DE69921147T2 - Fsh mimetika zur behandlung von infertilität - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft nicht-peptidische Aminoderivate, ihre therapeutische Anwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Derivate umfassen. Insbesondere betrifft die Erfindung cyclische und acyclische alpha- und beta-Aminocarboxamide, insbesondere Tetrahydroisochinolincarboxamide, Piperidincarboxamide, Pyrrolidincarboxamide und 2-Amino-3-carboxamidopyridinderivate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Aktivität als Follikel anregendes Hormon (FSH)-Agonisten und sind brauchbar bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit.
  • Jährlich gibt es in den USA 2,4 Millionen Paare, die eine Unfruchtbarkeit erfahren, die potentielle Kandidaten für die Behandlung sind. Das Follikel anregende Hormon, das entweder aus Urin extrahiert wird oder durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird, ist ein parenteral zu verabreichendes Proteinprodukt, das von Spezialisten für die Ovulationsinduktion (OI) und zur kontrollierten ovarialen Hyperstimulation (COH) benutzt wird. Während OI darauf gerichtet ist, dass erreicht wird, dass ein einzelner Follikel ovuliert, betrifft COH das Ernten von vielfachen Oocyten zur Verwendung in verschiedenen in vitro-unterstützten Fortpflanzungstechnologien (z. B. zur in vitro-Befruchtung). die klinische Verwendung von Präparaten, die FSH enthalten, begann in den 60er Jahren.
  • Das Follikel anregende Hormon (FSH) ist ein pituitär abgeleitetes heterodimeres Glycoproteinhormon, das strukturelle Ähnlichkeiten mit dem luteinisierenden Hormon (LH) und dem Thyroid anregenden Hormon (TSH) teilt, die beide auch in der Hirnhangsdrüse hergestellt werden, und dem chorinischen Gonadotropin (CG), das in der Plazenta hergestellt wird. Die Hormone sind relativ groß (28–38 Kilodaltons) und sind aus einer gemeinsamen α-Untereinheit aufgebaut, die nicht-kovalent zu einer deutlichen β-Untereinheit gebunden ist, die die Rezeptorbindungsspezifität verleiht.
  • Die zellulären Rezeptoren für diese Hormone sind als Mitglieder der G-Protein gepaarten Klasse von Membran gebundenen Rezeptoren bekannt, die, wenn sie aktiviert sind, eine Erhöhung der Aktivität von Adenylylcyclase stimulieren. Dies ergibt eine Erhöhung der Menge des intrazellulären zweiten Boten Adenosin 3'-, 5'-Monophosphat (cAMP), das wiederum eine erhöhte Steroidsynthese und Absonderung verursacht. Die Hydropathizitätsdarstellungen der Aminosäuresequenzen in diesen Rezeptoren zeigte drei allgemeine Bereiche: (1) eine hydrophile Aminoterminusregion, die als der aminoterminale extrazelluläre Bereich angesehen wird, (2) sieben hydrophobe Segmente von Membran überspannender Länge, die als der Transmembranbereich angesehen werden, und (3) eine Carboxyterminusregion, die potenielle Phosphorylationsstellen (Serin, Threonin und Tyrosinreste) enthält, die als der carboxyterminale intrazelluläre oder cytoplasmische Bereich angesehen wird. Die Glycoproteinhormonrezeptorfamilie unterscheidet sich von anderen G-Protein-gepaarten Rezeptoren, wie den β2-adrenergischen, Rhodopsin- und Substanz K-Rezeptoren, durch die hohe Größe des hydrophilen Aminoterminusbereichs, der bei der Hormonbindung eine Rolle spielt.
  • Der FSH-Rezeptor wird auf testikulären Sertoli-Zellen und ovarialen Granulosa-Zellen exprimiert. Während es ein anerkanntes Bedürfnis für das zur Verfügung stellen von einem im Wesentlichen reinen humanen FSH-Rezeptor gibt, ist die Reinigung von natürlich abgleiteten Präparaten nicht praktisch und wäre wahrscheinlich unzureichend, um die Bestimmung der Aminosäurensequenz zu erlauben. Kürzlich hat eine Gruppe die cDNA kloniert, die für den Ratten-FSH-Rezeptor codiert, die Aminosäuresequenz ermittelt und sie in Säugetierzellen exprimiert (Sprengel, Mol. Endocrinol. 4: 525 (1990)). Eine andere Gruppe, die versucht hat, den TSH-Rezeptor zu klonieren, hat offensichtlich auch einen Teil der Transmembranregion des humanen FSH-Rezeptors kloniert und identifiziert (Parmentier, Science, 246: 1620 (1989)).
  • Die Verwendung von FSH ist beschränkt durch seine hohen Kosten, das Fehlen einer oralen Dosierung und die Notwendigkeit von starker Bewachung durch spezialisierte Ärzte. Folglich ist die Identifikation von nicht-peptidischen kleinen Molekülen als Ersatz für FSH, die potentiell zur oralen Verabreichung entwickelt werden können, erwünscht.
  • JP-A-53031669 offenbart Verbindungen der Formel I
    Figure 00020001
    wobei X Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist, n eine ganze Zahl von 1 und 2 ist.
  • DE-A-36 36 278 offenbart Verbindungen, die eine Nicotinoylgruppe (Beispiel 8) und eine Imidazolylcarbonylgruppe (Beispiel 9) enthalten:
  • Figure 00030001
  • Lasch et al., FEBS Lett. (1988), 227(2), 171–174 offenbart eine Boc-Pro-Pro-pNa-Verbindung.
  • Endröczi et al., Acta Physiol. Hung. (1994), 82(2), 131–138 offenbart im Abstrakt eine Pro-Pro-4Na-Verbindung.
  • Yoshimoto et al., J. Biochem. (1985), 98(4), 975–979 offenbart in Tabelle II eine Boc-Pro-Pro-2Nnap-Verbindung.
  • Wir haben jetzt nicht-peptidische Verbindungen zur Behandlung von Unfruchtbarkeit gefunden, die die Wirkung von FSH nachahmen. Solche Verbindungen besitzen eine überragende Annehmlichkeit der Verwendung im Vergleich zu FSH wegen ihrer oralen Bioverfügbarkeit. Sie sind geeignet zur Beschreibung durch einen Ob/Gyn, benötigen minimale Beobachtung und haben wesentlich geringere Kosten im Vergleich zur FSH-Behandlung.
  • 1 zeigt ein Schema der Synthese der Verbindungen der Formel XVI und Formel XVII.
  • 2 zeigt ein Schema der Synthese der Verbindung der Formel XVIII.
  • 3 zeigt ein Schema der Synthese der Verbindung der Formel XIX.
  • 4 zeigt ein Schema der Synthese der Verbindung der Formel XXV.
  • 5 zeigt ein Schema der Synthese der Verbindung der Formel XXVI.
  • 6 zeigt die Ergebnisse der LDR-Analyse der Verbindungen XVI, XVII und XIX, im Vergleich zu FSH.
  • 7 zeigt die Ergebnisse des primären Ratten-Granulosa-Zellbioassays für Verbindungen XVI und XVII, im Vergleich zu FSH.
  • Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel XII
    Figure 00040001
    und pharmazeutisch annehmbare Additionssalzen davon, wobei
    n = 0 oder 1;
    A und B sind -CH2- oder -CH(R10)-, wobei R10 Wasserstoff, Hydroxy Amino, Amino, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Cyan, C1-C6-Aminoalkyl oder (CH2)sNR6R7 darstellt, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie nachstehend definiert sind;
    R1 ein mono- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, der nachstehend definiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird;
    R5 ein C3-C7 Heterocyclus oder ein C3-C7 Heterocyclus ist, der mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten substituiert ist;
    R2 ein Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist; und
    die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind:
    • (a) Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder
    • (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander darstellen Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder
    • (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind;
    die Substituenten für A, B, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind:
    • (a) Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxyamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder
    • (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder
    • (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
  • Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff und A und B sind -(CH2).
  • Noch bevorzugter sind die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander:
    • (a) Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, oder
    • (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder
    • (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und
    die Substituenten für A, B, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 sind unabhängig voneinander:
    • (a) Halogen, C1-C8-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder
    • (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder
    • (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und
  • Die Erfindung betrifft außerdem eine Verbindung der Formel IX
    Figure 00080001
    und pharmazeutisch annehmbare Additionssalze davon, wobei
    n = 0 oder 1;
    M und L sind CH;
    R9, R11, R12 und R13 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl oder Alkenyl oder Arylalkylimino, Azido, Mercapto, Carboxamido, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylester, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Benzyloxy, Benzyloxy, das substituiert ist und einen Substituenten, Aryl, Aryl, der substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist, oder NR6R7 oder -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in Abschnitt (b) der Definition der Substituenten nachstehend definiert sind; oder
    R9, R11, R12 und R13 sind jeweils unabhängig voneinander oder in Kombination ein spiro- oder kondensierter oder verbrückter Ring sind;
    R1 ein mono- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem, das wahlweise substituiert sein kann mit mindestens einem Substituenten, der nachstehend definiert wird, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird;
    R5 ein C3-C7-Heterocyclus oder C3-C7-Heterocyclus ist, der mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird;
    R2 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist;
    W Carbonyl (C=O) ist;
    Z Carbonyl (C=O) ist; und
    die Substituenten für R1, der ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind:
    • (a) Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder
    • (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder
    • (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und
    die Substituenten für R9, R11, R12 und R13, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind:
    • (a) Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxyamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder
    • (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder
    • (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
  • Vorzugsweise sind R9, R11 R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, Azido, Mercapto, Carboxamido, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C1-C5-Alkyl- oder Alkenylester, C3-C7-Cycloalkyl, oder -NR6R7 oder -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und
    die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind:
    • (a) Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, oder
    • (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder
    • (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und
    die Substituenten für R9, R11, R12, R13, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind:
    • (a) Halogen, C1-C8-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder
    • (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder
    • (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
  • Die Erfindung betrifft außerdem eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3-acetoxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-isopropyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-n-propyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-2-(3-indolyl)ethylamid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-2-methylpyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-acetoxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-(Benzofuran-2-yl)-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-oxopyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3,4-dehydropyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-(2-Oxo-2H-chromen-3-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; und
    1-(1,3-Dioxo-2-isoindolinacetyl)-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • Vorzugsweise wird die Verbindung ausgewählt, aus der Gruppe, bestehend aus:
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; und
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die die vorstehend genannten Verbindungen umfassen, und die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen zur Behandlung von Unfruchtbarkeit gemäß der Ansprüche 8 bis 12. Die Zusammensetzungen und Verwendung werden im Folgenden näher erläutert.
  • Besonders bevorzugte FSH-Agonisten auf der Basis der Formel IX sind cyclische alpha-Aminocarboxamide, die einen heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring enthalten,
    Figure 00130001
    wobei R1, R2, R5, R19, R11, R12, R13, n, L und M wie in Formel IX definiert sind und zusätzlich R11 und R12 zusammen einen kondensierten substituierten oder nicht-substituierten aromatischen Ring bilden können.
  • Spezielle Beispiele der Verbindungen der Formel IX beinhalten die Folgenden:
    3-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-2,2-dimethylthiazolidin-4-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    3-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-methylpiperizin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    2-[1-Carboxamido-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethylcarbamoyl]-N-(2-ethyl-n-hexylamino)tetrahydroisochinolin;
    3-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-thiazolidin-4-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    3-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-1,1-dioxo-thiazolidin-4-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    3-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-thiazolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-methyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-trans-3-azabicyclo(3.1.0)hexan-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    2-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-7-hydroxytetrahydrochinolin-3-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    2-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-2-oxo-imidazolidin-5-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-phenyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-methyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-phenyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    1-[2-Oxo-6-methyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • Spezielle Beispiele der Verbindungen der Formel XII beinhalten die Folgenden:
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; und
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • Spezielle Beispiele der Verbindungen, die durch die Formel XIII dargestellt werden, beinhalten die Folgenden: 1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XVI)
    Figure 00150001
    das in zwei enantiomeren Formen existieren kann (der Stern zeigt das chirale Zentrum); 1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XVII)
    Figure 00150002
    das in zwei enantiomeren Formen existieren kann (der Stern zeigt das chirale Zentrum); 1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XIX)
    Figure 00160001
    1-[2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-2-methylpyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XX)
    Figure 00160002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet wird verstehen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ein chirales Zentrum enthalten können und folglich in zwei enantiomeren Formen existieren werden. Die vorliegende Erfindung beinhaltet die Verwendung von individuellen Enantiomeren und Mischungen von Enantiomeren. Enantiomere können durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, aufgelöst werden, z. B. durch die Bildung von diastereomeren Komplexen oder Derivaten, die getrennt werden können, z. B. durch Kristallisation oder chromatografische Trennung. Als Alternative können spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reaktionsmitteln, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln oder durch Umwandlung eines Enantiomers zu dem anderen Enantiomer durch asymmetrische Umwandlung, hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen nicht-peptidischen Aminoderivate stellen kleine Moleküle als Ersatz für FSH bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit dar. Die Erfindung umfasst daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie vor stehend beschrieben wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon.
  • Die Erfindung umfasst außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie vorstehend beschrieben wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon in Kombination mit FSH.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie vorstehend beschrieben wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon in Kombination mit der Antiöstrogenverbindung Clomiphencitrat (Cassidenti et al. (1992) Hum. Reprod., 7: 344–348).
  • Die Erfindung betrifft außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie vorstehend beschrieben wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon in Kombination mit humanem chorionischem Gonadotropin (hCG) oder humanem pituitärem lutenisierendem Hormon (LH) (Breckwoldt et al. (1971) Fert. Steril., 22: 451–455; Diedrich et al. (1988) Hum. Reprod., 3: 39–44).
  • Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung einer Verbindung, wie sie vorstehend beschrieben wird, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Unfruchtbarkeit.
  • Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Behandlung von Unfruchtbarkeit, umfassend das Verabreichen einer wirksamen FSH agonistischen Menge von einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Als FSH-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch brauchbare Forschungsmittel, um die Rolle von FSH und dem FSH-Rezeptor in biologischen Prozessen in vitro zu studieren.
  • Chemischen Synthesen
  • Die Erfindung betrifft solche Verfahren zur Herstellung der der vorstehend beschriebenen Verbindungen, wie sie nachfolgend beschrieben werden, wobei die Verfahren das Reagieren einer Verbindung der Formel XXVIII
    Figure 00180001
    mit einer Verbindung der Formel XXIX umfassen,
    Figure 00180002
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, X, Y und Z wie vorstehend definiert sind, und E eine funktionelle Gruppe, wie SO2Cl, CHO, COOH, COCl, NCO, CN, N=C-Cl, CH2Cl oder CH2O-Tosylat, darstellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Verfahren, die nachstehend und in den Beispielen 1–5 beschrieben werden, hergestellt werden. Die synthetischen Schemata, die in 1–5 dargestellt werden, erläutern, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können. Der Fachmann wird in der Lage sein, routinemäßig die Verfahren und Schemata, die hier dargestellt werden, zu modifizieren und/oder anzupassen, um eine beliebige erfindungsgemäße Verbindung herzustellen.
  • Pharmazeutische Präparate
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung umfassen, wie sie vorstehend beschrieben wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger dafür, sind auch innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung. Folglich stellt die vorliegende Erfindung auch Verbindungen zur Ver wendung als ein Medikament zur Verfügung. Insbesondere stellt die Erfindung Verbindungen, wie sie vorstehend beschrieben werden, zur Verwendung als FSH-Agonisten zur Behandlung von Unfruchtbarkeit entweder allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten zur Verfügung. Es wurde herausgefunden, dass in in vitro-Assays diese Verbindungen die Wirkungen von FSH nachahmen, da sie eine positive Log-Dosis-Antwort in dem Screening-Assay (CHO-Luziferase FSHR) zeigen, und in dem Kontroll-Assay (CHO-Luziferase) negativ sind. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbare Forschungsmittel zum Studium der Rolle von FSH in biologischen Prozessen.
  • Die repräsentativen Verbindungen zeigen auch eine Aktivität in dem primären Ratten-Granulosa-Zellbio-Assay, das verwendet wird, um die Umwandlung von Testosteron zu Östradiol in Gegenwart von FSH oder einem FSH-Agonisten nachweisen. Das CHO-Luziferase-Assay und das Ratten-Granulosa-Zellbio-Assay werden nachfolgend beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsstoff, Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger können in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden und in dieser Form können sie als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, die damit gefüllt sind, jeweils zur oralen Verwendung oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Anwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzlichen Wirkstoffen oder Wirkprinzipien umfassen und solche Einheitsdosierungsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend des beabsichtigten täglichen Dosierungsbereichs, der eingesetzt wird, enthalten. Tabletten, die 10 mg des Wirkstoffes oder allgemeiner 0,1 bis 100 mg pro Tablette enthalten, sind demzufolge geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
  • Definitionen
  • Die folgenden Absätze liefern Definitionen der verschiedenen chemischen Reste, die die erfindungsgemäßen Verbindungen ausmachen, und es ist beabsichtigt, dass sie gleichmäßig innerhalb der Anmeldung und Ansprüche anzuwenden sind, wenn es nicht ausdrücklich anders erwähnt wird.
  • Der Begriff "substituiert" bezieht sich auf einen Rest, der mit mindestens einem Substituent substituiert ist.
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf einen einwertigen C1- bis C8-gesättigten geraden, verzweigten oder cyclischen Alkanrest und beinhaltet insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl und 2,3-Dimethylbutyl. Die Alkylgruppe kann wahlweise mit einer geeigneten Gruppe substituiert sein, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, mindestens einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Alkoxy, Aryloxy, Nitro, Cyan, Sulfonsäure, Sulfat, Phosphonsäure, Phosphat oder Phosphonat, entweder ungeschützt oder, falls notwendig, geschützt, wie es dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist, oder wie es z. B. in Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, zweite Auflage, 1991, gelehrt wird.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen monocyclischen C3-C7-Ring.
  • Die Begriffe "Arylalkyl" und "Alkylaryl" beziehen sich auf Gruppen, bei denen das Alkyl aus 1 bis 3 Kohlenstoffen besteht.
  • Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen Alkylrest mit einem endständigen -O- mit einer freien Valenz, z. B. CH3CH2-O-.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf einen einwertigen C2-C6 geradkettigen, verzweigten oder, im Fall von C5-C6, cyclischen Kohlenwasserstoff mit wenigstens einer Doppelbindung, die wahlweise substituiert ist, wie vorstehend beschrieben wird.
  • Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf einen einwertigen C2-C6 geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit wenigstens einer Dreifachbindung (der wahlweise, wie vorstehend beschrieben, substituiert ist) und beinhaltet insbesondere Acetylenyl, Propinyl und -C≡C-CH2(Alkyl), einschließlich -C≡C-CH2(CH3).
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf ein mono- oder bi- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann.
  • Der Begriff "Heteroatom" bedeutet N, O oder S.
  • Der Begriff "Heterocyclus" bezieht sich auf einen cyclischen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, wobei mindestens ein Ring-Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt ist; ein Cm-Cn-Heterocyclus ist ein Ring, der m- bis n-Mitglieder enthält, wobei mindestens eins der Mitglieder ein Heteroatom ist.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen Arylrest, wobei mindestens ein Ring-Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt ist.
  • Der Begriff "Halo" bezieht sich auf Chlor, Fluor, Iod oder Brom.
  • Wenn ein Substituent, der als ein einwertiger Rest definiert ist, in einen Ring eingebracht wird (z. B. R2 und R3 in Formel III), wird dies so verstanden, dass die Substituenten die jeweiligen zweiwertigen Reste werden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze oder Komplexe" bezieht sich auf Salze oder Komplexe, die die gewünschte biologische Wirksamkeit der vorstehend genannten Verbindungen beibehalten und minimale oder keine unerwünschten toxikologischen Wirkungen zeigen. Beispiele solcher Salze beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Ähnliche) und Salze, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Pamoasäure, Algininsäure, Polyglutaminsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und Polygalacturonsäure. Die Verbindungen kön nen als auch pharmazeutisch annehmbare quaternäre Salze, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, verabreicht werden, die insbesondere das quaternäre Ammoniumsalz der Formel -NR + Z- beinhalten, wobei R Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl ist, und Z ein Gegenion, einschließlich Chlorid, Bromid, Iodid, -O-Alkyl, Toluolsulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat (wie Benzoat, Succinat, Acetat, Glycolat, Maleat, Malat, Citrat, Tartrat, Ascorbat, Benzoat, Cinnamoat, Mandeloat, Benzyloat und Diphenylacetat) ist.
  • Der Begriff "pharmazeutisch aktives Derivat" bezieht sich auf eine beliebige Verbindung, die durch Aufnahme durch einen Empfänger in der Lage ist, die Verbindungen, die hier offenbart werden, direkt oder indirekt zu liefern.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele erläutern spezifische Aspekte der vorliegenden Erfindung näher. Es sollte jedoch so verstanden werden, dass diese Beispiele nur für erläuternde Zwecke beigefügt sind, und es nicht beabsichtigt ist, dass sie den Schutzbereich der Erfindung in irgendeiner Weise beschränken, und sie sollte nicht so ausgelegt werden.
  • Beispiel 1: Synthese von 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XVI) (1; Schema 1)
  • Schritt A. Synthese von 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-t-butylester
  • Zu einer Lösung von Boc-L-Prolin (5 mmol, Advanced ChemTech, Louisville, USA) in Dichlormethan (20 ml), das auf 0°C gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von Diisopropylcarbodiimid (DIC, 2,5 mmol) zugefügt. Nachdem die Lösung bei 0°C 30 min lang gerührt worden war, wurde das feste Nebenprodukt (DIC-Harnstoff) abgefiltert. Zu dem Filtrat wurde 3-Amino-9-Ethylcarbazol (5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) in DMF und Triethylamin (5 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 16 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mittels TLC bezüglich des Abschlusses beobachtet. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) aufgelöst und nacheinander mit 10%igem wässri gem Natriumcarbonat, 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und Ethylacetat wurde verdampft, um ein öliges Produkt 1-(t-Butoxycarbonyl)-N-[3-(9-ethylcarbazolyl)]-2-pyrrolidincarboxamid (75% Ausbeute) zu erhalten; HPLC-Reinheit: 90%; Masse: erwartetes M + H gefunden (Perceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF). Diese Verbindung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt B. Bildung von 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XVI)
  • Das N-Boc-Pyrrolidincarboxamid, das in Schritt A erhalten wurde, wurde in 50%iger Trifluoressigsäure/Dichlormethan (25 ml) aufgelöst und 30 min lang bei Zimmertemperatur gerührt. die TFA-Lösung wurde im Vakuum abgedampft. Der trockene Rückstand wurde in DMF gelöst und zwei Äquivalente von Triethylamin wurden hinzugefügt, gefolgt von einem Äquivalent eines symmetrischen Anhydrids (erzeugt in situ aus 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonsäure und Diisopropylcarbodiimid), und die Lösung wurde 14 h lang gerührt. DMF wurde im Hochvakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit 10%igem wässrigen Natriumcarbonat, 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Die organische Schicht wurde mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum verdampft, um ein hellbraunes gummiartiges Material zu erhalten. Dieses Rohmaterial wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 1%igem TFA-Acetonitril und Wasser als der mobilen Phase gereinigt. HPLC-Reinheit > 95%; Masse: berechnet für C30H33N3O4: 499,6; gefunden: 500,6 (M + H) (Perceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF).
  • Die Synthese von 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XVII) wurde erreicht unter Verwendung der gleichen Methode, wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung von N-Boc-Pipicolinsäure, die hergestellt wurde aus dl-Pipecolinsäure (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) anstelle von Boc-L-Prolin.
  • Referenzbeispiel 2: Synthese von 2-(2-Ethyl-n-hexyl)-N-[(carboxamido-2-terazolyl)ethyl]-3-isochinolincarboxamid (Formel XVIII) (2; Schema 2)
  • Schritt A. Synthese des Amids aus dem Rink-Amidharz und N-Fmoc-D-Histidin
  • Fmoc-Amino-Rink-Amidharz (1,0 g, 0,45 mmol/g Substitution), erhältlich von NovaBiochem (San Diego, USA), wurde mit Dichlormethan 10 min lang gequellt. Das Harz wurde weiterhin mit Dimethylformamid dreimal gewaschen. Die Fmoc-Gruppe wurde mit 20%igem Piperidin in DMF 30 min lang entfernt. Weiteres wiederholtes Waschen wurde mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (DCM, 3 × 2 min), DMF (1 × 1 min) durchgeführt. Danach wurden N-Fmoc-d-Histidin (erhältlich von Advanced ChemTech, Louisville, USA) in DMF [10 ml, 2,0 mmol (4 Äquivalente im Hinblick auf die Harzbeladung)], 2 mmol von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) und 4 mmol von Diisopropylethylamin (DIEA, 640 μl) zu dem Harz hinzugefügt, um eine Aufschlämmung herzustellen. Diese Aufschlämmung wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Eine kleine Harzprobe wurde dem Sarin-Kaiser-Test für den Abschluss der Reaktion unterzogen. Das Harz wurde danach gefiltert und mit DMF (3 × 2 min), MeOH (2 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) und DMF (2 × 2 min) gewaschen.
  • Schritt B. Synthese von N-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethyl]-3-isochinolincarboxamid, das an das Rink-Amidharz gebunden ist
  • Bei der Verbindung, die in Schritt A erhalten wurde, wurde die Schutzgruppe entfernt durch Entfernung der Fmoc-Gruppe mit 20% Piperidin in DMF 30 min lang. Weiteres Harzwaschen wurde durchgeführt mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (DCM, 3 × 2 min), DMF (1 × 1 min). Danach wurden (S)-(–)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure (erhältlich von Advanced ChemTech, Louisville, USA) in DMF [10 ml, 2,0 mmol (4 Äquivalente im Hinblick auf die Harzbeladung)], 2 mmol (HATU) und 4 mmol Diisopropylethylamin (DIEA, 640 μl) zu dem Harz hinzugefügt, um eine Aufschlämmung herzustellen. Diese Aufschlämmung wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Eine kleine Harzprobe wurde dem Sarin-Kaiser-Test für den Abschluss der Reaktion unterzogen. Das Harz wurde danach gefiltert und mit DMF (3 × 2 min), MeOH (2 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) und DMF (2 × 2 min) gewaschen.
  • Schritt C. Synthese von 2-(2-Ethyl-n-hexyl)-N-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethyl]-3-isochinolincarboxamid, das zu dem Harz gebunden ist
  • Die Fmoc-Gruppe an dem Tetrahydroisochinolinstickstoff wurde entfernt durch Behandlung mit 20%igem Piperidin in DMF 30 min lang. Das Harz wurde danach mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (3 × 2 min), DMF (1 × 1 min) gewaschen. Danach wurde eine 0,2 M Stammlösung von 2-Ethylhexanal (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) in 2%iger Essigsäure in Trimethylorthoformiat (TMOF) (10 ml/g des Harzes) zugefügt und die Reaktion wurde 2 h lang durchgeführt, um ein Iminderivat in situ zu bilden. Danach wurde eine 0,2 M Stammlösung von Natriumcyanborhydrid (NaCNBH3) in TMOF zu dem vorstehend genannten Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Endkonzentration auf 0,1 M zu bringen, und die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur 14 h lang fortgesetzt. Das Harz wurde gewaschen mit TMOF (3 × 2 min), DMF (3 × 2 min), MeOH (3 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) und im Vakuum 4 h lang getrocknet.
  • Schritt D. Bildung von 2-(2-Ethyl-n-hexyl)-N-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethyl]-3-isochinolincarboxamid (Formel XVIII)
  • Das vorgekühlte Abspaltungsreagens (Trifluoressigsäure : Dimethylsulfid : Triisopropylsilan : H2O; 90 : 2,5 : 2,5 : 5; v/v) wurde zu dem getrockneten Harz hinzugefügt (10 ml/g) und 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der TFA-Cocktail wurde in ein 20 ml Röhrchen gefiltert und TFA wurde an einem Rotationsverdampfer im Vakuum abgedampft. Diethylether wurde hinzugefügt, um die Verbindung zusammen mit Tritylalkohol auszufällen. Das Gemisch wurde vor der Reinigung mit Umkehrphasen-HPLC in 20%igem Acetonitril gelöst.
  • Schritt E. Reinigung der Verbindung XVIII
  • Die Rohverbindung von Schritt D wurde in 10%igem wässrigem Acetonitril gelöst und auf eine C18-Säule an Delta präparativer HPLC geladen. Ein linearer Gradient mit 1% TFA-Acetonitril und Wasser wurde als mobile Phase verwendet. HPLC-Reinheit > 95%; Masse (Perceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF): berechnet für C24H35N5O2: 425,6; gefunden: 426,6 (M + H).
  • Beispiel 3: Synthese von 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid (Formel XIX) (3; Schema 3)
  • Schritt A. Synthese von 1-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-[3-(9-ethylcarbazolyl)amid
  • Zu einer Lösung von N-Boc-trans-Hydroxy-L-Prolin (5 mmol, Sigma Chemical Company, St. Louis, USA) in Dichlormethan (20 ml) bei Zimmertemperatur wurden in 5 min Intervallen 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU, 5 mmol), Diisopropylethylamin (DIEA, 10 mmol), gefolgt von 3-Amino-9-ethylcarbazol (5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) hinzugefügt. Nachdem 1 h lang gerührt wurde, wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) gelöst und nacheinander mit 10%igem wässrigem Natriumcarbonat, 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und Ethylacetat wurde verdampft, um ein öliges Produkt 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-[3-(9-ethylcarbazolyl)]carboxamid zu erhalten (85% Ausbeute); HPLC-Reinheit: 90%. Diese Verbindung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt B. Bildung von 1-[3-(2-Oxo-6-pentylpyran)carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid
  • Das 1-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin-2-[3-(9-ethylcarbazolyl)]carboxamid, das in Schritt A erhalten wurde, wurde in 50%iger Trifluoressigsäure/Dichlormethan (25 ml) gelöst und 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die TFA-Lösung wurde im Vakuum verdampft. Der trockene Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und zu dem aktivierten Ester von 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonsäure hinzugefügt (erzeugt in situ aus 5 mmol 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonsäure, 5 mmol HBTU und 10 mmol Diisopropylethylamin) und die Lösung wurde 1 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Diese organische Schicht wurde mit 10%igem wässrigem Natriumcarbonat, 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wur de über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach im Vakuum verdampft, um ein hellbraunes gummiartiges Material zu ergeben. Dieses Rohmaterial wurde an präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 1%igem TFA-Acetonitril und Wasser als der mobilen Phase gereinigt. HPLC-Reinheit > 95%; Masse: berechnet für C30H33N3O5: 415,6; gefunden: 516 (Perceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF).
  • Referenzbeispiel 4: Synthese von 2-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethylcarbamoyl]-(D,L)-2-(2-ethyl-n-hexylamino)tetralin (Formel XXV) (4; Schema 4)
  • Schritt A. Synthese des Amids des Rink-Amidharzes und N-Fmoc-D-Histidin
  • Das Fmoc-Amino-Rink-Amidharz (1,0 g, 0,45 mmol/g Substitution), erhältlich von Nova-Biochem (San Diego, USA), wurde mit Dichlormethan 10 min lang gequellt. Das Harz wurde weiterhin mit Dimethylformamid dreimal gewaschen. Die Fmoc-Gruppe wurde entfernt mit 20% Piperidin in DMF 30 min lang. Weiteres wiederholtes Waschen wurde mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (DCM, 3 × 2 min), DMF (1 × 1 min) durchgeführt. Danach wurden N-Fmoc-d-Histidin (erhältlich von Advanced ChemTech, Louisville, USA) in DMF [10 ml, 2,0 mmol (4 Äquivalente im Hinblick auf die Harzbeladung)], 2 mmol O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) und 4 mmol Diisopropylethylamin (DIEA, 640 μl) zu dem Harz hinzugefügt, um eine Aufschlämmung herzustellen. Diese Aufschlämmung wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Die kleine Harzprobe wurde dem Sarin-Kaiser-Test für den Abschluss der Reaktion unterzogen. Das Harz wurde dann gefiltert und mit DMF (3 × 2 min), MeOH (2 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) und DMF (2 × 2 min) gewaschen.
  • Schritt B. Synthese von 2-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethylcarbamoyl]-(D,L)-2-aminotetralin, gebunden zu dem Rink-Amidharz
  • Von der Verbindung, die in Schritt A erhalten wurde, wurde die Schutzgruppe entfernt durch Entfernung der Fmoc-Gruppe mit 20% Piperidin in DMF 30 min lang. Weiteres Harzwaschen wurde durchgeführt mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (DCM, 3 × 2 min), DMF (1 × 1 min). Danach wurden Fmoc-(D,L)-2-Aminotetralin-2-carbonsäure (erhältlich von Acros) in DMF [10 ml, 2,0 mmol (4 Äquivalente im Hinblick auf die Harzbeladung)], 2 mmol HATU und 4 mmol Diisopropylethylamin (DIEA, 640 μl) zu dem Harz hinzuge fügt, um eine Aufschlämmung herzustellen. Diese Aufschlämmung wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Die kleine Harzprobe wurde dem Sarin-Kaiser-Test für den Abschluss der Reaktion unterzogen. Das Harz wurde danach gefiltert und mit DMF (3 × 2 min), MeOH (2 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) und DMF (2 × 2 min) gewaschen.
  • Schritt C. Synthese von 2-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethylcarbamoyl]-(D,L)-2-(2-ethyl-n-hexylamino)tetralin, das zum Harz gebunden ist
  • Die Fmoc-Gruppe an dem Aminotetralinstickstoff wurde entfernt durch Behandlung mit 20%igem Piperidin in DMF 30 min lang. Das Harz wurde danach mit DMF (3 × 2 min), Dichlormethan (3 × 2 min) und DMF (1 × 1 min) gewaschen. Danach wurde eine 0,2 M Stammlösung von 2-Ethylhexanal (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) in 2%iger Essigsäure in Trimethylorthoformiat (TMOF) (10 ml/g des Harzes) zugefügt und die Reaktion wurde 2 h lang durchgeführt, um ein Iminderivat in situ zu bilden. Danach wurde eine 0,2 M Stammlösung von Natriumcyanborhydrid (NaCNBH3) in TMOF zu dem vorstehend genannten Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Endkonzentration von 0,1 M zu erhalten und die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur 14 h lang fortgesetzt. Das Harz wurde mit TMOF (3 × 2 min), DMF (3 × 2 min), MeOH (3 × 2 min), Dichlormethan (2 × 2 min) gewaschen und im Vakuum 4 h lang getrocknet.
  • Schritt D. Bildung von 2-[(1-Carboxamido-2-tetrazolyl)ethylcarbamoyl]-(D,L)-2-(2-ethyl-n-hexylamino)tetralin (Formel XXV)
  • Ein vorgekühltes Abspaltungsmittel (Trifluoressigsäure : Dimethylsulfid : Triisopropylsilan : H2O; 90 : 2,5 : 2,5 : 5; v/v) wurde zu dem getrockneten Harz hinzugefügt (10 ml/g) und 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der TFA-Cocktail wurde in ein 20 ml Röhrchen gefiltert und TFA wurde an einem Rotationsverdampfer im Vakuum abgedampft. Diethylether wurde hinzugefügt, um die Verbindung zusammen mit Tritylalkohol auszufällen. Das Gemisch wurde vor der Reinigung mit Umkehrphasen-HPLC in 20%igem Acetonitril gelöst.
  • Schritt E. Reinigung der Verbindung XXV
  • Die Rohverbindung aus Schritt D wurde in 10%igem wässrigem Acetonitril gelöst und auf die C18-Säule an Delta präparativer HPLC geladen. Ein linearer Gradient mit 1% TFA Acetonitril und Wasser wurde als die mobile Phase verwendet. HPLC-Reinheit > 95%; Masse (Perceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF): berechnet für C25H37N5O2: 439,6; gefunden: 440,6 (M + H).
  • Referenzbeispiel 5: Synthese von 3-(9-Ethylcarbazolyl)amino-pyridin-2-yl-3-(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carboxamid) (Formel XXVI) (5; Schema 5)
  • Schritt A. Synthese von 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-nitropyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-3-nitropyridin (5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) in Toluol (10 ml) bei Zimmertemperatur, wurde 3-Amino-9-ethylcarbazol (5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für einen Zeitraum von 16 h erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen Die organische Schicht wurde gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein öliges Produkt zu ergeben. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie über Kieselgel (Eluent: 1 : 1 Ethylacetat : Hexan) gereinigt, um 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-nitropyridin (68% Ausbeute) zu erhalten; HPLC-Reinheit: 95%. Diese Verbindung wurde danach in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt B. Synthese von 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-aminopyridin
  • Zu einer methanolischen Lösung von 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-nitropyridin, das in Schritt A erhalten wurde, wurde 10% Palladium über Kohlenstoff (10% w/w) zugefügt und das Gemisch wurde einer Hydrierung unter Verwendung eines Parr-Hydrierapparats bei 40 psi für einen Zeitraum von 12 h unterzogen. Danach wurde die Aufschlämmung über Kieselgur gefiltert, um den Katalysator zu entfernen, und das methanolische Filtrat wurde zu Trockne verdampft, um ein öliges Produkt 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-aminopyridin zu ergeben. Dieses wurde als solches im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt C. Bildung von 3-(9-Ethylcarbazolyl)amino-pyridin-2-yl-3-(2-oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carboxamid) (Formel XXVI)
  • Zu einer Lösung von 2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran-3-carbonsäure (3 mM, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) und 10 ml Dichlormethan bei Umgebungstemperatur wurden 2-1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU; 3 mM; Advanced ChemTech, Louisville, USA), gefolgt von 6 mM Diisopropylethylamin (DIEA; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) hinzugefügt. Nach 10 min wurde eine Lösung von 3 mM von 2-[3-(9-Ethylcarbazolyl)amino]-3-aminopyridin (erhalten in Schritt B) in 10 ml Dichlormethan tropfenweise hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Das Rohproduktgemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel chromatografiert (Eluent: 1 : 1 Ethylacetat : Hexan bis 100% Ethylacetat), um 71% der reinen Verbindung XXVI zu ergeben. HPLC-Reinheit > 95%; Masse: berechnet für C30H30N4O3: 495; gefunden: 496 (M + H) (Finnigan LCQ).
  • Beispiel 6: FSH Assay-Verfahren
  • Allgemeiner Überblick
  • Alle Verbindungen wurden in 96-well-Platten mit großen Vertiefungen in DMSO bei einer nominalen Konzentration von 10 mM (unter der Voraussetzung der perfekten Synthese und Ausbeuten) gelagert. Die Verbindungen wurden für eine Agonistenwirksamkeit bei dem FSH-Rezeptor gescreent unter der Verwendung des rekombinanten FSH-Rezeptors, der stabil in chinesischen Hamster-Ovarienzellen (CHO-Zellen) infiziert und exprimiert wurde, wie es im Wesentlichen in der Arbeit von Kelton, et al. beschrieben wird (Molecular and Cellular Endocrinology, 1992, 89, 141–151). Da der FSH-Rezeptor dafür bekannt ist, dass er über ein G-Protein (Gs) wirkt, um Adenylylcyclase zu aktivieren und damit das intrazelluläre Niveau von cAMP zu erhöhen, benutzte das High Throughput Screening (HTS)-Assay ein Genreportersystem, das aus dem cAMP-Antwortelement bestand, das vorgeschaltet zu dem Reportergen gebunden ist, das in diesem Fall für das Enzym Luciferase codiert. Ein Agonist bei dem FSH-Rezeptor erhöht cAMP in der Zelle, was zu einer Aktivierung von CREB führt (cAMP-Antwortelement bindendes Protein). Dieses Molekül wechselwirkt mit dem CRE-Element, das dem Gen nachgeschaltet ist, und ergibt eine erhöhte Transkription der Gene, die dem Element vorgeschaltet sind. Das Substrat für Luciferase (Packard Instrument Company, Meriden, CT, USA) wurde zu den Zellen nach geeigneter Inkubation mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder FSH (das als eine positive Kontrolle verwendet wird) hinzugefügt. Die Menge an exprimierter Luciferase wurde gemessen durch Quantifizierung der Lumineszenz, die durch das Enzym produziert wurde, unter Verwendung eines TopCount-Szintillations-/Lumineszenz-Zählers, der mit einem Einzelphoton-Zählmodus läuft. Eine Verbindung, die als ein Agonist bei dem Rezeptor wirkt, sollte Licht von den behandelten Zellen in Proportion zu der Konzentration innerhalb der Inkubation erzeugen. Lumineszenz sollte bei hohen Konzentrationen der Verbindung sättigbar sein.
  • HTS-Primär-Assay im Einzelnen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Platten mit großen Vertiefungen (Meisterplatten) wurden auf das automatische Deck zusammen mit der geeigneten Anzahl von Assayplatten und Tochterplatten gebracht. Ein 10 μl Aliquot von jeder Meisterplatte wurde zu der entsprechenden Tochterplatte übertragen und 90 μl von DME/F12 wurden zu jeder Vertiefung hinzugefügt und vermischt. 20 μl wurden danach von der Tochterplatte entfernt und in die Assayplatte gebracht. Nach dem Hinzufügen eines Aliquots von FSH (äquivalent zu einer EC100-Antwort für dieses Hormon [Endkonzentration von 5e–11 M]) zu jeder von drei Vertiefungen auf der Platte wurden 80 μl Medium (DME/F12 + 2% Serum) und 100 μl Aliquot von Zellen (4 × 105/ml) in dem gleichen Medium) hinzugefügt und die Platte wurde bei 37°C 3 h 30 min lang inkubiert. Nach diesem Zeitpunkt wurde die Platte von dem Inkubator entfernt und die Medien in jeder Vertiefung wurden belüftet und die Zellen, die an dem Boden der Platte hafteten, wurden mit 300 μl PBS, das 1 mM Ca2+ und 1 mM Mg2+ enthielt, gewaschen. Das PBS wurde belüftet und 100 μl PBS wurden zu jeder Platte hinzugefügt. 100 μl Luclite (hergestellt, wie von dem Hersteller beschrieben) wurden zu jeder Vertiefung hinzugefügt und die Platte wurde vorsichtig 40 s lang geschüttelt, bevor sie in den Topcount-Plattenleser gebracht wurde. Nachdem die Platte 3,5 min lang sich an die Dunkelheit innerhalb der Maschine gewöhnen konnte, wurde die Menge der erzeugten Lumineszenz unter Verwendung des Einzelphoton-Zählmodus quantifiziert. Die Daten wurden elektronisch von dem Topcount zu dem automatischen Verarbeitungscomputerterminal übertragen und wurden mit einem ID neu bezeichnet, der dem ID der ursprünglichen Meisterplatte entspricht. Die Daten wurden unter Verwendung von einem Excelmakro beurteilt und die Verbindungen, die eine Aktivität zeigten, die vergleichbar war mit der, die durch den EC100 von FSH selbst erzeugt wurde, wurden in dem gleichen Assay bei unterschiedlichen Konzentrationen weiter analysiert. LDR (Log-Dosis-Antwort)-Diagramme wurden für diese Verbindungen in CHO-Zellen, enthaltend den FSH-Rezeptor, erzeugt und diese Diagramme wurden verglichen mit jenen in Zellen, die einen anderen Gs gebundenen Rezeptor exprimieren, oder in Zellen, die keinen beliebigen infizierten Rezeptor enthielten, verglichen (um die Rezeptorspezifität zu bestätigen).
  • Die Verbindungen, die eine Rezeptorspezifität und eine Wirksamkeit bei geringen Konzentrationen zeigten, wurden zu sekundären Assays weitergeführt, die Dosisantwort-Diagramme in Y1-Zellen, die den humanen FSH-Rezeptor coexprimieren, oder in isolierten Ratten-Granulosa-Zellen beinhalteten.
  • 6 zeigt die Ergebnisse des FSH-Assays für Verbindungen XVI, XVII und XIX. Zum Vergleich werden die Ergebnisse auch für FSH gezeigt. Die Dosisantwort-Diagramme für jede Verbindung wurden erzeugt und werden gezeigt. Anhang des Diagramms besitzt FSH einen EC50 von 1,47 pM, die Verbindung XVI besitzt einen EC50 von 38,8 nM, die Verbindung XVII besitzt einen EC50 von 3,9 nM und die Verbindung XIX besitzt einen EC50 von 1,12 μM. Eine beste passende Linie wurde für FSH gezeichnet. Die Ergebnisse des Assays, bei dem nur Medien und Forskolin verwendet wurden, werden auch gezeigt. Das Assay wurde unter Verwendung von Doppelproben für jede Verbindung durchgeführt.
  • Beispiel 7: Ratten-Granulosa-Zellassay
  • Das erstes Ratten-Granulosa-Zellbioassay für FSH wurde im Wesentlichen durchgeführt wie beschrieben (Dahl, et al. (1989) Methods Enzymol., 168: 414–423). Die Umwandlung von Testosteron zu Östradiol in Gegenwart von geringen nanomolaren Konzentrationen von FSH wurde durch die Verwendung dieses Assays nachgewiesen. In diesem in vitro-Assay wurde die Umwandlung von Androstendion zu Östrogen durch Granulosazellen in Gegenwart von FSH für die Verbindungen XVI und XVII gemessen. Zum Vergleich wurde auch FSH in diesem Assay getestet.
  • Zellen wurden mit 5000, 8000, 10000 und 20000 Zellen/Vertiefung/200 μl von GAB-Medium auf Poly-D-Lysin beschichteten 96-well-Gewebekulturplatten gebracht. Die Platten wurden bei 37°C in einem 5% CO2/95% Luftinkubator 3 Tage lang inkubiert. Die Kulturen wurden vor der Stimulierung mit FSH oder LH gewaschen. 50 μl von 4 ×-Konzentrationen von rhFSH, rhLH oder Forskolin wurden zu den Kulturen hinzugefügt. Um den Bereich der Dosisantwortkurve zu definieren, wurde das rhFSH verdünnt, so dass die Endkonzentration der Zellen zwischen 10–7 bis 10–15 M mit drei Dosen pro Log bei 1, 2 und 5 lag. Forskolin wurde verdünnt, so dass die Endkonzentration auf den Zellen 1 μM war. Die Zellen wurden bei 37°C in 5% CO2 inkubiert. Nach drei Tagen wurden die Zellüberstände gesammelt und 1 : 100 in GAB-Medium verdünnt zur Messung von Östradiol durch RIA. Das RIA wurde gemäß der Anweisungen des Herstellers durchgeführt, außer dass ein Östradiol-Standard hergestellt wurde in absolutem Ethanol bei 100 ng/ml und danach weiter in GAB-Medium anstelle von dem Kitpuffer verdünnt wurde. Die Konzentration des Hormons wurde auf der X-Achse als Funktion der Menge von erzeugtem Östradiol durch die Zellen auf der Y-Achse unter Verwendung von Origin Graphics-Software dargestellt.
  • Wie in 7 gezeigt wird, zeigen die Verbindungen XVI und XVII eine erhöhte Östradiolproduktion mit einer erhöhten Dosis bei Konzentrationen zwischen 200 nM und 5 μM. Oberhalb dieser Konzentration zeigte die Verbindung eine Verringerung in der Produktion, voraussichtlich daher, da sie eine Desensibilisierung der FSH-Rezeptoren gegenüber weiterer Stimulierung verursachte. Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen XVI und XVII die Östradiolproduktion mit EC50 mit 1,4 μM und 1,2 μM jeweils stimulierten. Die Ergebnisse des Assays, die nur die Medien verwenden, werden auch gezeigt.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel XII
    Figure 00340001
    und pharmazeutisch annehmbare Additionssalzen davon, wobei n = 0 oder 1; A und B sind -CH2- oder -CH(R10)-, wobei R10 Wasserstoff, Hydroxy Amino, Amino das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Cyan, C1-C6-Aminoalkyl oder (CH2)sNR6R7 darstellt, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie nachstehend definiert sind; R1 ein mono- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, der nachstehend definiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird; R5 ein C3-C7 Heterocyclus oder ein C3-C7 Heterocyclus ist, der mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten substituiert ist; R2 ein Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist; und die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: (a) Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander darstellen Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; die Substituenten für A, B, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyc lisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind: (a) Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)- oder -S(O)r-, ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 Wasserstoff ist und A und B -(CH2) sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: (a) Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und die Substituenten für A, B, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind: (a) Halogen, C1-C8-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Alkyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und
  4. Verbindung der Formel IX
    Figure 00380001
    und pharmazeutisch annehmbare Additionssalze davon, wobei n = 0 oder 1; M und L sind CH; R9, R11, R12 und R13 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl oder Alkenyl oder Arylalkylimino, Azido, Mercapto, Carboxamido, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C1-C5-Alkyl- oder Alkinyl- oder Arylalkylester, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Benzyloxy, Benzyloxy, das substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, Aryl, Aryl, der substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist oder -NR6R7 oder -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in Abschnitt (b) der Definition der Substituenten nachstehend definiert sind; oder R9, R11, R12 und R13 sind jeweils unabhängig voneinander oder in Kombination ein Spiro- oder kondensierter oder verbrückter Ring sind; R1 ein mono- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem, das wahlweise substituiert sein kann mit mindestens einem Substituenten, der nachstehend definiert wird, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird; R5 ein C3-C7-Heterocyclus oder C3-C7-Heterocyclus ist, der mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der nachstehend definiert wird; R2 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist; W Carbonyl (C=O) ist; Z Carbonyl (C=O) ist; und die Substituenten für R1, der ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: (a) Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder He terocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)-, oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und die Substituenten für R9, R11, R12, R13, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind: (a) Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, C1-C5-Alkyl- oder Alkenyl- oder Arylalkylimino, Carbamoyl, Azido, Carboxamido, Mercapto, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, Arylalkylthio, Arylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aroyl, Aryloxy, Arylalkylether, Aryl, Aryl, das mit einem Cycloalkyl oder einem Heterocyclus oder einem anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl, Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C3-Alkylaryl, Aryl-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aroyl, Aryl, Aryl, das zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder anderen Arylring kondensiert ist, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7- Heterocyclus oder ein beliebiger dieser Ringe, der zu einem Cycloalkyl oder Heterocyclus oder aromatischen Ring kondensiert oder spirokondensiert ist; oder R6 und R7 zusammen -(CH2)mB(CH2)n bilden, wobei B -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8)-, oder -S(O)r- ist, wobei m und n unabhängig voneinander 1 bis 3 sind, r 0 bis 2 ist und R8 auf die gleiche Weise definiert ist wie R6, oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R9, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Halogen, Cyan, Oxo, Carboxy, Formyl, Nitro, Amino, Amidino, Guanidino, Azido, Mercapto, Carboxamido, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C1-C5-Alkyl- oder Alkenylester, C3-C7-Cycloalkyl, oder -NR6R7 oder -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und die Substituenten für R1, das ein monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, unabhängig voneinander sind: (a) Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind; und die Substituenten für R9, R11, R12, R13, R1, das ein tricyclisches aromatisches Ringsystem ist, das wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, oder ein bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, das mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, und für R5 unabhängig voneinander sind: (a) Halogen, C1-C8-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder (b) NR6R7, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander sind Wasserstoff, Cyan, Oxo, Carboxamido, Amidino, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C3-Alkoxycarbonyl, C2-C8-Acyl, C1-C8-Alkylsulfonyl oder (c) -(CH2)sNR6R7, wobei s 1–6 ist und R6 und R7 wie in (b) definiert sind.
  6. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3-acetoxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-isopropyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-n-propyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-2-(3-indolyl)ethylamid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-2-methylpyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-acetoxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-(Benzofuran-2-yl)-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-oxopyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-3,4-dehydropyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-((2-Oxo-2H-chromen-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; und 1-(1,3-Dioxo-2-isoindolinacetyl)-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  7. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-piperidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; und 1-[(2-Oxo-6-pentyl-2H-pyran)-3-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure-3-(9-ethylcarbazolyl)amid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon in Kombination mit FSH.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger davon in Kombination mit Clomiphencitrat.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger in Kombination mit menschlichem chorionischem Gonadotropin (hCG) oder menschlichem pituitärem luteinisierendem Hormon (LH).
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Unfruchtbarkeit.
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