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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 20. Juli 1954 Bekanntgemacht am 23. August 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12p GRUPPE 2 INTERNAT. KLASSE C07d

- S 40095 IVb/ 12p

Dr. Arthur Stoll, Ariesheim, und Dr. Theodor Petrzilka, Basel (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: M. M. Wirth, Dr. W. Schalk und Dipl.-Ing. P. Wirth, Patentanwälte, Frankfurt/M.

Verfahren zur Herstellung von 4, 5-Dihydro-9-carbäthoxy-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin

Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 30. Juli 1953 ist in Anspruch genommen

Es wurde gefunden, daß man zu 4, 5-Dihydro-9-carbäthoxy-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin der Formel

COOC₂H₅

gelangt, wenn man 4-Methoxyn.aphthostyril in an sich bekannter Weise durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Äthylmorpholin und anschließende Acetylierung in ι -Acetyl-4-methoxybenz-(c, d) -indolin überführt, dieses in an sich bekannter Weise durch Kochen mit Bromwasserstoff säure in Eisessig verseift, das Reaktionsprodukt acetyliert, das so erhaltene ι-Acetyl-4-acetoxybenz-(c,d)-indolin direkt durch Aminieren nach Bucherer in das i-Acetyl-4-aminobenz-(c, d)-indolin umwandelt, dieses mit Cyanmalondialdehyd kondensiert, das so erhaltene ι - Acetyl - 4 - (2'- f ormyl - 2'-cyano-äthylidenamnio) benz-(c, d)-indolin mittels Zinkchlorid in siedendem Benzonitril in das 4-Acetyl-4, 5-dihydro-9-cyano-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin überführt und in diesem durch Behandlung mit Alkohol und Säure

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die· Nitrilgruppe unter gleichzeitiger Abspaltung der i-Acetylgruppe in die Carbäthoxygruppe umwandelt.

OCH,

COCH₃

(Π)

CN

C-CH

HCO

COCH,

(V)

4-Methoxynaphthostyril (I) [A. S t ο 11 und J. Rutschmann, Helvetia Chimica Acta, 34, S. 382 (1951)] wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äthylmorpholin und nachfolgende Acetylierung in i-Acetyl-4-methoxybenz-(c, d)-indolin (II) [Bezeichnung und Numerierung nach Patterson, Ring-Index Nr. 1681 (1940)] übergeführt. Durch Kochen mit starker Bromwasserstoff säure wird die Methoxygruppe gespalten und dann das Reaktionsprodukt direkt zum i-Acetyl-4-acetoxybenz-(c, d)-indolin (III) acetyliert. Überraschenderweise zeigte sich, daß es für den Ersatz der Acetoxygruppe durch eine Aminogruppe nach Bucherer [zur Bucherer-Reaktion vgl; Organic Reactions I, S. 105 (Wiley and Sons, New York 1943)] nicht nötig ist, die 4-Acetoxygruppe vorher zu verseifen, sondern daß die Bucherer-Reaktion ebensogut mit dem Diacetylderivat verläuft. Doch ist für den Erfolg die Einhaltung ganz bestimmter Versuchsbedingungen erforderlich, da bei zu hoher Temperatur oder zu langer Reaktionszeit die Substanz vollkommen verharzt. Die Bucherer-Reaktion liefert i-Acetyl-4-aminiobenz-(c, d)-indolin (IV), das durch Kondensation mit Cyanmalondialdehyd in i-Acetyl-4-(2'-formyl-2'-cyano-äthylidenamino)-benz-(c, d)-indolin (V) übergeht. Es war nicht ohne weiteres vorauszusehen, daß die Zyklisierung dieser Verbindung zum Indolo-chinolinderivat durch Schmelzen mit Zinkchlorid nicht möglich war, sondern nur in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. von siedendem Benzonitril, gelang. Hierbei entsteht 4-Acetyl-Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft gemäß folgendem Formelschema:

OCOCH,

NH₉

(III)

COCH₃

(IV)

COOC₂H₅

(VII)

4, 5-dihydro-9-cyano-indolo-(4,3-f, g)-chinolin (VI) [Bezeichnung und Numerierung nach Patterson, Ring-Index Nr. 2439 (1940)], das durch Behandlung mit Alkohol und Schwefel- oder Salzsäure unter gleichzeitiger Abspaltung der N-Acetylgruppe in 4, 5 - Dihydro - 9 - carbäthoxy - indolo (4, 3-f, g)-chinolin (VII) übergeführt wird.

Das verfahrensgemäß erhaltene 4, 5-Dihydro-9-carbäthoxy-indolo-(4,3-f, g)-chinolin wird aus Essigester in goldgelben Kristallen erhalten, die bei 199 bis 200⁰ schmelzen, Es soll als Zwischenprodukt für die Synthese von heterozyklischen Verbindungen der Lysergsäurereihe, z. B. der rac. Dihydro-nor-lysergsäure, verwendet werden, andererseits besitzt es selbst schon eine ausgeprägte oxytocische Wirkung und soll in der Gynäkologie verwendet werden.

i-Acetyl-4-metho'xybenz-(c, d)-indolin. Man löst 84 g 4-Methoxynaphthostyril in einem Kolben mit eingeschliffenem Rührer und Rückflußkühler in 1,6 1 trockenem Äthylmorpholin durch gelindes Erwärmen, kühlt die Lösung auf o° ab und versetzt sie allmählich mit 20 g Lithiumaluminiumhydrid. Das Reduktionsgemisch wird nun während 10 Minuten unter .Eiskühlung und anschließend während 4 Stunden bei 70⁰ gerührt, zur Lösung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids zuerst mit feuchtem Äther, dann mit Wasser und hierauf zum Ausschütteln im Scheidetrichter mit gerade so viel io°/oiger Natronlauge versetzt, daß sich die Aluminiumsalze als dicke Paste an der Gefäßwand absetzen und die Äther-Äthylmorpholin-Lösung be-

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quem abgetrennt werden kann. Den Niederschlag extrahiert man noch dreimal mit Äther, vereinigt die Ätherauszüge mit der Äther-Äthylmorpholin-Lösung, versetzt das Ganze mit 250 ecm Acetanhydrid und verdampft zuerst bei 70⁰ den Äther und hierauf das Äthylmorpholin im Vakuum bei einer Badtemperatur von 120⁰. Der dunkelviolettbraungefärbte Rückstand wird nun in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Tierkohle und Aluminiumoxyd entfärbt, das Filtrat auf dem Wasserbad auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt, worauf 73 g i-Acetyl-4-methoxybenz-(c, d)-indolin vom F. 142 bis 144⁰ auskristallisieren. Die Mutterlauge dampft man zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum bei i8o°, worauf aus dem Destillat weitere 9 g Substanz von derselben Reinheit isoliert werden können, so daß die Ausbeute 85 % der Theorie beträgt.

C₁₄H₁₃O₂N (227,25)

Berechnet C 73,99, H 5,77, N 6,16%,

gefunden 74>*9, 6,03, 6,i6°/o.

ι - Acetyl - 4 - acetoxybenz - (c, d) - indolin. 40 g i-Acetyl-4-methoxybenz-(c, d)-indolin werden unter Rühren in einem Gemisch von 325 ecm 48°/oiger Bromwasserstoffsäure und 200 ecm Eisessig während ι V2 Stunden zum Sieden erhitzt, dannn wird die allmählich braun gewordene Lösung bei einer Badtemperatur von ioo° im Vakuum zur Trockne verdampft und der gut getrocknete, feste Rückstand in einem Gemisch von 150 ecm Pyridin und 225 ecm Acetanhydrid acetyliert. Man läßt ι V2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und verdampft hierauf bei einer Badtemperatur von ioo° im Vakuum zur Trockne. Nun wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt und der nach dem Eindampfen der Chloroformlösung verbleibende Rückstand im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von i8o° destilliert. Aus dem hellgelben Destillat kristallisieren aus Benzol 32 g (80% der Theorie) ι - Acetyl - 4 - acetoxybenz - (c, d) - indolin in derben Prismen vom F. 131 bis 132⁰ aus.

C₁₅H₁₃O₃N (255,26)

Berechnet 070,58, H 5,13, N 5,49%,

gefunden 70,43, 5,24, 5>59°/°·

i-Acetyl-4-aminobenz-(c, d)-indolin. Man erhitzt iog ι-Acetyl-4-acetoxybenz-(c, d)-indolin zusammen mit 20 ecm frisch hergestelltem Aluminiumsulfit und 60 ecm konzentriertem Ammoniak im Bombenrohr unter ständigem Schütteln während ι Stunde auf 145⁰ und setzt das Schütteln bei abgestellter Heizung noch eine weitere Stunde lang fort, wobei die Temperatur auf 120⁰ sinkt. Nach raschem Abkühlen auf Zimmertemperatur, wobei sich das Reaktionsprodukt als rotbraunes, zähflüssiges Harz absetzt, wird die überstehende ammoniakalische Flüssigkeit abdekantiert, die Abscheidung in Chloroform-Methanol gelöst, die mit Tierkohle entfärbte Lösung eingeengt und die Lösungsmittel durch Alkohol verdrängt. Man erhält so 6,6 g (70% der Theorie) i-Acetyl-4-aminobenz-(c, d)-indolin als dunkelviolettgefärbte Polyeder vom F. 188 bis 190⁰.

C₁₃H₁₂ON₂ (212,24)

Berechnet 073,56, H 5,70, N 13,20%.

gefunden 73,76, 5,96, 12,99%.

ι -Acetyl-4-(2'-formyl-2'-cyano-äthylidenamino)-benz-(c, d)-indolin. Man läßt die wäßrige Lösung von Cyanmalondialdehydnatriumsalz, hergestellt aus 10 ecm Cyanacetal und 11 ecm Äthylformiat in Gegenwart von 2,9 g Natriumhydrid, unter Rühren zu einer Lösung von 10 g i-Acetyl-4-ammobenz-(c, d)-indolin in 325 ecm 2%iger Salzsäure zutropfen, wobei das Kondensationsprodukt rasch ausfällt und durch Absaugen in nahezu quantitativer Ausbeute gewonnen wird. Umkristallisation aus Dioxan liefert die schwerlösliche Substanz in feinen gelben Nadeln vom F. 274 bis 275°.

^Ci7 ^Hi₃O₂ N₃ (291,30)

Berechnet C 70,09, H 4,50, N 14,43%,

gefunden 70,08, 4,58, 14,65 %. _gg

4-Acetyl-4, 5-dihydro-9-cyano-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin. Man versetzt eine Lösung von iog i-Acetyl - 4 - (2'- f ormyl - 2'- cyano - äthylidenamino) -benz-(c, d)-indolin in 100 ecm siedendemBenzonitrilm.it 10 g frisch geschmolzenem Zinkchlorid, erhitzt während 7 Minuten zum Sieden und kühlt dann rasch auf Zimmertemperatur ab. Nun wird das Reaktionsprodukt mit reichlich Chloroform, das zur Erhöhung der Löslichkeit etwa 10% Methanol enthält, in einen Scheidetrichter gespült und zur Entfernung der Zinksalze wiederholt mit verdünntem Ammoniak ausgeschüttelt. Dabei scheidet sich eine dunkelgefärbte Substanz aus, die weder in der organischen noch in der wäßrigen Schicht löslich ist. Man filtriert den Niederschlag ab, zerreibt ihn too fein, extrahiert ihn fünfmal mit einem heißen Gemisch aus Chloroform und Methanol (1:1) und vereinigt die Auszüge mit der organischen Schicht im Scheidetrichter. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit etwas Alkohol verrieben, abfiltriert, und das Produkt mit Alkohol und Äther gewaschen. Man erhält so 3,5 g, entsprechend 49% der Theorie, 4-Acetyl-4, 5-dihydro-9-cyano-indolo-(4, 3^f, g)-chinolin, eine schwerlösliche Substanz, die aus Chloroform-Methanol in blaßgelben Nadeln vom F. 328 bis 330⁰ kristallisiert.

C₁₇H₁₁ON₃ (273,28) . ¹¹S

Berechnet C 74,71, H 4,06, N 15,38%,

gefunden 74,62, 3,87, 15,48%.

4, 5 - Dihydro - 9 - carbäthoxy - indolo - (4, 3 - f, g) chinolin. 1 g 4-Acetyl-4, 5-dihydro-9-cyano-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin, 25 ecm Alkohol, 12,5 ecm konzentrierte Schwefelsäure, 3 ecm Wasser und 3,5 g Ammoniumchlorid werden im geschlossenen. Rohr während 20 Minuten im siedenden Wasserbad erhitzt, die dunkelviolettgefärbte Lösung wird nach dem Abkühlen mit Ammoniak alkalisch gemacht, gründ-

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lieh mit Chloroform extrahiert, und die Schichten werden getrennt. Nach Eindampfen der Chloroformlösung verbleibt ein Rückstand, der in heißem Essigester gelöst wird. Nach Stehenlassen dieser Lösung kristallisieren 0,5 g 4, 5-Dihydro-9-carbäthoxy-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin in goldgelben Kristallen aus, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel bei 199 bis 200⁰ schmelzen.
C₁₇H₁₄O₂N₂ (278,30)

Berechnet C 73,36, H 5,07, N 10,07%,

gefunden 73>43> 4>9⁶» 9-94 °/»·

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 4, 5-Dihydro-9 - carbäthoxy - indolo - (4, 3-f, g) - chinolin der

^Formd COOC₂H₅

dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methoxynaphthostyril in an sidi bekannter Weise durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Äthylmorpholin und anschließende Acetylierung in i-Acetyl-4-methoxybenz-(c, d)-indolin überführt, dieses in an sich bekannter Weise durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig verseift, das Reaktionsprodukt acetyliert, das so erhaltene ι - Acetyl - 4 - acetoxybeiiz - (c, d) - indolin direkt durch Aminieren nach Bucherer in das ι-Acetyl-4-aminobenz-(c,d)-indolin umwandelt, dieses mit Cyanmalondialdehyd kondensiert, das so erhaltene ι-Acetyl-4-(2'-formyl-2'-cyanoäthylidenamino) -benz- (c, d) -indolin mittels Zinkchlorid in siedendem Benzonitril in das 4"Acetyl-4, 5-dihydro-9-cyano-indolo-(4, 3-f, g)-chinolin überführt und in diesem durch Behandlung mit Alkohol und Säure die Nitrilgruppe unter gleichzeitiger Abspaltung der I-Acetylgruppe in die Carbäthoxygruppe umwandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Österreichische Patentschrift Nr. 174915;
schweizerische Patentschrift Nr. 287 867.

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