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Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen, spirocyclischen Triketonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen, spirocyclischen Triketonen der allgemeinen Formel I :
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worin Ri, Rg, Rg und R4 Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy, Hydroxygruppe oder Halogen bedeuten, und Rs Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe darstellt, und deren Enoläthern.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Carbalkoxy-cumeran-3-on der allgemeinen Formel II :
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worin R. bis R4 die obige Bedeutung haben und R6 eine niedrige Alkylgruppe darstellt, an ein Alkenylmethyl-keton der allgemeinen Formel III :
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worin R5 die obige Bedeutung hat, anlagert, das entstandene Anlagerungsprodukt cyclisiert und das so gebildete spirocyclische Triketon gegebenenfalls in dessen Enoläther überführt, wobei, gewünschtenfalls, vorhandene stereoisomere Racemate vor oder nach der Cyclisierung und bzw. oder stellungsisomere Enoläther durch Fraktionierung getrennt werden.
In obigen Formeln versteht man unter den Alkylgruppen vornehmlich niedrige Alkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl- oder gerade oder verzweigte Hexylgruppen.
Die Alkoxygruppen können z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy bedeuten. Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Carbalnoxy-cumaran-3-one der allgemeinen Formel (II) stellen zum Teil bekannte Verbindungen dar, welche nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Ein solches besteht z. B. darin, dass Salicylsäure oder eine im aromatischen Ring entsprechend substituierte
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nach Dieckmann cyclisiert wird (Vgl. R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. II, S. 26, New York 1951).
Als Alkenyl-methyl-keton verwendet man zweckmässigerweise z. B. Methyl-vinyl-keton, Propenylmethyl-keton, Butenyl-methyl-keton usw.
Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise in alkalischem Medium, z. B. in Gegenwart von Piperidin, Alkalialkoholat, z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kaliummethylat, Benzyl-trimethyl-ammonium-hydroxyd usw., durchgeführt, wobei letzteres besonders geeignet ist. Es ist ferner zweckmässig, ein organisches Lösungsmittel, z. B. einen Alkohol, wie Methanol, Äthanol usw. oder einen cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, anzuwenden. Das Anlagerungsprodukt lässt sich durch folgende allgemeine Formel (IV) darstellen :
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In der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Anlagerungsprodukt cyclisiert.
Eine zweckmässige Ausführungsform besteht darin, dass man die Cyclisierung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Benzol, Dioxan usw. durch Einwirkung eines alkalischen Kondensationsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre, bewirkt. Als Kondensationsmittel können Alkalimetalle dienen, z. B. Kalium, Lithium oder Natrium. Ebenso können Alkalialkoholate, z. B. Natriumalkoholat, wie Natriumäthylat oder besonders aber Natriummethylat verwendet werden.
Alkalimetallhydride, z. B. Natriumhydrid, stellen eine andere brauchbare Klasse von Kondensationsmitteln dar.
Unter Anwendung eines geeigneten alkalischen Kondensationsmittels, welches in der Lage ist, ebenfalls die Anlagerungsreaktion vor sich gehen zu lassen, gelingt es, das erfindungsgemässe Verfahren ohne Isolierung des Anlagerungsproduktes durchzuführen. Dabei erhält man aus den Ausgangskomponenten direkt die Endverbindung der allgemeinen Formel (I). Es ist dabei besonders vorteilhaft, in methanolischer Lösung in Gegenwart von Natriummethylat zu arbeiten.
Die gebildeten spirocyclischen Triketone der allgemeinen Formel (I) sind saure Verbindungen.
Sie werden aus den wässerigen Lösungen ihrer Alkalisalze durch Zugabe von Säuren, wie Essigsäure, Salzsäure usw. freigesetzt. Sowohl das Anlagerungsprodukt der allgemeinen Formel (IV) wie auch das spirocyclische Triketon der allgemeinen Formel (I) besitzen zum mindesten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Falls der Rest Rider allgemeinen Formel (I) oder (IV) eine niedrigere Alkylgruppe bedeutet, liegen zwei Asymmetriezentren vor und es sind deshalb zwei stereoisomere Racemate zu erwarten. Die vorliegende Erfindung umfasst die Herstellung beider isomeren Racemate, welche vor oder nach der Cyclisierung nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromotagraphie an Aluminiumoxyd getrennt werden können.
Die spirocyclischen Triketone können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, wie Diazomethan, Dimethylsulfat usw. in ein Gemisch zweier stellungsisomerer Mono-enoläther übergeführt werden, die nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie an Aluminiumoxyd, getrennt werden können.
Endprodukte der allgemeinen Formel I, in welcher Rs eine Alkylgruppe darstellt und welche an der 2'-ständigen Ketogruppe unter Enolisierung veräthert sind, kommen in zwei epimeren Racematen vor, wobei das erfindungsgemässe Verfahren ein Gemisch mit vorwiegend der einen epimeren Form liefert.
Die erfindungsgemäss hergestellten spirocyclischen Triketone sowie deren Enoläther besitzen chemotherapeutische Eigenschaften und sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden. Bei einigen Vertretern dieser Verbindungsgruppe ist eine besonders ausgeprägte antimykotische Wirkung festgestellt worden.
Beispiel 1 : 10 g 2-Carbomethoxy-4, 6-dimethoxy-cumaran-3-on (hergestellt nach J. Chem. Soc.
1954, Seite 434) werden in 150 ml Methanol unter schwachem Erwärmen gelöst. Hierauf kühlt man die Lösung auf 25 C ab, versetzt mit 4 ml einer 35% igen Lösung von Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd und tropft unter Rühren und Kühlen 3, 26 ml Methylvinyl-keton zu. Aus der Lösung beginnen sich bald Kristalle abzuscheiden. Nach 4 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird gekühlt und anschliessend filtriert. Man erhält 9, 7 g 2-Carbomethoxy-2- (3'-oxo-n-butyl)-4, 6-dimethoxy-cumaran-3-on vom Smp. 117 bis 119 C. DasU. V.-SpektruminFeinspritzeigtMaximabei209m und287m (s = 21 500 und22'600).
Zur Cyclisierung werden 7, 5 g des Anlagerungsproduktes in 80 ml absolutem Methanol warm gelöst und nach dem Kühlen auf 250 C mit 23, 3 ml einer 1-n-Natriummethylatlösung in Methanol versetzt.
Nach 40-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre wird die Reaktions-
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lösung im Wasserstrahlvakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und durch Extraktion mit Benzol von unlöslichen Bestandteilen befreit. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Kohle entfärbt, filtriert und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Das ausgeschiedene 4, 6 Dimethoxy-grisan-3, 2', 4'-trion wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umlösen aus Essigester schmilzt es bei 204 bis 206 C. Ausbeute 1, 4g. Das U. V. Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 210 mlL und 283 mlL (E = 23'300 und 31'400). Das U. V.
Spektrum in alkoholischer 0, 01 n-Natronlage zeigt ein Maxima bei 286 ma (e ; = 50'000).
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Angaben in Beispiel l und in J. Chem. Soc. 1954, Seite 434) wird in 50 ml absolutem Methanol gelöst und unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung mit 2 ml 2 n-Natriummethylatlösung in Methanol versetzt. Nach 13-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf Eiswasser gegossen und zur Entfernung der Neutralteile mit Benzol ausgezogen. Aus der mit Salzsäure angesäuerten wässerigen Lösung werden die sauren Anteile mit Essigester extrahiert. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Essigester umgelöst.
Man erhält 280 mg 4, 6-Dimethoxy-grisan-3, 2', 4'-trion, welches mit dem in Beispiel l erhaltenen Endprodukt identisch ist.
Beispiel 3 : 500 mg 4, 6-Dimethoxy-grisan-3, 2', 4'-trion werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt (70 ml einer 1, 8%igen Lösung). Nach dem Aufhören der Stickstoffentwicklung wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand aus Essigester-Petroläther zur Kristallisation gebracht. Nach mehrmaligem Umlösen aus Essigester erhält man 150 mg 4, 6, 2'-Trimethoxy-gris-2'-en-3, 4'-dion vom Smp. 162-163 C. Das U. V. Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 230,247 und 284 ma (s = 18'900,17'100 und 25'200).
Aus den Mutterlaugen kann nach dem Einengen und Chromatographieren an Aluminiumoxyd (Akt. II, neutral) ein zweites Isomeres mit Benzol eluiert werden. Es schmilzt nach dem Umlösen aus Methanol bei 169-170 C. Das U. V.-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 263 ma und 284 m [i (s = 24'500 und
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schwachem Erwärmen gelöst und nach dem Abkühlen auf 250 C mit 6 ml einer 35%igen Lösung von Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd versetzt. Hernach werden 5 g Methylpropenyl-keton zugegeben.
Nach 5-stündigem Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Man erhält 10 g weisse Kristalle. Nach dem Umlösen aus Essigester-Petroläther und anschliessend aus Methanol erhält man l, 5 g 2-Carbomethoxy-2- (I'-methyl-3'-oxo-n-butyl) -4, 6-dimethoxy-cumaran-3-on vom Smp. 194-195 C. Das U. V.-Spektrum in Feinsprit zeigt ein Maximum bei 288 mu. (C = 23'400).
Durch Einengen der Mutterlaugen und Umlösen des Rückstandes aus Methanol erhält man 4, 5 g des bei 140-141 C schmelzenden Isomeren. Das U. V. Spektrum in Feinsprit zeigt ein Maximum bei 288 m [jL (s = 23'400).
Zur Cyclisierung werden 3, 4 g des Isomeren vom Smp. 140-141 C in 20 ml absolutem Methanol warm gelöst und nach dem Kühlen auf 250 C mit 15 ml einer 1 n-Natriummathylatlösung in Methanol versetzt. Nach 10-stündigem Schütteln bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre wird die Reaktionslösung im Wasserstrahlvakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und durch Extrahieren mit Benzol von unlöslichen Bestandteilen befreit. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Kohle entfärbt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das sich ausscheidende Öl wird in Essigester aufgenommen. Nach dem Abdampfen des letzteren fallen Kristalle aus, welche filtriert und anschliessend aus Methanol umgelöst werden. Man erhält 400 mg 4,6-Dimethoxy-6'-methyl-grisan-3,2',4'-trion vom Smp. 233-234 C. Das U. V.
Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 211 mp. und 284 ma (s = 22'600 und 34'000). Das U. V. Spektrum in alkoholischer 0, 01 n-Natronlauge zeigt ein Maximum bei 287 mu (E = 43'500).
Beispiel 5 : 19 g 2-Carbomethoxy-4, 6-dimethoxy-7-methyl-cumaran-3-on werden in methanolischer Lösung mit Methyl-vinyl-keton in Gegenwart von Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd nach den Angaben in Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 18 g 2-Carbomethoxy-2- (3'-oxo-n-butyl)-4, 6-dimethoxy- 7-methyl-cumaran-3-on vom Smp. 126-127 C. Dessen nach den Angaben in Beispiel l durchgeführte Cyclisierung in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat ergibt 8 g 4, 6-Dimethoxy-7-methyl-grisan- 3, 2', 4'-trion vom Smp. 250 C (Zersetzung). Das U. V.-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 231, 290 und 326 ma (Schulter) ; s = 13'200,29'600 und 5'100.
Das U. V.-Spektrum in alkoholischer 0, 01 n-Natronlauge zeigt Maxima bei 230 (Schulter), 289 und 326 m (Schulter); s= 10'800,42'700 und 5'100.
Die Methylierung des Triketons mit ätherischer Diazomethanlösung in Methanol, nach den Angaben in Beispiel 3, ergibt ein Gemisch zweier Enoläther. Die Kristallisation aus Methanol führt zuerst zur Isolierung des schwerer löslichen 4,6,4'-Trimethoxy-7-methyl-gris-3'-en-3,2'-dion vom Smp. 195-196 C.
Das U. V.-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 232,260, 292 und 325 ma (Schulter) ; s = 18'300, 20'900,23'900 und 5'570. Die Mutterlauge liefert nach dem Einengen einen Rückstand, welcher zuerst mit 0, 1 m Sodalösung behandelt und hernach aus Methanol umgelöst wird. Man erhält dabei das 4, 6, 2'-Trimethoxy-7-methyl-gris-2'-en-3,4'-dion vom Smp. 205 C. Das U. V. Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 234,250 (Schulter), 291 und 325 m. (Schulter) s = 21'200, 16'400, 24'600 und 5'480.
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6-dimethoxy-7-methyl-cumaran-3-on(J. chem. Soc. 1951, 3355) mit Bromessigsäure-methylester, wobei 2- (Carbomethoxy-methoxy)-3-methyl- 4, 6-dimethoxy-benzoesäure-methylester vom Sdp. 150 C/0, 005 mm erhalten wird.
Dessen Ringschluss nach der Methode von Dieckmann ergibt das gewünschte 2-Carbomethoxy-4, 6-dimethoxy-7-methyl- cumaran-3-on vom Smp. 125-126 C.
Beispiel 6 : 24, 5 g 2-Carbomethoxy-4, 6-dimethoxy-7-chlor-cumaran-3-on werden in 1, 81 Methanol warm gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 7 ml einer 35%igen Lösung von Benzyl- trimethyl-ammonium-hydroxyd und 11 ml Methyl-vinyl-keton zugegeben, und die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum entfernt und der Rück- stand zwischen Benzol und verdünnter Salzsäure verteilt. Die benzolische Lösung wird mit verdünnter
Natronlauge geschüttelt, neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umgelöst.
Man erhält 18g 2-Carbomethoxy-2- (3'-oxo-n-butyl)-4, 6-dimethoxy-7-chlor-cumaran-3-on vom Smp. 138 bis 1390 C. Das U. V. Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 237,291 und 325 mil (s = 13'400, 21'800 und 5'300).
Zur Cyclisierung werden 10 g des Anlagerungsproduktes in 500 ml absolutem Methanol warm gelöst, dann bei Zimmertemperatur mit 53 ml 1 n-Natriummethylatlösung in Methanol versetzt und 18 Stunden stehen gelassen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält ein Roh-
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1, 3 g 4, 6-Dimethoxy-7-chlor-grisan-3, 2', 4'-trion1. 2 g 4, 6-Dimethoxy-7-chlor-grisan-3, 2', 4'-trion werden in 230 ml absolutem Methanol gelöst und mit überschüssiger ätherischer Diazomethan-Lösung versetzt. Nach dem Aufhören der Stickstoffentwicklung wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand löst sich nur zum Teil in zirka 20 bis 30 ml Benzol. Der unlösliche Teil wird abfiltriert und aus Methanol umgelöst. Man erhält 0, 3 4,6,2'-Tri- methoxy-7-chlor-gris-2'-en-3, 4'-dion vom Smp. 228-229 C. Das U. V.-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 236,252, 290 und 324 mou (s = 26'400,17'400, 23'800 und 5'600).
Der benzollösliche Teil wird an Aluminiumoxyd (Aktivität I) chromatographiert. Mit Benzol wird dabei das 4, 6, 4'-Trimethoxy-7-chlor-gris-3'-en-3, 2'-dion eluiert. Es wird aus Essigester umgelöst. Ausbeute : 0, 2 g ; Smp. 207-208 C. Das U. V.-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 233,260, 289 und 324 ma
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folgende Weise hergestellt werden :
10 g 3-Chlor-4, 6-dimethoxy-salicylsäure (hergestellt nach J. Chem. Soc. 1952,3975) werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit 5, 0 g Natriumbicarbonat und 5, 5 ml Dimethylsulfat während 14 Stunden bei 60 C gerührt. Alsdann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Es bleiben 7, 5 g Kristalle vom Smp. 179-1810 C ungelöst, die abfiltriert werden.
Nach Umlösen aus Methanol erhält man reinen 3-Chlor-4, 6-dimethoxy-salicylsäure-methylester vom Smp. 185-186 C.
Die Veresterung kann auch wie folgt durchgeführt werden : 10 g 3-Chlor-4, 6-dimethoxy-salicylsäure werden warm in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 80 ml Methanol hinzu und bringt die Temperatur auf 50 C. Beim Zugeben von 10 g Di- (cyc1ohexyl) -carbodiimid steigt die Temperatur auf zirka 60 C, und es kristallisiert sofort ein Gemisch von Di- (cyc1ohexy1) -harnstoffund 3-Chlor-4, 6-dimethoxy- salicylsäure-methylester aus. Man rührt noch 4 Stunden bei Raumtemperatur weiter, kühlt auf 00 C ab und filtriert den Niederschlag ab. Aus diesem wird der Ester durch Lösen in eiskalter NatriumhydroxydLösung und Ausfällen mit Säure gewonnen. Man erhält 10, 5 g 3-Chlor-4, 6-dimethoxy-salicylsäure- methylester vom Smp. 185-1860 C.
100 g 3-Chlor-4, 6-dimethoxy-salicylsäure-methylester werden in 1250 ml Dimethylformamid warm gelöst und mit 47, 5 ml Bromessigsäure-methylester und 75 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 22 Stunden auf 60 C erwärmt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf und wäscht ihn mit Natriumhydroxyd-Lösung und anschliessend mit Wasser. Nach Abdampfen des Benzols wird der Rückstand aus Isopropyläther umgelöst. Man erhält 110-120 g 2- (Carbomethoxy-methoxy) -3-chlor-4, 6-dimethoxy-benzoesäure-methylester vom Smp. 80 bis 810 C.
Man gibt 15, 2 g Natrium zu 400 ml Toluol und erhitzt das Ganze auf 100-105 C. Bei dieser Temperatur tropft man unter intensivem Rühren 1 ml absolutes Methanol, dann eine Lösung von 150 g 2- (Carbomethoxy-methoxy)-3-chlor-4,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester in 400 ml Toluol ein und rührt noch 4 Stunden bei 100 C weiter. Der Niederschlag wird abfiltriert und zwischen verdünnter Salzsäure und Essigester verteilt. Nach Eindampfen der neutral gewaschenen Essigester-Lösung wird der Rückstand aus Methanol umgelöst. Man erhält 88 bis 90 g 2-Carbomethoxy-4,6-dimethoxy-7-chlor-cumaran-3-on vom Smp. 146-149 C.
Auf analoge Weise erhält man : aus 5-Chlor-4, 6-dimethoxy-salicylsäure (J. Chem. Soc. 1952,3975) zuerst den 5-Chlor-4,6-dimethoxy-salicylsäure-methylester, Smp. 1400 C dann den 2- (Carbomethoxymethoxy)-5-chlor-4,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester, Smp. 108 C und daraus das 2-Carbomethoxy-
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5-chlor-4, 6-dimethoxy-cumaran-3-on, Smp. 141-1420 C, aus 3, 5-Dichlor-4, 6-dimethocy-salicylsäure (J. Chem.
Soc. 1952,3975) zuerst den 3, 5-Dichlor-4, 6-dimethoxy-salicylsäure-methylester, Smp. 1200 C,
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Beispiel 7 : 12, 7 g 2-Carbomethoxy-4, 6-dimethoxy-7-chlor-cumaran-3-on (hergestellt nach den Angaben in Beispiel 6) werden in 850 ml absolutem Methanol gelöst, hernach 6, 35 ml einer 35% igen
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isomeren Racemate spontan aus der Reaktionslösung aus. Nach dem Abfiltrieren und Umlösen aus Methanol erhält man 7, 3 g des einen stereoisomeren Racemates vom Smp. 185 C. Aus dem Filtrat kann das zweite stereoisomere Racemat vom Smp. 165-1670 C gewonnen werden.
Zur Cyclisierung werden 36 g des höher schmelzenden Isomeren (aus mehreren Ansätzen gewonnen) in 2, 91 absolutem Methanol gelöst und mit 72 ml einer 1 n-Natriummethylatlösung in Methanol versetzt. Anschliessend rührt man während 17 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Dann wird bei 20-30 C im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die unlöslichen Anteile werden mit Benzol extrahiert. Hierauf stellt man die wässerige Lösung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure kongosauer und extrahiert das gebildete Triketon mit Essigester.
Nach dem Einengen des Essigesterextraktes und Aufkochen des Rückstandes mit Essigester kristallisieren 20 g von rac. 4, 6-Di- methoxy-7-chlor-6'-methyl-grisan-3, 2', 4'-trion vom Smp. 233-235 C. Das U. V.-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 320, 289 und 322 ma (s = 18'000,30'750 und 5'500). Dasjenige in alkoholischer 0, 1 n-Natronlauge bei 230,290 und 322 ma (s = 17'000,45'000 und 6'100).
Zur Überführung in den Enoläther wird das Triketon in der 100-fachen Menge Methanol gelöst und unter Rühren bei 0-50 C mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Anschliessend wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand zweimal aus Methanol umgelöst. Man erhält 4, 6, 2'-Trimethoxy-7-chlor-6'-methyl-gris-2'-en-3, 4-'dion (rac. Epi-griseofulvin) vom Smp. 250-2520 C. Das U. V.-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 236,252, 289 und 324 mut = 25'500,17'350, 23'300 und 5'560).
Das im 1. Abschnitt erhaltene stereoisomere Racemat vom Schmelzpunkt 165-167 C wird wie folgt weiterverarbeitet :
5 g des Racemates werden zwecks Cyclisierung in 400 ml abs. Methanol gelöst, mit 10 ml einer frisch hergestellten 2 n-Natriummethylatlösung versetzt und 14 Stunden unter Stickstoff atmosphäre verrührt. Nach dem Einengen im Wasserstrahlvakuum wird zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die wässerige Phase wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die bicarbonatlöslichen Anteile kristallisieren beim Ansäuern mit Salzsäure und ergeben nach Umlösen aus Eisessig-Äther rac. 4, 6-Dimethoxy-7-chlor-6'-methyl-grisan-3, 2', 4'-trion vom Schmelz-
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schmilzt (sublimiert und umgelöst aus Isopropyläther) bei 216-217 C. U. V.
Absorptionsmaxima bei 236,250 (Schulter), 292 und 325 mfL ; z = 23, 300, 16, 600, 24, 900 und 5, 820. Das I. R.-Spektrum in Chloroformlösung ist identisch mit demjenigen von natürlichem d-Griseofulvin in Chloroform.
Beispiel 8 : 500 mg 2-Carbomethoxy-4, 6-dimethoxy-cumaran-3-on werden in 40ml abs. Methanol gelöst und mit 1 ml 2, 1 n-Natriummethylatlösung in Methanol versetzt. Darauf tropft man schnell 0, 17 ml Methyl-vinyl-keton ein und rührt während 21 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Benzol-Wasser verteilt. Nach Abtrennen der benzolischen Schicht, welche die Neutralteile enthält, wird die wässerige Phase durch Zugabe von verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Aus der sauren Lösung können 140 mg 4, 6-Dimethoxy- grisan-3, 2', 4'-trion isoliert werden, welches mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Endprodukt identisch ist.
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