DE1695363C3 - 1H-3.4 Dihydro-2,3 benzoxazin und dessen substituierte Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

1H-3.4 Dihydro-2,3 benzoxazin und dessen substituierte Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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DE1695363C3
DE1695363C3 DE19671695363 DE1695363A DE1695363C3 DE 1695363 C3 DE1695363 C3 DE 1695363C3 DE 19671695363 DE19671695363 DE 19671695363 DE 1695363 A DE1695363 A DE 1695363A DE 1695363 C3 DE1695363 C3 DE 1695363C3
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dihydro
benzoxazine
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Georgio Mailand Pifferi (Italien)
Emilio Ticino Testa (Schweiz)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

-CCH1 OCH3
1 mn kü
20
CH,
V-CH2CH
CH,
Die Erfindung betrifft 1 H-3,4-Dihydro-2,3-benzoxazin und dessen substituierte Derivate der allgemeinen Formel
„ Il
35 CCH = CH
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Propionyl-, 3,4.5-Trimethoxybenzoyl-, Cinnamoyl- oder p-lsobutylphenylacetylgruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindunger·, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man äquimolare Mengen von «,((-Dibrom-o-xylol und N-Hydroxyurethan in an sich bekannter Weise in einem wasserfreien niedeimolekularen Alkanol in Gegenwart von etwa 2 äquimolaren Mengen eines Alkalimetallhydroxide umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene 1 H-3,4-Dihydro-2,3-benzoxazin der allgemeinen Formel, in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit 3,4.5-Trimeihoxy-benzoylchlorid. p-Isoibutylphenylacetylchlorid.Cinnamoylchlorid oder Propionsäureanhydrid umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine verbesserte sedative und beruhigende Wirksamkeit, verglichen mit Meprobamat. Dies wurde durch Beobachtung des Verhaltens von Mäusen nach intrapcritonealer Verabreichung festgestellt. In der folgenden Tabelle ist die Dosis in mgkg angegeben, bei der die erlindungsgemäßcn Verbindungen eine deutliche Verringerung der Bewegungsfähigkcit und des Umweltintercsses und eine Herabsetzung der sponlanen Aktivität bewirken. Zur Ermittlung des therapeutischen Index ist außerdem die intraperiloneale LD50 angegeben. Die Versuche wurden nach dem
Il
40 -CCH2CH, CH2 - O — CONH2
H7C, — C — CH3
45 CH1O-CONH2
60
60
20
30
100
>1000
55
(Meprobamat) Der therapeutische Index der erfindungsgeiruißen Verbindungen ist also günstiger als der der bekannten Vergleichsverbindung.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 1 H-3,4-Dihydro-2.3-benzoxazin
Einem Gemisch von 133 gN-Hydroxyurethan(87%) und 122 g Kaliumhydroxid, gelöst in 2 1 wasserfreiem Äthanol, wurden 232 g «.«-Dibrom-o-xylol zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Temperatur wurde dann auf etw;i 2(1 C herabgesetzt und die a'oiiltrieitc flüssige Phase durch Vakuumdestillation eingeengt. Das erhaltene öl winde in Diäthyliither aufgenommen, mit verdünntem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde ein-
geengt, das erhaltene öl destilliert und die zwischen 142 und 148° C bei 3 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen, wobei man 100 g (Ausbeute 60%) 3-Carbäthcxy-1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin erhielt.
Einer Lösung von 35.4 g Kaliumhydroxid in 62 ecm Wasser wurden 89 g des obigen Produktes, gelöst in 475 ecm Äthanol, zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die flüssige Phase wurde abgegossen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Gemisch nochmals mit Diäthyläther extrahiert; die erhaltene organische Lösung wurde dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Mach dem Filtrieren wurde diese Lösung mit Chlorwasserstoff gelöst in Diäthyläther behandelt. Der sich bildende Niederschlag war 1 H-3,4-Dihydro-2,3-benz- ©xazin - hydrochlorid. Ausbeute: 69,7 g (94,5%), Schmelzpunkt 180 bis 182" C (Zersetzung). Die freie Base konnte durch Behandlung mit Natriumcarbonat in Wasser und durch Extraktion mit Diäthyläther erhalten werden, der dann zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt 51 bis 52°C.
Das Pikrat wurde durch Umsetzung der freien Base mit Pikrinsäure und Umkristallisation aus Äthanol hergestellt; Schmelzpunkt 184 C(Zersetzung).
Beispiel 2
Herstellung von 3-Propionyl-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Es wurden 0,8 g 1 H-3,4-Dihydro-2,3-benzoxazin in 10 ecm Propionsäureanhydrid gelöst und auf einem Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Das überschüssige Anhydrid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wiederholt in Äthanol aufgenommen, das jedesmal im Vakuum entfernt wurde. Der feste Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. Siedepunkt 1200C bei 0,2 mm Hg; Ausbeute 91,4%.
Beispiel 3
Herstellung von 3-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Zu einer Lösung von 1,33 g 1 H-3,4-Dihydro-2,3-benzoxazin in 20 ecm wasserfreiem Chloroform und 2,84 ecm wasserfreiem Triäthylamin wurde eine Lösung von 3.1 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in
ίο 20 ecm Chloroform innerhalb von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Salzsäure, danach mit einer Lösung von NaHCO3 und zuletzt mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute 3,5 g (78.5%); Schmelzpunkt 107 bis 108'C.
Beispiele 4 und 5
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach dem im Beispiel 3 angegebenen Verfahren hergestellt;
CH3
CH-CH2
CH3
/~\— CH = CH — CO
Ausbeute
59
85
Schmelzpunkt
73-74 C
99 C

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 1 H-3.4-Dihydro-2.3-benzüxazin und dessen substituierte Derivate der allgemeinen Formel Schema von Irwin, beschrieben in Psychupharmacologia (Berl.) 13 (1968). S. 222 bis 257. durchgeführt. Als Veraleichssubstanz wurde Meprobamat eingesetzt.
Tabelle
Sedative und beruhigende Wirksamkeit
N "
OCH,
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Propionyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, Cinnamoyl- oder p-Isobutylphenylacetylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolare Mengen von «,a-Dibrom-o-xylol und N-Hydroxyurethan in an sich bekannter Weise in einem wasserfreien niederen Alkanol in Gegenwart von etwa 2 äquimolaren Mengen 20 || eines Alkalimetallhydroxide umsetzt und gegebe- C ^ nenfalls das erhaltene 1 H-3,4-Dihydro-2,3-benz- * <{
oxazin der allgemeinen Formel, in der R ein OCH,
Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, p-Isobutylphenylacetylchlorid, Cinnarnoylchlorid oder Propionsäureanhydrid umsetzt. q
DE19671695363 1966-04-22 1967-04-21 1H-3.4 Dihydro-2,3 benzoxazin und dessen substituierte Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen Expired DE1695363C3 (de)

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DE1695363A1 DE1695363A1 (de) 1972-01-13
DE1695363B2 DE1695363B2 (de) 1974-10-17
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BE697370A (de) 1967-10-02
GB1177083A (en) 1970-01-07
NL6705062A (de) 1967-10-23
IL27758A (en) 1971-07-28
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FR6523M (de) 1968-12-09

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C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee