DE1966203C3 - 2,3-Dioxo-4-(R',R")-aminomethylpyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2,3-Dioxo-4-(R',R")-aminomethylpyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1966203C3
DE1966203C3 DE1966203A DE1966203A DE1966203C3 DE 1966203 C3 DE1966203 C3 DE 1966203C3 DE 1966203 A DE1966203 A DE 1966203A DE 1966203 A DE1966203 A DE 1966203A DE 1966203 C3 DE1966203 C3 DE 1966203C3
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Description

in der R' und R" Alkyl- oder Aralkylreste darstellen oder zusammen einen Morpholinrest bilden.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den 2I3-Dioxo-pyTTolidin-4-carbonsäurebenzyIester der Enolformei
COO—CH,- CH5
HO I
/-N-H
einer katalytischen Hydrierung unterwirft, wonach man das entsprechende 4-CarboxyIderivat der For- jo mel
COOH
HO
N-H
erhält, das man einer Aminomethylierung nach w Mannich unterwirft und das entsprechende Aminomethylpiyrrolidin isoliert.
Die Erfindung betrifft 2r3-Dioxo-4-(R',R")-aminomethylpyrrolidine der allgemeinen Formel
HO
CH2-N
R'
R"
— NU
den 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzylester der Enolformei
HO
COO-CH, —
N-H
einer katalytischen Hydrierung unterwirft, wonach man das entsprechende 4-Carboxylderivat der Formel
COOH
HO I J
I—H
erhält, das man einer Aminomethylierung nach Mannich unterwirft und das entsprechende Aminomethyl-pyrrolidin isoliert
Das erfindungsgemäße Verfahren, wie es oben definiert wurde, umfaßt insbesondere eine bemerkenswerte, nicht naheliegende Phase:
Die Hydrogenolyse des 2,3-Dioxo-pynOlidin-4-carbonsäurebenzylesters der Enolformei durch katalytische Hydrierung, die die 3,4-Doppelbindung bestehen läßt, wobei dieser Hydrogenolyse eine Decarboxylierung im Milieu der Aminomethylierung folgt.
Man beachte, daß im Falle eines in 1-Stellung befindlichen Wasserstoffatoms die einfache Eliminierung der Carboxylgruppe, die für die Schaffung einer aktivierten Methylengruppe (daher alkylierbar) in der 4-Stellung nützlich ist, bisher nicht durchgeführt werden konnte, ohne die heterocyclische Verkettung zu zerbrechen [vergi. Southwick et coll, J. Org. 21, 1086 (1956)}
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzenden Ausgangsstoffe werden gemäß Patent 19 32 504 hergestellt, indem man eine Aminosäure der Formel
H2N-CH2-CH2-COOH
mit Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure der allgemeinen Formel HX umsetzt, in der X ein Halogen-, Schwefelsäure- oder Sulfonsäure-Anion darstellt, das erhaltene Estersalz der allgemeinen Formel
X HjN-CH2-CH2-COO-CH2-CnH5
mit einein Oxalsäurealkyl- oder -aralkylester kondensiert, wobei man den gewünschten 2,3-Dioxo-pyrrolidin-,-, 4-carbonsäure-benzylester der Enolformei
in der R' und R" Alkyl- oder Aralkylreste darstellen oder zusammen einen Morpholinrest bilden.
Diese Verbindungen eignen sich zur vorteilhaften Herstellung von neuen Cephaiosporinvorprodukteri gemäB Patent 19 32 504, die dann zu den neuen Cephalosporinendprodiikten gemäß Patent 19 32 505 führen. Wie dort ausgeführt, besitzen diese Cephalosporintlcriviiie interessante anlibiotische Eigenschaften.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 2.3-Dioxo-4 (R',R")-aminomethyl-pyrrolidine der angegcgcbcncn Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man HO
y/
COO-CH2-C11H5
N H
erhält.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann im einzelnen durch die folgenden Punkte gekennzeichnet werden:
Die Hydrogenolyse des 23-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäurebenzylesters der Enolformel wird in Gegenwart eines Hydrierkatalysators auf der Basis von Palladium oder Platin durchgeführt
Die Aminomethylierung des Produktes der Hydrogenolyse wird durch Einwirkung von Formaldehyd und dem Hydrochlorid des gewählten Amins durchgeführt, wobei man in chlorwasserstoffsaurem Milieu arbeitet Als Beispiele für Amine seien Morpholin, Dimethylamin oder Diethylamin genannt
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
Beispiel 1S
1. Stufe
23-Dioxo-pyrroIidin-4-carbonsäure
a) Herstellung des Hydrierkatalysators
Man rührt unirr Wasserstoffatmosphäre eine Suspension von 0,8 g Tierkohle in 4 ecm einer wäßrigen 2%igen Palladiumchloridlösung. Nach der Sättigung des Katalysators saugt man ihn unter Luftausschluß ab und spült mehrmals mit wasserfreiem Dimethylformamid.
b) Hydrierung
Man löst 9,32 g 2,3-Dioxo-pyiTondin-4-carbonsäurebenzylester in 50 ecm wasserfreiem Dimethylformamid, fügt den oben hergestellten Katalysator hinzu. Man setzt das Ganze unter Wasserstoffatmosphäre, rührt dann und kühlt von Zeit zu Zeit, um jegliche spürbare Temperaturerhöhung zu vermeiden. Man filtriert, fügt 500 ecm Isopropyläther zum Filtrat, saugt ω und trocknet
Man erhält 4,618 g(96%) Produkt, das man so, wie es ist, für die weitere Synthese verwendet t Jr die Analyse löst J5 man es in 6 Volumina Dimethylsulfoxyd und 4 Volumina Methanol. Man filtriert und fügt erneut 4 Volumina Methanol hinzu. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, den man absaugt und trocknet Ausbeute bei der Reinigung: 60%. -to
Das Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor, die wegen Decarboxylierung wenig stabil sind. Es ist löslich in Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, unlöslich in Isopropyläther und Wasser.
IR-Spektrum (in Nujol): "*'
Absorption im Bereich von assoziiertem OH/NH Komplexe und starke Absorption im Carboxylbereich: Schulter 1708 cm-' max. 1677 cm-'.
Analyse C5H5O«N: '"
Berechnet: C 4136, H 3,52, N 9,79%,
gefunden: C 41,7, H 3,8, N 9,9%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur ■» nicht beschrieben.
2. Stufe
Hydrochlorid des 2,3-Dioxo-4-morpholino-methylpyrrolidins
t>o
mit
" = CH2CH2-O-CH2-CH2
Man fügt 2 Tropfen In-Chlorwusserstoffsäure zu IO ecm einer Morpholin-hydrochloridlösung, die durch Neutralisation von 8,71 g Morpholin mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Zugabe von 50 ecm Wasser hergestellt worden war. Man fügt 2 ecm 30%igen Formaldehyd hinzu und trägt dann 2,83 g 2,3-Dioxopyrrolidin-4-carbonsäure ein. Die Reaktionsmjschung wird unter Rühren 30 Stunden lang auf 60 bis 65° C erhitzt Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand in Äthanol um. Man erhält2^86 g Produkt das direkt für die weitere Synthese brauchbar ist
Zwecks Analyse löst man das Produkt in 1 Volumen heißen Wassers und fügt 3 Volumina Äthanol hinzu. Man stellt in Eis, saugt ab und erhält mit einer Ausbeute von 80% ein Produkt das in Form weißer Kristalle vorliegt wenig löslich in Äthanol und Äther, löslich in Wasser.
Analyse C9H15O3N2Cl = 234,7:
Berechnet: C 46,06, H 6,44, N 1134, Cl 15,11%;
gefunden: C 45,8, H 6,4, N 11,8, Cl 15,2%.
IR-Spektrum in Nujol:
Absorptionsbanden bei 3210cm-' und 3,6 bis 4,1 μ Triplett im Carbonylbereich
1711 cm-1
1691cm-'
1664 cm '·
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Hydrochlorid des 23-Dioxo-4-morphoIinomethyl-pyrrolidins kann auch ausgehend von 23-Dioxo-pyrrolidin-4-carkcinsäure-benzylester ohne Isolierung der zwischendurch auftretenden freien Säure auf folgende Weise erhalten werden:
Man trägt 3033 g 23-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzylester in 300 ecm Dioxan mit 10% Wasser ein, erhitzt leicht, um das Produkt zu lösen, fügt 3 g Tierkohle und 1 ecm einer wäßrigen 20%igen Palladiumchloridlösung hinzu, man setzt unter Wasserstoffatmosphäre und rührt sehr energisch. In 1 Stunde und 40 Minuten werden 2700 ecm Wasserstoff absorbiert (theoretisches Volumen: 2912 ecm). Man kühlt ab, spült mit Stickstoff und leitet dann 130 ecm der wie folgt, zusammengesetzten Mischung ein:
Morpholin 43,5 g
Wasser 100 ecm
Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure 40 ecm
1 n-Chlorwasserstoffsäure 15 ecm
Formaldehyd 50 ecm
Wasser zur Ergänzung auf 500 ecm
Man erhitzt die Reaktionsmischung auf ungefähr 50° C und fängt innerhalb 1 Stunde 2325 ecm Kohlendioxydgas auf. Theoretisch müßte so viel Kohlendioxyd entwickelt werden, wie anfangs in der Reaktion Wasserstoff absorbiert wurde. Man erwartet daher höchstens die Entwicklung von 2700 ecm Kohlendioxydgas. Man rührt leicht einige Minuten, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand kann so, wie er ist, für die weitere Synthese verwendet werden.
Zwecks Analyse teigt man das erhaltene Produkt mit Äthanol an, spült mit Äther, trocknet und erhält mit einer Ausbeute von 63,5% ein Produkt, das mit dem oben beschriebenen identisch ist.
Herstellung des Ausgangsmaterials
Stufe A
p-Toluolsulfonat des j9-Alaninbenzylesters
In eine Apparatur.die mit einem Wasserabscheider für dieazeotrope Entfernung von in der Reaktion gebildetem Wasser versehen ist, erhitzt man die folgende Mischung 5 Stunden lang am Rückfluß:
/3-Alanin 89 g
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 210 g
Benzylalkohol 450 ecm
Tetrachlorkohlenstoff 500 ecm
Während dieser Zeit wurden ungefähr 45 ecm Wasser abgeschieden. Die Reaktionsflüssigkeit wird anschließend durch Destillation im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt; man kühlt ab und kristallisiert das gebildete Produkt in Äther. Man stellt in Eis, saugt ab, ι ο trocknet und gewinnt 350 g (entspricht einer quantitativen Ausbeute) Kristalle, F.= 142°C.
Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem von Nobuo Yzumiya et coll, Nippon Kagaku Zasshi 78,662 (1957) beschriebenen. π
Stufe B
2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzyIester
Man trägt 225 g Kalium-tert-butylat in 900 ecm wasserfreies Benzol ein. fügt ΰΟΟ ecm Benzylalkohol hinzu, kühlt die Mischung in einem Eis/Methanol-Bad ab und gibt, ohne 30°C zu überschreiten, 351 g p-Toluolsulfonat des Ji-AIaninbenzylesters hinzu.
Andererseits löst man 300 g Oxalsäure-benzylester in 600 ecm heißem Benzol, läßt auf Raumtemperatur zurückkommen und neutralisiert die schwache Azidität der Lösung durch Zugabe von 0,4 ecm Triäthylamin. Diese Lösung gibt man zu der oben gebildeten Mischung und hält immer im Kühlbad. Man erwärmt wieder so auf Raumtemperatur und erhitzt 5 Stunden lang zum Rückfluß.
Man verjagt das Benzol im Vakuum, fügt nacheinander zuerst 2 1 Wasser.das 15 ecm Essigsäure enthält,dann 1,5 I Isopropyläther und schließlich 110 ecm konzentrierte Chiorwasserstoffsäure hinzu (bis man einen pH von 1 erhält). Man stellt unter Rühren 2V2 Stunden lang in Eis. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, mit Isopropyläther und kristallisiert durch Auflösen in Dimethylformamid und Ausfällen mit Wasser um. Man erhält 130,5 g (56%) Produkt, R= 186° C, löslich in Alkoholen, Äther und Aceton, unlöslich in Benzol und Wasser.
Analyse Ci2HnO4N =233,24:
Berechnet: C 61,8, H 4,76, N 6,01%;
gefunden: C 62, H 5,1, N 6,3%.
IR-Spektrum:
Zwei Maxima im Carbonylgebiet 1729 cm-1 und 1693 cm-'
Absorption im Gebiet von assoziiertem OH/NH
Aromatisch monosubstituiert vorhanden.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Versuchsbericht
Das über die erfindungsgemäßen Produkt erhältliche γ-Lactam der L( + )-6 H,7 H-cis-7-(p-aminophenyldCetamidoJ-S-aminomethyl-ceph-S-em^-carbonsäure (freie Base = Verbindung B) wurde hinsichtlich ihrer pntibakteriellen Eigenschaften mit der 7-(«-AminophenylacetamidoJ-.^-meinyl-ceph-S-em^-carbonsäure, beschrieben in der Patentanmeldung Nr. 6 71 260 in der Südafrikanischen Union, veröffentlicht 1967 und bekannt unter dem Handelsnamen »Cephalexin«, und mit der 7-(D-(x-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure, beschrieben in der niederländischen Patentanmeldung Nr. 67 14 442, veröffentlicht am 25 April 1968 und bekannt unter dem Handelsnamen »Cephaloglycin«, verglichen.
Antibakterielle Aktivität in vitro:
1) Milieu »Penassay Broth« (DIFCO) bei pH
Die Ergebnisse werden ausgedrückt in minimalen Hemmkonzentrationen (y/ml) nach 24
oder 48 Stunden Inkubationszeit:
Verbindung B Cephalexin Cephalogiyrin
24 Std. 48 Std. 24 Std. 48 Std. 24 Std. 48 Std.
Penicillino-empfindlicher 0,05 2 1 2 2 40
Staphylococcus aureus
Peniciüino-resistenter 0,4 2 5 5 5 40
Staphylococcus aureus
2) Selber Stamm wie vorstehend und selbes Milieu, jedoch 55 3) Selber Stamm wie vorstehend und selbes Milieu, jedoch unter Zusatz von 5% menschlichen Albumins: unter Zusatz von 10% menschlichen Serums:
Verbindung B Cephalexin
24 Std. 48 Std. 24 Std. 48 Std.
Penicillinö-
sensibler
Staphylococcus
aureus
Penicilline)·
resistenter
Staphylococcus
aureus
0,2
0,4
Verbindung B Cephalexin
24 Std. 48 Std. 24 Std. 48 Std.
Pehicillinö-
sensibler
Staphylococcus
aureus
Penicillino-
resistenter
Staphylococcus
aureus
0,2
0,4
4) Im Milieu »Houd Hervitt Broth« (DiF-CO) bei pH 7,8:
Verbindung B Cephalexin Cephaloglycin
24 Stcl. 48 Std. 24 Stil. 4« Sl(I. 24 Ski. 48 Std.
Streptococcus 0,6 1.5 I 1 5
haemolyticus
(klinischer Stamm)
5) Milieu »Antibiotic Medium« (OXOID) bei pH 7:
Verbindung B Cephaloglycin
24 Std. 48 Std. 24 Std. 48 Std.
Bacillus 0,02 0,02 <0,1 0.4
subtilis
Akute foxizität an der Maus (intraperitoneal)
Ver- Cephalexin Cephaloglycin
bindung B
LDv, > lg/kg 0.4-1,3 g/kg") 1-1.4 g/kg"
·) Mercklndex. 9. Auflage. Nr. 1932. Seite 248. " C. A. 73. 1970. 12 672 r

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. 2,3-Dioxo-4-(R',R")-aminomethyl-pyrrolidine der allgemeinen Formel
    R'
    CH,-N HO I " \
DE1966203A 1968-06-27 1969-06-26 2,3-Dioxo-4-(R',R")-aminomethylpyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1966203C3 (de)

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