CN101805265A

CN101805265A - 2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法

Info

Publication number: CN101805265A
Application number: CN201010130984A
Authority: CN
Inventors: 葛裕华; 王赟
Original assignee: YIXING ZHONGYV MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: YIXING ZHONGYV MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2010-03-19
Publication date: 2010-08-18
Anticipated expiration: 2030-03-19
Also published as: CN101805265B

Abstract

本发明是对2-硝基-4-取代苯乙酸合成方法的改进，其特征是由4-取代卤苯为原料，在极性溶剂中，经浓硝酸和浓硫酸混酸硝化得到2-X-5-取代硝基苯，然后在碱性条件下与过量的氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯取代反应，接着与过量浓盐酸反应，得到2-硝基-4-取代苯乙腈，最后在强酸或强碱的水溶液中水解得到2-硝基-4-取代苯乙酸。相对于现有技术，具有合成简单，对合成条件无特殊要求；原料转化率高，整体产率可以提高40％至70％，不会有原料剩余，也不会生成不需要的副产物，不需要另外操作工艺除去反应后剩余原料及分离副产物；不需要采用无水试剂和设备，也不需要使用剧毒物质；后处理提纯只需采取过滤、萃取等较为简单的分离操作，特别适合工业化生产。

Description

2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法

技术领域

本发明是对2-硝基-4-取代苯乙酸合成方法的改进，特别涉及一种以4-取代卤苯为起始原料合成2-硝基-4-取代苯乙酸的新工艺。

背景技术

2-硝基-4-取代苯乙酸(4-Bromo-2-nitrophenylacetic Acid，分子式C₈H₆BrNO₄，CAS登记号6127-11-3)是一个重要的化工中间体，其中之一是可以作为合成6-取代吲哚酮的原料，并且在生产医药、农药、香料等领域也有很多应用。国内外，合成2-硝基-4-取代苯乙酸的方法主要有以下几种：

(1)《Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters》，200616，421-426报导，以4-取代甲苯为原料，在硫酸溶剂中经混酸硝化后得到2-硝基-4-取代甲苯，再用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化后得到2-硝基-4-取代苄溴，然后再与***作用得到2-硝基-4-取代苯乙腈，最后经50％的硫酸水溶液水解后得到目标化合物——2-硝基-4-取代苯乙酸。合成路线如下所示：

此合成路线缺点在于：用NBS溴化2-硝基-4溴甲苯，加入当量很难控制，因此不可避免会有未能完全反应原料，或二溴副产物生成的麻烦，造成提纯产物2-硝基-4-取代苄溴复杂；并且此路线需用剧毒化合物-***，生产过程存在安全隐患，对生产装置要求较高，造成设备投资大。

(2)《Chemical and Pharmaceutical Bulletin》，198533(4)，1414-1418报导，同样以4-取代甲苯为原料，经混酸硝化后得到2-硝基-4-取代甲苯，再在新制的乙醇钠/乙醇容液中，和草酸二乙酯反应生成2-硝基-4-取代苯丙酮酸，最后在碱性条件下用双氧水氧化后，再经酸化得到目标化合物——2-硝基-4-取代苯乙酸。合成路线如下所示：

此路线虽然步骤较短，但在操作工艺中要用到乙醇钠，使用乙醇钠要在无水条件下，对生产设备要求较高，不太适应工业化生产；并且从2-硝基-4取代甲苯生产2-硝基-4-取代苯丙酮酸时，难以做到完全反应，往往会有部分原料剩余，在提纯2-硝基-4-取代苯丙酮酸时，需要经过水蒸气蒸馏或者其他方法，先把2-硝基-4-取代甲苯除去，造成操作工艺复杂，增加生产成本。

(3)《化学试剂》，199214(3)，186-187报导，同样以4-取代甲苯为原料，经混酸硝化后得到2-硝基-4-取代甲苯，然后在苯酚钠作为碱的条件下，通入干燥二氧化碳得到目标化合物——2-硝基-4-取代苯乙酸。合成路线如下所示：

此路线使用苯酚钠时需要无水的条件，对生产设备要求较高，不太适应工业化生产。

上述不足仍有值得改进的地方。

发明内容

本发明目的在于克服上述已有技术的不足，提供一种合成产率高，合成简单、步骤少，.对合成条件无特殊要求，副产物少，后处理提纯操作简单，适合工业化生产的2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法。

本发明目的实现，主要改进是合成起始原料采用4-取代卤苯，经浓硫酸和浓硝酸混酸硝化后得到2-X-5-取代硝基苯，然后与氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯发生取代反应，接着与盐酸反应，最后使反应产物水解得到2-硝基-4-取代苯乙酸的合成路线，从而克服上述现有技术的不足，实现本发明目的。具体说，本发明2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于由4-取代卤苯为原料，在极性溶剂中，经浓硝酸和浓硫酸混酸硝化得到2-X-5-取代硝基苯，然后在碱性条件下与过量的氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯取代反应，接着与过量浓盐酸反应，得到2-硝基-4-取代苯乙腈，最后在强酸或强碱的水溶液中水解得到2-硝基-4-取代苯乙酸。

本发明中：

极性溶剂，起到溶解原料，有利于加大反应接触面，尽量使反应在均相中进行，减少反应所需时间。它可以是常用的例如但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等的极性溶剂，试验较好为二氯甲烷，其对4-取代卤苯的溶解性更好，更有利于硝化反应的彻底。

4-取代卤苯与浓硫酸和浓硝酸的混酸硝化，除原料不同，及使用二氯甲烷为溶剂外，其他基本与现有技术相同。硝化为苯环上的芳香亲电取代反应，使其生成硝基苯，反应机理为浓硝酸在浓硫酸的作用下，先被质子化，然后失去水产生硝基正离子，硝基正离子进攻苯环生成中间体碳正离子，OH^-离子从碳正离子的sp³杂化的碳原子上夺取一个质子，从而得到硝基苯。在硝化反应中，浓硝酸较好是稍过量，既有利于原料完全反应，又避免过量太多引起***危险，试验确定较好浓硝酸为4-取代卤苯的1.1至1.2当量；浓硫酸主要作为浓硝酸的稀释剂，较好过量于浓硝酸有利反应，试验较好为浓硝酸质量的3至5倍。浓硝酸、浓硫酸，为通常的试剂级。

硝化得到的2-X-5-取代硝基苯与氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯的反应，为一种亲核取代反应，是用其中的氢离子取代中间产物中卤素原子，离去一分子的卤化氢，得到中间体。为有利于原料完全反应，氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯应过量，但过量太多，也无此必要，会增加生产成本，试验确定较好为2-X-5-取代硝基苯的2至8当量。

取代反应得到中间体，再与盐酸反应，脱去一分子的羧基，得到2-硝基-4-取代苯乙腈，同时有部分2-硝基-4-取代苯乙酸生成。同样为有利于中间体完全反应，盐酸较好也稍过量，试验表明盐酸过量不仅有利于原料完全反应，而且还能加快反应速度，缩短反应时间，有利于降低生产成本；过量过多无此必要。

2-硝基-4-取代苯乙腈在强酸或强碱的水溶液中水解，得到2-硝基-4-取代苯乙酸。本发明中强酸或强碱，为通常意义上的强酸、强碱，例如盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾，无特别要求。

本发明合成路线如下所示：

X：-F，-Cl，-Br；

R′：-CH₃，-C₂H₅；

R：-F，-Cl，-Br，-CN，-NO₂，-CO₂R，-CF₃.

式中X表示卤素，例如氟、氯、溴；R’表示甲基、乙基；R表示氟、氯、溴、氰基、硝基、酯基、三氟甲基等具有吸电子效应的基团。

此外：

本发明硝化反应，从安全生产角度，混酸较好采用滴加方式加入，并控制滴加温度在常温状态，例如30℃以下，以避免放热反应温度升高过快，加剧反应，发生危险。

取代反应，一种较好也在极性溶剂中进行，加入量满足使其溶解即可，例如按1g2-X-5-取代硝基溶于10ml至40ml极性溶剂中，同样有利于加大反应接触面，尽量使反应在均相中进行，减少反应所需要的时间，增强反应效果。极性溶剂可以是常用极性溶剂，例如但不限于乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或者丙酮等。此外，取代反应碱性条件，较好为采用碳酸钾或碳酸钠，例如加入量2至8当量，既满足反应的碱性条件，同时其又能吸收反应中微量的水，保持有利于反应的无水或干燥条件，加入过多也没有实际必要，8个当量已经足够。取代反应中，更好是再加入催化剂当量的碘化钾或碘化钠，催化剂存在更有利于反应进行，提高反应速度。试验表明，反应较好在60℃至100℃中进行，既有利于反应进行，又避免反应温度过高产生副反应。取代反应可以通过薄层色谱(TLC)检测，判断反应是否完全结束。

本发明2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，相对于现有技术，由于采取用4-取代卤苯为起始原料，经浓硫酸和浓硝酸混酸硝化后得到2-X-5-取代硝基苯，然后与氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯发生取代反应，接着与盐酸作用得到2-硝基-4-取代苯乙腈，最后水解产物得到2-硝基-4-取代苯乙酸的合成路线，从而克服上述现有技术的不足，提供一种制备2-硝基-4-取代苯乙酸新方法。原料4-取代卤苯结构中，氟、氯、溴基团，相对4-取代甲苯原料，硝化时更有利于定位在其的邻位，因而减少副产物的生产，同时可以提高产率10％左右，并且起始原料4-取代卤苯价格便宜，只有传统工艺中4-取代甲苯价格的70％至85％。其次，硝化得到2-X-5-取代硝基苯，通过反应直接得到2-硝基-4-取代苯乙腈，无副产物产生，更是提高了产率，且不需要先分离、提纯得到中间化合物，也大大节省了制备成本。2-硝基-4-取代苯乙腈在强酸或强碱的水溶液中水解，得到2-硝基-4-取代苯乙酸，直接过滤分离得到产品，既简便了所需产品的分离，同时无副产物生成，产率及纯度都非常高，工艺操作方便简单。本发明制备方法，相对于现有技术，合成简单，对合成条件无特殊要求；原料转化率高，整体产率可以提高40％至70％，不会有原料剩余，也不会生成不需要的副产物，这样就不需要另外操作工艺除去反应后剩余的原料及分离副产物；不需要像现有技术采用无水试剂和设备，也不需要使用剧毒物质；后处理提纯只需要采取过滤、萃取等较为简单的分离操作，此工艺特别适合工业化生产。本发明合成新方法，采用4-取代卤苯为原料，以及采用盐酸反应，省去了原料不能完全反应的缺陷，不生成副产物，不需复杂提纯工艺，这些都构成本发明方法区别于现有技术方法的重要鉴别特征。

以下结合三个具体实施例，示例性说明及帮助进一步理解本发明实质，但实施例具体细节仅是为了说明本发明，并不代表本发明构思下全部技术方案，因此不应理解为对本发明总的技术方案限定，一些在技术人员看来，不偏离本发明构思的非实质性增加和/或改动，例如以具有相同或相似技术效果的技术特征简单改变或替换，均属本发明保护范围。

具体实施方式

实施例1：

2，5-二溴硝基苯(2)的合成。

在装有机械搅拌器、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三颈瓶中，加入23.6g对二溴苯(1)(100mmol)和50ml二氯甲烷，缓慢滴加由7.3g 95％浓硝酸(116mmol)和16ml98％浓硫酸组成的混酸，保持温度在30℃以下，滴加完毕后升温至38℃反应1小时，薄层色谱(TLC)检测反应终点。

反应结束后倒入250ml冰水中，倒入过程中会剧烈升温，控制温度不超过10℃，用二氯甲烷萃取得到有机层，蒸去溶剂后，固体用乙醇重结晶得到黄色固体(2)21.6g，产率90％，熔点82℃～84℃，IR(KBr，cm^-1)1350，1520(-NO₂)。反应式：

2-硝基-4-溴苯乙腈(4)的合成。

在装有机械搅拌器、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500ml三颈瓶中，加入7g 2，5-二溴硝基苯(2)(25mmol)，13.8g无水碳酸钾(100mmol)，0.415g碘化钾(2.5mmol)及100ml二甲基亚砜，搅拌下滴加10g氰基乙酸甲酯(100mmol)，滴加完毕后升温至80℃反应4小时，TLC检测反应终点。

反应结束后冷却至室温，过滤出剩余的碳酸钾或者碳酸钠，向滤液中缓慢滴加100ml的30％盐酸水溶液，滴加过程中会升温，保持温度在30℃以下(温度过高会有副反应发生)，滴加完毕后升温至70℃反应4小时，TLC检测反应终点。

反应结束后趁热在反应液中加入200ml水，冷却后有固体析出，过滤得到黄色晶体状固体(4)3g，产率49.8％，熔点109℃～110℃，IR(KBr，cm^-1)2250(-CN)。

滤液用乙酸乙酯萃取，或者也可以用甲苯、***、二氯甲烷等，合并有机层后蒸去溶剂，加入100ml水，用15％氢氧化钠水溶液调pH值到11，过滤除去杂质，再用15％的盐酸水溶液调pH值到3，有白色固体析出，过滤得到白色固体(5)2g，产率30.8％，熔点166℃～167℃，HPLC≥98％，IR(KBr，cm^-1)1700，3150(-COOH)。反应式：

2-硝基-4-溴苯乙酸(5)的合成。

在装有机械搅拌器、回流冷凝管和温度计的100ml三颈瓶中，加入3g2-硝基-4-溴苯乙腈(4)(12.5mmol)和30ml 50％硫酸水溶液，升温至120℃反应8小时，TLC检测反应终点。反应结束后向反应液中加入60ml水，过滤得到白色固体(5)3.1g，经氢核磁共振分析结构相符，红外光谱测试也与文献相符，产率95.5％，熔点166℃～167℃，HPLC≥98％，水份≤0.15％，灼烧残渣≤0.08％，IR(KBr，cm^-1)1700，3150(-COOH)，¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ3.974(s，3H)，7.521(d，1H，J＝8.4Hz)，7.935(dd，1H，J₁＝8.1Hz，J₂＝2.1Hz)，8.254(d，1H，J＝2.1Hz)，12.613(brs，1H)。反应式：

实施例2：

2，5-二氟硝基苯(2’)的合成。

在装有机械搅拌器、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三颈瓶中，加入11.4g对二氟苯(1’)(100mmol)和50ml二氯甲烷，缓慢滴加由7.3g 95％浓硝酸(116mmol)和16ml 98％浓硫酸组成的混酸，保持温度在30℃以下，滴加完毕后升温至38℃反应1小时，薄层色谱(TLC)检测反应终点。

反应结束后倒入250ml冰水中，倒入过程中会剧烈升温，控制温度不要超过10℃，用二氯甲烷萃取得到有机层，蒸去溶剂后，减压蒸馏得到无色透明液体(2’)13.2g，产率83％，沸点3mmHg/60℃，IR(KBr，cm^-1)1350，1520(-NO₂)。反应式：

2-硝基-4-氟苯乙腈(4’)的合成，反应如下所示

在装有机械搅拌器、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的1000ml三颈瓶中，

加入7.95g 2，5-二氟硝基苯(2’)(50mmol)，10.6g无水碳酸钠(100mmol)，0.415碘化钾(2.5mmol)及300ml丙酮中，搅拌下滴加11.3g氰基乙酸乙酯(100mmol)，滴加完毕后升温至60℃反应2小时，TLC检测反应终点。

反应结束后冷却至室温，过滤出剩余的碳酸钾或者碳酸钠，滤液中缓慢滴加200ml的20％盐酸，保持温度在30℃以下，温度过高可能有副反应发生，滴加完毕后升温至60℃反应10小时，TLC检测反应终点。

反应结束后趁热在反应液中加入400ml水，冷却后有固体析出，过滤得到黄色晶体状固体(4’)6.5g，产率72.2％，熔点46℃～47℃，IR(KBr，cm-1)2250(-CN)。

滤液用甲苯萃取得到有机层蒸去溶剂后，加入100ml水，用10％氢氧化钠水溶液调pH值到10，过滤除去杂质，再用10％的盐酸水溶液调pH值到2，有白色固体析出，过滤得到白色固体(5’)1.5g，产率15.1％，熔点158℃～160℃，HPLC≥98％，IR(KBr，cm^-1)1700，3150(-COOH)。

2-硝基-4-氟苯乙酸(5’)的合成，反应如下所示

在装有机械搅拌器、回流冷凝管和温度计的250ml三颈瓶中，加入9g2-硝基-4-氟苯乙腈(4’)(50mmol)和100ml 60％氢氧化钾水溶液，升温至100℃反应3小时，TLC检测反应终点。反应结束后向反应液中加入35％的盐酸水溶液调节pH值到2，有白色固体析出，过滤得到白色固体(5’)9.1g，经氢核磁共振分析结构相符，红外光谱测试也与文献相符，产率91.4％，熔点158℃～160℃，HPLC≥98％，IR(KBr，cm-1)1700，3150(-COOH)，1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.81(s，3H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(dd，1H，J₁＝8.1Hz，J₂＝2.1Hz)，8.01(d，1H，J＝2.1Hz)，12.61(brs，1H)。

比较例：

2-硝基-4-溴甲苯(B)的合成。

在装有机械搅拌器、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三颈瓶中，加入17.1g对溴甲苯(A)(100mmol)和20ml 98％浓硫酸，缓慢滴加混酸——7.3g95％浓硝酸(116mmol)和16ml 98％浓硫酸，保持温度在5℃以下，滴加完毕后回到反应半小时，薄层色谱(TLC)检测反应终点。

反应结束后倒入100ml冰水中，倒入过程中会剧烈升温，控制温度不要超过10℃，有固体析出，过滤得黄色固体15g，产率只有70％，并且2-硝基-4-溴甲苯的纯度只有85％，其杂质有10％的3-硝基-4-溴甲苯，需要进一步重结晶才能拿到纯度在98％以上的2-硝基-4-溴甲苯。

2-硝基-4-溴苯丙酮酸

的合成

在氮气保护下，经过干燥处理，并装有机械搅拌器、温度计和恒压滴液漏斗的250ml三颈瓶中，加入新制备的乙醇钠/乙醇溶液(4.6g金属钠(200mmol)溶于90ml干燥的乙醇中)，然后再依次加入29.2g草酸二乙脂(200mmol)和21.6g 2-硝基-4-溴甲苯(100mmol)，升温至回流反应8小时，此时原料转化率才60％，延长反应时间也没有任何增加。向反应中加入30ml水，回流2小时，目的是水解刚刚生成的2-硝基-4-溴苯丙酮酸乙酯得到2-硝基-4-溴苯丙酮酸钠。然后再次加入100ml水，进行水蒸气蒸馏，通过原料与水形成共沸物来蒸去未反应掉的原料。最好用20％的盐酸水溶液调节pH值至4，此时有固体析出，固体在乙醇和水的混合溶剂中重结晶，得黄色的2-硝基-4-溴苯丙酮酸共10.2g，产率为35.1％，熔点143℃～145℃，HPLC≥98％。

2-硝基-4-溴苯乙酸(D)的合成

在装有机械搅拌器、温度计和恒压滴液漏斗的500ml三颈瓶中，加入28.8g 2-硝基-4-溴苯丙酮酸(C)(100mmol)、12g氢氧化钠(300mmol)和300ml水，冷却至0℃后滴加30％的H₂O₂水溶液11.3ml(100mmol)，滴加完毕后升温至5℃反应1小时，薄层色谱(TLC)检测反应终点。

反应完毕后，用20％的盐酸水溶液调节pH值至4，此时有固体析出，固体在乙醇和水的混合溶剂中重结晶，得白色的2-硝基-4-溴苯乙酸(D)共15.2g，产率为58.4％，熔点166℃～167℃，HPLC≥98％，IR(KBr，cm^-1)1700，3150(-COOH)，¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ3.974(s，·3H)，7.521(d，1H，J＝8.4Hz)，7.935(dd，1H，J₁＝8.1Hz，J₂＝2.1Hz)，8.254(d，1H，J＝2.1Hz)，12.613(brs，1H)。反应式：

实施例4：按例1工业放大试验。

2，5-二溴硝基苯(2)的合成，同样的操作工艺下，对二溴苯(1)投料50公斤，得到2，5-二溴硝基苯(2)47公斤。

2-硝基-4-溴苯乙腈(4)的合成，同样的操作工艺下，2，5-二溴硝基苯(2)投料47公斤，能得到21公斤的2-硝基-4-溴苯乙腈和15公斤的2-硝基-4-溴苯乙酸。

2-硝基-4-溴苯乙酸(5)的合成，同样的操作工艺下，2-硝基-4-溴苯乙腈投料21公斤，能得到22公斤的2-硝基-4-溴苯乙酸。化学分析及测试结果与例1基本相同。

对于本领域技术人员来说，在本专利构思及具体实施例启示下，能够从本专利公开内容及常识直接导出或联想到的一些变形，本领域普通技术人员将意识到也可采用其他方法，或现有技术中常用公知技术的替代，以及特征间的相互不同组合，例如4-取代卤苯还以采用其他卤族元素，二步溶剂也可以用说明书指出的溶剂替代，反应温度、时间的变化，酸、碱的变化，等等的非实质性改动，同样可以被应用，都能实现本专利描述功能和效果，不再一一举例展开细说，均属于本专利保护范围。

Claims

1.2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于由4-取代卤苯为原料，在极性溶剂中，经浓硝酸和浓硫酸混酸硝化得到2-X-5-取代硝基苯，然后在碱性条件下与过量的氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯取代反应，接着与过量浓盐酸反应，得到2-硝基-4-取代苯乙腈，最后在强酸或强碱的水溶液中水解得到2-硝基-4-取代苯乙酸。

2.根据权利要求1所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于极性溶剂为二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于浓硝酸为4-取代卤苯的1.1至1.2当量；浓硫酸为浓硝酸质量的3至5倍。

4.根据权利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于硝化反应混酸以滴加方式加入，控制滴加温度在常温状态。

5.根据权利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯为2-X-5-取代硝基苯的2至8当量。

6.根据权利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于取代反应在极性溶剂中进行。

7.根据权利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于取代反应碱性条件采用碳酸钾或碳酸钠。

8.根据权利要求7所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于碳酸钾或碳酸钠加入为2，5-二溴硝基苯的2至8当量。

9.根据权利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于取代反应还加入催化剂当量的碘化钾或碘化钠。

10.根据权利要求1、2或3所述2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法，其特征在于取代反应在60℃至100℃中进行。