esitetty, esim. etikkahapossa tai reaktioerässä jo esiintyvän BF3-etikkahappo-vesi-seoksen avulla. Reaktioseok-sessa oleva pelkistystuote hydrolysoidaan eristämättä sitä tämän jälkeen tai myös samanaikaisesti happamen aineen avulla mahdollisesti kuten esitetty, esim. vesipitoisen hapon, mahdollisesti reak-tioseoksessa esiintyvän BF^-etikkahappo-vesi-seoksen avulla ja saatu kaavan III mukainen lopputuote eristetään puhtaassa muodossa.
Kaavan IV mukainen yhdiste ja sen booritrifluoridin kanssa muodostettu addukti ovat uusia eikä niitä ole kirjallisuudessa esitetty .
Keksinnön mukaisen menetelmän muunnelma kaavan III mukaisen lopputuotteen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että pelkistetään kaavan II mukaisessa yhdisteessä 1O-nitro-ryhmä, pelkistystuote hydrolysoidaan, saatu kaavan V mukainen 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiini hydrolysoidaan ja saatu kaavan III mukainen lopputuote eristetään puhtaassa muodossa. Keksinnön mukaisen menetelmän tämä muunnelma muodostuu siten, että kaavan II mukainen yhdiste muunnetaan kaavan V mukaiseksi ja tästä valmistetaan kaavan III mukainen lopputuote. Tämän mukaisesti pelkistetään kaavan II mukaisessa 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atse-piinissa nitroryhmä jollakin edellä esitetyllä menetelmällä ja muunnetaan reaktioseoksessa syntynyt välituote hydrolyysin avulla kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi. Pelkistys voidaan suorittaa, kuten edellä on esitetty, esim. katalyyttisesti aktivoidun vedyn, kuten hydrauskatalysaattorin, mahdollisesti nikkeli- tai jalome-tallikatalysaattorin, esim. Raney-nikkelin tai palladium-hiili-katalysaattorin läsnäollessa käytetyn vedyn avulla sopivassa liuot- 75561 9 timessa, esim. korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävässä alempialka-nolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, tai kehittyvän vedyn avulla, mahdollisesti sopivan metallin, kuten mahdollisesti amal-gamoidun sinkin tai etenkin raudan avulla hapossa, esim. mineraa-lihapossa, kuten laimennetussa rikkihapossa tai konsentroidussa suolahapossa tai alempialkaanikarboksyylihapossa, mahdollisesti jossakin yllä mainitussa, esim. etikkahapossa, tai kemiallisen pel-kistysaineen, kuten mahdollisesti tina(II)-kloridi. 21^0: n avulla. Tällöin voidaan käyttää ylimääräisiä liuottimia, mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävää alempialkanolia, esim. etanolia tai kulloinkin korkeintaan 4 hiiliatomia alempialkoksi- ja alempialka-noliosassa sisältävää alempialkoksialempialkanolia, esim. 2-metok-si- tai 2-etoksietanolia ja/tai luonteeltaan aromaattista liuotinta, esim. mahdollisesti alempialkyloitua, kuten metyloitua tai halogenoitua, kuten kloorattua bentseeniä, kuten bentseeniä, to-lueenia tai klooribentseeniä. Reaktiolämpötila on 10-100°C, mieluimmin 30-70°C. Reaktioseos alistetaan tämän jälkeen, tarkoituksenmukaisesti liukenemattomien osien poistamisen jälkeen hydro-lyysiin, esim. veden vaikutukselle, ja eristetään viimeistelyn jälkeen kaavan V mukainen 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents-(b,f)atsepiini puhtaassa muodossa, jota saadaan hyvällä tuotolla ja erittäin puhtaana. Tämä yhdiste on uusi eikä sitä ole esitetty kirjallisuudessa. Kaavan II mukaisen yhdisteen kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuvan muunnon eräs edullinen suoritusmuoto muodostuu siten, että metallin, esim. raudan avulla tapahtuvaa pelkistystä varten, kuten edellä esitetty, käytetään liuotinta, joka pitää muodostuvat metalli-, esim. rautasuolat liuoksessa ja siten estää pitkälti vaikeasti suodatettavan sakan, esim. lietteen esiintymisen. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi vahvasti polaariset orgaaniset liuottimet, mahdollisesti etyleeniglyko-lin alempialkyylieetteri, jossa alempialkyylissä on korkeintaan 4 hiiliatomia ja se on esimerkiksi metyyli tai etyyli, ja on tämän mukaisesti esim. etyleeniglykoli-monoetyyliesteri.
Tähän liittyy kaavan V mukaisessa yhdisteessä olevan syano-ryhmän muunto kaavan III mukaisen lopputuotteen karboksamidiryh-mäksi hydrolyysin avulla. Tämä voidaan suorittaa emäksisten tai happamien aineiden avulla. Emäksisinä aineina tulevat tällöin kysymykseen maa-alkali- tai alkalimetallien oksidit tai hydroksidit, esim. magnesium- tai kalsiumhydroksidi, edelleen esim. natrium- 75561 10 hydroksidi, mahdollisesti peroksidin, kuten vetyperoksidin läsnäollessa, tai alkalimetallikarbonaatti, kuten natriumbikarbonaatti, sekoitettuna vetyperoksidiin, kun taas happamina aineina tulevat kysymykseen esim. mineraalihapot, kuten rikkihappo tai polyfosfori-happo, edelleen korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävät alempialkaa-ni- tai halogeenialempialkaanikarboksyylihapot, esim. muurahais- tai etikkahappo tai vast, trikloori- tai trifluorietikkahappo sekoitettuna mineraalihappohin, esim. konsentroituun rikkihappoon. Happamia aineita ovat edelleen Lewis-hapot, esim. booritrifluori-di, joka voi esiintyä liuoksena yllä mainitun laatuisessa alempi-alkaanikarboksyylihapossa, kuten etikkahapossa tai myös määrättynä yhdisteenä, esim. kaavan BF^·2CH2COOH mukaisena yhdisteenä. Mahdollisesti lisätään reaktioseokseen vielä jokin toinen liuotin, esim. luonteeltaan aromaattinen, kuten mahdollisesti klooribent-seeni. Reaktiolämpötilat ovat -5 - +150°C, mieluimmin 0-40°C.
Tämän menetelmän eräs muunnelma muodostuu siten, että kaavan V mukaisen välituotteen valmistamiseksi pelkistetään 10-nitroryh-mä kaavan II mukaisessa yhdisteessä, eristetään saatu kaavan VI mukainen 5-syano-10-isonitroso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atse-piini puhtaassa muodossa, hydrolysoidaan tämä kaavan V mukaiseksi 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiiniksi ja eristetään tämä puhtaassa muodossa. Tämä menetelmän muunnelma on tunnettu siitä, että pelkistetään kaavan II mukaisessa yhdisteessä oleva nitroryhmä kaavaa VI vastaavaksi 1O-isonitrosoyhdisteeksi, kuten esitetty, esim. sinkkipölyn avulla hapossa, mahdollisesti edellä esitetyn laatuisessa alempialkaanikarboksyylihaoossa, kuten etikkahapossa mahdollisesti inertin liuottimen, kuten edellä mainitun laatuisen alempialkanolin, esim. etanolin läsnäollessa, tai vedyn avulla hydrauskatalysaattorin, kuten jalometallikatalysaat-torin, esim. palladium-hiili-katalysaattorin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, mahdollisesti luonteeltaan aromaattisessa liuot-timessa, esim. pyridiinissä, ja saatu kaavan IV mukainen 5-syano-10-isonitroso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiini eristetään puhtaassa muodossa. Tätä saadaan hyvällä tuotolla ja erittäin puhtaana. Yhdiste on uusi eikä sitä ole esitetty kirjallisuudessa. Kaavan VI mukainen yhdiste muunnetaan tämän jälkeen hydrolyysin avulla kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi siten, että hydrolysoidaan 75561 11 etenkin happamien aineiden avulla, mahdollisesti kuten esitetty, kuten hapon, mahdollisesti mineraalihapon, esim. suolahapon tai rikkihapon, tai alempialkaani- tai halogeenialempialkaanikarboksyyli-hapon, esim. etikkahapon tai trifluorietikkahapon avulla veden läsnäollessa. Mahdollisesti reaktioseokseen lisätään vielä ylimääräinen liuotin, esim. luonteeltaan aromaattinen liuotin, kuten esim. mahdollisesti korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävällä alempi-alkyyIillä, kuten mahdollisesti metyylillä, tai halogeenilla, kuten kloorilla substituoitu bentseeni, kuten bentseeni, tolueeni tai klooribentseeni, tai alempialkaanikarboksyvlihappo, mahdollisesti edellä mainitun laatuinen, esim. etikkahappo, tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alempialkanoli, esim. etanoli, tai käytetään tällaisten liuottimien seoksia. Reaktioseoksesta eristetään sitten kaavan V mukainen yhdiste puhtaassa muodossa, mikä sitten, kuten yllä esitettiin, muunnetaan kaavan III mukaiseksi lopputuotteeksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän vielä eräs muunnelma kaavan III mukaisen lopputuotteen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että hydrolysoidaan kaavan VI mukainen yhdiste ja saatu kaavan III mukainen lopputuote eristetään puhtaassa muodossa.
Tämän menetelmän muunnelman mukaisesti hydrolysoidaan kaavan VI mukaisessa yhdisteessä 5-syanoryhmä sekä 10-isonitrosoryh-mä samassa reaktioerässä. Siten voidaan esim. muuntaa kaavan VI mukaisessa yhdisteessä 1O-isonitrosoryhmä happamien aineiden avulla, mahdollisesti kuten esitetty, esim. mineraalihapon, kuten suolahapon avulla 1O-oksoryhmäksi, ja tämän jälkeen hydrolysoida reak-tioseos veden läsnäollessa, esim. kuten esitetty, hapon, esim. mineraalihapon, kuten rikkihapon tai polyfosforihapon avulla tai kar-boksyylihapon, esim. alempialkaani- tai halogeenialempialkaanikarbok-syylihapan, kuten etikkahapon tai trifluorietikkahapon tai Lewis-hapon, kuten boori trif luoridin avulla karboksyylihapon, esim. etikka-hapon tai tällaisten happojen seosten läsnäollessa, mahdollisesti jonkin toisen inertin liuottimen, kuten korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävän alempialkanolin, kuten metanolin tai etanolin läsnäollessa ja eristää kaavan III mukainen lopputuote puhtaassa muodossa.
12 7 5 5 61
Keksintö koskee etenkin esimerkeissä esitettyjä menetelmiä.
Lähtöaineena käytetty 5-syano-5H-dibents[b,fJatsepiini on tunnettu ja voidaan saada esimerkiksi artikkelin Tetrahedron Letters 1973, s. 2121-2124 mukaisesti dehydratoimalla 5-karbamoyyli-5H-dibents[bfflatsepiini seoksella, jossa on N,N,N-trietyyli-N-bentsyyliammoniumkloridia, kloroformia ja 50%:ista, vesipitoista natriumhydroksidia.
Keksinnön kohteena ovat myös uudet välituotteet, etenkin kaavojen II, IV, V ja VI mukaiset välituotteet. Seuraa-vat esimerkit havainnollistavat lähemmin keksintöä. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
75561 13
Esimerkki 1: 6/0 g (0,027 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan seokseen, jossa on 80 ml asetanhydridiä ja 20 ml etikkahap-poa. Kuumennetaan 50°:seen ja lisätään tipoittain 1i tunnin kuluessa liuos, jossa on 5,6 g (0,08 moolia) natriumnitriittiä 10 ml:ssa vettä, jolloin lämpötilan ei anneta nousta yli 55°:en. Pidetään vielä 2 tuntia 50°:ssa ja tislataan sitten liuotin vähennetyssä paineessa ja 50°:n haudelämpötilassa. Jäännös uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a jäävettä ja seostetaan 80 ml:an etanolia. Annetaan seistä useita tunteja 0°:ssa, minkä jälkeen saostuneet keltaiset kiteet imetään pois ja pestään pienellä määrällä etanolia. Saatu 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiini sulaa 175-176°:ssa hajoten. Saanto 5,2 g, 72 % teor.
Analyyttiset ja spektroskooppiset arvot ovat yhtäpitäviä oletetun rakenteen kanssa.
Esimerkki 2: 6,5 g (0,03 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml etikkahappoa ja 100 ml asetanhydridiä. Kuumennetaan 40°:seen ja lisätään 45 minuutin kuluessa 6,2 g (0,09 moolia) natriumnitriittiä, jolloin hidas ilmavirta johdetaan liuoksen läpi. Lämpötila nousee ilman lisäkuumennusta 55°:seen ja se pidetään nitriitin lisäyksen loputtua vielä 1 tunti 55°:ssa.
Liuotin tislataan tyhjössä 50°:n haudelämpötilassa, seostetaan jäännös 300 ml:an tolueenia, ravistetaan epäorgaanisten aineosien poistamiseksi useita kertoja vedellä ja tislataan tolueeni tyhjössä 40 ml:n tilavuuteen. Saostunut keltainen tuote imetään pois ja pestään pienellä määrällä tolueenia. Se on identtinen esimerkin 1 mukaisen 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinin kanssa. Saanto 6,1 g, 77,5 % teor.
Esimerkki 3: 19,6 g (0,09 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 2, 300 ml:ssa etikkahappoa ja 300 ml:ssa asetanhydridiä natriumnitriitin kanssa, jota on 18,6 g (0,27 moolia). Liuottimen haihtumisen jälkeen jäljelle jäävä 14 75561 punaisenkeltainen siirappi sekoitetaan veden kanssa, jota on 300 ml, kunnes se on täysin kovettunut. Imetään pois, pestään vedellä kunnes suodos on reagoinut neutraalisti ja kuivataan tyhjössä.
Sama raakatuote saadaan kun yllä mainittu reaktio suoritetaan 80-85°:en lämpötilassa.
Saatu raakatuote soveltuu lisäreaktioihin, mutta se voidaan puhdistaa myös seuraavalla tavalla: 1. 23,7 g raakatuotetta kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan keltainen kiteinen materiaali, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisen 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinin kanssa. Saanto 18,0 g, 76,2 % teor.
2. Saannoltaan ja laadultaan samanlainen lopputuote saadaan uuttamalla raakatuote etikkahapolla.
Esimerkki 4:
Kolvissa kehitetään lisäämällä hitaasti tipoittain 20 %:sta rikkihappoa konsentroituun, vesipitoiseen liuokseen, jossa on 40,0 g (0,58 moolia) natriumnitriittiä, nitroosikaasuja (N20.j) , jotka johdetaan hitaas ilmavirran läpi 55°:n lämpötilaan lämmitettyyn liuokseen, jossa on 10,9 (0,05 moolia) 5-syano-5H-dibents-(b,f)atsepiinia 100 ml:ssa tolueenia. Syötetty ilman happi pidetään tällöin niin pienenä, ettei mitään räjähdyskykyisiä tolueeni-höyry-happi-seoksia voi muodostua. Tätä jatketaan niin kauan, kunnes lähtömateriaali on reagoinut täysin (DC-kontrolli), poistetaan ^Og-ylimäärä vilkkaan typpivirran avulla ja haihdutetaan tolueeni vähennetyssä paineessa 40°:n lämpötilassa. Jäljelle jäävä siirappi seostetaan 100 ml:an isopropanolia. Annetaan seistä useita tunteja 5°:ssa, minkä jälkeen kiteytymä imetään pois ja pestään pienellä määrällä isopropanolia. Saatu 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiini on identtinen esimerkin 1 mukaisen tuotteen kanssa. Saanto 9,4 g, 71,7 % teor.
Esimerkki 5:
Esimerkissä 4 esitetyn työskentelytavan mukaisesti kehitetään kolvissa 55,0 g:sta (0,8 moolia) natriumnitriittiä nitroosikaasuja ja johdetaan nämä hitaan ilmavirran avulla 50°:ssa pidettyyn liuokseen, jossa on 10,9 g (0,05 moolia) 5-syano-5H-dibents-(b,f)atsepiinia 110 ml:ssa etikkahappoa ja 110 ml:ssa asetanhyd-ridiä. 3 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Tämän jälkeen 75561 15 liuotin tislataan tyhjössä 50°:n haudelämpötilassa, jäännös seostetaan 50 ml:aan isopropanolia ja kiteytynyt materiaali imetään pois sen jälkeen kun se on seissyt ensin usean tunnin ajan 20°:ssa. Saadaan 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 9,5 g, 72,5 % teor.
Esimerkki 6:
Esimerkissä 4 esitetyn työskentelytavan mukaisesti kehitetään kolvissa natriumnitriitistä, jota on 30,0 g (0,43 moolia), nitroosikaasuja ja johdetaan nämä hitaan ilmavirran avulla 55°: ssa pidettyyn liuokseen, jossa on 10,9 g (0,05 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia 110 ml:ssa asetanhydridiä. Kun reaktio on päättynyt (DC-kontrolli), reaktioseos haihdutetaan tyhjössä 50°:n haudelämpötilassa ja jäännös seostetaan 20 ml:11a etikkahap-poa. Annetaan seistä 2 tuntia 20°:ssa, imetään kiteytymä pois ja pestään pienellä määrällä etikkahappoa. Saadaan 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 9,1 g, 69,4 % teor. Esimerkki 7: 10,0 g (0,046 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan 100 ml:an tolueenia 55°:ssa. Liuokseen johdetaan hitaasti painepullosta sekoittaen 5,0 g (0,054 moolia) N204:a, jolloin lämpötila nousee 60°:seen, pidetään tämän jälkeen reaktio-seos tässä lämpötilassa kunnes koko lähtömateriaali on reagoinut (DC-kontrolli), jäähdytetään sitten 20°:n lämpötilaan ja kuivataan tolueenifaasi natriurasulfaatin päällä. Haihdutetaan tyhjössä, minkä jälkeen saadaan punainen öljy, joka seostetaan 50 ml:an isopropanolia. Annetaan seistä usean tunnin ajan 20°:ssa, minkä jälkeen kiteet imetään pois ja pestään pienellä määrällä isopropanolia. Saatu 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiini on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 6,7 g, 56 % teor.
Esimerkki 8:
Liuotetaan 43,6 g (0,2 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia 250 ml:an etikkahappoa 55°:ssa ja johdetaan liuokseen painepullosta sekoittaen 2$ tunnin aikana NjO^a, jolloin tilapäisen jäähdytyksen avulla lämpötila pidetään 55°:ssa. Reaktion loppu 75561 16 tunnistetaan liuoksen vihreäksi värjäytymisestä (N204-ylimäärä) sekä DC-kontrollin avulla. Annetaan jäähtyä, sekoitetaan useita tunteja huoneen lämpötilassa ja suodatetaan sitten saostunut sakka pois, joka pestään pienellä määrällä etikkahappoa. Haihduttamalla suodos ja seostamalla asetonitriilillä saadaan toinen kiteytymä 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Kokonaissaanto 19,5 g, 37 % teor.
Esimerkki 9i 43.6 g (0,2 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan 250 ml:an etikkahappoa 55°:ssa. Tähän lisätään tipoittain 60 ml vettä alkavaan sameutumiseen asti ja johdetaan sitten paine-pullosta hitaasti N204:a, kunnes DCrssä ei voida todeta enää lähtömateriaalia. Jäähdytetään 5°:seen ja sekoitetaan 2 tuntia tässä lämpötilassa, suodatetaan sitten kiteytymä pois ja pestään 80 %: sella etikkahapolla. Saadaan 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 42,1 g, 80 % teor.
Esimerkki 10; 43.6 g (0,2 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan 175 ml:aan etikkahappoa 55°:ssa. Liuokseen johdetaan tässä lämpötilassa N204:a painepullosta niin kauan kunnes koko lähtö-materiaali on reagoinut (DC-kontrolli) ja tuote saostuu. Lisätään sitten annoksittain ajoittain jäähdyttäen 16,4 g (0,2 moolia) nat-riumasetaattia ja pidetään lämpötila 50-55°:ssa. Tämän jälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja pestään kiteytymä etikkahapolla ja vedellä. Saadaan 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 36,1 g, 68,6 % teor.
Esimerkki 11: 21,8 g (0,1 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan 110 ml:aan asetanhydridiä 55°:ssa. Tähän liuokseen johdetaan painepullosta 10,0 g (0,1 moolia) N204:a niin hitaasti, että mitään tummanruskeita kaasuja ei haihdu, ja pidetään lämpötila ajoittain jäähdyttäen 55°:ssa. Reaktion päätyttyä johdetaan tunnin ajan voimakas typpivirta läpi, jäähdytetään sitten -20°:seen ja pidetään 2 tuntia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen imetään 75561 17 keltainen kiteytymä pois ja pestään pienellä määrällä asetonit-riiliä, minkä jälkeen saadaan 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)at-sepiinia, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Suodos haihdutetaan tyhjössä 50°:n haudelämpötilas-sa punaiseksi öljyksi. Seostetaan 10 ml:11a asetonitriiliä, annetaan seistä 2 tuntia 5°:ssa ja imetään toinen kiteytymä pois. Kokonaissaanto 19,5 g, 74,1 % teor.
Esimerkki 12: 21,8 g (0,1 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan 140 ml:an asetanhydridiä 50°:ssa. Tähän liuokseen johdetaan hitaasti painepullosta sekoittaen 12,0 g (0,13 moolia) ^O^ta, jolloin lämpötila pidetään 50-55°:ssa jäähdytyksen avulla. Annetaan reagoida vielä 1 tunnin ajan, johdetaan sitten voimakas typpivirta läpi ja lisätään hitaasti 60 ml vettä, jolloin lämpötila pidetään jäähdytyksen avulla 50-55°:ssa. Tämän jälkeen jäähdytetään 5°:seen, annetaan kiteytyä tunnin ajan ja suodatetaan pois. Saadaan 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Suodos väkevöidään haihduttamalla tyhjössä ja se tuottaa toisen kiteytymän sen jälkeen, kun jäännös on seostettu 40 ml:an 80 %:sta etikkahappoa. Kokonaissaanto 21,5 g, 81,7 % teor.
Esimerkki 13: 43,6 g (0,2 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan 430 ml:an asetanhydridiä. Tähän liuokseen johdetaan sekoittaen ja jäähdyttämällä ajoittain painepullosta 19,0 g (0,206 moolia) NjO^a niin hitaasti, että lämpötila ei nouse yli 25°:en. Reaktion loputtua liuos värjäytyy vihreäksi ja tuote saostuu kiteisenä. Sekoitetaan tunnin ajan jäähdyttämällä samalla jäällä ja johtamalla läpi voimakas typpivirta, suodatetaan sitten ja pestään pienellä määrällä etikkahappoetyyliesteriä. Saadaan 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Suodoksesta saadaan vielä haihduttamalla tyhjössä ja seostamalla etikkahappoetyyliesterillä toinen kiteytymä. Kokonaissaanto 42,3 g, 80,4 % teor.
Esimerkki 14: 35,0 g (0,16 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia sus-pendoidaan 160 mitan asetanhydridiä 20°:ssa. Tähän annetaan tip- 75561 18 pua sekoittamalla hitaasti 5 tunnin ajan liuos, jossa on 14,7 g (0,16 moolia) N20^:a 160 ml:ssa asetanhydridiä, jolloin lämpötila pidetään 20-25°:ssa. Kun lähtömateriaali on täysin reagoinut (DC-kontrolli), jäähdytetään johtamalla läpi voimakas typpivirta tunnin ajan 0-5°:seen ja imetään kiteinen tuote pois. Saadaan 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Suodoksesta saadaan haihduttamalla se tyhjässä 50 ml:an toinen kiteytymä. Kokonaissaanto 34,6 g, 80 % teor.
Esimerkki 15: 43,6 g (0,2 moolia) 5-syano-5H-dibents(b,fjatsepiinia liuotetaan 175 ml:aan etikkahappoanhydridiä 50°:ssa. Kahden tunnin ajan johdetaan tähän liuokseen painepullosta niin paljon N20^:a, että lähtömateriaali on täysin reagoinut ja havaitaan vähäinen ylimäärä N20^:a poistokaasussa. Annetaan tuotteen kiteytyä 50°: ssa ja lisätään sitten annoksittain 16,5 g (0,2 moolia) natrium-asetaattia. Lämmönkehityksen lakattua sekoitetaan vielä 30 min. 50°:ssa, minkä jälkeen sekoitetaan useita tunteja huoneen lämpötilassa. Suodatetaan ja pestään kiteytymä etikkahapolla ja vedellä, jolloin saadaan 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisesi saadun tuotteen kanssa. Viimeistelemällä emäliuos voidaan saada vielä 3 g yhdistettä. Kokonaissaanto 44,1 g, 83,8 % teor.
Esimerkki 16:
Liuokseen, jossa on 2,0 g 5-syano-5H-dibents(b,f)atsepiinia 20 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, tiputetaan 20°:ssa sekoittamalla 5 ml konsentroitua typpihappoa (n. 64 %:sta), jolloin tapahtuu eksoterminen reaktio värin muuttuessa syvänkeltaiseksi. Annetaan reagoida vielä 1 tunti, lisätään tipoittain sitten 50°:ssa 40 ml vettä ja seostetaan saostuneet voidemaiset aineet etikkahappoetyy-liesteriin. Jäännös, joka jää jäljelle sen jälkeen, kun orgaaninen faasi on pesty ja haihdutettu, tuottaa asetonitriilin kanssa pitkähkön seisomisen jälkeen 0,6 g keltaisia kiteitä, joka sisältävät nestekromatograafisen kontrollin mukaisesti 78 % 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia.
Esimerkki 17:
Suspensio, jossa on 26,3 g (0,1 moolia) 5-syano-10-nitro-5H- 75561 19 dibents(b,f)atsepiinia 100 ml:ssa etikkahappoa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 50 ml:an liuosta, jossa on 15 paino-%:a BF^a etikkahapossa (=0,11 moolia). Tällöin lämpötila nousee hitaasti 34°:seen lähtömateriaalin liuetessa samalla täysin. Lisätään 30°:ssa 5 min:n kuluessa 30 ml vettä, mikä saa aikaan uuden lämpötilan nousun 37°:seen. Tässä lämpötilassa lisätään 20 minuutin kuluessa annoksittain 40 g rautajauhetta, jolloin lämpötila pidetään ajoittain tapahtuvan jäähdytyksen avulla 65-70°:ssa. Eksotermisen reaktion loputtua sekoitetaan vielä 15 min ja tämän jälkeen suodatetaan pois epäorgaanisesta materiaalista, joka pestään kolme kertaa pienellä määrällä etikkahappoa. Koko suodos lisätään tipoittain sekoittaen hyvin 1J l:an vettä, saatu saostuma suodatetaan 2 tuntia kestävän sekoituksen jälkeen pois ja pestään vedellä neutraaliksi. Kuivatetaan tyhjössä 60°:ssa, minkä jälkeen saadaan 5-karbamoyyli-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka IR-spektrin perusteella on identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 23,0 g, 91,2 % teor.
Esimerkki 18:
Suspensioon, jossa on 26,3 g (0,1 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia seoksessa, jossa on 260 ml klooribent-seeniä ja 130 ml etikkahappoa, lisätään nopeasti 50 ml liuosta, jossa on 15 paino-%:a BF^a etikkahapossa, ja saadaan lämpötilan noustessa hieman kirkas keltainen liuos. Sekoitetaan reaktio-seosta 10 min ja lisätään sitten 40 g rautajauhetta yhtenä annoksena. Sekoittaen hyvin lisätään tipoittain 100 ml vettä 30 min kuluessa, jolloin lämpötila nousee 65°:seen. Lämpötila pidetään ulkoisen lämmityksen avulla 2 tunnin ajan 60-65°:ssa, suodatetaan pois epäorgaanisesta osasta ja pestään klooribentseenillä ja etik-kahapolla. Erotetaan klooribentseeni-faasi, minkä jälkeen tämä pestään vedellä, kunnes tuote alkaa kiteytyä. Haihdutetaan tyhjössä ja seostetaan tähde 100 ml:11a metanolia. Imetään pois ja pestään pienellä määrällä metanolia, minkä jälkeen saadaan 5-kar-bamqyyli-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka IR-spektrin perusteella on identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 21,4 g, 85 % teor.
Esimerkki 19:
Suspensioon, jossa on 26,3 g (0,1 moolia) 5-syano-10-nitro- 75561 20 5H-dibents(b,f)atsepiinia 200 ml:ssa etikkahappoa, annetaan virrata nopeasti 50 ml liuosta, jossa on 15 paino-%:a BF^ta etikka-hapossa. Sekoitetaan 45 min, kunnes kaikki on liuennut ja kohtuullisesti eksoterminen reaktio on päättynyt. 30°:ssa lisätään sitten 40 g rautajauhetta ja tipoittain 100 ml vettä hitaasti 30 min:n kuluessa, jolloin lämpötila nousee 65°:seen. Sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa, lämmitetään vielä kerran 60°:seen, suodatetaan liukenemattomasta pois ja pestään kolme kertaa etikka-hapolla. Suodos haihdutetaan tyhjössä n. 100 ml:n tilavuuteen ja sekoitetaan tipoittain 400 ml:an vettä. Sekoitetaan seosta vielä 2 tunnin ajan, suodatetaan ja pestään suodatuskakku vedellä neutraaliksi. Kuivataan 50°:ssa tyhjössä, minkä jälkeen saadaan 23,8 g (94,4 % teor.) raakatuotetta, joka kiteytetään uudelleen etikkahappo/vedestä (8:2), joka on 200 ml. Saadaan puhdasta 5-karbamoyyli-10-okso-10,11-dihydro-5H~dibents(b,f)atsepiinia, joka on IR-spektrin perusteella identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 19,7 g, 78 % teor.
Esimerkki 20: 31,5 g (0,12 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia suspendoidaan 340 ml:an klooribentseeniä ja sekoitetaan nopeasti 98 ml:an liuosta, jossa on 10 paino-%:a BF^: a etikkahapossa. Lämmittämällä 30°:seen tapahtuu liukeneminen ja vähän tähän jälkeen alkaa 5-karbanoyyli-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinin BF^-adukti saostua. Annetaan kiteytyä jääkylvyssä 2 tuntia, imetään pois ja pestään bensiinillä. Kuiva välituote liuotetaan seoksessa, jossa on 200 ml etikkahappoa ja 35 ml vettä. Lisätään 30 min kuluessa annoksittain 50 g rautajauhetta ja pidetään lämpötila n. 60°:ssa jäähdytyksen avulla. Sekoitetaan vielä 1 tunti 50°:ssa, suodatetaan ja pestään etikkahapolla. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös seostetaan 500 ml:an vettä. Saostunut tuote imetään pois, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan tyhjössä 50°:ssa, Saadaan 5-karbamoyyli-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka IR-spektrin perusteella on identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 26,0 g, 86 % teor.
Esimerkki 21:
Suspensioon, jossa on 4,0 g (0,015 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia 40 ml:ssa etikkahappoa, lisätään tipoit- 75561 21 tain 2 mi konsentroitua rikkihappoa ja sekoitetaan lisää 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Kirkas liuos sekoitetaan vähitellen 100 ml:an vettä, saostunut materiaali seostetaan kloroformiin, kloro-formikerros pestään vedellä ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista, minkä jälkeen saadaan puhdasta 5-karbamoyyli-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, sul.p. 208-212°. Saanto 2,2 g, 52,4 % teor. Analyyttiset ja spektroskooppiset arvot ovat yhtäpitäviä esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkki 22: 10 g (0,038 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,fjatsepiinia kuumennetaan 100 ml:ssa 98 %:sta muurahaishappoa 5 tuntia 90-100°:n lämpötilaan. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja lisätään sitten 90 ml vettä alkavaan sameutumiseen asti, annetaan kiteytyä 15 tuntia, suodatetaan, pestään kiteet vedellä ja kuivataan 40°:ssa tyhjössä. Saadaan 5-karbanoyyli-10-nitro-5H-dibents(b,f)-atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 21 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 9,1 g, 85 % teor.
Esimerkki 23:
Suspensioon, jossa on 13,1 g (0,05 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia 130 ml:ssa klooribentseeniä, lisätään sekoittamalla nopeasti 25 ml liuosta, jossa on 15 paino-%:a BF^: a etikkahapossa ja saadaan kirkas ruskehtava liuos, jonka lämpötila nousee 35°:seen. Muutaman minuutin kuluttua alkavaa kiteytymistä täydennetään sekoittamalla tunnin ajan jääkylvyssä. Imetään pois, pestään klooribenseenillä ja kuivataan tyhjössä 40°:ssa, minkä jälkeen saadaan 19,2 g 5-karbamoyyli-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia BF^-adduktina. Lopputuotteen vapauttamiseksi lietetään BF^-addukti 150 ml:an vettä, sekoitetaan 15 tuntia, imetään pois ja pestään vedellä neutraaliksi. Kuivatuksen jälkeen saadaan 5-karbamqyyli-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 21 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 13,5 g, 95,7 % teor.
Esimerkki 24:
Suspensioon, jossa on 26,3 g (0,1 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia 40 ml:ssa etikkahappoa lisätään 50 ml liuosta, jossa on 15 paino-%:a BF3:a etikkahapossa, ja sekoitetaan kunnes itselämmityksessä 40°:seen tapahtuu täydellinen liukeneminen. Lisätään tipoittain sitten 10 ml vettä 10 min:n kuluessa, jolloin liuos lämpiää 50°:seen, pidetään 10 min tässä lämpötilassa 75561 22 ja lisätään tipoittain hitaasti tämän jälkeen lisää 300 ml vettä. Syntynyttä kidesuspensiota sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa/ imetään pois ja pestään vedellä neutraaliksi. Kuivataan 60°: ssa tyhjössä, minkä jälkeen saadaan 5-karbamoyyli-lO-nitro-5H-di-bents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 21 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 27,4 g, 97,5 % teor.
Esimerkki 25; 10.0 g (0,035 moolia) 5-karbamoyyli-10-nitro-5H-dibents(b,f)-atsepiinia liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml etikkahappoa ja 50 ml konsentroitua suolahappoa, ja lisätään 1,0 g palladiumhiil-tä (5 %), minkä jälkeen hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Seostetaan 1700 ml (109 % teor.) vetyä, minkä jälkeen hydraus keskeytetään, katalysaattori suodatetaan pois ja suo-dos haihdutetaan n. 1/4:an tilavuudesta tyhjössä. Lisätään 400 ml vettä, minkä jälkeen annetaan kiteytyä muutaman tunnin ajan 5°:ssa, imetään pois ja pestään vedellä neutraaliksi, minkä jälkeen saadaan 5-karbanoyyli-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)-atsepiinia, joka on identtinen IR-spektrin perusteella autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 7,0 g, 78,6 % teor.
Samankaltainen tulos saadaan käyttämällä platinahiiltä (5 %) katalysaattorina.
Esimerkki 26; 7.0 g (0,025 moolia) 5-karbamcfyyli-10-nitro-5H-dibents (b, f) -atsepiinia liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml etikkahappoa ja 50 ml konsentroitua suolahappoa. Sekoittaen lisätään 30-40°:n lämpötilassa 12 g rautajauhetta 15 min kuluessa, sekoitetaan vielä yksi tunti 40°:ssa, suodatetaan lämpimänä liukenemattomasta pois ja pestään kolme kertaa etikkahapolla. Suodos haihdutetaan tyhjössä täydellisesti, jäännös seostetaan 100 ml:11a vettä ja sekoitetaan usean tunnin ajan. Suodatetaan pois, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan tyhjössä 60°:ssa. Saadaan 5-karbamoyyli-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka IR-spektrin perusteella on identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 5,5 g, 88,6 % teor.
Esimerkki 27: 7,9 g (0,03 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia suspendoidaan 150 ml:aan etanolia ja sekoitetaan 50 ml:an kon- 75561 23 sentroitua suolahappoa. 40°:n lämpötilassa lisätään 15 min:n kuluessa 15 g rautajauhetta sekoittamalla voimakkaasti, jolloin lämpötila nousee 55°:seen» Sekoitetaan vielä yksi tunti 55°:ssa, suodatetaan lämpimänä pois liukenemattomasta materiaalista ja pestään kolme kertaa kulloinkin 25 ml:11a etanolia. Suodos haihdutetaan 80 ml:n tilavuuteen ja sekoittaen hitaasti sekoitetaan 400 ml:an jäävettä. Imetään harmaanvalkoinen saostuma pois, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan tyhjössä 80°:ssa. Saadaan 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka sulaa liuottamalla uudestaan etanolista 154-156°:ssa. Saanto 4,8 g, 68,4 % teor.
Analyyttiset ja spektroskooppiset arvot ovat yhtäpitäviä oletetun rakenteen kanssa.
Esimerkki 28: 52,6 g (0,2 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia suspendoidaan seokseen, jossa on 400 ml tolueenia ja 200 ml etanolia. Lisättäessä 130 ml suolahappoa (konsentraoitua) liukenee materiaali lämpötilan noustessa hieman. Kuumennetaan 40°: seen ja lisätään sitten 10 min kuluessa liuos, jossa on 113 g (0,5 moolia) SnC^ · 2 1^0 90 ml:ssa konsentroitua suolahappoa.
Lämpötila nousee 55°:seen ja se pidetään tämän jälkeen vielä 20 min 55°:ssa. Annetaan jäähtyä, erotetaan orgaaninen faasi pois ja uutetaan vesipitoinen faasi vielä useita kertoja tolueenilla. Epäpuhtaat tolueeniuutteet pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä raakatuote lietetään 100 ml:11a isopropanolia, imetään pois ja pestään pienellä määrällä isopropanolia kylmänä. Saadaan 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 27 mukaisesti saadun tuotten kanssa. Saanto 29,0 g, 62 % teor.
Esimerkki 29: 5,0 g (0,02 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan 60°:ssa seokseen, jossa on 80 ml etanolia ja 80 ml etikkahappoa. Lisätään sekoittamalla 10 min kuluessa 10 g sinkki-pölyä annoksittain, jolloin lämpötila kohoaa 80°:seen. Reaktion loputtua lisätään huoneen lämpötilassa 40 ml konsentroitua suolahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia, suodatetaan liukene 75561 24 mattomasta, haihdutetaan suodos kuivaksi ja seostetaan tähde 50 ml:11a vettä. Saostunut raakatuote kiteytetään uudelleen useita kertoja, minkä jälkeen saadaan puhdas 5-syano-10-okso-10,11-di-hydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 27 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 2,3 g, 50 % teor. Esimerkki 30: 26,3 g (0,1 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia suspendoidaan seokseen, jossa on 150 ml etikkahappoa ja 100 ml konsentroitua suolahappoa. 30°:ssa lisätään sekoittaen annoksittain 40 g rautajauhetta 30 min kuluessa ja pidetään lämpötila jäähdytyksen avulla 60°:ssa. Sekoitetaan edelleen 30 min 50-60°:ssa, suodatetaan liukenemattomasta ja pestään etikkahapolla. Suodos sekoitetaan kaksinkertaiseen määrään vettä ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös lietetään 100 ml:an isopropanolia ja imetään pois. Näin saatu 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-di-bents(b,f)atsepiini on identtinen esimerkin 27 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 21,8 g, 93,2 % teor.
Esimerkki 31: 5,2 g (0,02 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia suspendoidaan seokseen, jossa on 100 ml klooribentseeniä ja 50 ml etanolia. Tämän jälkeen lisätään 50 ml konsentroitua suolahappoa, minkä johdosta seos kuumenee 35°:seen. Lisätään tässä lämpötilassa sekoittaen voimakkaasti 20 g rautajauhetta 5 min kuluessa annoksittain, jolloin reaktioseos kuumenee muutamassa minuutissa 60°:seen. Sekoitetaan tämän jälkeen vielä 3 tuntia ja jäähdytetään tämän ajan kuluessa 25°:seen, suodatetaan rautaliet-teestä pois ja pestään etanolilla ja vedellä useita kertoja. Suo-doksen orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan kiteinen raakatuote, joka kiteytetään uudelleen isopropanolista. Näin saatu 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-di-bents(b,f)atsepiini on identtinen esimerkin 27 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 3,8 g, 81 % teor.
Kun käytetään tolueenia klooribentseenin sijasta liuottimena ja reaktio suoritetaan samalla tavoin, saadaan mainitun lopputuotteen 84 %;nen saanto.
75561 25
Esimerkki 32; 26,3 g (0,1 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepii-nia suspendoidaan yhdessä rautajauheen kanssa, joka on 40 g, seokseen, jossa on 250 ml tolueenia ja 125 ml etanolia. Lisätään tipoittaan 100 ml konsentroitua suolahappoa sekoittamalla intensiivisesti 75 min:n kuluessa, jolloin lämpötila kohoaa 60°:seen. Sekoitetaan 10 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktio-seos viimeistellään esimerkin 31 mukaisesti, minkä jälkeen saadaan 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 27 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 19,8 g, 84,6 % teor.
Esimerkki 33:
Liuotetaan jäähdyttämällä samalla jäällä 2,0 g (0,0085 moolia) 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia 10 ml:an konsentroitua rikkihappoa, annetaan seistä 30 min 0-5°:ssa ja lisätään liuos sitten tipoittain 200 ml:aan jäävettä. Höytä-leinen saostuma imetään pois, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 5-kar-bamqyyli-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on IR-spektrin perusteella identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 1,4 g, 65 % teor.
Esimerkki 34:
Seosta, jossa on 1,0 g (0,0043 moolia) 5-syano-10-okso-10,11 -dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, 8 ml etikkahappoa ja 2 ml konsentroitua rikkihappoa, sekoitetaan 48 tuntia täydelliseen liukenemiseen asti. Saatu liuos lisätään tipoittain sekoittaen 100 ml:aan jäävettä, suodatetaan höytäleinen saostuma pois, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan 50°:ssa tyhjössä, minkä jälkeen saadaan 5-karbamoyvli-i0-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on IR-spektrin perusteella identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 0,9 g, 84 % teor.
Esimerkki 35:
Liuosta, jossa on 2,0 g (0,0085 moolia) 5-syano-10-okso- 10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia 20 ml:ssa 98 %:sta muurahaishappoa, kuumennetaan 8 tuntia 110-120°:n hauteessa. Tämän jälkeen liuos lisätään 100 ml:an jäävettä, suodatetaan, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan 50°:ssa tyhjössä. Saatu 5-kar- 75561 26 bamoyyli-1O-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiini on IR-spektrin perusteella identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 1,8 g, 84 % teor.
Esimerkki 36; 1,0 g (0,0043 moolia) 5-syano-10(11)-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia hierotaan polyfosforilla, jota on 20 g, ja annetaan seistä useita päiviä täydelliseen liukenemiseen asti huoneen lämpötilassa. Sekoitetaan tämän jälkeen ylimääränä käytettyyn veteen pienin annoksin, imetään keltaisenvalkoinen saostuma pois ja pestään vedellä neutraaliksi. Kiteytetään uudelleen klooribentseenistä, minkä jälkeen saadaan 5-karbarooyyli-10-okso- 10.11- dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on IR-spektrin perusteella identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 0,75 g, 70 % teor.
Esimerkki 37;
Suspensioon, jossa on 1,0 g (0,0043 moolia) 5-syano-10-okso- 10.11- dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia 20 mlrssa metanolia, lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 5,0 ml (30 %:sta) ja lisätään 30 min kuluttua 5,0 g natriumbikarbonaattia. Sekoitetaan kolme tuntia, minkä jälkeen suodatetaan liukenematon pois ja pestään kerran metanolilla sekä useita kertoja vedellä, minkä jälkeen saadaan 5-karbamoyyli-1O-okso-10,11-dihydro-5H-dibents- (b,f)atsepiinia, joka on IR-spektrin perusteella identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 0,6 g, 55 % teor.
Esimerkki 38:
Suspensioon, jossa on 3,0 g (0,013 moolia) 5-syano-10-okso- 10.11- dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia seoksessa, jossa on 30 ml etikkahappoa ja 3 ml vettä, johdetaan sekoittaen BF^-kaasua niin kauan, kunnes ensin voimakkaasti eksoterminen reaktio on loppunut ja pidetään uikojäähdytyksen avulla 50°:n lämpötilassa. Annetaan jäähtyä ja lisätään tipoittain kirkkaaseen reaktioliuokseen jäähdyttäen samalla jäällä 100 ml vettä, suodatetaan väritön saostuma pois, pestään suodatusjäännös vedellä neutraaliksi ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saatu 5-karbamoyyli-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiini on IR-spektrj- perusteella identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 2,3 g, 71 % teor.
75561 27
Esimerkki 39: 2,0 g (0,0085 moolia) 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-di-bents(b,f)atsepiinia lisätään annoksittain sekoittaen 40 ml:an liuosta, jossa on 10 paino-%:a BF^:a. etikkahapossa, minkä jälkeen saadaan 15 min kuluessa 20°:ssa kirkas liuos. Annetaan seistä 3 tuntia, minkä jälkeen lisätään jäähdyttämällä samalla jäällä 100 ml vettä ja liuos saatetaan lisäämällä natriumhydroksidiliuos-ta pH-arvoon 6. Saostunut raaka 5-karbamoyyli-10-okso-10,11-di-hydro-5H-dibents(b,f)atsepiini imetään pois, pestään vedellä ja kuivataan. IR-spektrin perusteella se on identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 1,6 g, 74,8 % teor.
Esimerkki 40:
Suspensioon, jossa on 11,7 g (0,05 moolia) 5-syano-10-okso- 10.11- dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia 60 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 10,3 g (0,055 moolia) kompleksia BF^ · 2 Ci^COOH ja annetaan lämpötilan kohota ilman uikojäähdytystä 35°:seen, jolloin lähtömateriaali liukenee hitaasti. N. 1 tunnin kuluttua alkaa BF^-addukti kiteytyä. Sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan pois ja pestään etikkahapolla. Välituote lietetään 100 ml:an vettä ja natriumasetaatilla tapahtuvan neutraloimisen jälkeen pH-arvoon 6 sekoitetaan yksi tunti. Imetään pois ja pestään vedellä, minkä jälkeen saadaan 9,0 g 5-karbamoyyli-l 0-okso- 10.11- dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on IR-spektrin perusteella identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Välituotteen suodoksesta voidaan saada sen jälkeen kun on haihdutettu fraktioidun kiteytyksen avulla metanoli/vedestä, lisää 1,2 g tuotetta. Kokonaissaanto 10,2 g, 81 % teor.
Esimerkki 41:
Suspensioon, jossa on 23,4 g (0,1 moolia) 5-syano-10-okso- 10.11- dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia 40 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 50 ml liuosta, jossa on 15 paino-%:a BF^ia etikkahapossa, ja sekoitetaan kunnes heikko lämmönkehitys on päättynyt. Lisäämällä tipoittain 15 ml vettä lämpötilan noustessa 40-45°:seen, saadaan kirkas syvänsininen liuos. Pidetään 15 min 40°:ssa ja lisätään sitten hitaasti lisää 135 ml vettä. Saatua kiteistä saostumaa sekoitetaan useita tunteja huoneen lämpötilassa, imetään sitten pois ja pestään vedellä neutraaliksi. Kuivataan 50°:ssa 28 7 5 5 61 tyhjössä, minkä jälkeen saadaan 5-karbamoyyli-1 O-okso-1 0,11-dihyd-ro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on IR-spektrin perusteella identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 24,2 g, 96,0 % teor.
Esimerkki 42:
Suspensioon, jossa on 23,4 g (0,1 moolia) 5-syano-10-okso- 10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia 230 mltssa klooribentsee-niä, annetaan virrata nopeasti huoneen lämpötilassa sekoittaen seos, jossa on 15,4 ml (0,11 moolia) kompleksia BF^ * 2 CH^COOH ja 38 ml etikkahappoa. Mudosotuu lämpötilan noustessa hieman kirkas ruskehtava liuos, josta saostuu n. 10 min kuluttua kiteinen BF-^-addukti. Pidetään 30 min 5°:ssa, suodatetaan pois ja pestään klooribentseenillä. Kuiva välituote lietetään 200 mitan vettä, sekoitetaan 30 min, imetään pois ja pestään vedellä neutraaliksi. Kuivatetaan tyhjössä 60°:ssa, minkä jälkeen saadaan 5-karbamoyyli-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents (b,f)atsepiinia, joka on IR-spektrin perusteella identtinen autenttisen materiaalin kanssa. Saanto 24,1 g, 95,6 % teor.
Esimerkki 43: 1,0 g (0,004 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan 60°:ssa seokseen, jossa on 40 ml etanolia ja 20 ml etikkahappoa ja sekoitetaan voimakkaasti sekoittaen 10 min kuluessa 2,0 g sinkkipölyä. Sekoitetaan vielä 15 min, suodatetaan lämpimänä liukenemattomasta pois ja pestään etanolilla ja vedellä. Suodos haihdutetaan kuivaksi ja seostetaan 50 ml:11a vettä. Imetään pois, pestään vedellä ja kuivataan, minkä jälkeen saadaan raaka 5-syano-10-isonitroso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka sulaa etanolista tapahtuvan uudelleenkiteyttämisen jälkeen 185°:ssa hajoten. Analyyttiset ja spektroskooppiset arvot ovat yhtäpitäviä oletetun rakenteen kanssa. Saanto 0,9 g, 95 % teor. Esimerkki 44: 50 g (0,19 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia liuotetaan 500 ml:ssa pyridiiniä ja lisätään 10 g palladium-hiiltä (5 %), minkä jälkeen hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. 2 tunnin kuluttua on 7960 ml (93 % teor.) vetyä seostunut ja hydraus pysähtyy. Suodatetaan katalysaattorista pois, haihdutetaan liuotin tyhjössä ja kiteytetään jäljelle jäävä raaka- 75561 29 tuote uudelleen metanoli/vedestä, minkä jälkeen saadaan 5-syano-10-isonitroso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, mikä on identtinen esimerkin 43 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 35,6 g, 75,2 % teor.
Esimerkki 45; 2,5 g (0,01 moolia) 5-syano-10-isonitroso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia suspendoidaan seokseen, jossa on 25 ml tolueenia, 15 ml etanolia ja 10 ml suolahappoa (kons.). Suspensiota sekoitetaan 30 min 50°:ssa, erotetaan tolueenifaasi pois ja haihdutetaan se tyhjössä kuivaksi. Kiteinen jäännös lietetään 10 ml:an isopropanolia, imetään pois ja pestään kaksi kertaa iso-propanolilla, minkä jälkeen saadaan 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka on identtinen esimerkin 27 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. Saanto 0,8 g, 35 % teor.
Esimerkki 46: 26,3 g (0,105 moolia) 5-syano-10-nitro-5H-dibents(b,f)atsepiinia suspendoidaan seokseen, jossa on 265 ml etyleeniglykoli-monoetyylieetteriä ja 75 ml konsentroitua suolahappoa. Lisätään 40°:ssa 40 min:n kuluessa 40 g rautajauhetta pieninä annoksina ja pidetään lämpötila uikojäähdytyksen avulla 40°:ssa. Sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kuumennetaan sitten 80°: seen, jolloin saostunut tuote jälleen liukenee, ja suodatetaan kuumennetun imusuodattimen läpi, joka pestään etyleeniglykoli-monoetyylieetterillä. Suodoksessa alkavaa kiteytymistä täydennetään lisäämällä 200 ml vettä. Jäähdytetään yksi tunti jääkylvys-sä, minkä jälkeen suodatetaan ja pestään seoksella, jossa on ety-leeniglykoli-monoetyylieetteriä ja vettä suhteessa 1:1. Saadaan 5-syano-10-okso-10,11-dihydro-5H-dibents(b,f)atsepiinia, joka todetaan vertaamalla IR-spektrejä identtiseksi esimerkistä 27 saadun materiaalin kanssa. Saanto 19,0 g, 81,2 % teor.
Claims (10)
1. Menetelmä kaavan III 0 II A /'\ A i n ί an), V Ny/ V CONH2 mukaisen 5-karbamoyyli-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f ]-atsepiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan I • ·«· · ^ \ / \ / V • · · · , . I II II I (I) • · · · V Ny/ V CN mukainen 5-syano-5H-dibents[b,fJatsepiini nitrataan nitraus-olosuhteissa stabiilissa liuottimessa lämpötilavälillä 0-120 eC, erityisesti 40-80 eC, ja saatu kaavan II ?°2 • ·· ·. S \ / \ / ^ ! « ί 1 di) V N/ V £n mukainen 5-syano-10-nitro-5H-dibentstb,fJatsepiini joko a) hydrolysoidaan hydrolysointimenetelmällä, joka ei vaikuta 10-nitroryhmään, kaavan IV ?°2 • ·· · f \ / \ / ^ I II II I (IV) • · ♦ · V Ny/ V i()NH2 31 75561 mukaiseksi 5-karbamoyyli-10-nitro-5H-dibentstb,f Jatsepiinik-si, tässä yhdisteessä pelkistetään 10-nitroryhmä 10-isonit-rosoryhmäksi ja saatu 10-isonitrosoyhdiste hydrolysoidaan kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) pelkistetään lämpötilavälillä 10-100 °C, edullisesti 30-70 °C, kaavan VI NOH A A ί ή 5 i <VI) V Ny/ V CN mukaiseksi 5-syano-10-isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibents-[b,flatsepiiniksi ja tämä hydrolysoidaan suoraan tai kaavan V 0 li A /Ά A I II II ί (v) I I · · V Ny/ V mukaisen 5-syano-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]-atse-piinin kautta kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, jolloin 5-syanoryhmän hydrolyysi tapahtuu lämpötilavälillä -5 - +150 eC, edullisesti 0-40 eC.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa a) kaavan II mukainen yhdiste hydrolysoidaan ja reaktioseoksen sisältämä kaavan IV mukainen yhdiste pelkistetään sitä eristämättä, ja tämä reaktioseoksessa esiintyvä pelkistystuote hydrolysoidaan sitä eristämättä kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa b) kaavan II mukainen yhdiste pelkistetään ja reaktiotuote hydrolysoidaan, eristämättä sitä puhtaassa muodossa, kaavan V mukaiseksi yh- 32 75561 disteeksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa b) kaavan II mukaisen yhdisteen pelkistyksessä metallilla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi käytetään liuotinta, joka pitää reaktioon osallistuvan metallisuolan liuoksessa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa b) yhdisteessä VI sekä 5-syanoryhmä että 10-isonitrosoryhmä hydrolysoidaan samassa reaktiovaiheessa, jotta saataisiin kaavan III mukainen yhdiste.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen menetelmän suorittamiseen välituotteeksi soveltuva, kaavan II mukainen 5-syano-10-nitro-5H-dibents[b,flatsepiini.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen menetelmän suorittamiseen välituotteeksi soveltuva, kaavan IV mukainen 5-karbamoyyli-10-nitro-5H-dibents[b,f]atsepiini.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen menetelmän suorittamiseen välituotteeksi soveltuva, kaavan V mukainen 5-syano-10-okso-10,ll-dihydro-5H-dibents[b,flatsepiini.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen menetelmän suorittamiseen välituotteeksi soveltuva, kaavan VI mukainen 5-syano-10-isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]-atsepiini.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen menetelmän suorittamiseen välituotteeksi soveltuva 5-karbamoyyli-10-nitro-5H-dibents[b,fJatsepiinin BF3-addukti. 33 75561
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH970379 | 1979-10-30 | ||
| CH970379 | 1979-10-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803078A FI803078A (fi) | 1981-05-01 |
| FI75561B true FI75561B (fi) | 1988-03-31 |
| FI75561C FI75561C (fi) | 1988-07-11 |
Family
ID=4354732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803078A FI75561C (fi) | 1979-10-30 | 1980-09-29 | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4452738A (fi) |
| EP (1) | EP0028028B1 (fi) |
| JP (5) | JPS5673067A (fi) |
| KR (1) | KR850000945B1 (fi) |
| AT (1) | ATE13426T1 (fi) |
| AU (1) | AU538069B2 (fi) |
| CA (1) | CA1163993A (fi) |
| CY (1) | CY1418A (fi) |
| DD (1) | DD153835A5 (fi) |
| DE (1) | DE3070675D1 (fi) |
| DK (5) | DK163302C (fi) |
| ES (1) | ES496333A0 (fi) |
| FI (1) | FI75561C (fi) |
| GR (1) | GR71889B (fi) |
| HK (1) | HK50388A (fi) |
| HU (1) | HU181208B (fi) |
| IE (1) | IE50723B1 (fi) |
| IL (1) | IL61360A (fi) |
| KE (1) | KE3791A (fi) |
| LU (1) | LU88347I2 (fi) |
| NL (1) | NL930105I2 (fi) |
| NO (1) | NO154725C (fi) |
| NZ (1) | NZ195395A (fi) |
| PL (1) | PL227523A1 (fi) |
| PT (1) | PT71992B (fi) |
| SG (1) | SG103787G (fi) |
| YU (5) | YU44318B (fi) |
| ZA (1) | ZA806643B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2051841T3 (es) * | 1987-04-27 | 1994-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Reduccion de esteres carboxilicos. |
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| PT101732B (pt) * | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
| AT408224B (de) * | 1999-03-15 | 2001-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin |
| IT1317854B1 (it) * | 2000-02-25 | 2003-07-15 | Farchemia Srl | 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5h-dibenz(b,f)azepina e procedimentiper la sua preparazione e per la sua conversione in |
| US7183272B2 (en) * | 2001-02-12 | 2007-02-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation |
| CA2471666C (en) | 2004-06-18 | 2009-10-13 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of oxcarbazepine and related intermediates |
| US20060252745A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| AU2007242984B2 (en) * | 2006-04-26 | 2012-11-08 | Supernus Pharmaceuticals Inc. | Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile |
| CA2658675A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing 10-oxo-10, 11-dihydr0-5h-dibenz [b, f] azepine-5-carboxamide starting from 5-cyanoiminostilbene |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| EP2195689A4 (en) * | 2007-09-19 | 2012-05-02 | Ravenbrick Llc | WINDOW FILMS AND COATINGS WITH LOW EMISSIONS WITH NANOMASS BAR WIRE GRILES |
| CN100591672C (zh) * | 2008-07-04 | 2010-02-24 | 浙江工业大学 | 一种奥卡西平的化学合成方法 |
| US20150065704A1 (en) | 2011-07-13 | 2015-03-05 | Ketan Hirpara | Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof |
| EP2900640A1 (en) | 2012-09-26 | 2015-08-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| CN103288736B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-08-05 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 一种艾司利卡西平中间体的制备方法 |
| EP3459365A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-27 | Unilever N.V. | Composition comprising vegetable oil and apple cider vinegar |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2762796A (en) * | 1956-09-11 | Iminodibenzyl derivative | ||
| BE597793A (fr) * | 1960-12-05 | 1961-06-05 | Geigy Ag J R | Nouveaux dérivés de l'azépine et leur préparation. |
| US3420834A (en) * | 1964-11-13 | 1969-01-07 | Roussel Uclaf | 2,3-dimethoxy-berbines substituted in the 10 position and process |
| FR1532301A (fr) * | 1967-01-18 | 1968-07-12 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la dibenzazépine et leur préparation |
| CH500196A (de) * | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| NL144275B (nl) * | 1969-06-24 | 1974-12-16 | Rhone Poulenc Sa | Werkwijze voor de bereiding van fungicide preparaten. |
| US3637661A (en) * | 1970-03-04 | 1972-01-25 | Ciba Geigy Corp | 10-hydroxy-10 11-dihydro-dibenzazepine derivative |
| US4235895A (en) * | 1978-11-10 | 1980-11-25 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 5H-dibenz[b,f]azepine |
| JPS5681565A (en) * | 1979-10-30 | 1981-07-03 | Ciba Geigy Ag | Manufacture of nnheterocyclic compound |
-
1980
- 1980-09-29 FI FI803078A patent/FI75561C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-27 CY CY141880A patent/CY1418A/xx unknown
- 1980-10-27 EP EP80106590A patent/EP0028028B1/de not_active Expired
- 1980-10-27 AT AT80106590T patent/ATE13426T1/de active
- 1980-10-27 GR GR63227A patent/GR71889B/el unknown
- 1980-10-27 DE DE8080106590T patent/DE3070675D1/de not_active Expired
- 1980-10-28 PL PL22752380A patent/PL227523A1/xx unknown
- 1980-10-28 ES ES496333A patent/ES496333A0/es active Granted
- 1980-10-28 DD DD80224781A patent/DD153835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 CA CA000363450A patent/CA1163993A/en not_active Expired
- 1980-10-28 IL IL61360A patent/IL61360A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-29 PT PT71992A patent/PT71992B/pt unknown
- 1980-10-29 KR KR1019800004136A patent/KR850000945B1/ko active
- 1980-10-29 AU AU63805/80A patent/AU538069B2/en not_active Expired
- 1980-10-29 NZ NZ195395A patent/NZ195395A/xx unknown
- 1980-10-29 IE IE2237/80A patent/IE50723B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-29 HU HU80802613A patent/HU181208B/hu unknown
- 1980-10-29 ZA ZA00806643A patent/ZA806643B/xx unknown
- 1980-10-29 NO NO803228A patent/NO154725C/no unknown
- 1980-10-29 DK DK457780A patent/DK163302C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 JP JP15152680A patent/JPS5673067A/ja active Granted
- 1980-10-30 YU YU2778/80A patent/YU44318B/xx unknown
-
1983
- 1983-05-26 US US06/498,226 patent/US4452738A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-12 US US06/559,861 patent/US4559174A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-27 US US06/584,057 patent/US4579683A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-27 US US06/584,056 patent/US4540514A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-25 SG SG1037/87A patent/SG103787G/en unknown
- 1987-12-09 KE KE3791A patent/KE3791A/xx unknown
-
1988
- 1988-07-07 HK HK503/88A patent/HK50388A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-21 JP JP63180431A patent/JPS6445366A/ja active Granted
- 1988-07-21 JP JP63180433A patent/JPS6445367A/ja active Granted
- 1988-07-21 JP JP63180432A patent/JPS6445370A/ja active Granted
- 1988-07-21 JP JP63180434A patent/JPS6445368A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-10 YU YU1366/89A patent/YU45521B/xx unknown
- 1989-07-10 YU YU1364/89A patent/YU45519B/xx unknown
- 1989-07-10 YU YU1372/89A patent/YU45522B/xx unknown
- 1989-07-10 YU YU1365/89A patent/YU45520B/xx unknown
-
1991
- 1991-05-24 DK DK099391A patent/DK170335B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 DK DK91990A patent/DK99091D0/da not_active Application Discontinuation
- 1991-05-24 DK DK099191A patent/DK99191A/da unknown
- 1991-05-24 DK DK91992A patent/DK99291D0/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-29 NL NL930105C patent/NL930105I2/nl unknown
- 1993-06-30 LU LU88347C patent/LU88347I2/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75561B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. | |
| Tsang et al. | Facile synthesis of vicinal diamines via oxidation of N-phenyltetrahydroisoquinolines with DDQ | |
| CA3012167A1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-acetoxypicolinic acids | |
| WO2002034712A1 (fr) | Procede de preparation de composes aromatiques substitues et produits intermediaires associes | |
| US3979379A (en) | Process for producing 1,3,5,7-tetraalkanoyl-1,3,5,7-octahydrotetrazocines | |
| JPH0248548B2 (fi) | ||
| EP3405034B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| KR101302083B1 (ko) | 치환된 2-알콕시카보닐-3-아미노티오펜의 제조방법 | |
| US3833667A (en) | Process for the preparation of 1,2-di-(o-or p-nitrophenyl)-ethanol | |
| KR850000944B1 (ko) | 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 | |
| SU1421745A1 (ru) | Способ получени бенз(а)индолизино(2,3-в)хиноксалин-14-карбонитрила | |
| EP0638065B1 (en) | A process for the preparation of 3- and/or 5-substituted anthranilic acids | |
| NO153368B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 10-okso-10,11-dihydro-5h-dibenz(b,f)-asepin-5-karboksamid | |
| FI73211C (fi) | Framstaellning av 2-oxo- dihydrobenso/d//1,3/oxaziner. | |
| PL129167B1 (en) | Process for preparing esters of 3-acylazopropionic acid | |
| AU2020233169A1 (en) | Process for preparing 4-amino-5-methylpyridone | |
| RU2102382C1 (ru) | Способ получения 3-бром-4-метиланилина | |
| KR100280925B1 (ko) | 2-니트로티오잔톤의 제조방법 | |
| RU2059628C1 (ru) | Способ расщепления алкоксигруппы при синтезе 2-циано-6-гидроксибензотиазола | |
| JP4166266B2 (ja) | 置換芳香族化合物の製造法および製造中間体 | |
| Chohan et al. | Pharmacologically active 4-oxo-4 H-chromen-2-carboxylic acids. Part III. Mechanistic aspects of the decomposition of ethyl 6-azido-4-oxo-4 H-chromen-2-carboxylate | |
| Masuda et al. | Studies on mesoionic compounds. Part 7. Some aspects of the reaction of the 1, 2, 3-thiadiazolium-4-olate system | |
| SI8012778A8 (sl) | Postopek za pripravo okso spojine | |
| JPH1180163A (ja) | ベンゾビスオキサゾール類の製造法 | |
| SI8911364A8 (sl) | Postopek za pripravo novega intermediata, uporabnega v postopku za pripravo okso spojine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L29 Extension date: 20050608 |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: NOVARTIS AG |