DE602004006268T2 - Substituierte diketopiperazine und deren verwendung als oxytocynantagonisten - Google Patents

Substituierte diketopiperazine und deren verwendung als oxytocynantagonisten Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Diketopiperazinderivate mit potenter und selektiver antagonister Aktivität am Oxytocinrezeptor, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten, und deren Verwendung in der Medizin.
  • Das Hormon Oxytocin ist ein potenter, den Uterus zusammenziehender Wirkstoff und wird zur Einleitung oder Verstärkung der Wehen verwendet. Auch nimmt die Dichte der uterinen Oxytocinrezeptoren während der Schwangerschaft signifikant um das > 100fache zu und gipfelt in Wehen (vorzeitig und termingerecht).
  • Frühgeburten/vorzeitige Wehen (zwischen 24 und 37 Wochen) verursachen etwa 60% der Säuglingsmortalität/morbidität und somit sollte eine Verbindung, die die uterinen Aktivität von Oxytocin hemmt, z.B. Oxytocinantagonisten, zur Vorbeugung oder Steuerung der vorzeitigen Wehen nützlich sein.
  • Die internationale Patentanmeldung PCT/EP02/14823 ( WO 03/53443 ) beschreibt eine Klasse von Diketopiperazinderivaten, die einen besonders nützlichen Grad der Aktivität als selektive Antagonisten am Oxytocinrezeptor zeigen. Eine darin beschriebene bevorzugte Klasse von Verbindungen wird durch Formel (A)
    Figure 00020001
    dargestellt.
  • Derartige Verbindungen schließen diejenigen ein, wobei unter anderem R1 für 2-Indanyl steht, R2 für C3-4-Alkyl steht, R3 ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest ist, der über ein Kohlenstoffatom in dem Ring an den Rest des Moleküls gebunden ist, R4 den Rest NR5R6 darstellt, wobei R5 und R6 jeweils Alkyl, z.B. Methyl, darstellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, wobei der Heterocyclus ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, enthalten kann.
  • Wir haben nun eine neue Gruppe selektiver Oxytocinrezeptorantagonisten, die ein besonders vorteilhaftes pharmakokinetisches Profil zeigen, gefunden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit Verbindungen der Formel (1)
    Figure 00020002
    bereit, wobei R1 für 2-Indanyl steht, R2 für 1-Methylpropyl steht, R3 für 2-Methyl-1,3-oxazol-4-yl steht und R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Morpholin darstellen.
  • Der Rest R2 enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und diese Erfindung schließt jedes Enantiomer und Gemische davon, einschließlich des Razemats, ein.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist die Verbindung, deren Herstellung ausdrücklich in Beispiel 1 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel (1) weisen eine hohe Affinität für die Oxytocinrezeptoren auf dem Uterus von Ratten und Menschen auf und dies kann unter Verwendung herkömmlicher Vorgehensweisen bestimmt werden. Beispielsweise kann die Affinität für die Oxytocinrezeptoren auf dem Rattenuterus mit der Vorgehensweise von Pettibone et al., Drug Development Research 30. 129–142 (1993) bestimmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch hohe Affinität am humanen, rekombinanten Oxytocinrezeptor in CHO-Zellen und dies kann günstigerweise mit der von Wyatt et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001 (11) S.1301–1305, beschriebenen Vorgehensweise nachgewiesen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch ein vorteilhaftes pharmakokinetisches Profil, einschließlich guter Bioverfügbarkeit und niedriger intrinsischer Clearance, wenn sie i.v. oder p.o. verabreicht werden, verbunden mit guter Stabilität gegenüber P450-Enzymen, einschließlich 2C9, und guter Wasserlöslichkeit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb nützlich in der Behandlung oder Vorbeugung von durch die Aktivität von Oxytocin vermittelten Erkrankungen und/oder Leiden. Beispiele für derartige Erkrankungen und/oder Leiden schließen vorzeitige Wehen, menstruelle Dystonie, Endometriose und gutartige Prostata-Hyperplasie ein.
  • Die Verbindungen können auch nützlich sein, um Wehen vor Wahlkaiserschnitt oder Verlegung der Patientin in ein „Tertiary-Care"-Zentrum zu verzögern, zur Behandlung von Sexualstörung, insbesondere vorzeitiger Ejakulation, Fettsucht, Essstörungen, Stauungsinsuffizienz, arteriellem Bluthochdruck, Leberzirrhose, nephritischem oder okulärem Bluthochdruck, zwanghafter Störung und neuropsychiatrischen Störungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Verbesserung der Fertilitätsraten bei Tieren, z.B. landwirtschaftlichen Nutztieren, nützlich sein.
  • Die Erfindung stellt damit die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) zur Verwendung in der Therapie und im Besonderen zur Verwendung als Medizin zur Antagonisierung der Wirkungen von Oxytocin auf den Oxytocinrezeptor bereit.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung der Wirkungen von Oxytocin auf den Oxytocinrezeptor bereit.
  • Auch beschrieben ist ein Verfahren zur Antagonisierung der Wirkungen von Oxytocin auf den Oxytocinrezeptor, wobei das Verfahren das Verabreichen einer antagonistischen Menge einer Verbindung der Formel (1) an einen Patienten, der dessen bedarf, umfasst.
  • Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass hierin Bezug auf Behandlung sich auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung manifester Erkrankungen oder Symptome erstreckt.
  • Es ist weiterhin selbstverständlich, dass die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Beschaffenheit des behandelten Leidens, dem Weg der Verabreichung und dem Alter und dem Zustand des Patienten variieren wird und letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegen wird. Im Allgemeinen jedoch werden die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzten Dosen typischerweise im Bereich von 2 bis 800 mg pro Tag liegen, je nach dem Weg der Verabreichung.
  • Somit wird für die parenterale Verabreichung eine Tagesdosis typischerweise im Bereich von 2 bis 50mg, vorzugsweise 5 bis 25 mg, pro Tag liegen. Für die orale Verabreichung wird eine Tagesdosis typischerweise innerhalb des Bereichs von 10 bis 800 mg, z.B. 20 bis 150 mg, pro Tag liegen.
  • Die gewünschte Dosis kann günstigerweise als Einzeldosis vorgelegt werden oder als abgeteilte Dosen, die in geeigneten Zeitabständen, beispielsweise als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag, verabreicht werden.
  • Obwohl es möglich ist, dass, zur Verwendung in der Therapie, eine erfindungsgemäße Verbindung als unverarbeitete Chemikalie verabreicht werden kann, ist es vorzuziehen, den Wirkstoff als eine pharmazeutische Formulierung vorzulegen.
  • Die Erfindung stellt somit weiterhin eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern davon und, gegebenenfalls, anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfasst. Der/die Träger müssen ,verträglich' im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung sein und unschädlich fix deren Empfänger.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen diejenigen in einer speziell für die orale, bukkale, parenterale, Inhalations- oder Insufflations-, Implantations- oder rektale Verabreichung formulierten Form ein.
  • Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie z.B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant, Stärkekleister oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Sprengmittel, beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat; oder Netzmittel, wie z.B. Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen können in Form von, beispielsweise, wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderem geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Derartige flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette; Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nichtwässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Lösungsvermittler, wie z.B. grenzflächenaktive Stoffe, beispielsweise Polysorbate oder andere Wirkstoffe, wie z.B. Cyclodextrine; und Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Ascorbinsäure. Die Mittel können auch als Zäpfchen formuliert werden, die z.B. herkömmliche Zäpfchengrundlagen, wie z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann das Mittel die Form von Tabletten oder Lutschtabletten, auf herkömmliche Weise formuliert, haben.
  • Das erfindungsgemäße Mittel kann für die parenterale Verabreichung durch Injektion oder Dauerinfusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können als Einheitsdosen in Ampullen vorgelegt werden oder in Mehrdosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel. Die Mittel können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln haben und können Formulierhilfsmittel, wie z.B. Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. steriles, pyrogen-freies Wasser, vor Gebrauch.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zwischen 0,1–99% des Wirkstoffs enthalten, günstigerweise von 1–50% für Tabletten und Kapseln und 3–50% für flüssige Zubereitungen.
  • Das vorteilhafte pharmakokinetische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ohne weiteres mit herkömmlichen Vorgehensweisen zur Messung der pharmakokinetischen Eigenschaften von biologisch aktiven Verbindungen nachgewiesen.
  • Verbindungen der Formel (1) können hergestellt werden durch Umsetzung der Carbonsäure (11), wobei R1, R2 und R3 die in Formel (1) definierten Bedeutungen haben,
    Figure 00060001
    oder eines aktivierten Derivats davon, mit dem Amin NHR4R5, wobei NR4R5 die in Formel (1) definierte Bedeutung hat, unter Standardbedingungen zur Herstellung von Amiden aus einer Carbonsäure oder einem gemischten Anhydrid davon und einem Amin NHR4R5.
  • Somit kann das Amid der Formel (1) durch Behandeln der Carbonsäure der Formel (11) mit einem Aktivierungsmittel, wie z.B. BOP (Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat), TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat), BOP-C1 (Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid) oder Oxalylchlorid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. Triethylamin, und nachfolgender Umsetzung des so gebildeten Produkts mit dem Amin NHR4R5 hergestellt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann das Amid der Formel (1) durch Umsetzen eines gemischten Anhydrids, das sich von der Carbonsäure (11) ableitet, mit dem Amin HNR4R5 in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran hergestellt werden. Günstigerweise wird die Umsetzung bei niedrigen Temperaturen, z.B. annährend –78°C, ausgeführt.
  • Das gemischte Anhydrid wird günstigerweise durch Umsetzen der Carbonsäure (11) mit einem geeigneten Säurechlorid, z.B. Pivavolylchlorid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. einem Trialkylamin, z.B. Triethylamin, und bei niedrigen Temperaturen, z.B. annähernd –78°C hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (1) können auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (111)
    Figure 00070001
    (wobei R1, R2 und R3 die in Formel (1) definierten Bedeutungen haben und R6 für 2-Hydroxyphenyl steht) mit Carbonyldiimidazol oder Thiocarbonyldiimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, und nachfolgender Umsetzung der so gebildeten Produkte mit dem Amin NHR4R5 hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (11) können aus einer Verbindung der Formel (111), wobei R6 für 2-Hydroxyphenyl steht, durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol oder Thiocarbonyldiimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, und nachfolgender Umsetzung des so gebildeten Produkts mit wässrigem Aceton hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (111), wobei R6 für 2-Hydroxphenyl steht, können aus den korrespondierenden Verbindungen der Formel (111), wobei R6 eine 2-Benzyloxyphenylgruppe ist, durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff und einem Palladiumkatalysator hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (111), wobei R6 eine 2-Benzyloxyphenylgruppe ist, werden günstigerweise mit dem hier nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Somit können Verbindungen der Formel (III) aus der Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00080001
    wobei R1, R2 und R3 die in Formel (1) definierten Bedeutungen haben, R7 für 2-Benzyloxyphenyl steht und R8 für N-Benzyloxycarbonyl steht, durch die Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-an-Kohle-Katalysators und Essigsäure hergestellt werden. Diese Umsetzung wird günstigerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol oder Trifluorethanol oder Gemischen davon, ausgeführt.
  • Die Verbindung der Formel (IV) kann durch Umsetzen des Aminoester-hydrochlorids (V), wobei R2 die in Formel (1) definierte Bedeutung hat,
    Figure 00080002
    mit dem Aldehyd R3CHO (VI), wobei R3 die in Formel (1) definierte Bedeutung hat, in Gegenwart von Triethylamin und in einem Lösungsmittel, wie z.B. Trifluorethanol, und danach dem Umsetzen des resultierenden Produkts mit der Verbindung (VII), wobei R1 die in Formel (1) definierten Bedeutungen hat und R7 Benzyloxycarbonyl ist,
    Figure 00090001
    und dem Isocyanid CNR6 (VIII), wobei R6 eine 2-Benzyloxyphenylgruppe ist, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Trifluorethanol hergestellt werden.
  • Der Substituent R2 ist eine 1-Methylpropylgruppe und die Verbindung der Formel (1), wobei R2 eine 1-Methylpropylgruppe mit einer (S)- oder (R)-Konfiguration ist, kann hergestellt werden, indem man von dem Aminoester (V), wobei der Rest R2 die erforderliche (S)- oder (R)-Konfiguration aufweist, ausgeht.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, schränken sie jedoch nicht ein.
  • Allgemeine Reinigungsverfahren und Analysemethoden
  • Analytische HPLC wurde an einer Supelcosil LCABZ+PLUS-Säule (3,3 cm × 4,6 mm ID) durchgeführt, wobei mit 0,1% HCO2H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05% HCO2H, 5% Wasser in Acetonitrie (Lösungsmittel B) eluiert wurde, unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten: 0–0,7 Minuten 0% B, 0,7-4,2 Minuten 0%–100% B, 4,2-5,3 Minuten 100% B, 5,3-5,5 Minuten 0% B, bei einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/Minute. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Fisons VG Plattform-Spektrometer unter Verwendung eines positiven Elektrospraymodus [(ES+ve, um MH+- und M(NH4)+-Molekülionen zu ergeben] aufgezeichnet oder eines negativen Elektrospraymodus [(ES-ve, um ein (M – H)–-Molekülion zu ergeben] auf einem Mikromassenspektrometer, Serie 2, oder einem Waters ZQ-Massenspektrometer. 1H-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker DPX 400MHz-Spektrometers mit Tetramethylsilan als externem Standard aufgezeichnet. BiotageTM-Chromatographie bezeichnet eine Reinigung, die unter Verwendung einer von Dyax Corporation verkauften Ausrüstung (entweder Flash 40i oder Flash 150i) und von Kartuschen, vorgepackt mit KPSil, ausgeführt wurde.
  • Masse-orientierte Autopräp. bezeichnet Verfahren, bei denen das Material mit Hochleistungs-Flüssigchromatographie an einer HPLCABZ+5μm-Säule (5cm × 10mm i. D.) mit 0,1% HCO2H in Wasser und 95% MeCN, 5% Wasser (0,5% HCO2H), unter Nutzung einer Gradientenelution, bei einer Fließgeschwindigkeit von 8ml × Minuten–1 gereinigt wurde. Der Gilson 202-Fraktionssammler wurde durch einen VG-Plattform-Massenspektrometer auf das Erkennen der interessierenden Masse hin gestartet.
  • Hydrophobe Fritten bezeichnen Filtrationsröhrchen, verkauft von Whatman. SPE (Festphasenextraktion) bezeichnet die Verwendung von Kartuschen, verkauft von International Sorbent Technology Ltd. DC (Dünnschichtchromatographie) bezeichnet die Verwendung von DC-Platten, verkauft von Merck, beschichtet mit Kieselgel 60 F254. OasisTM bezeichnet Waters® OasisTM HLB-Extraktionskartuschen, verkauft von Waters Corporation®.
  • Zwischenstufe 1
  • 2-{(3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-dioxo-1-piperazinyl}-N-(2-hydroxyphenyl)-2-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid
  • Zu einer kräftig gerührten Lösung von (D)-Alloisoleucinmethylester-hydrochlorid (5,0 g) in Dichlormethan (150 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) zugegeben. Die resultierende Doppelschicht wurde unter Verwendung einer hydrophoben Fritte getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Die vereinigte Dichlormethanphase wurde mit Methanol (200 ml) verdünnt und (2R)-[(Benzyloxycarbonyl)amino](2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ethansäure (14,64g) zugegeben und das Gemisch für 1h kräftig gerührt, um Lösung zu bewirken. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in einem Gemisch aus 1:1 Trifluorethanol/Methanol (140 ml) gelöst und danach wurde 2-Benzyloxyphenylisocyanid (9,43 g) zugegeben, gefolgt von 2-Methyl-4-formyloxazol (5,0 g), und der Reaktionsansatz für 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Ethanol (500 ml) gelöst und Palladium-an-Kohle (4,0 g) und Essigsäure (10 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Weiteres frisches Palladium-an-Kohle (4,0 g) und Essigsäure (20 ml) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für weitere 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (300 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 100 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und danach durch eine hydrophobe Fritte gegeben und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Säulenchromatographie (Kieselgel) unter Flution mit Ethylacetat (100 % bis 0 %): Methanol gereinigt, um 2-{(3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-dioxo-1-piperazinyl}-N-(2-hydroxyphenyl)-2-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid zu ergeben (11,8 g, 51 %).
    HPLC-Rt = 3,2 Minuten; m/z [M + H]+ = 517.
  • Entsprechend hergestellt aus (D)-Isoleucinmethylester-hydrochlorid:
  • Zwischenstufe 2
  • 2-{(3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-6-[(1R)-1-methylpropyl]-2,5-dioxo-1-piperazinyl}- N-(2-hydroxyphenyl)-2-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid
    • HPLC-Rt = 3,17 und 3,22 Minuten; m/z [M + H]+ = 517.
  • Zwischenstufe 3
  • {(3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-dioxo-1-piperazinyl}(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)essigsäure
  • Carbonyldiimidazol (352mg, 1,6 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von 2-{(3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-dioxo-1-piperazinyl}-N-(2-hydroxyphenyl)-2-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid (11,8 g in vacuo über P4O10 für 24 Stunden vorgetrocknet) in Dichlormethan (20 ml) zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Aceton (20 ml) gelöst und Wasser (20 ml) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 2N HCl (2 ml), und das Gemisch bei Raumtemperatur für 4,5 Stunden stehen gelassen. Dieses wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase über eine hydrophobe Fritte getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) aufgenommen, mit 2N HCl (2 × 10 ml) gewaschen und danach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigte wässrige Phase wurde mit 2N HCl angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über eine hydrophobe Fritte getrocknet und eingeengt, um {(3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-dioxo-1-piperazinyl}(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)essigsäure (0,355 mg, 73 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    HPLC-Rt = 3,0 und 3,1 Minuten; m/z [M + H]+ = 426.
  • Entsprechend hergestellt aus Zwischenstufe 2:
  • {(3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-6-[(1R)-1-methylpropyl]-2,5-dioxo-1-piperazinyl}(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)essigsäure (Zwischenstufe 4)
    • HPLC-Rt = 3,14 Minuten; m/z [M + H]+ = 426.
  • Beispiel 1
  • (3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazindion
  • Diisopropylethylamin (100 mg, 3,3 Äquiv.), pyBOP (159 mg, 1,3 Äquiv.) und Morpholin (102 μl, 5 Äquiv.) wurden nacheinander zu einer Lösung von {(3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-dioxo-1-piperazinyl}(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)essigsäure (100 mg) in Dimethylformamid (2 ml) zugegeben und das Gemisch für 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und 2N HCl (10 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen, über eine Fritte getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer HPLC gereinigt, um (3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazindion (9 mg) als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
    HPLC-Rt = 2,8 Minuten; m/z [M + H]+ = 495.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,26-7,15 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,70-3,30 (m, 8H), 3,17-3,10 (m, 3H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,50-1,43 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,80-0,75 (m, 6H).
  • Entsprechend wurde hergestellt aus Zwischenstufe 4 und Morpholin:
  • Beispiel 2
  • (3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]-2,5-piperazindion
    • HPLC-Rt = 2,92 Minuten; m/z [M + H]+ = 495.
  • Beispiel 3
  • (3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazindion
  • (2R)-[(Benzyloxycarbonyl)amino](2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ethansäure (35,84 g, 0,110 mol) in einem 500 ml-Rundkolben wurde mit 2,2,2-Trifluorethanol (165 ml) versetzt, gefolgt von Methanol (55 ml) und Triethylamin (11,13 g, 15,33 ml, 0,110 mmol), und die Aufschlämmung wurde für 3,5 Stunden gerührt, bis Auflösung beobachtet wurde. Die Lösung wurde danach zu (D)-Alloisoleucinmethylester-hydrochlorid (20 g, 0,110 mol) in einem separaten Kolben zugegeben. Die Aufschlämmung wurde gerührt, bis Auflösung beobachtet wurde. 2-Methyl-4-formyloxazol (12,24 g, 0,110 mmol) wurde danach zugegeben, gefolgt von 2-Benzyloxyphenylisocyanid (23,04 g, 0,110 mmol). Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wurde danach bei 20–25°C für 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde danach durch Destillation bei vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 130 ml konzentriert. Die Lösung wurde danach mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde danach mit N-Methylpyrrolidinon (460 ml) verdünnt und das Dichlormethan durch Rühren bei 40°C unter Vakuum für 2 Stunden entfernt. Essigsäure (46 ml) wurde danach zugegeben, gefolgt von Palladium-an-Kohle-Katalysator (69,0 g von 10 Gew.-% Pd, 57% Wasser, Johnson Matthey Typ 87L) und das Gemisch unter Wasserstoffballondruck unter schnellem Rühren für 2 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde danach filtriert, mit Ethylacetat (960 ml) durchgewaschen und mit 3%iger (Gew./Vol.), wässr. Natriumchloridlösung (960 ml) gewaschen. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde filtriert und die organische Phase abgetrennt und mit 3%iger (Gew./Vol.), wässr. Natriumchloridlösung (2 × 960 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde danach mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und durch Destillation bei Atmosphärendruck konzentriert, indem 385 ml des Lösungsmittels abdestilliert wurden. Die konzentrierte Lösung bei 20–25°C wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (21,46 g, 0,132 mol) versetzt und bei 20–25°C für 1 Stunde gerührt, danach mit Wasser (290 ml) versetzt und bei 20–25°C für 24 Stunden schnell gerührt. Man ließ das Gemisch absetzen und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (290 ml) gewaschen und man ließ das Gemisch absetzen und die wässrige Phase wurde abgetrennt und durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure (18 ml) auf pH-Wert 1-2 angesäuert. Die wässrige Phase wurde danach in Ethylacetat (290 ml und danach 145 ml) extrahiert. Die vereinigte Ethylacetatlösung wurde danach durch Destillation bei Atmosphärendruck auf ein Volumen von ca. 93 ml konzentriert. Diese Lösung wurde danach mit Tetrahydrofuran (62 ml) verdünnt und mit Triethylamin (11,02 g, 15,20 ml, 0,109 mol) versetzt und auf –78°C abgekühlt. Die Lösung wurde danach mit Trimethylacetylchlorid (4,81 g, 4,92 ml, 39,90 mmol) versetzt und bei –78°C für 7 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit einer Lösung von Morpholin (15,82 g, 15,83 ml, 0,181 mol) in Tetrahydrofuran (23 ml) versetzt und bei –78°C für 1 Stunde und 20 Minuten gerührt, bevor man auf 20–25°C erwärmen ließ. Die Lösung wurde danach mit Ethylacetat (76 ml) verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 153 ml), gefolgt von Wasser (153 ml), gewaschen. Die organische Lösung wurde danach mit Ethylacetat (54 ml) verdünnt und bei Atmosphärendruck auf ein Volumen von 69 ml herunterdestilliert. Die Lösung wurde danach auf 20–25°C abgekühlt, zu welchem Zeitpunkt Kristallisation der Titelverbindung auftrat. Die Aufschlämmung wurde danach weiter abgekühlt auf 0°C, bevor die Titelverbindung durch Filtration isoliert und trockengenutscht wurde. Ausbeute 8,92 g.
  • Pharmazeutische Beispiele
  • Diese Beispiele veranschaulichen die Zubereitung repräsentativer pharmazeutischer Formulierungen zur Verabreichung, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. A. Parenterale Formulierung
    Bestandteile
    Erfindungsgemäße Verbindung 1 g
    Absoluter Alkohol 5 ml
    Propylenglykol 25 ml
    5% (Gew./Vol.) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 50 mM Essigsäure,
    enthaltend 0,9% Natriumchlorid, mit Natriumhydroxid auf pH-Wert 4,0
    eingestellt. q.s.
    100 ml
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in dem Alkohol dispergiert und im Propylenglykol mit Hilfe von Wärme gelöst. Die wässrige Komponente wird danach unter Rühren zugegeben, um 10 ml der i.v.-Lösung zu liefern.
  • Die Lösung kann mit geeigneten Mitteln, wie z.B. aseptischer Filtration oder Autoklavierung, sterilisiert werden.
  • Diese Lösung kann als Bolus verabreicht werden oder verdünnt in einem Infusionsbeutel, der beispielsweise normale physiologische Kochsalzlösung enthält. B. Kapsel zur oralen Verabreichung.
    Bestandteile % (Gew./Gew.)
    Erfindungsgemäße Verbindung 25,0
    Lactose 74,5
    Magnesiumstearat 0,5
  • Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt und in Hartgelatinekapseln verteilt, die jeweils 100 mg enthalten. C. Tablette zur oralen Verabreichung.
    Bestandteile % (Gew./Gew.)
    Erfindungsgemäße Verbindung 25,0
    Lactose 35,0
    Stärke 34,5
    Crospovidon 4,0
    Magnesiumstearat 0,5
  • Die vorstehenden Bestandteile, außer Magnesiumstearat, werden vereinigt und gemischt. Das Magnesiumstearat wird danach zugegeben und die Formulierung gemischt. Die Formulierung wird mit einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten geformt.
  • Messung der Oxytocin-antagonistischen Aktivität
  • Testpuffer, der in dem gesamten Test verwendet wurde: 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0,125 mg/ml BSA, pH-Wert mit KOH auf 7,4 eingestellt.
  • hOT-CHO-Membranen wurden mit einer Konzentration von 0,3 mg Protein/ml in Testpuffer präpariert. Testverbindungen wurden anfangs in DMSO (auf 10 mM) gelöst und in DMSO (Beckman Biomek FX) verdünnt. 1 μl der Verbindung wurde unter Verwendung eines Biomek FX auf schwarze 384-Testplatten (NUNC) übertragen. 20 μl von 1 nM Bodipy TMR Oxytocin (Perkin Elmer) in Testpuffer wurden zu allen Vertiefungen zugegeben (Labsystems Multidrop), danach wurden 20 μl Membran zu allen Vertiefungen zugegeben (Multidrop). Die Platten wurden bei Raumtemp. für 60 Minuten inkubiert.
  • Die Polarisation wurde auf einem LJL Analyst gelesen (λEx = 535 nm, λEm = 580 nM, λDichroitisch = 555 nm). Die Daten wurden in eine logistische Gleichung mit 4 Parametern eingefügt. Eine geschätzte Ki wurde als IC50/5 berechnet.
  • In dem vorstehenden Test weisen die erfindungsgemäßen Verbindunigen aus Beispiel 1 und 2 einen pKi-Wert von 9,0 beziehungsweise 8,2 auf.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in therapeutisch wirksamen Dosen im Wesentlichen nicht toxisch. Folglich ist die Verbindung aus Beispiel 1 in Dosen von 30 mg/kg für 7 Tage an Ratten verabreicht worden und es wurden keine toxikologischen Wirkungen beobachtet.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (1)
    Figure 00170001
    wobei R1 für 2-Indanyl steht, R2 für 1-Methylpropyl steht, R3 für 2-Methyl-1,3-oxazol-4-yl steht und R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Morpholin darstellen.
  2. (3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazindion.
  3. (3R,6R)-3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]-2,5-piperazindion.
  4. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern.
  5. Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Therapie.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung der Wirkungen von Oxytocin an dem Oxytocin-Rezeptor.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen ausgewählt aus vorzeitigen Wehen, menstrueller Dystonie, Endometriose, gutartiger Prostata-Hyperplasie, Sexualstörung, vorzeitiger Ejakulation, Fettsucht, Stauungsinsuffizienz, arteriellem Bluthochdruck, Leberzirrhose, nephritischem oder okulärem Bluthochdruck, zwanghafter Störung und neuropsychiatrischen Störungen.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus vorzeitigen Wehen und vorzeitiger Ejakulation.
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), umfassend: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (11)
    Figure 00180001
    wobei R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben oder ein gemischtes Anhydrid davon, mit dem Amin NHR4R5, wobei R4 und R5 die in Formel (1) definierten Bedeutungen haben, unter Standardbedingungen zur Herstellung von Amiden aus einer Carbonsäure oder ein gemischtes Anhydrid davon und ein Amin; (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (111)
    Figure 00190001
    wobei R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und R6 2-Hydroxyphenyl ist, mit Carbonyldiimidazol oder Thiocarbonyldiimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel und nachfolgendes Umsetzen des so gebildeten Produktes mit Amin NHR4R5, wobei R4 und R5 die in Formel (1) definierten Bedeutungen haben.
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