-
Verfahren zur Herstellung von Aminoguanidinen Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminoguanidine, welche therapeutische
Eigenschaften besitzen, die sie insbesondere zur Behandlung von allergischen und
entzündlichen Zuständen geeignet machen.
-
Dabei handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung von Aminoguanidinen
der allgemeinen Formel
worin R1 einen Tetrahydronaphihyhest oder einen Phenylrest, der durch Halogen, Alkyl-
oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, und R3 einen gegebenenfalls durch Hydroxygruppen
substituierten Alkylrest, einen gegebenenfalls durch Alkylaminogruppen substituierten
Aralkenyirest oder einen aus einem Ein- oder Zweiringsystem bestehenden heterocyclischen
Rest, welcher ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
im Ring enthält und durch Alkyl-, Acyl-, Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylenaminogruppen
substituiert sein kann, bedeutet, mit dem Kennzeichen, daß ein Aminoguanidin der
Formel
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aldehyd der Formel R2-CHO
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines inerten Lösungs-
oder Verdünnungsmittels umgesetzt wird.
-
Bei diesem Verfahren wird das Aminoguanidin vorteilhaft in Form eines
Salzes dieser Verbindung verwendet, beispielsweise in Form des Hydrochlorids, Hydrobromids
oder Hydrojodids, und der Aldehyd kann gewünschtenfalls in Form eines funktionellen
Derivats desselben verwendet werden, beispielsweise als Bisulfitderivat oder als
Acetal. Als inerte Verdünnungs- oder Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht
Wasser oder niedere aliphatische Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol,
Propanol oder Butanol; dabei kann die Umsetzung durch Anwendung von Wärme beschleunigt
oder vervollständigt werden.
-
Als neue brauchbare Guanidinverbindungen der oben angegebenen Formel
seien beispielsweise genannt: N1-p-Chlorphenyl-N2-isobutylidenaminoguanidin, N1-p-Chlorphenyl
- N3 - ciunamylidenaminoguanidin, N1 - p - Chlorphenyl-N2-4-azobenzylidenaminoguanidin,
N1-p-Äthoxyphenyl-N2-isobutylidenaminoguanidin, N1-5,6,7,8-Tetra-
hydro-2-naphthyl-N2-
isobutylidenaminoguanldin, N1-4-Methylphenyl- N2-- 3' - indolylmethylenaminoguanidin,
N1-4-Methylphenyl-N 2-2' -thienylmethylenaminoguanidin, N1 -4-Methylphenyl-N2 -p
- dimethylaminocinnamylidenaminoguanidin und N1-4-Methylphenyl-N2-3' -hydroxybutylidenaminoguanidin.
-
Wie schon erwähnt, besitzen die neuen, gemäß der Erfindung hergestellten
Aminoguanidine wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere zur Behandlung
von allergischen und entzündlichen Zuständen, beispielsweise von Asthma, Heufieber
und allergischen Ekzemen und Blutfleckenkrankheiten. Sie haben eine pharmakologische
Wirkung, die von der der Antihistamine völlig verschieden ist. Bekanntlich verursacht
beispielsweise die Injektion einer Lösung mit einem Gehalt von 5 mg/cm3 5-Hydroxytryptamin
in Rattenfftße lokale ödemartige Schwellung. Die Injektion derselben Lösung mit
einem zusätzlichen Gehalt von 50 mg/cm3 von N-Dimethylanunoäthyl-N-p-methoxybenzyl-a-aminopyridin
verursacht dieselbe Schwellung, woraus hervorgeht, daß dieses Antihistamin unter
diesen Bedingungen unwirksam ist. Wenn das N-DimethylalDinoäthyl-N-p-methoxybenzyl-a-amnopyridin
jedoch durch die neuen Aminoguanidine, beispielsweise 50 mg/cm3 N1-5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N
2-isobutylidenaminoguanidin des Beispiels 6, ersetzt wird, ist die verursachte Schwellung
nur halb so stark wie die durch 5-Hydroxytryptamin allein ausgelöste.
-
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als aktiver
Bestandteil zur Herstellung von Arzneimitteln dienen, beispielsweise in Form von
Tabletten, Lösungen und Cremes.
-
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen erläutert, ohne darauf
beschränkt zu sein. Die Teile sind Gewichtsteile.
-
Beispiel 1 4,8 Teile N1-p-Äthoxyphenyl-N2-aminoguanidinhydrochlorid,
2,5 Teile Isobutyraldehyd und 8 Teile Äthanol werden gemischt, und die Mischung
wird 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 18 bis 230 C gehalten. Das Lösungsmittel
wird dann abgedampft und der Rückstand mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung behandelt,
worauf die Mischung mit Äther extrahiert wird. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne gedampft. Auf diese
Weise wird N1-p-Äthoxyphenyl-N2-isobutylidenaminoguanidin mit einem Schmelzpunkt
von 100 bis 102"C erhalten.
-
Beispiel 2 2,2 Teile N 1-p-Chlorphenyl-N 2-arninoguanidinhydrochlorid
und 1,1 Teile Pyridin-4-aldehyd werden in 16 Teilen Methanol aufgelöst, und die
Lösung wird 18 Stunden lang bei einer Temperatur von 18 bis 23"C gehalten. Der Lösung
wird dann wäßriger Ammoniak (spez. Gewicht 0,88) zugesetzt, bis sie gegenüber BriDiantgelb
alkalisch reagiert; dann wird Wasser zugesetzt, bis die KristaDisation beginnt.
Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert,
wobei N1-p-Chlorphenyl-N 2-4-azabenzylidenaminoguanidin mit einem Schmelzpunkt von
120 bis 121"C erhalten wird.
-
Beispiel 3 2,9 Teile Cinnamal werden zu 4,4 Teilen N1-p-Chlorphenyl-N2-aminoguanidinhydrochlorid
in 32 Teilen Äthanol zugesetzt, und die Lösung wird 48 Stunden lang bei 18 bis 23"C
gehalten. Sie wird dann mit Wasser verdünnt und durch Zusatz eines Überschusses
an verdünnter wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht.
-
Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert,
wobei N1-p-Chlorphenyl-NZ-cinnamylidenaminoguanidin mit einem Schmelzpunkt von 187
bis 1890 C erhalten wird.
-
Beispiel 4 2,9 Teile Isobutyraldehyd werden einer Lösung von 5 Teilen
Nl-p-Chlorphenyl-N2-aminoguanidindihydrochlorid in 40 Teilen Methanol zugesetzt.
Die Lösung wird 24 Stunden lang bei 18 bis 23"C gehalten, worauf dann die größte
Menge an Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge
Äthanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit Äther verdünnt; auf diese
Weise wird beim Stehenlassen N 1-p-Chlorphenyl-N 2-isobutylidenaminoguanidinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt yon 161 bis 1630 C erhalten.
-
Beispiel 5 0,9 Teile Dimethylacetal werden einer Lösung von 2,21
Teilen N1-4-Chlorphenyl-N2 - aminoguanidinhydrochlorid in 6 Teilen Äthanol zugesetzt.
Die Mischung wird durch Zusatz von wäßriger 2n-Salzsäure angesäuert ind die Reaktionsmischung
5 Minuten lang am Rück-Rußkühler erwärmt. Sie wird dann abgekühlt und durch zusatz
von wäßriger 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch :macht; dann wird die Mischung
filtriert; Der feste
Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt
N l-p-Chlorphenyl-N 2-äthylidenaminoguanidin mit einem Schmelzpunkt von 119 bis
121"C.
-
Beispiel 6 0,7 Teile Isobutyraldehyd werden einer Lösung von 3,3
Teilen N1-5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N 2-aminoguanidin in 24 Teilen Äthanol zugesetzt,
und die Mischung wird 18 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Das Äthanol wird
im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung
behandelt und die Mischung mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Auf diese
Weise wird N1- 5,6,7,8 - Tetrahydro -2 - naphthyl-N2-isobutylidenaminoguanidin in
Form einer gummiartigen Masse erhalten.
-
Beispiel 7 Eine Mischung von 4,0 Teilen N1-p-Tolyl-N2-aminoguanidinhydrochlorid,
2,9 Teilen Indol-3-aldehyd und 32 Teilen Äthanol wird 3 Stunden lang am Rückflußkühler
erwärmt. Die Lösung wird dann abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wird N'-4-Methylphenyl-N3-3'-indolylmethylenaminoguanidinhydrochlorid
als kristalliner fester Stoff mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 238"C erhalten.
-
Beispiel 8 2,2 Teile Thiophen-2-aldehyd werden einer Lösung von 4
Teilen Nl-p-Tolyl-N2-aminoguanidinhydrochlorid in 32 Teilen Äthanol zugesetzt, und
die Mischung wird 1 Stunde lang am Rückilußkühler erwärmt. Sie wird dann abgekühlt
und mit Äther verdünnt. Die Mischung wird filtriert; auf diese Weise wird Nl-4-Methylphenyl-N2-2'-thienylmethylenaminoguanidinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198"C erhalten.
-
Beispiel 9 5,25 Teile p-Dimethylaminocinnamal werden einer Lösung
von 6 Teilen Nl-p-Tolyl-N2-aminoguanidinhydrochlorid in 48 Teilen Äthanol zugesetzt,
und die Mischung wird am Rückflußkühler 3 Stunden lang erwärmt. Sie wird dann abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wird durch Zusatz von wäßriger Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht, dann wird langsam Wasser zugesetzt. Die Mischung wird filtriert
und der gelbe feste Rückstand aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wobei N1-p-Tolyl-N2-p-dimethylaminocinnamylidenaminoguanidin
mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 165"C erhalten wird.
-
Beispiel 10 4,0 Teile N1-p-Tolyl- N3- aminoguanidinhydrochlorid und
1,8 Teile p-Hydroxy-n-butyraldehyd werden in 32 Teilen Äthanol gemischt, und die
Mischung wird 4 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter
Vakuum abgedampft, der Rückstand mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung behandelt
und die Mischung mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft, wobei Nl-p-Tolyl-N3-3-hydroxybutylidenaminoguanidin
in Form eines Gummis erhalten wird.
-
Beispiel 11 1,5 Teile Isobutyraldehyd werden einer Lösung von 6,4
Teilen N -2,4,5-Trimethylphenyl-N 2-aminoguanidinhydrojodid in 48 Teilen Äthanol
zugesetzt, und die Mischung wird 2 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die größte
Menge an Alkohol wird dann abgedampft
und der Rückstand mit Äther
behandelt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung
geschüttelt, worauf die ätherische Schicht abgeschieden wird. Diese wird über Natriumsulfat
getrocknet und der Äther abgedampft, wodurch N1 - 2,4,5 - Trimethylphenyl - N2 -
isobutylidenaminoguanidin als gummiartige Masse erhalten wird.
-
Beispiel 12 2,0 Teile Nl-p-Tolyl-N2-aminoguanidinhydrochlorid und
2,2 Teile 5-Aldehydo-4-hydroxy-6-methyl-2-piperidinpyrimidin in 16 Teilen Äthanol
werden 3 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt
und ffltriert und der feste Rückstand aus Äthanol auskristallisiert, wobei N1-p-Tolyl-N24-hydroxy-6-methyl-2-piperidinpyrimidyl-5-methylenanunoguanidinhydrochloridhemihydrat
mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 2260 C erhalten wird.
-
Beispiel 13 2,0 TeileN1-p-Tolyl-N 2-aminoguanidinhydrochlorid und
2,0 Teile 1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-aldehyd werden in 16 Teilen Äthanol
aufgelöst und ein Tropfen konzentrierter wäßriger Salzsäure (spez. Gewicht 1,18)
zugesetzt, damit die Lösung gegenüber Kongorot sauer reagiert. Die Reaktionsmischung
wird am Rückflußkühler 3 Stunden lang erwärmt, dann abgekühlt und allmählich einer
gut gerührten verdünnten wäßrigen Ammoniaklösung zugesetzt. Die Mischung wird dann
filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei N l-p-Tolyl-N
Z i-acetyl-1,2,3, 4-tetrahydro chinolyl-g-methylenaminoguanidin mit einem Schmelzpunkt
von 196 bis 1970 C erhalten wird.
-
Beispiel 14 3,9 Teile 5-Carbathoxy2,4dimethylpyrrol-3-aldehyd werden
einer Lösung von Nl-p-Tolyl-N2-aminoguanidinhydrochlorid in 32 Teilen Äthanol zugesetzt,
die mit einem Tropfen konzentrierter wäßriger Salzsäure (spez. Gewicht 1,18) angesäuert
sind. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang am RückfLußkühler erwärmt und dann
abgekühlt. Sie wird mit Äther verdünnt; auf diese Weise wird Nl-p-Tolyl-N2-5-carbäthoxy-2,4-dimethylpyrrol-3-
methylenaminoguanidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184"C erhalten.
-
Beispiel 15 6,0 Teile N1-p-Tolyl-N 2-aminoguanidinhydrochlorid werden
in 48 Teilen Äthanol aufgelöst und 3,0 Teile
Furfurol zugesetzt. Die Lösung wird
3 Stunden lang am Rückilußkühler erwärmt, dann mit Entfärbungskohle behandelt und
filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und mit Äther verdünnt, wodurch Nl-p-Tolyl-N2-furfurylidenaminoguanidinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 163"C erhalten wird.