JP4511042B2 - 不妊症の治療のためのｆｓｈ模倣物 - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の分野：
本発明は、非ペプチドアミノ誘導体類、それらの治療的使用、及びそれらの誘導体類を含んで成る医薬組成物に関する。特に、本発明は、環式及び非環式α−及びβ−アミノカルボキサミド、より具体的には、テトラヒドロイソキノリンカルボキサミド、ピペリジンカルボキサミド、ピロリジンカルボキサミド、及び２−アミノ−３−カルボキサミドピリジン誘導体類に関する。本発明の化合物類は、卵胞刺激ホルモン（FSH）アゴニストとしての活性を有し、そして不妊症の処理に有用である。
【０００２】
関連技術の要約：
毎年、アメリカ合衆国においては、治療のための可能性ある候補体である、不妊症を経験している240万組の夫婦が存在する。尿から抽出されるか、又は組換えDNA技法により生成される卵胞刺激ホルモンは、***誘発（OI）及び調節された卵巣過剰刺激（COH）のために専門医により使用される非経口投与されるタンパク質である。OIは単一の卵胞の***への達成で方向づけられ、そしてCOHは種々ノインビトロ助力の生殖技法（例えば、インビトロ受精）への使用のための複数の卵母細胞の収穫で方向づけられる。FSHを含む調製物の臨床学的使用は、1960年代に始まった。
【０００３】
卵胞刺激ホルモン（FSH）は、黄体化ホルモン（LH）及び甲状腺刺激ホルモン（TSH）（これらの両者はまた、下垂体においても生成される）、及び胎盤において生成される絨毛性ゴナドトロピン（CG）と構造的類似性を共有する下垂体由来のヘテロダイマー糖タンパク質ホルモンである。前記ホルモンは、比較的大きな分子量（28〜38キロダルトン）を有し、そして受容体結合特異性を付与する明確なβサブユニットに非共有結合される共有αサブユニットから構成される。
【０００４】
それらのホルモンのための細胞受容体は、活性化される場合、アデニリルシクラーゼの活性の上昇を刺激する膜−結合された受容体のGタンパク質−結合種類のメンバーであることが知られている。これは、高められたステロイド合成分泌を引き起こす細胞内第二メッセンジャーアデノシン3’, 5’−一リン酸（cAMP）のレベルの上昇をもたらす。それらの受容体のアミノ酸配列の水治療ブロットは次の３種の一般的なドメインを示す：
【０００５】
（１）アミノ末端細胞外ドメインであると思われる親水性アミノ末端領域、（２）トランスメンブランドメインであると思われる、膜に及ぶ長さの７個の疎水性セグメント、及び（３）カルボキシ末端細胞内は又は細胞質ドメインと思われる、可能性あるリン酸化部位（セリン、トレオニン及びチロシン残基）を含むカルボキシ末端領域。糖タンパク質ホルモン受容体ファミリーは、他のGタンパク質−結合された受容体、例えばβ２−アドレナリン作用性ロドプシン及び物質K受容体とは、ホルモン結合に関与される親水性アミノ末端ドメインの大きなサイズにより区別される。
【０００６】
FSH受容体は精巣Sertoli細胞及び卵巣顆粒層細胞上で発現される。実質的に純粋なヒトFSH受容体を供給するための必要性が認識されて来たが、天然由来の調製物の精製は実質的ではなく、そしてたぶん、アミノ酸配列の決定を可能にするには不充分であろう。最近、１つのグループが、ラットFSH受容体をコードするcDNAをクローン化し、そのアミノ酸配列を推定し、そして哺乳類細胞においてそれを発現した（Sprengerl, Mol. Endocrinol. 4: 525 (1990)）。TSH受容体をクローン化することを試みたもう１つのグループは、ヒトFSH受容体のトランスメンブラン領域の部分をクローン化し、そして同定した（Parmentier, Science 246: 1620 (1989)）。
【０００７】
FSHの使用は、その高い費用、経口投与の欠如、及び専門医による広範囲なモニターリングの必要性により制限される。従って、経口投与のために実質的に開発され得る、FSHのための非ペプチド小分子置換物の同定が所望される。
【０００８】
発明の要約：
本発明者は、FSHの作用を模倣する、不妊症の治療のための非ペプチド化合物を見出した。そのような化合物は、それらの経口生物利用性のために、FSHに比較して、卓越した使用の便利さを有する。それらは、Ob/Gynによる処方のために適切であり、最小の管理を必要とし、そしてFSH治療に比較して、実質的に低い費用を有する。
【０００９】
発明の特定の記載：
本発明は、下記式I：
【化１６】
【００１０】
[式中、R1, R3, R4及びR5は独立して、水素、C1−C10アルキル、１又は複数の置換基により置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1又は複数の置換基により置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1又は複数の置換基により置換されたC2−C10アルキニル、C1−C8アルコキシ、1又は複数の置換基により置換されたC1−C8アルコキシ、C2−C8アルコキシカルボニル、1又は複数の置換基により置換されたC2−C8アルコキシカルボニル、C1−C8チオアルキル、1もしくは複数の置換基により置換されたC1−C8チオアルキル、C2−C8アシル、1又は複数の置換基により置換されたC2−C8アシル、C2−C8−アシルオキシ、1又は複数の置換基により置換されたC2−C8アシルオキシ、アリールオキシ、アリール、1又は複数の置換基により置換されたアリール、C3−C7シクロアルキル、1又は複数の置換基により置換されたC3−C3シクロアルキル、C3−C7複素環、1又は複数の置換基により置換されたC3−C7複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；
【００１１】
R2は、水素、直鎖又は枝分かれC1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルもしくは1又は複数の置換基により置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7複素環、1又は複数の置換基により置換されたC3−C7複素環、アリール、1又は複数の置換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又は複数の置換基により置換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR2は、R1と一緒になって、C2−C7複素環、1又は複数の置換基により置換されたC2−C7複素環、ヘテロアリール、又は1又は複数の置換基により置換されたへテロアリールを形成し；
【００１２】
Wは、カルボニル（C＝０）、アミド（NH（C＝０））、アミドアルキル（NH（C＝０）CH2−）、イミノ（C＝NH）、チオカルボニル（C＝S）、スルホニル（SO2）、メチレン（CH2）又は1もしくは複数の置換基により置換されたメチレンであり；
Xは、CH又はNであり；
Yは、CH又はNであり；
Zは、カルボニル（C＝０）、アミノ（NH）、イミノ（C＝N）、スルホニル（SO2）又は（C＝０）NHであり；あるいは
Zは、R1, N, W, X及びYと一緒になって、C5−C7複素環式環を形成し（ここで、R1は直接結合又はC1−C2アルキレンである）]で表される一般構造を有する非ペプチドアミノ誘導体を提供する。
【００１３】
式Iに関しては、好ましいFSHアゴニストは、下記環式化合物であり、ここでZは、R1，N，W，X及びYと一緒になって、C5−C7複素環を形成し、ここでR1は直接結合又はC1−C2アルキレンであり、そして１又は複数の置換基により置換されている：
【化１７】
【００１４】
また、式Iに関しては、追加の好ましいFSHアゴニストは、下記環式化合物であり、ここでR2及びR3は、１又は複数の置換基により置換されたC5−C7複素環を形成する：
【化１８】
【００１５】
さらに好ましいFSHアゴニストは、下記式IV−A：
【化１９】
【００１６】
［式中、R1，R2，R4，R5，W，Y及びZは式Iについて定義された通りであり；そして
R3及びR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C1−C5アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カルボキサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C1−C5アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルエステル、C1−C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、1又は複数の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は複数の置換基により置換されたアリール、C3−C7複素環式化合物、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいは−NR6R7又は−(CH2)sNR6R7（ここで、ｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は式Iに定義される通りである）であり］で表される化合物である。
【００１７】
追加の好ましいFSHアゴニストは、式IV−AのR3及びR9が一緒に、置換されているか又は置換されていないC3−C7シクロアルキル又はC3−C7複素環式スピロ環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているそのような環である下記式化合物である：
【化２０】
【００１８】
追加の好ましいFSHアゴニストは、下記式V：
【化２１】
【００１９】
［式中、R3及びR4は、それらが結合しているC及びYと一緒になって、それぞれ、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないC3−C7シクロアルキル又はC3−C7複素環、あるいはシクロアルキル、複素環式又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり、そしてR1，R2，R3，R5，R9，W，Y及びZは式Iについて定義される通りである］で表される化合物である。
【００２０】
また、式Iに関しては、追加の好ましいFSHアゴニストは、XがCHであり、YがNであり、そしてR3及びR4が、それらが結合してる炭素及び窒素原子と一緒になって、複素環又は複素環芳香族を形成する下記環状α−アミノカルボキサミドであり：
【化２２】
【００２１】
［式中、R1，R2，R5，W及びZは、式Iについて定義された通りであり；
ｎは、０又は１であり；
A及びBはそれぞれ独立して、−CH2−、−CH(R10)−、−O−、−S−、−NH−又は−NR10−であり、ここでR10は水素、ヒドロキシ、アミノ、1又は複数の置換基により置換されたアミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、1又は複数の置換基により置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、シアノ、C1−C6アミノアルキル又は−(CH2)sNR6R7であり、ここでｓ、R6及びR7は式Iに定義される通りである］。
【００２２】
追加の好ましいFSHアゴニストは、下記式VII：
【化２３】
【００２３】
［式中、R3及びWは、置換されているか又は置換されていないアリール、置換されているか又は置換されていないC3−C7シクロアルキル、C3−C7複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかを形成し、そしてR1，R2，R4，R5，X，Y及びZは式Iについて定義された通りである］で表される化合物である。
【００２４】
式III及びV，又はV及びVIIに関しては、好ましいFSHアゴニストは、環が組み合わされて、融合されたニ環式環を形成する下記化合物：
【化２４】
［式中、VIII−A及びVIII−Bにおける環は、式III，V及びVIIにおけるその対応する環と同じに定義される］である。
【００２５】
式I及びVに関しては、追加の好ましいFSHアゴニストは、YがNであり、そしてR3及びR4が、それらが結合してる炭素及び窒素原子と一緒になって、複素環又は複素芳香族環を形成する下記式化合物を包含する：
【化２５】
【００２６】
［式中、R1，R2，R5，R9，W及びZは、式Iについて定義された通りであり；
R11，R12及びR13は、R9と同じに定義され、そしてさらに、R9，R11，R12及R13の個々は独立して、又は組合して、スピロもしくは融合された、又は架橋された環を形成することができ；
ｎは０又は１であり；そして
L及びMは独立して、CH，N，O又はSであり、但し、L及びMの両者がともにヘテロ原子であることはなく、そしてLがO又はSである場合、R13は存在せず、そしてMがO又はSである場合、R12に存在しない］。
【００２７】
式I及びIVに関しては、好ましいFSHアゴニストはまた、下記X−A又はX−B：
【化２６】
［式中、R1，R2，R3，R4，R5，R9，Z及びスピロ環は、式I及びIVについて定義された通りである］で表される非環式α−アミノカルボキサミド及びスピロ−環含有α−アミノカルボキサミドを包含する。
【００２８】
式I及びVIIに関しては、好ましいFSHアゴニストはまた、１又は複数の置換基により置換された、シクロアルキル、複素環又はアリール環に任意に融合される１又は複数の置換基により置換される下記２，３−ジアミノアリール又はヘテロアリール基：
【化２７】
【００２９】
［式中、E＝YはC又はNであり；
R1，R2，R4，R5，R6，R11，R12，R13，B，Y及びZは式I及びIXについて定義された通りであり；そして
ｎは０又は１である］を包含する。
【００３０】
特に好ましいFSHアゴニストは、複素環又は複素芳香族環を含む下記環状α−アミノカルボキサミド：
【化２８】
［式中、R1，R2，R5，ｎ，A及びBは、式VIについて定義された通りである］である。
【００３１】
式IXに基づく特に好ましいFSHアゴニストは、複素環又は複素芳香族環を含む下記環状α−アミノカルボキサミド：
【化２９】
［R1，R2，R5，R9，R11，R12，R13，ｎ，L及びMは、式IXについて定義された通りであり、そしてさらに、R11及びR12は一緒になって、置換された又は置換されていない芳香族環を形成することができる］である。
【００３２】
式IXに基づく、さらに特に好ましいFSHアゴニストは、Wがカルボニル以外のアミドである下記式環状化合物である（式XIII−A）：
【化３０】
【００３３】
式XIII−Aに基づく、特に好ましいFSHアゴニストは、下記式XIII−B：
【化３１】
［式中、R14及びR15は、式IV−AにおけるR9と同じように定義され、そしてR16は式IにおけるR2と同じように定義される］で表される化合物である。
【００３４】
式XIII−Bの化合物に関連する特に好ましいFSHアゴニストは、下記式XIII−C:
【化３２】
［式中、R14及びR16は、式XIII−Bについて定義される通りであり、そしてR17は式IにおけるR2と同じように定義される］で表される化合物である。
【００３５】
式Xに基づく、特に好ましいFSHアゴニストは、R3又はR9のいずれも水素ではない、下記非環式α−アミノカルボキサミド、又はスピロ−環置換されたα−アミノカルボキサミド：
【化３３】
［式中、R1，R2，R4，R5及びZは、式X−A及びX−Bについて定義された通りであり、そしてR11，R12，R13及びMは式IXについて定義された通りである］である。
【００３６】
式XIに基づく、特に好ましいFSHアゴニストは、下記式：
【化３４】
［式中、R1，R2，R4，R5，R6，R11，R12，R13及びBは、式XI−A及びXI−Bについて定義された通りである］で表される２−アミノ−３−カルボキサミドピリジン又はそのニ環式類似体である。
【００３７】
式IXの化合物の特定の例は、次のものを包含する：
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３−アセチキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−イソプロピル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−n−プロピル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−２−（３−インドリル）エチルアミド；
【００３８】
３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２，２−ヂメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−５，５−ヂメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−４−イル）エチルカルバモイル］−N−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラヒドロイソキノリン；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
【００３９】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−アセトキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］チアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−１，１−ジオキソ−チアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］チアゾリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
【００４０】
１−（ベンゾフラン−２−イル）カルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−トランス−３−アザビシクロ（3.1.9）ヘキサン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
２−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−７−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
２−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
【００４１】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］アセチジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−（２−オキソ−２H−クロメン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリンアセチル）−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−（２−フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル）−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
【００４２】
１−（４−n−ペンチルベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−（４−n−ブトキシベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−（４−n−ペンチルベンゾイルメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２−［（９−エチルカルバゾリル）アミノメチル］ピロリジン；
【００４３】
１−［（２−オキソ−６−フェニル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−フェニル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；及び
１−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。
【００４４】
式XIIの化合物の特定の例は、次のものを包含する：
２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−４−イル）エチルカルバモイル］−２−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラリン；
２−（２−エチル−n−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾイル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；及び
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。
【００４５】
式XIIIの化合物の特定の例は、次のものを包含する：
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVI）(２種の鏡像異性体形で存在する；星印はキラル中心である)：
【化３５】
【００４６】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVII）(２種の鏡像異性体形で存在する；星印はキラル中心である)：
【化３６】
【００４７】
２−（２−エチル−n−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾイル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド（XVIII）：
【化３７】
【００４８】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XIX）：
【化３８】
【００４９】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XX）：
【化３９】
【００５０】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノメチル］ピロリジン（式XXI）：
【化４０】
【００５１】
２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−４−イル）エチルカルバモイル］−N−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラヒドロイソキノリン（XXII）:
【化４１】
又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。
【００５２】
式XIVにより表される化合物の特定の例は、次のものを包含する：
１−［３−（９−エチルカルバゾイル）カルバモイル］エチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXIII）、及び１−メチル−１−［３−（９−エチルカルバゾイル）カルバモイル］エチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXIV）：
【００５３】
【化４２】
【００５４】
２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］−（D,L）−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラリン（式XXV）：
【化４３】
【００５５】
２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］−２−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラリン；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−メチル−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］イソアミルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］イソブチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
【００５６】
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］フェニルエチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］メチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］メチルアミノ−N−エチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；及び
１−メチル−１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチルアミノ−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。
【００５７】
式XVにより表される化合物の特定の例は、次のものを包含する：
３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXVI）、及び３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３−（N−メチル−２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXVII）：
【００５８】
【化４４】
又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。
【００５９】
本発明の化合物が、キラル中心を含むことができ、そして従って、２種の鏡像異性体形で存在するであろうことは、当業者により理解されるであろう。本発明は、個々の鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物の使用を包含する。鏡像異性体は、当業者に知られている方法により、例えば結晶化又はクロマトグラフィー分離により分離され得るジアステレオマー複合体又は誘導体の形成により分離され得る。他方では、特定の鏡像異性体は、光学的活性試薬、基質、触媒又は溶媒を用いて不斉合成により、又は１つの鏡像異性体を他の異性体に不斉転移により転換することによって合成され得る。
【００６０】
本発明の非ペプチドアミノ誘導体は、不妊症の処理のためのFSHに代わる小分子置換体を表す。従って、本発明は、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
本発明はさらに、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤、並びにFSHを含んで成る医薬組成物を包含する。
【００６１】
本発明はさらに、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤、並びに抗−エストロゲン化合物クエン酸クロミフェンを含んで成る医薬組成物を包含する（Cassidentiなど.(1992) Hum. Reprod., 7: 344-348）。
本発明はさらに、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤、並びにヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）又はヒト下垂体黄体化ホルモン（LH）を含んで成る医薬組成物を包含する（Breckwoldtなど. (1971) Fert. Steril., 22: 451-455; Diedrich など. (1988) Hum. Reprod., 3: 39-44）。
【００６２】
本発明はさらに、薬剤の調製のためへの式I−XXIXの化合物の使用を含んで成る。
本発明はさらに、FSHアゴニスト有効量の前記組成物のいずれかを投与することを含んで成る不妊症の治療方法を包含する。
FSHアゴニストとして、本発明の組成物はまた、生物学的工程におけるFSH又はFSH受容体の役割をインビトロ研究するための有用な研究手段である。
【００６３】
化学合成：
本発明は、式Iの化合物の製造方法を提供し、ここで前記方法は、下記式XXVIII:
【化４５】
[式中、R1及びR2は式Iにおいて定義された通りである]で表される化合物と、下記式XXIX：
【００６４】
【化４６】
[式中、R3, R4, R5, X, Y及びZは式Iにおいて定義された通りであり、そしてEは官能基SO2Cl, CHO, COOH, COCl, NCO, CN, N＝C−Cl，CH2Cl又はCH2O−トシレートなどを表す] で表される化合物とを反応せしめることを含んで成る。
【００６５】
本発明の化合物は、下記及び例１〜５に記載される方法により製造され得る。図１〜５に示される合成スキームは、いかにして本発明の化合物が製造され得るかを示す。当業者は、本発明のいずれかの化合物を合成するために、本明細書に記載される方法及びスキームを改良し、そして/又は適合せしめることができるであろう。
【００６６】
医薬製剤：
式I〜XXIXの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物はまた、本発明の範囲内にある。従って、本発明はまた、薬剤としての使用のための化合物も提供する。特に、本発明は、単独で又は他の薬剤と組合して、不妊症の治療のためのFSHアゴニストとしての使用のためのI−XXIXの式の化合物を提供する。インビトロアッセイにおいては、それらの化合物は、それらがスクリーニングアッセイ（CHOルシフェラーゼFSHR）において陽性の対数用量応答を示し、そして対照アッセイ（CHOルシフェラーゼ）においては陰性であるので、FSHの作用を模倣することが見出された。従って、本発明の化合物は、生物学的方法におけるFSHの役割を研究するための有用な研究手段である。
【００６７】
代表的な化合物はまた、FSH又はFSHアゴニストの存在下でエストラジオールへのテストステロンの転換を検出するために使用される、一次ラット顆粒層細胞バイオアッセイにおいて活性を示す。CHOルシフェラーゼアッセイ及びラット顆粒層細胞バイオアッセイは、この後、細胞に記載される。
【００６８】
従来のアジュバント、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤と共に、本発明の化合物は、医薬組成物及びその単位用量の形で置かれ、そしてそのような形に置いては、固体、例えば錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はそれらにより充填されたカプセル（すべては、経口使用のためである）として、又は非経口（例えば、皮下使用）のための無菌注射用溶液の形で使用され得る。
【００６９】
そのような医薬組成物及びその単位用量形は、追加の活性化合物又は成分を伴って又はそれを伴わないで、従来の割合で成分を含んで成り、そしてそのような単位用量形は、使用される意図された毎日の用量範囲と同じ程度のいずれかの適切な有効量の活性成分を含むことができる。錠剤当たり10mg又はより広範囲には、0.1〜100mgの活性成分を含む錠剤が、適切な代表的な単位用量形である。
【００７０】
定義：
下記の記載は、本発明の化合物を製造する種々の化学成分の定義を提供し、そして特にことわらない限り、本明細書を通して均等に適用される。
【００７１】
用語“置換基”とは、
（ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C1−C5アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環式化合物又は他のアリール環に融合したアリール、C3−C7複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれか；又は
【００７２】
（ｂ）NR6R7（式中、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキルアリール、アリール−C1−C3アルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1−C3アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル又は複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C3−C7シクロアルキル、C3−C7複素環、あるいはシクロアルキル又は複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR6及びR7は、一緒になって、−(CH2)m B(CH2)n (ここで、Bは−C（H）（R8）−, −O−, −N（R8)−又は−S(O)r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり、ｒは０〜２であり、そしてR8はRbで定義された通りである）を形成し）；又は
【００７３】
（ｃ）−(CH2)s NR6R7 (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は上記置換基のセクション（ｂ）におけるように定義される)を意味する。
用語“置換された”とは、１又は複数の置換基により置換された成分を意味する。
【００７４】
用語“アルキル”とは、一価のC1−C8飽和直鎖、枝分かれ又は環状アルカン成分に関し、そして特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルを包含する。アルキル基は、任意には、適切な基、例えばハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート又はホスホネート（但し、それらだけには限定されない）から成る群から選択された１又は複数の成分により置換され、保護されなくても又は必要なら、保護され得る（当業者に知られているように、又は例えば、Greene, など., “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教授されるように）。
【００７５】
用語“シクロアルキル”とは、単環式C3−C7環を意味する。
用語“アリールアルキル”及び“アルキルアリール”とは、アルキルが１〜３個の炭素から成る基を意味する。
用語“アルコキシ”とは、遊離原子価を有する末端−O−を有するアルキル成分、例えばCH3CH2−O−を意味する。
用語“アルケニル”とは、任意には、上記のように置換された少なくとも１つの二重結合を有する、一価のC2−C6の直鎖、枝分かれ、又はC5−C6の場合、環状炭化水素を意味する。
【００７６】
用語“アルキニル”とは、少なくとも1つの三重結合（任意には、上記のように置換されている）を有する、一価のC2−C6の直鎖又は枝分かれ炭化水素を意味し、そして特に、アセチレニル、プロピニル、及び−C≡C−CH2（アルキル）、例えば−C≡C−CH2（CH3）を包含する。
用語“アリール”とは、任意には１又は複数の置換基により置換さえ得る、一又はニもしくは三環式芳香族環系を意味する。
用語“ヘテロ原子”とは、N, O又はSを意味する。
【００７７】
用語“複素環”とは、環状アルキル、アルケニル、又はアルキニル成分を意味し、ここで１又は複数環炭素原子がヘテロ原子により置き換えられており；Cm−Cm複素環は１又は複数の員がヘテロ原子であるｍ〜ｎ個の員を含む環である。
用語“ヘテロアリール”とは、１又は複数の環炭素原子がヘテロ原子により置換されるアリール成分を意味する。
用語“ハロ”とは、クロロ、フルオロ、ヨード又はブロモを言及する。
一価の基として定義される置換基が環中に組み込まれるようになる場合（例えば、式III上のR2及びR3）、置換基はその対応する二価の基になるころが理解さえる。
【００７８】
用語“医薬的に許容できる塩又は複合体”とは、上記で同定された化合物の所望する生物学的活性を保持し、そして最少の所望しない毒物学的効果を示すか又はまったく示さない塩又は複合体を言及する。そのような塩の例は、無機塩（例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、硝酸及び同様のもの）により形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、ショウ酸、酒石酸、琥珀酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモール酸、ポリグルタミン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸により形成される塩を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００７９】
化合物は、当業者に知られている医薬的に許容できる四級塩、例えば式−NR+Z-［式中、Rは水素、アルキル又はベンジルであり、そしてZはカウンターイオンである］で表される第四アンモニウム塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、−O−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート又はカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、メンデロエート、ベンジロエート及びジフェニルアセテート）としても投与され得る。
【００８０】
用語“医薬的活性誘導体”とは、受容体への投与に基づいて、本明細書に開示される化合物を、直接的に又は間接的に供給することができるいずれかの化合物を言及する。
【００８１】
実施例
次の例は、本発明の特定の態様をさらに例示する。しかしながら、それらの例は単なる例示目的のためであって、本発明の範囲を制限するものではないことが理解されるべきである。
【００８２】
例１．１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２ H −ピラン）−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式 XVI）の合成（図１；スキーム１）
段階 A：１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸−ｔ−ブチルエステルの合成：
0℃に冷却されたジクロロメタン（20ml）中、Boc−L−プロリン（5mモル、Advanced ChemTech, Louisville, USA）の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（DIC, 2.5mモル）の溶液を敵下した。溶液を0℃で30分間撹拌した後、固体副生成物（DICウレア）を濾過した。濾液に、DMF及びトリエチルアミン（5mモル）中、３−アミノ−９−エチルカルバゾール（5mモル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を添加し、そしてその溶液を室温で16時間撹拌した。
【００８３】
反応を、完結までTLCによりモニターした。溶液を真空下で蒸発乾燥した。残留物を酢酸エチル（250ml）に溶解し、そして10％水性炭酸ナトリウム、10％水酸クエン酸、水及び飽和ブラインにより連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして酢酸エチルを蒸発し、油状生成物１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−N−［３−（９−エチルカルバゾリル）］−２−ピロリジンカルボキサミド（75％の収率）を得た；HPLC純度：90％；質量：見出される所望するM+H（Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）。この化合物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【００８４】
段階 B：１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVI）の形成：
段階Aから得られたN−Boc−ピロリジンカルボキサミドを、50％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（25ml）に溶解し、そして30分間、室温で撹拌した。TFA溶液を真空下で蒸発した。無水残留物をDMFに溶解し、そして２当量のトリエチルアミン、続いて１当量の対照無水物（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボン酸及びジイソプロピルカルボジイミドから現場生成された）を添加し、そしてその溶液を14時間撹拌した。DMFを高い真空下で蒸発した。
【００８５】
残留物を酢酸エチルに溶解した。この有機層を、10％水性炭酸ナトリウム、10％水性クエン酸、水及び飽和ブラインにより洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を、木炭上で脱色し、真空下で蒸発し、淡褐色のゴム状の材料を得た。この粗材料を、１％TFA−アセトニトリル及び水を移動相として用いて、分離用逆相HPLC上で精製した。HPLC純度95％以上。％質量：C30H33N3O4についての計算値：499.6；実測値：500.6（M+H）(Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF)。
【００８６】
１−［２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン］−３−カルボニル］−ピペラジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVII）の合成を、Boc−L−プロリンの代わりにdl−ピペコリン酸から製造されたN−boc−ピペコリン酸（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を用いることによって、上記と同じ方法を用いて達成した。
【００８７】
例２．２−（２−エチル−ｎ−ヘキシル）− N −［（１−カルボキサミド−２−テラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド（式 XVIII ）の合成（図２；スキーム２）
段階 A：Rinkアミド樹脂及びN−Fmoc−D−ヒスチジンのアミドの合成：
NovaBiochem（San Diego, USA）から入手できるFmoc−アミノRinkアミド樹脂（1.0g, 0.45mモル/g置換）を、ジクロロメタンにより10分間、膨潤した。その樹脂をさらに、ジメチルホルムアミドにより３度洗浄した。Fmoc−基を、DMF中、20％ピペリジンにより30分間除去した。
【００８８】
さらに、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（DCM, ３×２分）、DMF（１×１分）により反復して洗浄を行った。次に、DMF［10ml, 2.0mモル（樹脂負荷に対して４当量）］中、N−Fmoc−D−ヒスチジン（Adranced Chemtech, Louisville, USA）、2mモルのO−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）及び4mモルのジイソプロピルエチルアミン（DIEA, 640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを製造した。このスラリーを室温で２時間、撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反応の完結についてSarin−Kaiser 試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、そしてDMF（３×２分）、MeOH（２×２分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２×２分）により洗浄した。
【００８９】
段階 B：Rinkアミド樹脂に結合されるN−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミドの合成：
段階Aから得られた化合物を、DMF中、20％ピペリジンによる30分間のFmoc−基の除去により保護解除した。さらに、樹脂洗浄を、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（DCM、３×２分）、DMF（１×１分）により行った。
【００９０】
次に、DMF中、（S）−（−）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（Advanced ChemTech, Louisville, USAから入手できる）［10ml、2.0mモル（樹脂負荷に対して４当量）］、HATU 2mモル及び4mモルのジイソプロピルエチレンアミン（DIEA, 640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを製造した。スラリーを室温で２時間撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反応の完結についてSarin−Kaiser試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、DMF（３×２分）、MeOH（２×２分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２×２分）により洗浄した。
【００９１】
段階 C：樹脂に結合される２−（２−エチル−ｎ−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミドの合成：
テトラヒドロイソキノリン窒素上のFmoc−基を、DMF中、20％ピペリジンによる30分間の処理により除去した。次に、樹脂を、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（３×２分）、及びDMF（１×１分）により洗浄した。次に、トリメチルオルトホルメート（TMOF）（10ml/gの樹脂）における２％酢酸中、２−エチルヘキサナル（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）の0.2Mの原液を添加し、そして反応を２時間進め、イミン誘導体を現場形成した。
【００９２】
次に、TMOF中、シアノ硼水素化ナトリウムの0.2M原液を、上記反応混合物に添加し、0.1Mの最終濃度にし、そして反応を室温で14時間続けた。樹脂を、TMOF（３×２分）、DMF（３×２分）、MeOH（３×２分）、ジクロロメタン（２×２分）により洗浄し、そして真空下で４時間乾燥せしめた。
【００９３】
段階 D：２−（２−エチル−ｎ−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド［式XVIII］の形成：
前もって冷却された分解試薬（トリフルオロ酢酸：ジメチルスルフィド：トリイソプロピルシラン：水＝90：2.5：2.5：5；v/v）(10ml/g)を、乾燥された樹脂に添加し、そして室温で２時間撹拌した。TFAカクテルを20mlのバイアル中に濾過し、そしてTFAを真空下で回転蒸気器上で蒸発した。ジエチルエーテルを添加し、トリメチルアルコールと共に化合物を沈殿せしめた。その混合物を20％アセトニトリルに溶解し、その後、逆相HPLC上で精製した。
【００９４】
段階 E：化合物XVIIIの精製：
段階Dからの粗化合物を、10％水性アセトニトリルに溶解し、そしてDelta分離用HPLC上のC18カラム上に負荷した。１％TFA、アセトニトリル及び水による線状グラジエントを、移動相として使用した。HPLC純度：95％以上；質量（Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）: C24H35N5O2についての計算値：425.6；実測値：426.6 (M＋H)。
【００９５】
例３．１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２ H −ピラン）−３−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−［３−（９−エチルカルバゾリル）］アミド（式 XIX ）の合成（図３；スキーム３）
段階 A：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−［３−（９−エチルカルバゾリル）］アミドの合成：
ジクロロメタン（20ml）中、N−Boc−トランス−ヒドロキシ−L−プロリン（5mモル、Sigma Chemical Company, St. Louis, USA）の溶液に、周囲温度で、５分間隔で、２−（１H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU、5mモル）、ジイソプロピルエチルアミン（DIEA、10mモル）、続いて３−アミノ−９−エチルカルバゾール（5mモル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を添加した。
【００９６】
１時間の撹拌の後、溶液を真空下で蒸発乾燥せしめた。残留物を酢酸エチル（250ml）に溶解し、そして10％水性炭酸ナトリウム、10％水性クエン酸、水及び飽和ブラインにより連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして酢酸エチルを蒸発し油状生成物１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］カルボキサミド（85％の収率）を得た；HPLC純度：90％。この化合物を、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【００９７】
段階 B:１−［３−（２−オキソ−６−ペンチルピラン）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミドの形成：
階段Aから得られた１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］カルボキサミドを、50％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（25ml）に溶解し、そして室温で30分間撹拌した。TFA溶液を真空下で蒸発した。乾燥残留物をジクロロメタンに溶解し、そして２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボン酸（5mモルの２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボン酸、5mモルのHBTU及び10mモルのジイソプロピルエチルアミンから現場生成された）の活性化されたエステルに添加し、そしてその溶液を、１時間、撹拌した。
【００９８】
溶媒を真空下で蒸発し、そして残留物を酢酸エチルに溶解した。この有機層を、10％水性炭酸ナトリウム、10％水性クエン酸、水及び飽和ブラインにより洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして次に、真空下で蒸発し、淡褐色のガム状材料をもたらした。この粗材料を、移動相として１％TFA−アセトニトリル及び水を用いて、分離用逆相HPLC上で精製した。HPLC純度：95％以上。質量：C30H33N3O5についての計算値：415.6; 実測値：516（Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）。
【００９９】
例４．２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］−（ D, L ）−２−（２−エチル−ｎ−ヘキシルアミノ）テトラリン（式 XXV ）の合成（図４；スキーム４）
段階 A：Rinkアミド樹脂及びN−Fmoc−D−ヒスチジンのアミドの合成：
NovaBiochem（San Diego, USA）から入手できるFmoc−アミノRinkアミド樹脂（1.0g, 0.45mモル/g置換）を、ジクロロメタンにより10分間、膨潤した。その樹脂をさらに、ジメチルホルムアミドにより３度洗浄した。Fmoc−基を、DMF中、20％ピペリジンにより30分間除去した。さらに、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（DCM, ３×２分）、DMF（１×１分）により反復して洗浄を行った。
【０１００】
次に、DMF［10ml, 2.0mモル（樹脂負荷に対して４当量）］中、N−Fmoc−D−ヒスチジン（Adranced Chemtech, Louisville, USA）、2mモルのO−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）及び4mモルのジイソプロピルエチルアミン（DIEA, 640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを製造した。このスラリーを室温で２時間、撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反応の完結についてSarin−Kaiser 試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、そしてDMF（３×２分）、MeOH（２×２分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２×２分）により洗浄した。
【０１０１】
段階 B：Rinkアミド樹脂に結合される２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾイル）エチルカルバモイル］−（D, L）−２−アミノテトラリンの合成：
段階Aから得られた化合物を、DMF中、20％ピペラジンによる30分間のFmoc基の除去により保護解除した。さらに、樹脂の洗浄を、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（DCM、３×２分）、DMF（１×１分）により行った。
【０１０２】
次に、DMF中、Fmoc−（D, L）−２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（Acrosから入手できる）［10ml, 2.0mモル（樹脂負荷量に対して４当量）］、2mモルのHATU及び4mモルのジイソプロピルエチルアミン（DIEA、640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを生成した。このスラリーを室温で２時間、撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反応の完結のためにSarin−Kaiser試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、そしてDMF（３×２分）、MeoH（２×２分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２×２分）により洗浄した。
【０１０３】
段階 C：樹脂に結合される２−［１−カルボキサミド−２−テトラゾリル］エチルカルバモイル］−（D, L）−２−（２−エチル−ｎ−ヘキシルアミノ）テトラリンの合成：
アミノテトラリン窒素上のFmoc−基を、DMF中、20％ピペリジンによる30分間の処理により除去した。次に、樹脂を、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（３×２分）、及びDMF（１×１分）により洗浄した。
【０１０４】
次に、トリメチルオルトホルメート（TMOF）（10ml/gの樹脂）における２％酢酸中、２−エチルヘキサナル（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）の0.2Mの原液を添加し、そして反応を２時間進め、インミ誘導体を現場形成した。次に、TMOF中、シアノ硼水素化ナトリウムの0.2M原液を、上記反応混合物に添加し、0.1Mの最終濃度にし、そして反応を室温で14時間続けた。樹脂を、TMOF（３×２分）、DMF（３×２分）、MeOH（３×２分）、ジクロロメタン（２×２分）により洗浄し、そして真空下で４時間乾燥せしめた。
【０１０５】
段階 D：２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］−（D, L）−２−（２−エチル−ｎ−ヘキシルアミノ）テトラリン（式XXV）の形成：
前もって冷却された分解試薬（トリフルオロ酢酸：ジイチルスルフィド：トリイソプロピルシラン：水＝90：2.5：2.5：5；v/v）(10ml/g)を、乾燥された樹脂に添加し、そして室温で２時間撹拌した。TFAカクテルを20mlのバイアル中に濾過し、そしてTFAを真空下で回転蒸気器上で蒸発した。ジエチルエーテルを添加し、トリメチルアルコールと共に化合物を沈殿せしめた。その混合物を20％アセトニトリル溶解し、その後、逆相HPLC上で精製した。
【０１０６】
段階 E：化合物XXVの精製：
段階Dからの粗化合物を、10％水性アセトニトリルに溶解し、そしてDelta分離用HPLC上のC18カラム上に負荷した。１％TFA、アセトニトリル及び水による線状グラジエントを、移動相として使用した。HPLC純度：95％以上；質量（Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）: C25H37N5O2についての計算値：439.6；実測値：440.6 (M＋H)。
【０１０７】
例５．３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３−（２−オキソ−６−ペンチル−２ H −ピラン−３−カルボキサミド）（式 XXVI ）の合成（図５；スキーム）
段階 A：２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ］−３−ニトロピリジンの合成：
トルエン（10ml）中、２−クロロ−３−ニトロピリジン（5mモル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）の溶液に、３−アミノ−９−エチルカルバゾール（5mモル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を周囲温度で添加した。
【０１０８】
その混合物を、16時間、加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインにより連続的に洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮し、油状生成物を得た。この生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製し（溶出液：１：１の酢酸エチル：ヘキサン）、２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ］−３−ニトロピリジン（68％の収率）を得た；HPLC純度：95％以上。この化合物を次の段階に使用した。
【０１０９】
段階 B：２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ］−３−アミノピリジンの合成：
段階Aから得られた２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］アミノ−３−ニトロピリジンのメタノール溶液に、炭素上10％パラジウム（10％、w/w）を添加し、そしてその混合物を、Parr水素化機械を用いて、40psiで12時間、水素化にゆだねた。次に、スラリーをセライト上で濾過し、触媒を除去し、そしてそのメタノール性濾液を蒸発乾燥し、油状生成物２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ］−３−アミノピリジンを得た。これを次の段階に使用した。
【０１１０】
段階 C：３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXVI）の形成：
10mlのジクロロメタン中、２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボン酸（2mM, Aldrich Chemical company, Milwaukee, USA）の溶液に、周囲温度で、２−（１H−ペンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU；3mM; Advanced ChemTech, Louisville, USA）、続いて6mmのジイソプロピルエチルアミン（DIEA；Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を添加した。
【０１１１】
10分後、10mlのジクロロメタン中、3mMの２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］アミノ−３−アミノピリジン（段階Bから得られた）の溶液を滴下し、そしてその得られる混合物を室温で２時間、撹拌した。粗生成物混合物を、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し（溶出液：１：１の酢酸エチル：ヘキサン〜100％酢酸エチル）、純粋な化合物XXVI（71％）を得た。HPLC純度：95％以上。質量：C30H30N4O3についての計算値：495；実測値：496（M＋H）（Finnigan LCQ）。
【０１１２】
例６．FSH アッセイ方法
一般的概観：
すべての化合物を、10mMの呼称濃度（完全な合成及び収率を仮定して）で、96−ウェルの深ウェルプレート中のDMSOに貯蔵した。化合物を、Keltonなど. (Molecular and Cellular Endocrinology, 1992, 89, 141-151) に記載のようにして、チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）において安定してトランスフェクトされ、そして発現された組換えFSH受容体を用いて、FSH受容体でアゴニスト活性についてスクリーンした。
【０１１３】
FSH受容体は、G−タンパク質（Gs）を通して使用し、アデニリルシクラーゼを活性化し、そして従って、cAMPの細胞内レベルを高めることが知られているので、高処理量スクリーニング（HTS）アッセイは、この場合、酵素ルシフェラーゼをコードするレポーター遺伝子の上流に結合されるcAMP応答要素から成る遺伝子レポーターシステムを使用した。FSH受容体でのアゴニストは、細胞におけるcAMPを高め、これがCREB (cAMP応答要素結合タンパク質)の活性化をもたらす。この分子は、遺伝子の上流のCRE要素と相互作用し、そして要素の下流の遺伝子の高められた転写をもたらす。
【０１１４】
ルシフェラーゼのための基質（Packard Instrument Company, Meriden, CT, USA）を、本発明の化合物又はFSH（陽性対照として使用される）と共に適切にインキュベートした後、細胞に添加した。発現されるルシフェラーゼの量を、Single Photon Countingモードで作用するTopCountシンチレーション/ルシフェラーゼカウンターを用いて、酵素により生成される発光を安定化することによって測定した。受容体でアゴニストとして作用する化合物は、インキュベーション内で、その濃度に比例して、処理された細胞から光を生成すべきである。発光は、化合物の高い濃度で飽和できるべきである。
【０１１５】
詳細な HTS 一次アッセイ：
深ウェルプレート（マスタープレート）における本発明の化合物を、適切な数のアッセイプレート及び娘プレートと共にロボットデッキ上に負荷した。個々のマスタープレートからの10μlアリコートを、その対応する娘プレートに移し、そして90μlのDME/F12を添加し、そして個々のウェル内で混合した。次に、20μlを娘プレートから除き、そしてアッセイプレート中に分散した。
【０１１６】
プレート上の３個のウェルの個々へのFSHのアリコート（このホルモンに対するEC100応答［5×10-11Mの最終密度］に等しい）の添加の後、80μlの培地（DME/F12＋2％血清）及び100μlアリコートの細胞（その同じ培地において４×105/ml）を添加し、そしてプレートを37℃で3.5時間インキュベートした。この時点で、プレートをインキュベーターから除去し、そして個々のウェルにおける培地をアスピレートし、そしてプレートの底に付着する細胞を、１mMのCa2+及び1mMのMg2+を含むPBS300μlにより洗浄した。
【０１１７】
PBSをアスピレートし、そしてPBS100μlを個々のウェルに添加した。100μlのLuclite（製造業者により記載されるようにして調製された）を、個々のウェルに添加し、そしてプテートを、Topcountプレートリーダーに配置する前、40秒間、軽く振盪した。機械内でプレートを3.5分間、暗順応せしめた後、生成された発光の量を、Single Photon Counting モードを用いて定量化した。データを、ロボット処理コンピューターターミナルにTopcountから電子的に伝送し、そしてオリジナルマスタープレートIDに対応するIDにより新たに命名した。
【０１１８】
データをExcelマクロを用いて評価し、そしてEC100のFSH自体により生成される活性に比較できる活性を示す化合物をさらに、異なった濃度で同じアッセイにより分析した。LDR（対数−用量−応答）曲線を、FSH受容体を含むCHO細胞におけるそれらの化合物について生成し、そしてそれらの曲線をまた、異なったGs−結合された受容体を発現する細胞又はいずれかのトランスフェクトされた受容体を欠いている細胞におけるそれらの曲線と比較した（受容体特異性を確かめるために）。
【０１１９】
低濃度で受容体特異性及び活性を示す化合物を、ヒトFSH受容体を同時発現するY１細胞、又は単離されたラット顆粒層細胞における用量−応答曲線を包含する二次アッセイに進めた。
図６は、化合物XVI, XVII及びXIXについてのFSHアッセイの結果を示す。比較のために、FSHについての結果を示す。個々の化合物についての用量−応答曲線を生成し、そして示す。グラフから、FSHは1.47pMのEC50を有し、化合物XVIは38.8nMのEC50を有し、XVIIの化合物は3.9nMのEC50を有し、そして化合物XIXは1.12μMのEC50を有する。最良に適合する線がFSHについて描かれる。培地のみ及びホルスコリン（forskolin）を用いてのアッセイの結果がまた示されている。アッセイは、個々の化合物のサンプルを用いて、二重反復して行われた。
【０１２０】
例７．ラット顆粒層細胞アッセイ
FSHについての一次ラット顆粒層細胞バイオアッセイを、Dahlなど.(1989) Methods Enzymol., 168: 414-423に記載のようにして行った。低ナノMのFSHの存在下でのエストラジオールへのテストステロンの転換を、このアッセイを用いて検出した。このインビトロアッセイにおいては、FSHの存在下での顆粒層細胞によるエストロゲンへのアンドロステンジオンの転換を、化合物XVI及びXVIIについて測定した。比較のために、FSHをまた、アッセイにおいて試験した。
【０１２１】
細胞を、ポリ−D−リシン−被覆された96−ウェル組織培養プレート上で、5000, 8000, 10,000及び20,000個の細胞/ウェル/200μlのGAB培地でプレートした。プレートを、５％のCO2/95％の空気インキュベーターにおいて37℃で３日間インキュベートした。培養物を、FSH又はLHによる刺激の前、洗浄した。50μlの４倍濃度のrhFSH, rhLH又はホルスコリンを、培養物に添加した。用量応答曲線の範囲を定義するために、rhFSHを希釈し、その結果、細胞に対する最終濃度は、１，２及び５での対数当たりの３種の用量に関して、10-7〜10-15の範囲であった。
【０１２２】
ホルスコリンを、細胞に対する最終濃度が１μMになるよう希釈した。細胞を５％CO2において37℃でインキュベートした。３日後、細胞上清液を集め、そしてRIAによるエストラジオールの測定のために、GAB培地に1:100で希釈した。RIAを、製造業者の説明書に従って行った。但し、エストラジオール標準を、100ng/mlで無水エタノールにおいて調製し、そして次に、さらに、キット緩衝液の代わりにGAB培地に希釈した。ホルモンの濃度を、Origin Graphicsソフトウェアを用いて、Y−軸上での細胞により生成されるエストラジオールの量に対してX−軸上にプロットした。
【０１２３】
図７に示されるように、化合物XVI及びXVIIは、200nM〜５μMの濃度での用量の上昇と共にエストラジオール生成の上昇を示す。この濃度以上で、化合物は生成の低下を示した。なぜならば、たぶんそれは追加の刺激に対してのFSH受容体の脱感受性を引き起こしたからである。その結果は、化合物XVI及びXVIIが、それぞれ1.4μM及び1.2μMのEC50を伴って、エストラジオール生成を刺激したことを示す。培地のみを用いてのアッセイの結果がまた示されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、式XVI及び式XVIIの化合物の合成についてのスキームを示す。
【図２】 図２は、式XVIIIの化合物の合成についてのスキームを示す。
【図３】 図３は、式XIXの化合物の合成についてのスキームを示す。
【図４】 図４は、式XXVの化合物の合成についてのスキームを示す。
【図５】 図５は、式XXVIの化合物の合成についてのスキームを示す。
【図６】 図６は、FSHに比較しての、化合物XVI、XVII及びXIXのLDR分析の結果を示す。
【図７】 図７は、FSHに比較しての、化合物XVI及びXVIIについての一次ラット顆粒層細胞バイオアッセイの結果を示す。
発明の分野：
本発明は、非ペプチドアミノ誘導体類、それらの治療的使用、及びそれらの誘導体類を含んで成る医薬組成物に関する。特に、本発明は、環式及び非環式α−及びβ−アミノカルボキサミド、より具体的には、テトラヒドロイソキノリンカルボキサミド、ピペリジンカルボキサミド、ピロリジンカルボキサミド、及び２−アミノ−３−カルボキサミドピリジン誘導体類に関する。本発明の化合物類は、卵胞刺激ホルモン（FSH）アゴニストとしての活性を有し、そして不妊症の処理に有用である。
【０００２】
関連技術の要約：
毎年、アメリカ合衆国においては、治療のための可能性ある候補体である、不妊症を経験している240万組の夫婦が存在する。尿から抽出されるか、又は組換えDNA技法により生成される卵胞刺激ホルモンは、***誘発（OI）及び調節された卵巣過剰刺激（COH）のために専門医により使用される非経口投与されるタンパク質である。OIは単一の卵胞の***への達成で方向づけられ、そしてCOHは種々ノインビトロ助力の生殖技法（例えば、インビトロ受精）への使用のための複数の卵母細胞の収穫で方向づけられる。FSHを含む調製物の臨床学的使用は、1960年代に始まった。
【０００３】
卵胞刺激ホルモン（FSH）は、黄体化ホルモン（LH）及び甲状腺刺激ホルモン（TSH）（これらの両者はまた、下垂体においても生成される）、及び胎盤において生成される絨毛性ゴナドトロピン（CG）と構造的類似性を共有する下垂体由来のヘテロダイマー糖タンパク質ホルモンである。前記ホルモンは、比較的大きな分子量（28〜38キロダルトン）を有し、そして受容体結合特異性を付与する明確なβサブユニットに非共有結合される共有αサブユニットから構成される。
【０００４】
それらのホルモンのための細胞受容体は、活性化される場合、アデニリルシクラーゼの活性の上昇を刺激する膜−結合された受容体のGタンパク質−結合種類のメンバーであることが知られている。これは、高められたステロイド合成分泌を引き起こす細胞内第二メッセンジャーアデノシン3’, 5’−一リン酸（cAMP）のレベルの上昇をもたらす。それらの受容体のアミノ酸配列の水治療ブロットは次の３種の一般的なドメインを示す：
【０００５】
（１）アミノ末端細胞外ドメインであると思われる親水性アミノ末端領域、（２）トランスメンブランドメインであると思われる、膜に及ぶ長さの７個の疎水性セグメント、及び（３）カルボキシ末端細胞内は又は細胞質ドメインと思われる、可能性あるリン酸化部位（セリン、トレオニン及びチロシン残基）を含むカルボキシ末端領域。糖タンパク質ホルモン受容体ファミリーは、他のGタンパク質−結合された受容体、例えばβ２−アドレナリン作用性ロドプシン及び物質K受容体とは、ホルモン結合に関与される親水性アミノ末端ドメインの大きなサイズにより区別される。
【０００６】
FSH受容体は精巣Sertoli細胞及び卵巣顆粒層細胞上で発現される。実質的に純粋なヒトFSH受容体を供給するための必要性が認識されて来たが、天然由来の調製物の精製は実質的ではなく、そしてたぶん、アミノ酸配列の決定を可能にするには不充分であろう。最近、１つのグループが、ラットFSH受容体をコードするcDNAをクローン化し、そのアミノ酸配列を推定し、そして哺乳類細胞においてそれを発現した（Sprengerl, Mol. Endocrinol. 4: 525 (1990)）。TSH受容体をクローン化することを試みたもう１つのグループは、ヒトFSH受容体のトランスメンブラン領域の部分をクローン化し、そして同定した（Parmentier, Science 246: 1620 (1989)）。
【０００７】
FSHの使用は、その高い費用、経口投与の欠如、及び専門医による広範囲なモニターリングの必要性により制限される。従って、経口投与のために実質的に開発され得る、FSHのための非ペプチド小分子置換物の同定が所望される。
【０００８】
発明の要約：
本発明者は、FSHの作用を模倣する、不妊症の治療のための非ペプチド化合物を見出した。そのような化合物は、それらの経口生物利用性のために、FSHに比較して、卓越した使用の便利さを有する。それらは、Ob/Gynによる処方のために適切であり、最小の管理を必要とし、そしてFSH治療に比較して、実質的に低い費用を有する。
【０００９】
発明の特定の記載：
本発明は、下記式I：
【化１６】
[式中、R1, R3, R4及びR5は独立して、水素、C1−C10アルキル、１又は複数の置換基により置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1又は複数の置換基により置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1又は複数の置換基により置換されたC2−C10アルキニル、C1−C8アルコキシ、1又は複数の置換基により置換されたC1−C8アルコキシ、C2−C8アルコキシカルボニル、1又は複数の置換基により置換されたC2−C8アルコキシカルボニル、C1−C8チオアルキル、1もしくは複数の置換基により置換されたC1−C8チオアルキル、C2−C8アシル、1又は複数の置換基により置換されたC2−C8アシル、C2−C8−アシルオキシ、1又は複数の置換基により置換されたC2−C8アシルオキシ、アリールオキシ、アリール、1又は複数の置換基により置換されたアリール、C3−C7シクロアルキル、1又は複数の置換基により置換されたC3−C3シクロアルキル、C3−C7複素環、1又は複数の置換基により置換されたC3−C7複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；
【００１１】
R2は、水素、直鎖又は枝分かれC1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルもしくは1又は複数の置換基により置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7複素環、1又は複数の置換基により置換されたC3−C7複素環、アリール、1又は複数の置換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又は複数の置換基により置換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR2は、R1と一緒になって、C2−C7複素環、1又は複数の置換基により置換されたC2−C7複素環、ヘテロアリール、又は1又は複数の置換基により置換されたへテロアリールを形成し；
【００１２】
Wは、カルボニル（C＝０）、アミド（NH（C＝０））、アミドアルキル（NH（C＝０）CH2−）、イミノ（C＝NH）、チオカルボニル（C＝S）、スルホニル（SO2）、メチレン（CH2）又は1もしくは複数の置換基により置換されたメチレンであり；
Xは、CH又はNであり；
Yは、CH又はNであり；
Zは、カルボニル（C＝０）、アミノ（NH）、イミノ（C＝N）、スルホニル（SO2）又は（C＝０）NHであり；あるいは
Zは、R1, N, W, X及びYと一緒になって、C5−C7複素環式環を形成し（ここで、R1は直接結合又はC1−C2アルキレンである）]で表される一般構造を有する非ペプチドアミノ誘導体を提供する。
【００１３】
式Iに関しては、好ましいFSHアゴニストは、下記環式化合物であり、ここでZは、R1，N，W，X及びYと一緒になって、C5−C7複素環を形成し、ここでR1は直接結合又はC1−C2アルキレンであり、そして１又は複数の置換基により置換されている：
【化１７】
また、式Iに関しては、追加の好ましいFSHアゴニストは、下記環式化合物であり、ここでR2及びR3は、１又は複数の置換基により置換されたC5−C7複素環を形成する：
【化１８】
さらに好ましいFSHアゴニストは、下記式IV−A：
【化１９】
［式中、R1，R2，R4，R5，W，Y及びZは式Iについて定義された通りであり；そして
R3及びR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C1−C5アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カルボキサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C1−C5アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルエステル、C1−C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、1又は複数の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は複数の置換基により置換されたアリール、C3−C7複素環式化合物、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいは−NR6R7又は−(CH2)sNR6R7（ここで、ｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は式Iに定義される通りである）であり］で表される化合物である。
【００１７】
追加の好ましいFSHアゴニストは、式IV−AのR3及びR9が一緒に、置換されているか又は置換されていないC3−C7シクロアルキル又はC3−C7複素環式スピロ環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているそのような環である下記式化合物である：
【化２０】
追加の好ましいFSHアゴニストは、下記式V：
【化２１】
［式中、R3及びR4は、それらが結合しているC及びYと一緒になって、それぞれ、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないC3−C7シクロアルキル又はC3−C7複素環、あるいはシクロアルキル、複素環式又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり、そしてR1，R2，R3，R5，R9，W，Y及びZは式Iについて定義される通りである］で表される化合物である。
【００２０】
また、式Iに関しては、追加の好ましいFSHアゴニストは、XがCHであり、YがNであり、そしてR3及びR4が、それらが結合してる炭素及び窒素原子と一緒になって、複素環又は複素環芳香族を形成する下記環状α−アミノカルボキサミドであり：
【化２２】
［式中、R1，R2，R5，W及びZは、式Iについて定義された通りであり；
ｎは、０又は１であり；
A及びBはそれぞれ独立して、−CH2−、−CH(R10)−、−O−、−S−、−NH−又は−NR10−であり、ここでR10は水素、ヒドロキシ、アミノ、1又は複数の置換基により置換されたアミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、1又は複数の置換基により置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、シアノ、C1−C6アミノアルキル又は−(CH2)sNR6R7であり、ここでｓ、R6及びR7は式Iに定義される通りである］。
【００２２】
追加の好ましいFSHアゴニストは、下記式VII：
【化２３】
［式中、R3及びWは、置換されているか又は置換されていないアリール、置換されているか又は置換されていないC3−C7シクロアルキル、C3−C7複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかを形成し、そしてR1，R2，R4，R5，X，Y及びZは式Iについて定義された通りである］で表される化合物である。
【００２４】
式III及びV，又はV及びVIIに関しては、好ましいFSHアゴニストは、環が組み合わされて、融合されたニ環式環を形成する下記化合物：
【化２４】
【００２５】
式I及びVに関しては、追加の好ましいFSHアゴニストは、YがNであり、そしてR3及びR4が、それらが結合してる炭素及び窒素原子と一緒になって、複素環又は複素芳香族環を形成する下記式化合物を包含する：
【化２５】
［式中、R1，R2，R5，R9，W及びZは、式Iについて定義された通りであり；
R11，R12及びR13は、R9と同じに定義され、そしてさらに、R9，R11，R12及R13の個々は独立して、又は組合して、スピロもしくは融合された、又は架橋された環を形成することができ；
ｎは０又は１であり；そして
L及びMは独立して、CH，N，O又はSであり、但し、L及びMの両者がともにヘテロ原子であることはなく、そしてLがO又はSである場合、R13は存在せず、そしてMがO又はSである場合、R12に存在しない］。
【００２７】
式I及びIVに関しては、好ましいFSHアゴニストはまた、下記X−A又はX−B：
【化２６】
【００２８】
式I及びVIIに関しては、好ましいFSHアゴニストはまた、１又は複数の置換基により置換された、シクロアルキル、複素環又はアリール環に任意に融合される１又は複数の置換基により置換される下記２，３−ジアミノアリール又はヘテロアリール基：
【化２７】
［式中、E＝YはC又はNであり；
R1，R2，R4，R5，R6，R11，R12，R13，B，Y及びZは式I及びIXについて定義された通りであり；そして
ｎは０又は１である］を包含する。
【００３０】
特に好ましいFSHアゴニストは、複素環又は複素芳香族環を含む下記環状α−アミノカルボキサミド：
【化２８】
【００３１】
式IXに基づく特に好ましいFSHアゴニストは、複素環又は複素芳香族環を含む下記環状α−アミノカルボキサミド：
【化２９】
【００３２】
式IXに基づく、さらに特に好ましいFSHアゴニストは、Wがカルボニル以外のアミドである下記式環状化合物である（式XIII−A）：
【化３０】
式XIII−Aに基づく、特に好ましいFSHアゴニストは、下記式XIII−B：
【化３１】
【００３４】
式XIII−Bの化合物に関連する特に好ましいFSHアゴニストは、下記式XIII−C:
【化３２】
【００３５】
式Xに基づく、特に好ましいFSHアゴニストは、R3又はR9のいずれも水素ではない、下記非環式α−アミノカルボキサミド、又はスピロ−環置換されたα−アミノカルボキサミド：
【化３３】
【００３６】
式XIに基づく、特に好ましいFSHアゴニストは、下記式：
【化３４】
【００３７】
式IXの化合物の特定の例は、次のものを包含する：
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３−アセチキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−イソプロピル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−n−プロピル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−２−（３−インドリル）エチルアミド；
【００３８】
３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２，２−ヂメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−５，５−ヂメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−４−イル）エチルカルバモイル］−N−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラヒドロイソキノリン；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
【００３９】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−アセトキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］チアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−１，１−ジオキソ−チアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］チアゾリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
【００４０】
１−（ベンゾフラン−２−イル）カルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−トランス−３−アザビシクロ（3.1.9）ヘキサン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
２−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−７−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
２−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
【００４１】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］アセチジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３，４−デヒドロピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−（２−オキソ−２H−クロメン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリンアセチル）−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−（２−フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル）−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
【００４２】
１−（４−n−ペンチルベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−（４−n−ブトキシベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−（４−n−ペンチルベンゾイルメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２−オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２−［（９−エチルカルバゾリル）アミノメチル］ピロリジン；
【００４３】
１−［（２−オキソ−６−フェニル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−フェニル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；及び
１−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。
【００４４】
式XIIの化合物の特定の例は、次のものを包含する：
２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−４−イル）エチルカルバモイル］−２−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラリン；
２−（２−エチル−n−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾイル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；及び
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。
【００４５】
式XIIIの化合物の特定の例は、次のものを包含する：
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVI）(２種の鏡像異性体形で存在する；星印はキラル中心である)：
【化３５】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVII）(２種の鏡像異性体形で存在する；星印はキラル中心である)：
【化３６】
２−（２−エチル−n−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾイル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド（XVIII）：
【化３７】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XIX）：
【化３８】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XX）：
【化３９】
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノメチル］ピロリジン（式XXI）：
【化４０】
２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−４−イル）エチルカルバモイル］−N−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラヒドロイソキノリン（XXII）:
【化４１】
【００５２】
式XIVにより表される化合物の特定の例は、次のものを包含する：
１−［３−（９−エチルカルバゾイル）カルバモイル］エチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXIII）、及び１−メチル−１−［３−（９−エチルカルバゾイル）カルバモイル］エチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXIV）：
【００５３】
【化４２】
２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］−（D,L）−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラリン（式XXV）：
【化４３】
２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］−２−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラリン；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−メチル−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］イソアミルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］イソブチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
【００５６】
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］フェニルエチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］メチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］メチルアミノ−N−エチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；及び
１−メチル−１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチルアミノ−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。
【００５７】
式XVにより表される化合物の特定の例は、次のものを包含する：
３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXVI）、及び３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３−（N−メチル−２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXVII）：
【００５８】
【化４４】
【００５９】
本発明の化合物が、キラル中心を含むことができ、そして従って、２種の鏡像異性体形で存在するであろうことは、当業者により理解されるであろう。本発明は、個々の鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物の使用を包含する。鏡像異性体は、当業者に知られている方法により、例えば結晶化又はクロマトグラフィー分離により分離され得るジアステレオマー複合体又は誘導体の形成により分離され得る。他方では、特定の鏡像異性体は、光学的活性試薬、基質、触媒又は溶媒を用いて不斉合成により、又は１つの鏡像異性体を他の異性体に不斉転移により転換することによって合成され得る。
【００６０】
本発明の非ペプチドアミノ誘導体は、不妊症の処理のためのFSHに代わる小分子置換体を表す。従って、本発明は、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
本発明はさらに、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤、並びにFSHを含んで成る医薬組成物を包含する。
【００６１】
本発明はさらに、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤、並びに抗−エストロゲン化合物クエン酸クロミフェンを含んで成る医薬組成物を包含する（Cassidentiなど.(1992) Hum. Reprod., 7: 344-348）。
本発明はさらに、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤、並びにヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）又はヒト下垂体黄体化ホルモン（LH）を含んで成る医薬組成物を包含する（Breckwoldtなど. (1971) Fert. Steril., 22: 451-455; Diedrich など. (1988) Hum. Reprod., 3: 39-44）。
【００６２】
本発明はさらに、薬剤の調製のためへの式I−XXIXの化合物の使用を含んで成る。
本発明はさらに、FSHアゴニスト有効量の前記組成物のいずれかを投与することを含んで成る不妊症の治療方法を包含する。
FSHアゴニストとして、本発明の組成物はまた、生物学的工程におけるFSH又はFSH受容体の役割をインビトロ研究するための有用な研究手段である。
【００６３】
化学合成：
本発明は、式Iの化合物の製造方法を提供し、ここで前記方法は、下記式XXVIII:
【化４５】
【００６４】
【化４６】
【００６５】
本発明の化合物は、下記及び例１〜５に記載される方法により製造され得る。図１〜５に示される合成スキームは、いかにして本発明の化合物が製造され得るかを示す。当業者は、本発明のいずれかの化合物を合成するために、本明細書に記載される方法及びスキームを改良し、そして/又は適合せしめることができるであろう。
【００６６】
医薬製剤：
式I〜XXIXの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物はまた、本発明の範囲内にある。従って、本発明はまた、薬剤としての使用のための化合物も提供する。特に、本発明は、単独で又は他の薬剤と組合して、不妊症の治療のためのFSHアゴニストとしての使用のためのI−XXIXの式の化合物を提供する。インビトロアッセイにおいては、それらの化合物は、それらがスクリーニングアッセイ（CHOルシフェラーゼFSHR）において陽性の対数用量応答を示し、そして対照アッセイ（CHOルシフェラーゼ）においては陰性であるので、FSHの作用を模倣することが見出された。従って、本発明の化合物は、生物学的方法におけるFSHの役割を研究するための有用な研究手段である。
【００６７】
代表的な化合物はまた、FSH又はFSHアゴニストの存在下でエストラジオールへのテストステロンの転換を検出するために使用される、一次ラット顆粒層細胞バイオアッセイにおいて活性を示す。CHOルシフェラーゼアッセイ及びラット顆粒層細胞バイオアッセイは、この後、細胞に記載される。
【００６８】
従来のアジュバント、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤と共に、本発明の化合物は、医薬組成物及びその単位用量の形で置かれ、そしてそのような形に置いては、固体、例えば錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はそれらにより充填されたカプセル（すべては、経口使用のためである）として、又は非経口（例えば、皮下使用）のための無菌注射用溶液の形で使用され得る。
【００６９】
そのような医薬組成物及びその単位用量形は、追加の活性化合物又は成分を伴って又はそれを伴わないで、従来の割合で成分を含んで成り、そしてそのような単位用量形は、使用される意図された毎日の用量範囲と同じ程度のいずれかの適切な有効量の活性成分を含むことができる。錠剤当たり10mg又はより広範囲には、0.1〜100mgの活性成分を含む錠剤が、適切な代表的な単位用量形である。
【００７０】
定義：
下記の記載は、本発明の化合物を製造する種々の化学成分の定義を提供し、そして特にことわらない限り、本明細書を通して均等に適用される。
【００７１】
用語“置換基”とは、
（ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C1−C5アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環式化合物又は他のアリール環に融合したアリール、C3−C7複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれか；又は
【００７２】
（ｂ）NR6R7（式中、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキルアリール、アリール−C1−C3アルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1−C3アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル又は複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C3−C7シクロアルキル、C3−C7複素環、あるいはシクロアルキル又は複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR6及びR7は、一緒になって、−(CH2)m B(CH2)n (ここで、Bは−C（H）（R8）−, −O−, −N（R8)−又は−S(O)r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり、ｒは０〜２であり、そしてR8はRbで定義された通りである）を形成し）；又は
【００７３】
（ｃ）−(CH2)s NR6R7 (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は上記置換基のセクション（ｂ）におけるように定義される)を意味する。
用語“置換された”とは、１又は複数の置換基により置換された成分を意味する。
【００７４】
用語“アルキル”とは、一価のC1−C8飽和直鎖、枝分かれ又は環状アルカン成分に関し、そして特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルを包含する。アルキル基は、任意には、適切な基、例えばハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート又はホスホネート（但し、それらだけには限定されない）から成る群から選択された１又は複数の成分により置換され、保護されなくても又は必要なら、保護され得る（当業者に知られているように、又は例えば、Greene, など., “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教授されるように）。
【００７５】
用語“シクロアルキル”とは、単環式C3−C7環を意味する。
用語“アリールアルキル”及び“アルキルアリール”とは、アルキルが１〜３個の炭素から成る基を意味する。
用語“アルコキシ”とは、遊離原子価を有する末端−O−を有するアルキル成分、例えばCH3CH2−O−を意味する。
用語“アルケニル”とは、任意には、上記のように置換された少なくとも１つの二重結合を有する、一価のC2−C6の直鎖、枝分かれ、又はC5−C6の場合、環状炭化水素を意味する。
【００７６】
用語“アルキニル”とは、少なくとも1つの三重結合（任意には、上記のように置換されている）を有する、一価のC2−C6の直鎖又は枝分かれ炭化水素を意味し、そして特に、アセチレニル、プロピニル、及び−C≡C−CH2（アルキル）、例えば−C≡C−CH2（CH3）を包含する。
用語“アリール”とは、任意には１又は複数の置換基により置換さえ得る、一又はニもしくは三環式芳香族環系を意味する。
用語“ヘテロ原子”とは、N, O又はSを意味する。
【００７７】
用語“複素環”とは、環状アルキル、アルケニル、又はアルキニル成分を意味し、ここで１又は複数環炭素原子がヘテロ原子により置き換えられており；Cm−Cm複素環は１又は複数の員がヘテロ原子であるｍ〜ｎ個の員を含む環である。
用語“ヘテロアリール”とは、１又は複数の環炭素原子がヘテロ原子により置換されるアリール成分を意味する。
用語“ハロ”とは、クロロ、フルオロ、ヨード又はブロモを言及する。
一価の基として定義される置換基が環中に組み込まれるようになる場合（例えば、式III上のR2及びR3）、置換基はその対応する二価の基になるころが理解さえる。
【００７８】
用語“医薬的に許容できる塩又は複合体”とは、上記で同定された化合物の所望する生物学的活性を保持し、そして最少の所望しない毒物学的効果を示すか又はまったく示さない塩又は複合体を言及する。そのような塩の例は、無機塩（例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、硝酸及び同様のもの）により形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、ショウ酸、酒石酸、琥珀酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモール酸、ポリグルタミン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸により形成される塩を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００７９】
化合物は、当業者に知られている医薬的に許容できる四級塩、例えば式−NR+Z-［式中、Rは水素、アルキル又はベンジルであり、そしてZはカウンターイオンである］で表される第四アンモニウム塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、−O−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート又はカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、メンデロエート、ベンジロエート及びジフェニルアセテート）としても投与され得る。
【００８０】
用語“医薬的活性誘導体”とは、受容体への投与に基づいて、本明細書に開示される化合物を、直接的に又は間接的に供給することができるいずれかの化合物を言及する。
【００８１】
実施例
次の例は、本発明の特定の態様をさらに例示する。しかしながら、それらの例は単なる例示目的のためであって、本発明の範囲を制限するものではないことが理解されるべきである。
【００８２】
例１．１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２ H −ピラン）−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式 XVI）の合成（図１；スキーム１）
段階 A：１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸−ｔ−ブチルエステルの合成：
0℃に冷却されたジクロロメタン（20ml）中、Boc−L−プロリン（5mモル、Advanced ChemTech, Louisville, USA）の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（DIC, 2.5mモル）の溶液を敵下した。溶液を0℃で30分間撹拌した後、固体副生成物（DICウレア）を濾過した。濾液に、DMF及びトリエチルアミン（5mモル）中、３−アミノ−９−エチルカルバゾール（5mモル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を添加し、そしてその溶液を室温で16時間撹拌した。
【００８３】
反応を、完結までTLCによりモニターした。溶液を真空下で蒸発乾燥した。残留物を酢酸エチル（250ml）に溶解し、そして10％水性炭酸ナトリウム、10％水酸クエン酸、水及び飽和ブラインにより連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして酢酸エチルを蒸発し、油状生成物１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−N−［３−（９−エチルカルバゾリル）］−２−ピロリジンカルボキサミド（75％の収率）を得た；HPLC純度：90％；質量：見出される所望するM+H（Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）。この化合物を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【００８４】
段階 B：１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVI）の形成：
段階Aから得られたN−Boc−ピロリジンカルボキサミドを、50％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（25ml）に溶解し、そして30分間、室温で撹拌した。TFA溶液を真空下で蒸発した。無水残留物をDMFに溶解し、そして２当量のトリエチルアミン、続いて１当量の対照無水物（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボン酸及びジイソプロピルカルボジイミドから現場生成された）を添加し、そしてその溶液を14時間撹拌した。DMFを高い真空下で蒸発した。
【００８５】
残留物を酢酸エチルに溶解した。この有機層を、10％水性炭酸ナトリウム、10％水性クエン酸、水及び飽和ブラインにより洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を、木炭上で脱色し、真空下で蒸発し、淡褐色のゴム状の材料を得た。この粗材料を、１％TFA−アセトニトリル及び水を移動相として用いて、分離用逆相HPLC上で精製した。HPLC純度95％以上。％質量：C30H33N3O4についての計算値：499.6；実測値：500.6（M+H）(Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF)。
【００８６】
１−［２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン］−３−カルボニル］−ピペラジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVII）の合成を、Boc−L−プロリンの代わりにdl−ピペコリン酸から製造されたN−boc−ピペコリン酸（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を用いることによって、上記と同じ方法を用いて達成した。
【００８７】
例２．２−（２−エチル−ｎ−ヘキシル）− N −［（１−カルボキサミド−２−テラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド（式 XVIII ）の合成（図２；スキーム２）
段階 A：Rinkアミド樹脂及びN−Fmoc−D−ヒスチジンのアミドの合成：
NovaBiochem（San Diego, USA）から入手できるFmoc−アミノRinkアミド樹脂（1.0g, 0.45mモル/g置換）を、ジクロロメタンにより10分間、膨潤した。その樹脂をさらに、ジメチルホルムアミドにより３度洗浄した。Fmoc−基を、DMF中、20％ピペリジンにより30分間除去した。
【００８８】
さらに、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（DCM, ３×２分）、DMF（１×１分）により反復して洗浄を行った。次に、DMF［10ml, 2.0mモル（樹脂負荷に対して４当量）］中、N−Fmoc−D−ヒスチジン（Adranced Chemtech, Louisville, USA）、2mモルのO−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）及び4mモルのジイソプロピルエチルアミン（DIEA, 640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを製造した。このスラリーを室温で２時間、撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反応の完結についてSarin−Kaiser 試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、そしてDMF（３×２分）、MeOH（２×２分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２×２分）により洗浄した。
【００８９】
段階 B：Rinkアミド樹脂に結合されるN−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミドの合成：
段階Aから得られた化合物を、DMF中、20％ピペリジンによる30分間のFmoc−基の除去により保護解除した。さらに、樹脂洗浄を、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（DCM、３×２分）、DMF（１×１分）により行った。
【００９０】
次に、DMF中、（S）−（−）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（Advanced ChemTech, Louisville, USAから入手できる）［10ml、2.0mモル（樹脂負荷に対して４当量）］、HATU 2mモル及び4mモルのジイソプロピルエチレンアミン（DIEA, 640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを製造した。スラリーを室温で２時間撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反応の完結についてSarin−Kaiser試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、DMF（３×２分）、MeOH（２×２分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２×２分）により洗浄した。
【００９１】
段階 C：樹脂に結合される２−（２−エチル−ｎ−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミドの合成：
テトラヒドロイソキノリン窒素上のFmoc−基を、DMF中、20％ピペリジンによる30分間の処理により除去した。次に、樹脂を、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（３×２分）、及びDMF（１×１分）により洗浄した。次に、トリメチルオルトホルメート（TMOF）（10ml/gの樹脂）における２％酢酸中、２−エチルヘキサナル（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）の0.2Mの原液を添加し、そして反応を２時間進め、イミン誘導体を現場形成した。
【００９２】
次に、TMOF中、シアノ硼水素化ナトリウムの0.2M原液を、上記反応混合物に添加し、0.1Mの最終濃度にし、そして反応を室温で14時間続けた。樹脂を、TMOF（３×２分）、DMF（３×２分）、MeOH（３×２分）、ジクロロメタン（２×２分）により洗浄し、そして真空下で４時間乾燥せしめた。
【００９３】
段階 D：２−（２−エチル−ｎ−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド［式XVIII］の形成：
前もって冷却された分解試薬（トリフルオロ酢酸：ジメチルスルフィド：トリイソプロピルシラン：水＝90：2.5：2.5：5；v/v）(10ml/g)を、乾燥された樹脂に添加し、そして室温で２時間撹拌した。TFAカクテルを20mlのバイアル中に濾過し、そしてTFAを真空下で回転蒸気器上で蒸発した。ジエチルエーテルを添加し、トリメチルアルコールと共に化合物を沈殿せしめた。その混合物を20％アセトニトリルに溶解し、その後、逆相HPLC上で精製した。
【００９４】
段階 E：化合物XVIIIの精製：
段階Dからの粗化合物を、10％水性アセトニトリルに溶解し、そしてDelta分離用HPLC上のC18カラム上に負荷した。１％TFA、アセトニトリル及び水による線状グラジエントを、移動相として使用した。HPLC純度：95％以上；質量（Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）: C24H35N5O2についての計算値：425.6；実測値：426.6 (M＋H)。
【００９５】
例３．１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２ H −ピラン）−３−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−［３−（９−エチルカルバゾリル）］アミド（式 XIX ）の合成（図３；スキーム３）
段階 A：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−［３−（９−エチルカルバゾリル）］アミドの合成：
ジクロロメタン（20ml）中、N−Boc−トランス−ヒドロキシ−L−プロリン（5mモル、Sigma Chemical Company, St. Louis, USA）の溶液に、周囲温度で、５分間隔で、２−（１H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU、5mモル）、ジイソプロピルエチルアミン（DIEA、10mモル）、続いて３−アミノ−９−エチルカルバゾール（5mモル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を添加した。
【００９６】
１時間の撹拌の後、溶液を真空下で蒸発乾燥せしめた。残留物を酢酸エチル（250ml）に溶解し、そして10％水性炭酸ナトリウム、10％水性クエン酸、水及び飽和ブラインにより連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして酢酸エチルを蒸発し油状生成物１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］カルボキサミド（85％の収率）を得た；HPLC純度：90％。この化合物を、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【００９７】
段階 B:１−［３−（２−オキソ−６−ペンチルピラン）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミドの形成：
階段Aから得られた１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］カルボキサミドを、50％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（25ml）に溶解し、そして室温で30分間撹拌した。TFA溶液を真空下で蒸発した。乾燥残留物をジクロロメタンに溶解し、そして２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボン酸（5mモルの２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボン酸、5mモルのHBTU及び10mモルのジイソプロピルエチルアミンから現場生成された）の活性化されたエステルに添加し、そしてその溶液を、１時間、撹拌した。
【００９８】
溶媒を真空下で蒸発し、そして残留物を酢酸エチルに溶解した。この有機層を、10％水性炭酸ナトリウム、10％水性クエン酸、水及び飽和ブラインにより洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして次に、真空下で蒸発し、淡褐色のガム状材料をもたらした。この粗材料を、移動相として１％TFA−アセトニトリル及び水を用いて、分離用逆相HPLC上で精製した。HPLC純度：95％以上。質量：C30H33N3O5についての計算値：415.6; 実測値：516（Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）。
【００９９】
例４．２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］−（ D, L ）−２−（２−エチル−ｎ−ヘキシルアミノ）テトラリン（式 XXV ）の合成（図４；スキーム４）
段階 A：Rinkアミド樹脂及びN−Fmoc−D−ヒスチジンのアミドの合成：
NovaBiochem（San Diego, USA）から入手できるFmoc−アミノRinkアミド樹脂（1.0g, 0.45mモル/g置換）を、ジクロロメタンにより10分間、膨潤した。その樹脂をさらに、ジメチルホルムアミドにより３度洗浄した。Fmoc−基を、DMF中、20％ピペリジンにより30分間除去した。さらに、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（DCM, ３×２分）、DMF（１×１分）により反復して洗浄を行った。
【０１００】
次に、DMF［10ml, 2.0mモル（樹脂負荷に対して４当量）］中、N−Fmoc−D−ヒスチジン（Adranced Chemtech, Louisville, USA）、2mモルのO−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）及び4mモルのジイソプロピルエチルアミン（DIEA, 640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを製造した。このスラリーを室温で２時間、撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反応の完結についてSarin−Kaiser 試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、そしてDMF（３×２分）、MeOH（２×２分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２×２分）により洗浄した。
【０１０１】
段階 B：Rinkアミド樹脂に結合される２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾイル）エチルカルバモイル］−（D, L）−２−アミノテトラリンの合成：
段階Aから得られた化合物を、DMF中、20％ピペラジンによる30分間のFmoc基の除去により保護解除した。さらに、樹脂の洗浄を、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（DCM、３×２分）、DMF（１×１分）により行った。
【０１０２】
次に、DMF中、Fmoc−（D, L）−２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（Acrosから入手できる）［10ml, 2.0mモル（樹脂負荷量に対して４当量）］、2mモルのHATU及び4mモルのジイソプロピルエチルアミン（DIEA、640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを生成した。このスラリーを室温で２時間、撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反応の完結のためにSarin−Kaiser試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、そしてDMF（３×２分）、MeoH（２×２分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２×２分）により洗浄した。
【０１０３】
段階 C：樹脂に結合される２−［１−カルボキサミド−２−テトラゾリル］エチルカルバモイル］−（D, L）−２−（２−エチル−ｎ−ヘキシルアミノ）テトラリンの合成：
アミノテトラリン窒素上のFmoc−基を、DMF中、20％ピペリジンによる30分間の処理により除去した。次に、樹脂を、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（３×２分）、及びDMF（１×１分）により洗浄した。
【０１０４】
次に、トリメチルオルトホルメート（TMOF）（10ml/gの樹脂）における２％酢酸中、２−エチルヘキサナル（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）の0.2Mの原液を添加し、そして反応を２時間進め、インミ誘導体を現場形成した。次に、TMOF中、シアノ硼水素化ナトリウムの0.2M原液を、上記反応混合物に添加し、0.1Mの最終濃度にし、そして反応を室温で14時間続けた。樹脂を、TMOF（３×２分）、DMF（３×２分）、MeOH（３×２分）、ジクロロメタン（２×２分）により洗浄し、そして真空下で４時間乾燥せしめた。
【０１０５】
段階 D：２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］−（D, L）−２−（２−エチル−ｎ−ヘキシルアミノ）テトラリン（式XXV）の形成：
前もって冷却された分解試薬（トリフルオロ酢酸：ジイチルスルフィド：トリイソプロピルシラン：水＝90：2.5：2.5：5；v/v）(10ml/g)を、乾燥された樹脂に添加し、そして室温で２時間撹拌した。TFAカクテルを20mlのバイアル中に濾過し、そしてTFAを真空下で回転蒸気器上で蒸発した。ジエチルエーテルを添加し、トリメチルアルコールと共に化合物を沈殿せしめた。その混合物を20％アセトニトリル溶解し、その後、逆相HPLC上で精製した。
【０１０６】
段階 E：化合物XXVの精製：
段階Dからの粗化合物を、10％水性アセトニトリルに溶解し、そしてDelta分離用HPLC上のC18カラム上に負荷した。１％TFA、アセトニトリル及び水による線状グラジエントを、移動相として使用した。HPLC純度：95％以上；質量（Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）: C25H37N5O2についての計算値：439.6；実測値：440.6 (M＋H)。
【０１０７】
例５．３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３−（２−オキソ−６−ペンチル−２ H −ピラン−３−カルボキサミド）（式 XXVI ）の合成（図５；スキーム）
段階 A：２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ］−３−ニトロピリジンの合成：
トルエン（10ml）中、２−クロロ−３−ニトロピリジン（5mモル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）の溶液に、３−アミノ−９−エチルカルバゾール（5mモル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を周囲温度で添加した。
【０１０８】
その混合物を、16時間、加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインにより連続的に洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮し、油状生成物を得た。この生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製し（溶出液：１：１の酢酸エチル：ヘキサン）、２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ］−３−ニトロピリジン（68％の収率）を得た；HPLC純度：95％以上。この化合物を次の段階に使用した。
【０１０９】
段階 B：２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ］−３−アミノピリジンの合成：
段階Aから得られた２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］アミノ−３−ニトロピリジンのメタノール溶液に、炭素上10％パラジウム（10％、w/w）を添加し、そしてその混合物を、Parr水素化機械を用いて、40psiで12時間、水素化にゆだねた。次に、スラリーをセライト上で濾過し、触媒を除去し、そしてそのメタノール性濾液を蒸発乾燥し、油状生成物２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ］−３−アミノピリジンを得た。これを次の段階に使用した。
【０１１０】
段階 C：３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXVI）の形成：
10mlのジクロロメタン中、２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボン酸（2mM, Aldrich Chemical company, Milwaukee, USA）の溶液に、周囲温度で、２−（１H−ペンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU；3mM; Advanced ChemTech, Louisville, USA）、続いて6mmのジイソプロピルエチルアミン（DIEA；Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を添加した。
【０１１１】
10分後、10mlのジクロロメタン中、3mMの２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］アミノ−３−アミノピリジン（段階Bから得られた）の溶液を滴下し、そしてその得られる混合物を室温で２時間、撹拌した。粗生成物混合物を、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し（溶出液：１：１の酢酸エチル：ヘキサン〜100％酢酸エチル）、純粋な化合物XXVI（71％）を得た。HPLC純度：95％以上。質量：C30H30N4O3についての計算値：495；実測値：496（M＋H）（Finnigan LCQ）。
【０１１２】
例６．FSH アッセイ方法
一般的概観：
すべての化合物を、10mMの呼称濃度（完全な合成及び収率を仮定して）で、96−ウェルの深ウェルプレート中のDMSOに貯蔵した。化合物を、Keltonなど. (Molecular and Cellular Endocrinology, 1992, 89, 141-151) に記載のようにして、チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）において安定してトランスフェクトされ、そして発現された組換えFSH受容体を用いて、FSH受容体でアゴニスト活性についてスクリーンした。
【０１１３】
FSH受容体は、G−タンパク質（Gs）を通して使用し、アデニリルシクラーゼを活性化し、そして従って、cAMPの細胞内レベルを高めることが知られているので、高処理量スクリーニング（HTS）アッセイは、この場合、酵素ルシフェラーゼをコードするレポーター遺伝子の上流に結合されるcAMP応答要素から成る遺伝子レポーターシステムを使用した。FSH受容体でのアゴニストは、細胞におけるcAMPを高め、これがCREB (cAMP応答要素結合タンパク質)の活性化をもたらす。この分子は、遺伝子の上流のCRE要素と相互作用し、そして要素の下流の遺伝子の高められた転写をもたらす。
【０１１４】
ルシフェラーゼのための基質（Packard Instrument Company, Meriden, CT, USA）を、本発明の化合物又はFSH（陽性対照として使用される）と共に適切にインキュベートした後、細胞に添加した。発現されるルシフェラーゼの量を、Single Photon Countingモードで作用するTopCountシンチレーション/ルシフェラーゼカウンターを用いて、酵素により生成される発光を安定化することによって測定した。受容体でアゴニストとして作用する化合物は、インキュベーション内で、その濃度に比例して、処理された細胞から光を生成すべきである。発光は、化合物の高い濃度で飽和できるべきである。
【０１１５】
詳細な HTS 一次アッセイ：
深ウェルプレート（マスタープレート）における本発明の化合物を、適切な数のアッセイプレート及び娘プレートと共にロボットデッキ上に負荷した。個々のマスタープレートからの10μlアリコートを、その対応する娘プレートに移し、そして90μlのDME/F12を添加し、そして個々のウェル内で混合した。次に、20μlを娘プレートから除き、そしてアッセイプレート中に分散した。
【０１１６】
プレート上の３個のウェルの個々へのFSHのアリコート（このホルモンに対するEC100応答［5×10-11Mの最終密度］に等しい）の添加の後、80μlの培地（DME/F12＋2％血清）及び100μlアリコートの細胞（その同じ培地において４×105/ml）を添加し、そしてプレートを37℃で3.5時間インキュベートした。この時点で、プレートをインキュベーターから除去し、そして個々のウェルにおける培地をアスピレートし、そしてプレートの底に付着する細胞を、１mMのCa2+及び1mMのMg2+を含むPBS300μlにより洗浄した。
【０１１７】
PBSをアスピレートし、そしてPBS100μlを個々のウェルに添加した。100μlのLuclite（製造業者により記載されるようにして調製された）を、個々のウェルに添加し、そしてプテートを、Topcountプレートリーダーに配置する前、40秒間、軽く振盪した。機械内でプレートを3.5分間、暗順応せしめた後、生成された発光の量を、Single Photon Counting モードを用いて定量化した。データを、ロボット処理コンピューターターミナルにTopcountから電子的に伝送し、そしてオリジナルマスタープレートIDに対応するIDにより新たに命名した。
【０１１８】
データをExcelマクロを用いて評価し、そしてEC100のFSH自体により生成される活性に比較できる活性を示す化合物をさらに、異なった濃度で同じアッセイにより分析した。LDR（対数−用量−応答）曲線を、FSH受容体を含むCHO細胞におけるそれらの化合物について生成し、そしてそれらの曲線をまた、異なったGs−結合された受容体を発現する細胞又はいずれかのトランスフェクトされた受容体を欠いている細胞におけるそれらの曲線と比較した（受容体特異性を確かめるために）。
【０１１９】
低濃度で受容体特異性及び活性を示す化合物を、ヒトFSH受容体を同時発現するY１細胞、又は単離されたラット顆粒層細胞における用量−応答曲線を包含する二次アッセイに進めた。
図６は、化合物XVI, XVII及びXIXについてのFSHアッセイの結果を示す。比較のために、FSHについての結果を示す。個々の化合物についての用量−応答曲線を生成し、そして示す。グラフから、FSHは1.47pMのEC50を有し、化合物XVIは38.8nMのEC50を有し、XVIIの化合物は3.9nMのEC50を有し、そして化合物XIXは1.12μMのEC50を有する。最良に適合する線がFSHについて描かれる。培地のみ及びホルスコリン（forskolin）を用いてのアッセイの結果がまた示されている。アッセイは、個々の化合物のサンプルを用いて、二重反復して行われた。
【０１２０】
例７．ラット顆粒層細胞アッセイ
FSHについての一次ラット顆粒層細胞バイオアッセイを、Dahlなど.(1989) Methods Enzymol., 168: 414-423に記載のようにして行った。低ナノMのFSHの存在下でのエストラジオールへのテストステロンの転換を、このアッセイを用いて検出した。このインビトロアッセイにおいては、FSHの存在下での顆粒層細胞によるエストロゲンへのアンドロステンジオンの転換を、化合物XVI及びXVIIについて測定した。比較のために、FSHをまた、アッセイにおいて試験した。
【０１２１】
細胞を、ポリ−D−リシン−被覆された96−ウェル組織培養プレート上で、5000, 8000, 10,000及び20,000個の細胞/ウェル/200μlのGAB培地でプレートした。プレートを、５％のCO2/95％の空気インキュベーターにおいて37℃で３日間インキュベートした。培養物を、FSH又はLHによる刺激の前、洗浄した。50μlの４倍濃度のrhFSH, rhLH又はホルスコリンを、培養物に添加した。用量応答曲線の範囲を定義するために、rhFSHを希釈し、その結果、細胞に対する最終濃度は、１，２及び５での対数当たりの３種の用量に関して、10-7〜10-15の範囲であった。
【０１２２】
ホルスコリンを、細胞に対する最終濃度が１μMになるよう希釈した。細胞を５％CO2において37℃でインキュベートした。３日後、細胞上清液を集め、そしてRIAによるエストラジオールの測定のために、GAB培地に1:100で希釈した。RIAを、製造業者の説明書に従って行った。但し、エストラジオール標準を、100ng/mlで無水エタノールにおいて調製し、そして次に、さらに、キット緩衝液の代わりにGAB培地に希釈した。ホルモンの濃度を、Origin Graphicsソフトウェアを用いて、Y−軸上での細胞により生成されるエストラジオールの量に対してX−軸上にプロットした。
【０１２３】
図７に示されるように、化合物XVI及びXVIIは、200nM〜５μMの濃度での用量の上昇と共にエストラジオール生成の上昇を示す。この濃度以上で、化合物は生成の低下を示した。なぜならば、たぶんそれは追加の刺激に対してのFSH受容体の脱感受性を引き起こしたからである。その結果は、化合物XVI及びXVIIが、それぞれ1.4μM及び1.2μMのEC50を伴って、エストラジオール生成を刺激したことを示す。培地のみを用いてのアッセイの結果がまた示されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、式XVI及び式XVIIの化合物の合成についてのスキームを示す。
【図２】 図２は、式XVIIIの化合物の合成についてのスキームを示す。
【図３】 図３は、式XIXの化合物の合成についてのスキームを示す。
【図４】 図４は、式XXVの化合物の合成についてのスキームを示す。
【図５】 図５は、式XXVIの化合物の合成についてのスキームを示す。
【図６】 図６は、FSHに比較しての、化合物XVI、XVII及びXIXのLDR分析の結果を示す。
【図７】 図７は、FSHに比較しての、化合物XVI及びXVIIについての一次ラット顆粒層細胞バイオアッセイの結果を示す。
Claims (12)
- 下記式XII：
A及びBは、−CH2−又は−CH(R10)−であり、ここでR10は水素、ヒドロキシ、アミノ、C 1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C 1−C6アルコキシカルボニル、シアノ、C1−C6アミノアルキル、あるいは−(CH2)sNR6R7であり、ここでｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は下記に定義される通りであり；
R1は、カルバゾリル、或いは下記に定義される１又は複数の置換基（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）により置換されたカルバゾリルであり；
R5は、2ーオキソ−6−アルキル−2H−ピラン−3−イルであり；
R2は、水素、又は直鎖もしくは枝分かれC1−C6アルキルであり；そして
前記置換基は、独立して、
（ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C1−C5アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環式化合物又は他のアリール環に融合したアリール、C3−C7複素環式、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合してるか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれか；あるいは
（ｂ）NR6R7（式中、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキルアリール、アリール−C1−C3アルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1−C3アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル又は複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C3−C7シクロアルキル、C3−C7複素環、あるいはシクロアルキル又は複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR6及びR7は、一緒になって、−(CH2)m B(CH2)n (ここで、Bは−C（H)（R8）−, −O−, −N（R8)−又は−S(O)r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり、ｒは０〜２であり、そしてR8はR6で定義された通りである）を形成し）；あるいは
（ｃ）−(CH2)s NR6R7 (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は（ｂ）において定義される通りである)である］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその付加塩。 - R2が水素であり、そしてA及びBが−（CH2）−である請求項１記載の化合物。
- 前記置換基が、独立して、
（ａ）ハロゲン、C1−C5アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル；又は
（ｂ）NR6R7（式中、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1−C3アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルスルホニルである）；又は
（ｃ）−(CH2)s NR6R7 (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は（ｂ）において定義される通りである)である請求項１記載の化合物。 - 前記置換基が、独立して、
（ａ）ハロゲン、C1−C5アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル；又は
（ｂ）NR6R7（式中、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1−C3アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルスルホニルである）；又は
（ｃ）−(CH2)s NR6R7 (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は（ｂ）において定義される通りである)である請求項３記載の化合物。 - 下記式IX:
M及びLは、CHであり；
R9, R11, R12及びR13はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C1−C5アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カルボキサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C1−C5アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルエステル、C1−C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アリール、C 3−C7複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいは−NR6R7又は−(CH2)sNR6R7（ここで、ｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される通りである）であり；あるいは
R9, R11, R12及びR13はそれぞれ独立して、又は組合せて、スピロ又は融合した環又は架橋された環であり；
R1は、カルバゾリル、或いは下記に定義される１又は複数の置換基（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）により置換されたカルバゾリルであり；
R5は、ピラニル、クロメニル、ベンゾフラニル、イソインドリニル、ベンゾイル又はベンゾイルメチルであり；あるいは
R5は、2ーオキソ−6−アルキル−2H−ピラン−3−イルであり；
R2は、水素、もしくは直鎖又は枝分かれC1−C6アルキルであり；
Wは、カルボニル（C=O）であり；
Zは、カルボニル（C=O）であり；
前記置換基は、独立して、
（ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C1−C5アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環式化合物又は他のアリール環に融合したアリール、C3−C7複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれか；あるいは
（ｂ）NR6R7（式中、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキルアリール、アリール−C1−C3アルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1−C3アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル又は複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C3−C7シクロアルキル、C3−C7複素環、あるいはシクロアルキル又は複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR6及びR7は、一緒になって、−(CH2)m B(CH2)n (ここで、Bは−C（H)（R8）−, −O−, −N（R8)−又は−S(O)r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり、ｒは０〜２であり、そしてR8はR6で定義された通りである）を形成し）；あるいは
（ｃ）−(CH2)s NR6R7 (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は（ｂ）において定義される通りである)である］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその付加塩。 - R9, R11, R12及びR13は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、アジド、メルカプト、カルボキサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C1−C5アルキル又はアルケニルエステル、C1−C7シクロアルキル、又は−NR6R7もしくは−(CH2)sNR6R7（ここで、ｓは１〜６である）であり；そして
前記置換基は、独立して、
（ａ）ハロゲン、C1−C8アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、C1−C6のN−アルキルカルバモイル、C2−C15のN, N−ジアルキルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル；又は
（ｂ）NR6R7（式中、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1−C3アルコキシカルボニル、C2−C8アシル、C1−C8アルキルスルホニルである）；又は
（ｃ）−(CH2)s NR6R7 (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR6及びR7は（ｂ）において定義される通りである)である請求項５記載の化合物。 - １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；及び
１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；又は医薬的に許容できるそれらの付加塩から成る群から選択される化合物。 - 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を、卵胞刺激ホルモン（FSH）と共に含んで成る医薬組成物。
- 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を、クエン酸クロミフェンと共に含んで成る医薬組成物。
- 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）又はヒト下垂体黄体化ホルモン（LH）と共に含んで成る医薬組成物。
- 不妊症の治療のための請求項８〜11のいずれか１項記載の医薬組成物。
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