DE958648C - Verfahren zur Herstellung von 4, 5-Dihydro-9-carbaethoxy-indolo-(4,3-f,g)-chinolin - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 21. FEBRUAR 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Xr. 958 648 KLASSE 12 p GRUPPE 2 INTERNAT. KLASSE C07(1

S 40095 IVb 112 p

Dr. Arthur Stoll, Ariesheim, und Dr. Theodor Petrzilka, Basel (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

Sandoz A. G._r Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von 4, 5-Dihydro-9-carbäthoxy-mdolo-(4, 3-f, g)-chinolin

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 21. Juli 1954 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 23. August 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 31. Januar 1957

Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 30. Juli 1953 ist in Anspruch genommen

Es wurde gefunden, daß man zu 4, 5-Dihydro-9-carbäthoxy-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin der Formel

gelangt, wenn man 4-Methoxynaphthostyril in an sich bekannter Weise durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Äthylmorpholin und anschließende Acetylierung in ι - Acetyl - 4 - methoxybenz- (c, d) - indolin überführt, ao dieses in an sich bekannter Weise durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig verseift, das Reaktionsprodukt acetyliert, das so erhaltene ι-Acetyl^-acetoxybenz-ic/d)-indolin direkt durch Aminieren nach Bucherer in das i-Acetyl- as 4-amihobenz- (c, d) -indolin umwandelt, dieses mit Cyanmalondialdehyd kondensiert, das so erhaltene ι - Acetyl - 4 - (2'- f ormyl - 2'-cyano-äthylidenamnio) benz-(c, d)-indolin mittels Zinkchlorid in siedendem Benzonitril in das 4-Acetyl-4,5-dihydro-9-cyano-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin überführt und in diesem durch Behandlung mit Alkohol und Säure

die Nitrilgruppe unter gleichzeitiger Abspaltung der i-Acetylgruppe in die Carbäthoxygruppe umwandelt.

OCH₃

0CH_a

(I)

CN

CH-CH

HCO N

COCH₃

COCH,

(V)

4-Methoxynaphthostyril (I) [A. S t ο 11 und J. Rutschmann, Helvetia Chimica Acta, 34, S. 382 (1951)] wird durch Reduktion mitLithiumaluminiumhydrid in Äthylmorpholin und nachfolgende Acetylierung in i-Acetyl-4-methoxybenz-(c, d)-indolin (II) [Bezeichnung und Numerierung nach Patterson, Ring-Index Nr. 1681 (1940)] übergeführt. Durch Kochen mit starker Bromwasserstoffsäure wird die Methoxygruppe gespalten und dann das Reaktionsprodukt direkt zum i-Acetyl-4-acetoxybenz-(c, d)-indolin .(III) acetyliert. Überraschenderweise zeigte sich, daß es für den Ersatz der Aeetoxygruppe durch eine Aminogruppe nach Bucherer [zur Bucherer-Reaktion vgl. Organic Reactions I, S. 105 (Wiley and Sons, New York 1943)] nicht nötig ist, die 4-Acetoxygruppe vorher zu verseifen, sondern daß die Bucherer-Reaktion ebensogut mit dem Diacetylderivat verläuft. Doch ist für den Erfolg die Einhaltung ganz bestimmter Versuchsbedingungen erforderlich, da bei zu hoher Temperatur oder zu langer Reaktionszeit die Substanz vollkommen verharzt. Die Bucherer-Reaktion liefert i-Acetyl-4-aminobenz-(c, d)-indolin (IV), das durch Kondensation mit Cyanmalondialdehyd in i-Acetyl-4-(2'-formyl-2'-cyano-äthylidenamino)-benz-(c, d)-indolin (V) übergeht. Es war nicht ohne weiteres vorauszusehen, daß die Zyklisierung dieser Verbindung zum Indolo-chinolinderivat durch Schmelzen mit Zinkchlorid nicht möglich war, sondern nur in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. von siedendem Benzonitril, gelang. Hierbei entsteht 4-Acetyl-Das erfindungsgemäßeVerfahren verläuft gemäß folgendem Formelschema:

OCOCH₃

NH,

COCH₃

(IV)

COOC₂H₅

(VII)

4, 5-dihydrO"9-cyano-indolo-(4,3-f, g)-chinolin (VI) [Bezeichnung und Numerierung nach Patterson, Ring-Index Nr. 2439 (1940)], das durch Behandlung mit Alkohol und Schwefel- oder Salzsäure unter gleichzeitiger Abspaltung der N-Acetylgruppe in 4, 5 - Dihydro - 9 - carbäthoxy - indolo (4, 3-f, g)-chinolin (VII) übergeführt wird.

Das verfahrensgemäß erhaltene 4,5-Dihydro-9-carbäthoxy-indolo-(4,3-f, g)-chinolin wird aus Essigester in goldgelben Kristallen erhalten, die bei 199 bis 200⁰ schmelzen. Es soll als Zwischenprodukt für die Synthese von.heterozyklischenVerbindungen der Lysergsäurereihe, z. B. der rac. Dihydro-nor-lysergsäure, verwendet werden, andererseits besitzt es selbst schon eine ausgeprägte oxytocische Wirkung und soll in der Gynäkologie verwendet werden.

i-Acetyl-4-methoxybenz-(c, d)-indolin. Man löst 84 g 4-Methoxynaphthostyril in einem Kolben mit eingeschliffenem Rührer und Rückflußkühler in i,6 1 trockenem Äthylmorpholin durch gelindes Erwärmen, kühlt die Lösung auf o° ab und versetzt sie allmählich mit 20 g Lithiumaluminiumhydrid. Das Reduktionsgemisch wird nun während 10 Minuten unter Eiskühlung und anschließend während 4 Stunden bei yo° gerührt, zur Lösung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids zuerst mit feuchtem Äther, dann mit Wasser und hierauf zum Ausschütteln im Scheidetrichter mit gerade so viel io°/oiger Natronlauge versetzt, daß sich die Aluminiumsalze als dicke Paste an der Gefäßwand absetzen und die Äther-Äthylmorpholin-Lösung be-

quem abgetrennt werden kann. Den Niederschlag extrahiert man noch dreimal mit Äther, vereinigt die Ätherauszüge mit der Äther-Äthyrniorpholinr Lösung, versetzt das Ganze mit 250 ecm Acetanhydrid und verdampft zuerst bei 70⁰ den Äther und hierauf das Äthylmorpholin im Vakuum bei einer Badtemperatur von 120⁰. Der dunkelviolettbraungefärbte Rückstand wird nun in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Tierkohle und Aluminiumoxyd entfärbt, das Filtrat auf dem Wasserbad auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt, worauf 73 g i-Acetyl-4-methoxybenz-(c, d)-indolin vom F. 142 bis 144⁰ auskristallisieren. Die Mutterlauge dampft man zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum bei i8o°, worauf aus dem Destillat weitere og Substanz von derselben Reinheit isoliert werden können, so daß die Ausbeute 85 % der Theorie beträgt.

C₁₄H₁₃O₂N (227,25)

Berechnet C 73,99, H 5,77, N 6,16%,

gefunden 74>i9> 6,03, 6,i6°/o.

ι - Acetyl - 4 - acetoxybenz - (c, d) - indolin. 40 g i-Acetyl-4-tnethoxybenz-(c, d)-indolin werden unter Rühren in einem Gemisch von 325 ecm 48%iger Bromwasserstoffsäure und 200 ecm Eisessig während 1¹Za Stunden zum Sieden erhitzt, dannn wird die allmählich braun gewordene Lösung bei einer Badtemperatur von ioo° im Vakuum zur Trockne verdampft und der gut getrocknete, feste Rückstand in einem Gemisch von 150 ccm.Pyridin und 225 ecm Acetanhydrid acetyliert. Man läßt ι V2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und verdampft hierauf bei einer Badtemperatur von ioo° im Vakuum zur Trockne. Nun wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt und der nach dem Eindampfen der Chloroformlösung verbleibende Rückstand im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von i8o° destilliert. Aus dem hellgelben Destillat kristallisieren aus Benzol 32 g (80% der Theorie) ι - Acetyl - 4 - acetoxybenz - (c, d) - indolin in derben Prismen vom F. 131 bis 132⁰ aus.

C₁₅H₁₃O₃N (255,26)

Berechnet C 70,58, H 5,13, N 5,49°/».

gefunden 70,43, 5,24, 5,59 %>.

i-Acetyl-4-aminobenz-(c, d)-indolin. Man erhitzt 10 g ι-Acetyl-4-acetoxybenz-(c, d)-indolin zusammen mit 20 ecm frisch hergestelltem Aluminiumsulfit und 60 ecm konzentriertem Ammoniak im Bombenrohr unter ständigem Schütteln während ι Stunde auf 145⁰ und setzt das Schütteln bei abgestellter Heizung loch eine weitere Stunde lang fort, wobei die Temperatur auf 120⁰ sinkt. Nach raschem Abkühlen auf Zimmertemperatur, wobei sich das Reaktionsprodukt als rotbraunes, zähflüssiges Harz absetzt, wird die überstehende ammoniakalische Flüssigkeit abdekantiert, die Abscheidung in Chloroform-Methanol gelöst, die mit Tierkohle entfärbte Lösung eingeengt und die Lösungsmittel durch Alkohol verdrängt. Man erhält so 6,6 g (70% der Theorie¹) i-Acetyl-4-aminobenz-(c, d) -indolin als dunkelviolettgefärbte Polyeder vom F. 188 bis 190⁰.

C₁₃H₁₂ON₂ (212,24)

Berechnet C 73,56, H 5,70, N 13,20%.

gefunden 73,76, 5,96, 1-2,99%.

ι -Acetyl-4- (2'-f ormyl-2'-cyano-äthylidenamino) benz-(c, d)-indolin. Man läßt die wäßrige Lösung von Cyanmalondialdehydnarriumsalz, hergestellt aus 10 ecm Cyanacetal und 11 ecm Äthylformiat in Gegenwart von 2,9 g Natriumhydrid, unter Rühren zu einer Lösung von 10 g i-Acetyl-4-aminobenz-(c, d) -indolin in 325 ecm 2%iger Salzsäure zutropfen, wobei das Kondensationsprodukt rasch ausfällt und durch Absaugen in nahezu quantitativer Ausbeute gewonnen wird. Umkristallisation aus Dioxan liefert die schwerlösliche Substanz in feinen gelben 'Nadeln vom F. 274 bis 275 °.

C₁₇H₁₃O₂N₃ (291,30)

Berechnet C 70,09, H 4,50, N 14,43 %>,

gefunden 70,08, 4,58, 14,65%. _gg

4-Acetyl-4, 5-dihydro-9-cyano-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin. Man versetzt eine Lösung von 10 g i-j^cetyl-4 - (2'- f ormyl - 2'- cyano - äthylidenamino) -benz-(c, d)-indolin in 100 ecm siedendem Benzonitril mit 10 g frisch geschmolzenem Zinkchlorid, erhitzt go während 7 Minuten zum Sieden und kühlt dann rasch auf Zimmertemperatur ab. Nun wird das Reaktionsprodukt mit reichlich Chloroform, das zur Erhöhung der Löslichkeit etwa 10% Methanol enthält, in einen Scheidetrichter gespült und zur Entfernung der Zinksalze wiederholt mit verdünntem Ammoniak ausgeschüttelt. Dabei scheidet sich eine dunkelgefärbte Substanz aus, die weder in der organischen noch in der wäßrigen Schicht löslich ist.. Man filtriert den Niederschlag ab, zerreibt ihn fein, extrahiert ihn fünfmal mit einem heißen Gemisch aus Chloroform und Methanol (1:1) und vereinigt die Auszüge mit der organischen Schicht im Scheidetrichter. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zuk Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit etwas Alkohol verrieben, abfiltriert, und das Produkt mit Alkohol und Äther gewaschen. Man erhält so 3,5 g, entsprechend 49% der Theorie, 4-Acetyl-4, 5-dihydro-9-cyano-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin, eine schwerlösliche Substanz, die aus Chloroform-Methanol in blaßgelben Nadeln vom F. 328 bis 330⁰ kristallisiert.

C₁₇H₁₁ON₃ (273,28) " . "5

Berechnet C 74,71, H 4,06, N 15,38%,

gefunden 74,62, 3,87, 15,48%.

4, 5-Dihydro-g-carbäthoxy-indolo-(4, 3-f, g) chinolin. 1 g 4-Acetyl-4, S-dihydro-g-cyano-indolo-(4> 3"f> g) -chinolin, 25 ecm Alkohol, 12,5 ecm konzentrierte Schwefelsäure, 3 ecm Wasser und 3,5 g · Ammoniumchlorid werden im geschlossenen Rohr währ end 20 Minuten im siedenden Wasserbad erhitzt, die dunikelviolettgefärbte Lösung wird nach dem Abkühlen mit Ammoniak alkalisch gemacht, gründ-

lieh mit Chloroform extrahiert, und die Schichten werden getrennt. Nach Eindampfen der Chloroformlösung verbleibt ein Rückstand, der in heißem Essigester gelöst wird. Nach Stehenlassen dieser Lösung kristallisieren 0,5 g 4, s-Dihydro-g-carbäthoxy-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin in goldgelben Kristallen aus, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel bei 199 bis 200⁰ schmelzen.

C₁₇H₁₄O₂N₂ (278,30)

Berechnet C 73,36, H 5,07, N 10,07 °/o,

gefunden 73,43, 4>9⁶> 9>94°/°·

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 4, 5-Dihydro-9 - carbäthoxy - indolo - (4, 3-f, g) - chinolin der Formel COOC₂H₆

   dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methoxynaphthostyril in an sich bekannter Weise durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Äthylmorpholin und anschließende Acetylierung in i-Acetyl-4-methoxybenz-(c, d)-indolin überführt, dieses in an sich bekannter Weise durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig verseift, das Reaktionsprodukt acetyliert, das so erhaltene 1-Acetyl-4-acetoxybenz-(c, d)-indolin direkt durch Aminieren nach Bucherer in das i-Acetyl-4-aminobenz-(c, d)-indolin umwandelt, dieses mit Cyanmalondialdehyd kondensiert, das so erhaltene i-Acetyl-4-(2'-formyl-2'-cyanoäthylidenamino) - benz - (c, d) - indolin mittels Zinkchlorid in siedendem Benzonitril in das 4"Acetyl-4, 5-dihydro-9-cyano-indolo-(4, 3-f,g)-chinolin überführt und in diesem durch Behandlung mit Alkohol und Säure die Nitrilgruppe unter gleichzeitiger Abspaltung der i-Acetylgruppe in die Carbäthoxygruppe umwandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   österreichische Patentschrift Nr. 174 915;
   schweizerische Patentschrift Nr. 287 867.

   © 609 580/464 ».56 (609 802 2.57)