JP2002522433A - 不妊症の治療のためのｆｓｈ模倣物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、非ペプチドアミノ誘導体、それらの治療的使用、及び卵胞刺激ホルモン（FSH）アゴニストとしての活性を有し、そして不妊症の処理において有用である医薬組成物を提供する。特に、本発明は、環状及び非環状α−及びβ−アミノカルボキサミド、より特定には、テトラヒドロイソキノリンカルボキサミド、ピペリジンカルボキサミド、ピロリジンカルボキサミド及び２−アミノ−３−カルボキサミドピリジン誘導体類を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野： 本発明は、非ペプチドアミノ誘導体類、それらの治療的使用、及びそれらの誘
導体類を含んで成る医薬組成物に関する。特に、本発明は、環式及び非環式α−
及びβ−アミノカルボキサミド、より具体的には、テトラヒドロイソキノリンカ
ルボキサミド、ピペリジンカルボキサミド、ピロリジンカルボキサミド、及び２
−アミノ−３−カルボキサミドピリジン誘導体類に関する。本発明の化合物類は
、卵胞刺激ホルモン（FSH）アゴニストとしての活性を有し、そして不妊症の処
理に有用である。

【０００２】 関連技術の要約： 毎年、アメリカ合衆国においては、治療のための可能性ある候補体である、不
妊症を経験している240万組の夫婦が存在する。尿から抽出されるか、又は組換
えDNA技法により生成される卵胞刺激ホルモンは、***誘発（OI）及び調節され
た卵巣過剰刺激（COH）のために専門医により使用される非経口投与されるタン
パク質である。OIは単一の卵胞の***への達成で方向づけられ、そしてCOHは種
々ノインビトロ助力の生殖技法（例えば、インビトロ受精）への使用のための複
数の卵母細胞の収穫で方向づけられる。FSHを含む調製物の臨床学的使用は、196
0年代に始まった。

【０００３】 卵胞刺激ホルモン（FSH）は、黄体化ホルモン（LH）及び甲状腺刺激ホルモン
（TSH）（これらの両者はまた、下垂体においても生成される）、及び胎盤にお
いて生成される絨毛性ゴナドトロピン（CG）と構造的類似性を共有する下垂体由
来のヘテロダイマー糖タンパク質ホルモンである。前記ホルモンは、比較的大き
な分子量（28〜38キロダルトン）を有し、そして受容体結合特異性を付与する明
確なβサブユニットに非共有結合される共有αサブユニットから構成される。

【０００４】 それらのホルモンのための細胞受容体は、活性化される場合、アデニリルシク
ラーゼの活性の上昇を刺激する膜−結合された受容体のGタンパク質−結合種類
のメンバーであることが知られている。これは、高められたステロイド合成分泌
を引き起こす細胞内第二メッセンジャーアデノシン3’, 5’−一リン酸（cAMP）
のレベルの上昇をもたらす。それらの受容体のアミノ酸配列の水治療ブロットは
次の３種の一般的なドメインを示す：

【０００５】 （１）アミノ末端細胞外ドメインであると思われる親水性アミノ末端領域、（
２）トランスメンブランドメインであると思われる、膜に及ぶ長さの７個の疎水
性セグメント、及び（３）カルボキシ末端細胞内は又は細胞質ドメインと思われ
る、可能性あるリン酸化部位（セリン、トレオニン及びチロシン残基）を含むカ
ルボキシ末端領域。糖タンパク質ホルモン受容体ファミリーは、他のGタンパク
質−結合された受容体、例えばβ２−アドレナリン作用性ロドプシン及び物質K
受容体とは、ホルモン結合に関与される親水性アミノ末端ドメインの大きなサイ
ズにより区別される。

【０００６】 FSH受容体は精巣Sertoli細胞及び卵巣顆粒層細胞上で発現される。実質的に純
粋なヒトFSH受容体を供給するための必要性が認識されて来たが、天然由来の調
製物の精製は実質的ではなく、そしてたぶん、アミノ酸配列の決定を可能にする
には不充分であろう。最近、１つのグループが、ラットFSH受容体をコードするc
DNAをクローン化し、そのアミノ酸配列を推定し、そして哺乳類細胞においてそ
れを発現した（Sprengerl, Mol. Endocrinol. 4: 525 (1990)）。TSH受容体をク
ローン化することを試みたもう１つのグループは、ヒトFSH受容体のトランスメ
ンブラン領域の部分をクローン化し、そして同定した（Parmentier, Science 24
6: 1620 (1989)）。

【０００７】 FSHの使用は、その高い費用、経口投与の欠如、及び専門医による広範囲なモ
ニターリングの必要性により制限される。従って、経口投与のために実質的に開
発され得る、FSHのための非ペプチド小分子置換物の同定が所望される。

【０００８】 発明の要約： 本発明者は、FSHの作用を模倣する、不妊症の治療のための非ペプチド化合物
を見出した。そのような化合物は、それらの経口生物利用性のために、FSHに比
較して、卓越した使用の便利さを有する。それらは、Ob/Gynによる処方のために
適切であり、最小の管理を必要とし、そしてFSH治療に比較して、実質的に低い
費用を有する。

【０００９】 発明の特定の記載： 本発明は、下記式I：

【化１６】

【００１０】 [式中、R¹, R³, R⁴及びR⁵は独立して、水素、C₁−C₁₀アルキル、１又は複数の
置換基により置換されたC₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、1又は複数の置
換基により置換されたC₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、1又は複数の置
換基により置換されたC₂−C₁₀アルキニル、C₁−C₈アルコキシ、1又は複数の置換
基により置換されたC₁−C₈アルコキシ、C₂−C₈アルコキシカルボニル、1又は複
数の置換基により置換されたC₂−C₈アルコキシカルボニル、C₁−C₈チオアルキル
、1もしくは複数の置換基により置換されたC₁−C₈チオアルキル、C₂−C₈アシル
、1又は複数の置換基により置換されたC₂−C₈アシル、C₂−C₈−アシルオキシ、1
又は複数の置換基により置換されたC₂−C₈アシルオキシ、アリールオキシ、アリ
ール、1又は複数の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇シクロアルキル、1
又は複数の置換基により置換されたC₃−C₃シクロアルキル、C₃−C₇複素環、1又
は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素
環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれ
かであり；

【００１１】 R²は、水素、直鎖又は枝分かれC₁−C₆アルキル又はC₃−C₇シクロアルキルもし
くは1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇シクロアルキル、C₃−C₇複素環
、1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、アリール、1又は複数の置
換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又は複数の置換基により置
換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合
しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR² は、R¹と一緒になって、C₂−C₇複素環、1又は複数の置換基により置換されたC₂
−C₇複素環、ヘテロアリール、又は1又は複数の置換基により置換されたへテロ
アリールを形成し；

【００１２】 Wは、カルボニル（C＝０）、アミド（NH（C＝０））、アミドアルキル（NH（C
＝０）CH₂−）、イミノ（C＝NH）、チオカルボニル（C＝S）、スルホニル（SO₂
）、メチレン（CH₂）又は1もしくは複数の置換基により置換されたメチレンであ
り； Xは、CH又はNであり； Yは、CH又はNであり； Zは、カルボニル（C＝０）、アミノ（NH）、イミノ（C＝N）、スルホニル（SO ₂ ）又は（C＝０）NHであり；あるいは Zは、R¹, N, W, X及びYと一緒になって、C₅−C₇複素環式環を形成し（ここで
、R¹は直接結合又はC₁−C₂アルキレンである）]で表される一般構造を有する非
ペプチドアミノ誘導体を提供する。

【００１３】 式Iに関しては、好ましいFSHアゴニストは、下記環式化合物であり、ここでZ
は、R¹，N，W，X及びYと一緒になって、C₅−C₇複素環を形成し、ここでR¹は直接
結合又はC₁−C₂アルキレンであり、そして１又は複数の置換基により置換されて
いる：

【化１７】

【００１４】 また、式Iに関しては、追加の好ましいFSHアゴニストは、下記環式化合物であ
り、ここでR²及びR³は、１又は複数の置換基により置換されたC₅−C₇複素環を形
成する：

【化１８】

【００１５】 さらに好ましいFSHアゴニストは、下記式IV−A：

【化１９】

【００１６】 ［式中、R¹，R²，R⁴，R⁵，W，Y及びZは式Iについて定義された通りであり；そ
して R³及びR⁹はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ
、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくは
アルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カルボキサミド
、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁ −C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボ
ニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチ
オ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールス
ルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N−ジアルキル
カルバモイル、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルエステ
ル、C₁−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、1又
は複数の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は複数の置換
基により置換されたアリール、C₃−C₇複素環式化合物、あるいはシクロアルキル
、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環の
いずれかであり；あるいは−NR⁶R⁷又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷（ここで、ｓは１〜６であ
り、そしてR⁶及びR⁷は式Iに定義される通りである）であり］で表される化合物
である。

【００１７】 追加の好ましいFSHアゴニストは、式IV−AのR³及びR⁹が一緒に、置換されてい
るか又は置換されていないC₃−C₇シクロアルキル又はC₃−C₇複素環式スピロ環、
あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合しているそのような環であ
る下記式化合物である：

【化２０】

【００１８】 追加の好ましいFSHアゴニストは、下記式V：

【化２１】

【００１９】 ［式中、R³及びR⁴は、それらが結合しているC及びYと一緒になって、それぞれ
、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていない
C₃−C₇シクロアルキル又はC₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素環式又
は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかで
あり、そしてR¹，R²，R³，R⁵，R⁹，W，Y及びZは式Iについて定義される通りであ
る］で表される化合物である。

【００２０】 また、式Iに関しては、追加の好ましいFSHアゴニストは、XがCHであり、YがN
であり、そしてR³及びR⁴が、それらが結合してる炭素及び窒素原子と一緒になっ
て、複素環又は複素環芳香族を形成する下記環状α−アミノカルボキサミドであ
り：

【化２２】

【００２１】 ［式中、R¹，R²，R⁵，W及びZは、式Iについて定義された通りであり； ｎは、０又は１であり； A及びBはそれぞれ独立して、−CH₂−、−CH(R¹⁰)−、−O−、−S−、−NH−又
は−NR¹⁰−であり、ここでR¹⁰は水素、ヒドロキシ、アミノ、1又は複数の置換基
により置換されたアミノ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキル、1又は複数の置
換基により置換されたC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシカルボニル、シアノ、
C₁−C₆アミノアルキル又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷であり、ここでｓ、R⁶及びR⁷は式Iに定
義される通りである］。

【００２２】 追加の好ましいFSHアゴニストは、下記式VII：

【化２３】

【００２３】 ［式中、R³及びWは、置換されているか又は置換されていないアリール、置換
されているか又は置換されていないC₃−C₇シクロアルキル、C₃−C₇複素環、ある
いはシクロアルキル、複素環又は芳香族に融合しているか又はスピロ−融合して
いるそれらの環のいずれかを形成し、そしてR¹，R²，R⁴，R⁵，X，Y及びZは式Iに
ついて定義された通りである］で表される化合物である。

【００２４】 式III及びV，又はV及びVIIに関しては、好ましいFSHアゴニストは、環が組み
合わされて、融合されたニ環式環を形成する下記化合物：

【化２４】 ［式中、VIII−A及びVIII−Bにおける環は、式III，V及びVIIにおけるその対
応する環と同じに定義される］である。

【００２５】 式I及びVに関しては、追加の好ましいFSHアゴニストは、YがNであり、そしてR ³ 及びR⁴が、それらが結合してる炭素及び窒素原子と一緒になって、複素環又は
複素芳香族環を形成する下記式化合物を包含する：

【化２５】

【００２６】 ［式中、R¹，R²，R⁵，R⁹，W及びZは、式Iについて定義された通りであり； R¹¹，R¹²及びR¹³は、R⁹と同じに定義され、そしてさらに、R⁹，R¹¹，R¹²及R¹³ の個々は独立して、又は組合して、スピロもしくは融合された、又は架橋された
環を形成することができ； ｎは０又は１であり；そして L及びMは独立して、CH，N，O又はSであり、但し、L及びMの両者がともにヘテ
ロ原子であることはなく、そしてLがO又はSである場合、R¹³は存在せず、そして
MがO又はSである場合、R¹²に存在しない］。

【００２７】 式I及びIVに関しては、好ましいFSHアゴニストはまた、下記X−A又はX−B：

【化２６】 ［式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁹，Z及びスピロ環は、式I及びIVについて定義
された通りである］で表される非環式α−アミノカルボキサミド及びスピロ−環
含有α−アミノカルボキサミドを包含する。

【００２８】 式I及びVIIに関しては、好ましいFSHアゴニストはまた、１又は複数の置換基
により置換された、シクロアルキル、複素環又はアリール環に任意に融合される
１又は複数の置換基により置換される下記２，３−ジアミノアリール又はヘテロ
アリール基：

【化２７】

【００２９】 ［式中、E＝YはC又はNであり； R¹，R²，R⁴，R⁵，R⁶，R¹¹，R¹²，R¹³，B，Y及びZは式I及びIXについて定義さ
れた通りであり；そして ｎは０又は１である］を包含する。

【００３０】 特に好ましいFSHアゴニストは、複素環又は複素芳香族環を含む下記環状α−
アミノカルボキサミド：

【化２８】 ［式中、R¹，R²，R⁵，ｎ，A及びBは、式VIについて定義された通りである］で
ある。

【００３１】 式IXに基づく特に好ましいFSHアゴニストは、複素環又は複素芳香族環を含む
下記環状α−アミノカルボキサミド：

【化２９】 ［R¹，R²，R⁵，R⁹，R¹¹，R¹²，R¹³，ｎ，L及びMは、式IXについて定義された
通りであり、そしてさらに、R¹¹及びR¹²は一緒になって、置換された又は置換さ
れていない芳香族環を形成することができる］である。

【００３２】 式IXに基づく、さらに特に好ましいFSHアゴニストは、Wがカルボニル以外のア
ミドである下記式環状化合物である（式XIII−A）：

【化３０】

【００３３】 式XIII−Aに基づく、特に好ましいFSHアゴニストは、下記式XIII−B：

【化３１】 ［式中、R¹⁴及びR¹⁵は、式IV−AにおけるR⁹と同じように定義され、そしてR¹⁶ は式IにおけるR²と同じように定義される］で表される化合物である。

【００３４】 式XIII−Bの化合物に関連する特に好ましいFSHアゴニストは、下記式XIII−C:

【化３２】 ［式中、R¹⁴及びR¹⁶は、式XIII−Bについて定義される通りであり、そしてR¹⁷ は式IにおけるR²と同じように定義される］で表される化合物である。

【００３５】 式Xに基づく、特に好ましいFSHアゴニストは、R³又はR⁹のいずれも水素ではな
い、下記非環式α−アミノカルボキサミド、又はスピロ−環置換されたα−アミ
ノカルボキサミド：

【化３３】 ［式中、R¹，R²，R⁴，R⁵及びZは、式X−A及びX−Bについて定義された通りで
あり、そしてR¹¹，R¹²，R¹³及びMは式IXについて定義された通りである］である
。

【００３６】 式XIに基づく、特に好ましいFSHアゴニストは、下記式：

【化３４】 ［式中、R¹，R²，R⁴，R⁵，R⁶，R¹¹，R¹²，R¹³及びBは、式XI−A及びXI−Bにつ
いて定義された通りである］で表される２−アミノ−３−カルボキサミドピリジ
ン又はそのニ環式類似体である。

【００３７】 式IXの化合物の特定の例は、次のものを包含する： １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３
−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）ア
ミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３
−アセチキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）ア
ミド； １−［（２−オキソ−６−イソプロピル−２H−ピラン）−３−カルボニル］
−ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−n−プロピル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−
ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピ
ペリジン−２−カルボン酸−２−（３−インドリル）エチルアミド；

【００３８】 ３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２
，２−ヂメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル
）アミド； ３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−５
，５−ヂメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル
）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４
−メチルピペラジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド
； ２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−４−イル）エチルカ
ルバモイル］−N−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラヒドロイソキノリ
ン； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２
−メチルピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド
；

【００３９】 １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４
−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）ア
ミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４
−アセトキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）ア
ミド； ３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］チア
ゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； ３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−１
，１−ジオキソ−チアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリ
ル）アミド； ３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］チア
ゾリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；

【００４０】 １−（ベンゾフラン−２−イル）カルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸−
３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−トラ
ンス−３−アザビシクロ（3.1.9）ヘキサン−２−カルボン酸−３−（９−エチ
ルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４
−オキソピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド
； ２−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−７
−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸−３−（９−エチルカ
ルバゾリル）アミド； ２−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミ
ド；

【００４１】 １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］アセ
チジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３
，４−デヒドロピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）
アミド； １−（２−オキソ−２H−クロメン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カ
ルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリンアセチル）−ピペリジン−２−
カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−（２−フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル）−ピペリジン−２−カ
ルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；

【００４２】 １−（４−n−ペンチルベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（
９−エチルカルバゾリル）アミド； １−（４−n−ブトキシベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（
９−エチルカルバゾリル）アミド； １−（４−n−ペンチルベンゾイルメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸−
３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２
−オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）
アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２
−［（９−エチルカルバゾリル）アミノメチル］ピロリジン；

【００４３】 １−［（２−オキソ−６−フェニル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピ
ロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピロ
リジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−フェニル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピ
ペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；及び １−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペ
リジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；又は医薬的
に許容できるそれらの付加塩。

【００４４】 式XIIの化合物の特定の例は、次のものを包含する： ２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−４−イル）エチルカ
ルバモイル］−２−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラリン； ２−（２−エチル−n−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラ
ゾイル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピロ
リジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；及び １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピペ
リジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；又は医薬的
に許容できるそれらの付加塩。

【００４５】 式XIIIの化合物の特定の例は、次のものを包含する： １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピロ
リジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVI）(２
種の鏡像異性体形で存在する；星印はキラル中心である)：

【化３５】

【００４６】 １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピペ
リジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVII）(
２種の鏡像異性体形で存在する；星印はキラル中心である)：

【化３６】

【００４７】 ２−（２−エチル−n−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラ
ゾイル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド（XVIII）：

【化３７】

【００４８】 １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４
−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）ア
ミド（式XIX）：

【化３８】

【００４９】 １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２
−メチルピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド
（式XX）：

【化３９】

【００５０】 １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２
−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノメチル］ピロリジン（式XXI）：

【化４０】

【００５１】 ２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−４−イル）エチルカ
ルバモイル］−N−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラヒドロイソキノリ
ン（XXII）:

【化４１】 又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。

【００５２】 式XIVにより表される化合物の特定の例は、次のものを包含する： １−［３−（９−エチルカルバゾイル）カルバモイル］エチルアミノ−N−メ
チル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式X
XIII）、及び１−メチル−１−［３−（９−エチルカルバゾイル）カルバモイル
］エチルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−
カルボキサミド）（式XXIV）：

【００５３】

【化４２】

【００５４】 ２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］−（
D,L）−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラリン（式XXV）：

【化４３】

【００５５】 ２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］−２
−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラリン； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチルアミノ−N−
メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）； １−メチル−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチルアミ
ノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミ
ド）； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］イソアミルアミノ−N
−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）
； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］イソブチルアミノ−N
−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）
；

【００５６】 １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］フェニルエチルアミノ
−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド
）； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボ
キサミド）； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］メチルアミノ−N−メ
チル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］メチルアミノ−N−エ
チル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；及
び １−メチル−１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチル
アミノ−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。

【００５７】 式XVにより表される化合物の特定の例は、次のものを包含する： ３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３（２−オキ
ソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXVI）、及び３−
（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３−（N−メチル−
２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXVII）：

【００５８】

【化４４】 又は医薬的に許容できるそれらの付加塩。

【００５９】 本発明の化合物が、キラル中心を含むことができ、そして従って、２種の鏡像
異性体形で存在するであろうことは、当業者により理解されるであろう。本発明
は、個々の鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物の使用を包含する。鏡像異性体は
、当業者に知られている方法により、例えば結晶化又はクロマトグラフィー分離
により分離され得るジアステレオマー複合体又は誘導体の形成により分離され得
る。他方では、特定の鏡像異性体は、光学的活性試薬、基質、触媒又は溶媒を用
いて不斉合成により、又は１つの鏡像異性体を他の異性体に不斉転移により転換
することによって合成され得る。

【００６０】 本発明の非ペプチドアミノ誘導体は、不妊症の処理のためのFSHに代わる小分
子置換体を表す。従って、本発明は、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬
的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物を包
含する。 本発明はさらに、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそ
のキャリヤー、希釈剤又は賦形剤、並びにFSHを含んで成る医薬組成物を包含す
る。

【００６１】 本発明はさらに、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそ
のキャリヤー、希釈剤又は賦形剤、並びに抗−エストロゲン化合物クエン酸クロ
ミフェンを含んで成る医薬組成物を包含する（Cassidentiなど.(1992) Hum. Rep
rod., 7: 344-348）。 本発明はさらに、式I−XXVIIのいずれかの化合物、及び医薬的に許容できるそ
のキャリヤー、希釈剤又は賦形剤、並びにヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）又
はヒト下垂体黄体化ホルモン（LH）を含んで成る医薬組成物を包含する（Breckw
oldtなど. (1971) Fert. Steril., 22: 451-455; Diedrich など. (1988) Hum.
Reprod., 3: 39-44）。

【００６２】 本発明はさらに、薬剤の調製のためへの式I−XXIXの化合物の使用を含んで成
る。 本発明はさらに、FSHアゴニスト有効量の前記組成物のいずれかを投与するこ
とを含んで成る不妊症の治療方法を包含する。 FSHアゴニストとして、本発明の組成物はまた、生物学的工程におけるFSH又は
FSH受容体の役割をインビトロ研究するための有用な研究手段である。

【００６３】 化学合成： 本発明は、式Iの化合物の製造方法を提供し、ここで前記方法は、下記式XXVII
I:

【化４５】 [式中、R¹及びR²は式Iにおいて定義された通りである]で表される化合物と、
下記式XXIX：

【００６４】

【化４６】 [式中、R³, R⁴, R⁵, X, Y及びZは式Iにおいて定義された通りであり、そしてE
は官能基SO₂Cl, CHO, COOH, COCl, NCO, CN, N＝C−Cl，CH₂Cl又はCH₂O−トシレ
ートなどを表す] で表される化合物とを反応せしめることを含んで成る。

【００６５】 本発明の化合物は、下記及び例１〜５に記載される方法により製造され得る。
図１〜５に示される合成スキームは、いかにして本発明の化合物が製造され得る
かを示す。当業者は、本発明のいずれかの化合物を合成するために、本明細書に
記載される方法及びスキームを改良し、そして/又は適合せしめることができる
であろう。

【００６６】 医薬製剤： 式I〜XXIXの化合物、及び医薬的に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦
形剤を含んで成る医薬組成物はまた、本発明の範囲内にある。従って、本発明は
また、薬剤としての使用のための化合物も提供する。特に、本発明は、単独で又
は他の薬剤と組合して、不妊症の治療のためのFSHアゴニストとしての使用のた
めのI−XXIXの式の化合物を提供する。インビトロアッセイにおいては、それら
の化合物は、それらがスクリーニングアッセイ（CHOルシフェラーゼFSHR）にお
いて陽性の対数用量応答を示し、そして対照アッセイ（CHOルシフェラーゼ）に
おいては陰性であるので、FSHの作用を模倣することが見出された。従って、本
発明の化合物は、生物学的方法におけるFSHの役割を研究するための有用な研究
手段である。

【００６７】 代表的な化合物はまた、FSH又はFSHアゴニストの存在下でエストラジオールへ
のテストステロンの転換を検出するために使用される、一次ラット顆粒層細胞バ
イオアッセイにおいて活性を示す。CHOルシフェラーゼアッセイ及びラット顆粒
層細胞バイオアッセイは、この後、細胞に記載される。

【００６８】 従来のアジュバント、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤と共に、本発明の化合物
は、医薬組成物及びその単位用量の形で置かれ、そしてそのような形に置いては
、固体、例えば錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、例えば溶液、懸濁液、
エマルジョン、エリキシル、又はそれらにより充填されたカプセル（すべては、
経口使用のためである）として、又は非経口（例えば、皮下使用）のための無菌
注射用溶液の形で使用され得る。

【００６９】 そのような医薬組成物及びその単位用量形は、追加の活性化合物又は成分を伴
って又はそれを伴わないで、従来の割合で成分を含んで成り、そしてそのような
単位用量形は、使用される意図された毎日の用量範囲と同じ程度のいずれかの適
切な有効量の活性成分を含むことができる。錠剤当たり10mg又はより広範囲には
、0.1〜100mgの活性成分を含む錠剤が、適切な代表的な単位用量形である。

【００７０】 定義： 下記の記載は、本発明の化合物を製造する種々の化学成分の定義を提供し、そ
して特にことわらない限り、本明細書を通して均等に適用される。

【００７１】 用語“置換基”とは、 （ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、
アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイ
ミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−
C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ、ア
リールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ア
リールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル
、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N−ジ
アルキルカルバモイル、C₃−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ア
リールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環式化合物又は他
のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複
素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいず
れか；又は

【００７２】 （ｂ）NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、
カルボキサミド、アミジノ、C₁−C₈ヒドロキシアルキル、C₁−C₃アルキルアリー
ル、アリール−C₁−C₃アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈ア
ルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール
−C₁−C₃アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルスルホニル、ア
リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロ
アルキル又は複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇シクロアル
キル、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル又は複素環又は芳香族環に融合し
ているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR⁶及
びR⁷は、一緒になって、−(CH₂)_m B(CH₂)_n (ここで、Bは−C（H）（R⁸）−, −O
−, −N（R⁸)−又は−S(O)_r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり、ｒ
は０〜２であり、そしてR⁸はR^bで定義された通りである）を形成し）；又は

【００７３】 （ｃ）−(CH₂)_s NR⁶R⁷ (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は上記置
換基のセクション（ｂ）におけるように定義される)を意味する。 用語“置換された”とは、１又は複数の置換基により置換された成分を意味す
る。

【００７４】 用語“アルキル”とは、一価のC₁−C₈飽和直鎖、枝分かれ又は環状アルカン成
分に関し、そして特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−
ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルを包含する。アルキル基は、任意に
は、適切な基、例えばハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリール
アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェ
ート、ホスホン酸、ホスフェート又はホスホネート（但し、それらだけには限定
されない）から成る群から選択された１又は複数の成分により置換され、保護さ
れなくても又は必要なら、保護され得る（当業者に知られているように、又は例
えば、Greene, など., “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wi
ley and Sons, Second Edition, 1991に教授されるように）。

【００７５】 用語“シクロアルキル”とは、単環式C₃−C₇環を意味する。 用語“アリールアルキル”及び“アルキルアリール”とは、アルキルが１〜３
個の炭素から成る基を意味する。 用語“アルコキシ”とは、遊離原子価を有する末端−O−を有するアルキル成
分、例えばCH₃CH₂−O−を意味する。 用語“アルケニル”とは、任意には、上記のように置換された少なくとも１つ
の二重結合を有する、一価のC₂−C₆の直鎖、枝分かれ、又はC₅−C₆の場合、環状
炭化水素を意味する。

【００７６】 用語“アルキニル”とは、少なくとも1つの三重結合（任意には、上記のよう
に置換されている）を有する、一価のC₂−C₆の直鎖又は枝分かれ炭化水素を意味
し、そして特に、アセチレニル、プロピニル、及び−C≡C−CH₂（アルキル）、
例えば−C≡C−CH₂（CH₃）を包含する。 用語“アリール”とは、任意には１又は複数の置換基により置換さえ得る、一
又はニもしくは三環式芳香族環系を意味する。 用語“ヘテロ原子”とは、N, O又はSを意味する。

【００７７】 用語“複素環”とは、環状アルキル、アルケニル、又はアルキニル成分を意味
し、ここで１又は複数環炭素原子がヘテロ原子により置き換えられており；Cm−
Cm複素環は１又は複数の員がヘテロ原子であるｍ〜ｎ個の員を含む環である。 用語“ヘテロアリール”とは、１又は複数の環炭素原子がヘテロ原子により置
換されるアリール成分を意味する。 用語“ハロ”とは、クロロ、フルオロ、ヨード又はブロモを言及する。 一価の基として定義される置換基が環中に組み込まれるようになる場合（例え
ば、式III上のR²及びR³）、置換基はその対応する二価の基になるころが理解さ
える。

【００７８】 用語“医薬的に許容できる塩又は複合体”とは、上記で同定された化合物の所
望する生物学的活性を保持し、そして最少の所望しない毒物学的効果を示すか又
はまったく示さない塩又は複合体を言及する。そのような塩の例は、無機塩（例
えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、硝酸及び同様のもの）により形成される酸付
加塩、及び有機酸、例えば酢酸、ショウ酸、酒石酸、琥珀酸、リンゴ酸、アスコ
ルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモール酸、ポリグルタミン酸、メタンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロ
ン酸により形成される塩を包含するが、但しそれらだけには限定されない。

【００７９】 化合物は、当業者に知られている医薬的に許容できる四級塩、例えば式−NR⁺Z ^- ［式中、Rは水素、アルキル又はベンジルであり、そしてZはカウンターイオン
である］で表される第四アンモニウム塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、−
O−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホ
スフェート又はカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセ
テート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、ア
スコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、メンデロエート、ベンジロエー
ト及びジフェニルアセテート）としても投与され得る。

【００８０】 用語“医薬的活性誘導体”とは、受容体への投与に基づいて、本明細書に開示
される化合物を、直接的に又は間接的に供給することができるいずれかの化合物
を言及する。

【００８１】 実施例 次の例は、本発明の特定の態様をさらに例示する。しかしながら、それらの例
は単なる例示目的のためであって、本発明の範囲を制限するものではないことが
理解されるべきである。

【００８２】例１ ．１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XV
I）の合成（図１；スキーム１） 段階A：１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル
］−ピロリジン−２−カルボン酸−ｔ−ブチルエステルの合成： 0℃に冷却されたジクロロメタン（20ml）中、Boc−L−プロリン（5mモル、Adv
anced ChemTech, Louisville, USA）の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド
（DIC, 2.5mモル）の溶液を敵下した。溶液を0℃で30分間撹拌した後、固体副生
成物（DICウレア）を濾過した。濾液に、DMF及びトリエチルアミン（5mモル）中
、３−アミノ−９−エチルカルバゾール（5mモル、Aldrich Chemical Company,
Milwaukee, USA）を添加し、そしてその溶液を室温で16時間撹拌した。

【００８３】 反応を、完結までTLCによりモニターした。溶液を真空下で蒸発乾燥した。残
留物を酢酸エチル（250ml）に溶解し、そして10％水性炭酸ナトリウム、10％水
酸クエン酸、水及び飽和ブラインにより連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして酢酸エチルを蒸発し、油状生成物１−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−N−［３−（９−エチルカルバゾリル）］−２−ピ
ロリジンカルボキサミド（75％の収率）を得た；HPLC純度：90％；質量：見出さ
れる所望するM+H（Perceptive Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）。この化合物
を、さらに精製しないで、次の段階に使用した。

【００８４】 段階B：１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル
］−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式
XVI）の形成： 段階Aから得られたN−Boc−ピロリジンカルボキサミドを、50％トリフルオロ
酢酸/ジクロロメタン（25ml）に溶解し、そして30分間、室温で撹拌した。TFA溶
液を真空下で蒸発した。無水残留物をDMFに溶解し、そして２当量のトリエチル
アミン、続いて１当量の対照無水物（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン
−３−カルボン酸及びジイソプロピルカルボジイミドから現場生成された）を添
加し、そしてその溶液を14時間撹拌した。DMFを高い真空下で蒸発した。

【００８５】 残留物を酢酸エチルに溶解した。この有機層を、10％水性炭酸ナトリウム、10
％水性クエン酸、水及び飽和ブラインにより洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。有機層を、木炭上で脱色し、真空下で蒸発し、淡褐色のゴ
ム状の材料を得た。この粗材料を、１％TFA−アセトニトリル及び水を移動相と
して用いて、分離用逆相HPLC上で精製した。HPLC純度95％以上。％質量：C₃₀H₃₃ N₃O₄についての計算値：499.6；実測値：500.6（M+H）(Perceptive Biosystem’
s Voyager-Maldi TOF)。

【００８６】 １−［２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン］−３−カルボニル］−ピペ
ラジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド（式XVII）の
合成を、Boc−L−プロリンの代わりにdl−ピペコリン酸から製造されたN−boc−
ピペコリン酸（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を用いることによ
って、上記と同じ方法を用いて達成した。

【００８７】例２ ．２−（２−エチル−ｎ−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−
テラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド（式XVIII）の合成（
図２；スキーム２） 段階A：Rinkアミド樹脂及びN−Fmoc−D−ヒスチジンのアミドの合成： NovaBiochem（San Diego, USA）から入手できるFmoc−アミノRinkアミド樹脂
（1.0g, 0.45mモル/g置換）を、ジクロロメタンにより10分間、膨潤した。その
樹脂をさらに、ジメチルホルムアミドにより３度洗浄した。Fmoc−基を、DMF中
、20％ピペリジンにより30分間除去した。

【００８８】 さらに、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（DCM, ３×２分）、DMF（１×１
分）により反復して洗浄を行った。次に、DMF［10ml, 2.0mモル（樹脂負荷に対
して４当量）］中、N−Fmoc−D−ヒスチジン（Adranced Chemtech, Louisville,
USA）、2mモルのO−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）及び4mモル
のジイソプロピルエチルアミン（DIEA, 640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを
製造した。このスラリーを室温で２時間、撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反
応の完結についてSarin−Kaiser 試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、そして
DMF（３×２分）、MeOH（２×２分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２
×２分）により洗浄した。

【００８９】 段階B：Rinkアミド樹脂に結合されるN−［（１−カルボキサミド−２−テトラ
ゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミドの合成： 段階Aから得られた化合物を、DMF中、20％ピペリジンによる30分間のFmoc−基
の除去により保護解除した。さらに、樹脂洗浄を、DMF（３×２分）、ジクロロ
メタン（DCM、３×２分）、DMF（１×１分）により行った。

【００９０】 次に、DMF中、（S）−（−）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボン酸（Advanced ChemTech, Louisville, USAから入手できる）［10ml
、2.0mモル（樹脂負荷に対して４当量）］、HATU 2mモル及び4mモルのジイソプ
ロピルエチレンアミン（DIEA, 640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを製造した
。スラリーを室温で２時間撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反応の完結につい
てSarin−Kaiser試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、DMF（３×２分）、MeOH
（２×２分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２×２分）により洗浄し
た。

【００９１】 段階C：樹脂に結合される２−（２−エチル−ｎ−ヘキシル）−N−［（１−カ
ルボキサミド−２−テトラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド
の合成： テトラヒドロイソキノリン窒素上のFmoc−基を、DMF中、20％ピペリジンによ
る30分間の処理により除去した。次に、樹脂を、DMF（３×２分）、ジクロロメ
タン（３×２分）、及びDMF（１×１分）により洗浄した。次に、トリメチルオ
ルトホルメート（TMOF）（10ml/gの樹脂）における２％酢酸中、２−エチルヘキ
サナル（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）の0.2Mの原液を添加し、
そして反応を２時間進め、イミン誘導体を現場形成した。

【００９２】 次に、TMOF中、シアノ硼水素化ナトリウムの0.2M原液を、上記反応混合物に添
加し、0.1Mの最終濃度にし、そして反応を室温で14時間続けた。樹脂を、TMOF（
３×２分）、DMF（３×２分）、MeOH（３×２分）、ジクロロメタン（２×２分
）により洗浄し、そして真空下で４時間乾燥せしめた。

【００９３】 段階D：２−（２−エチル−ｎ−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２
−テトラゾリル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド［式XVIII］の形
成： 前もって冷却された分解試薬（トリフルオロ酢酸：ジメチルスルフィド：トリ
イソプロピルシラン：水＝90：2.5：2.5：5；v/v）(10ml/g)を、乾燥された樹脂
に添加し、そして室温で２時間撹拌した。TFAカクテルを20mlのバイアル中に濾
過し、そしてTFAを真空下で回転蒸気器上で蒸発した。ジエチルエーテルを添加
し、トリメチルアルコールと共に化合物を沈殿せしめた。その混合物を20％アセ
トニトリルに溶解し、その後、逆相HPLC上で精製した。

【００９４】 段階E：化合物XVIIIの精製： 段階Dからの粗化合物を、10％水性アセトニトリルに溶解し、そしてDelta分離
用HPLC上のC18カラム上に負荷した。１％TFA、アセトニトリル及び水による線状
グラジエントを、移動相として使用した。HPLC純度：95％以上；質量（Percepti
ve Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）: C₂₄H₃₅N₅O₂についての計算値：425.6；
実測値：426.6 (M＋H)。

【００９５】例３ ．１−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］
−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−［３−（９−エチルカルバゾリ ル）］アミド（式XIX）の合成（図３；スキーム３） 段階A：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カル
ボン酸−［３−（９−エチルカルバゾリル）］アミドの合成： ジクロロメタン（20ml）中、N−Boc−トランス−ヒドロキシ−L−プロリン（5
mモル、Sigma Chemical Company, St. Louis, USA）の溶液に、周囲温度で、５
分間隔で、２−（１H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU、5mモル）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（DIEA、10mモル）、続いて３−アミノ−９−エチルカルバ
ゾール（5mモル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を添加した。

【００９６】 １時間の撹拌の後、溶液を真空下で蒸発乾燥せしめた。残留物を酢酸エチル（
250ml）に溶解し、そして10％水性炭酸ナトリウム、10％水性クエン酸、水及び
飽和ブラインにより連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、そして酢酸エチルを蒸発し油状生成物１−（ｔ−ブトキシカルボニル
）−４−ヒドロキシピロリジン−２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］カル
ボキサミド（85％の収率）を得た；HPLC純度：90％。この化合物を、さらに精製
しないで次の段階に使用した。

【００９７】 段階B:１−［３−（２−オキソ−６−ペンチルピラン）カルボニル］−４−ヒ
ドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド
の形成： 階段Aから得られた１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリ
ジン−２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］カルボキサミドを、50％トリフ
ルオロ酢酸/ジクロロメタン（25ml）に溶解し、そして室温で30分間撹拌した。T
FA溶液を真空下で蒸発した。乾燥残留物をジクロロメタンに溶解し、そして２−
オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボン酸（5mモルの２−オキソ−
６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボン酸、5mモルのHBTU及び10mモルのジイ
ソプロピルエチルアミンから現場生成された）の活性化されたエステルに添加し
、そしてその溶液を、１時間、撹拌した。

【００９８】 溶媒を真空下で蒸発し、そして残留物を酢酸エチルに溶解した。この有機層を
、10％水性炭酸ナトリウム、10％水性クエン酸、水及び飽和ブラインにより洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして次に、真空下で蒸
発し、淡褐色のガム状材料をもたらした。この粗材料を、移動相として１％TFA
−アセトニトリル及び水を用いて、分離用逆相HPLC上で精製した。HPLC純度：95
％以上。質量：C₃₀H₃₃N₃O₅についての計算値：415.6; 実測値：516（Perceptive
Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）。

【００９９】例４ ．２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイル］ −（D, L）−２−（２−エチル−ｎ−ヘキシルアミノ）テトラリン（式XXV）の
合成（図４；スキーム４） 段階A：Rinkアミド樹脂及びN−Fmoc−D−ヒスチジンのアミドの合成： NovaBiochem（San Diego, USA）から入手できるFmoc−アミノRinkアミド樹脂
（1.0g, 0.45mモル/g置換）を、ジクロロメタンにより10分間、膨潤した。その
樹脂をさらに、ジメチルホルムアミドにより３度洗浄した。Fmoc−基を、DMF中
、20％ピペリジンにより30分間除去した。さらに、DMF（３×２分）、ジクロロ
メタン（DCM, ３×２分）、DMF（１×１分）により反復して洗浄を行った。

【０１００】 次に、DMF［10ml, 2.0mモル（樹脂負荷に対して４当量）］中、N−Fmoc−D−
ヒスチジン（Adranced Chemtech, Louisville, USA）、2mモルのO−（７−アザ
ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート（HATU）及び4mモルのジイソプロピルエチルアミン（
DIEA, 640μl）を、樹脂に添加し、スラリーを製造した。このスラリーを室温で
２時間、撹拌した。少量の樹脂サンプルを、反応の完結についてSarin−Kaiser
試験にゆだねた。次に、樹脂を濾過し、そしてDMF（３×２分）、MeOH（２×２
分）、ジクロロメタン（２×２分）及びDMF（２×２分）により洗浄した。

【０１０１】 段階B：Rinkアミド樹脂に結合される２−［（１−カルボキサミド−２−テト
ラゾイル）エチルカルバモイル］−（D, L）−２−アミノテトラリンの合成： 段階Aから得られた化合物を、DMF中、20％ピペラジンによる30分間のFmoc基の
除去により保護解除した。さらに、樹脂の洗浄を、DMF（３×２分）、ジクロロ
メタン（DCM、３×２分）、DMF（１×１分）により行った。

【０１０２】 次に、DMF中、Fmoc−（D, L）−２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（Acr
osから入手できる）［10ml, 2.0mモル（樹脂負荷量に対して４当量）］、2mモル
のHATU及び4mモルのジイソプロピルエチルアミン（DIEA、640μl）を、樹脂に添
加し、スラリーを生成した。このスラリーを室温で２時間、撹拌した。少量の樹
脂サンプルを、反応の完結のためにSarin−Kaiser試験にゆだねた。次に、樹脂
を濾過し、そしてDMF（３×２分）、MeoH（２×２分）、ジクロロメタン（２×
２分）及びDMF（２×２分）により洗浄した。

【０１０３】 段階C：樹脂に結合される２−［１−カルボキサミド−２−テトラゾリル］エ
チルカルバモイル］−（D, L）−２−（２−エチル−ｎ−ヘキシルアミノ）テト
ラリンの合成： アミノテトラリン窒素上のFmoc−基を、DMF中、20％ピペリジンによる30分間
の処理により除去した。次に、樹脂を、DMF（３×２分）、ジクロロメタン（３
×２分）、及びDMF（１×１分）により洗浄した。

【０１０４】 次に、トリメチルオルトホルメート（TMOF）（10ml/gの樹脂）における２％酢
酸中、２−エチルヘキサナル（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）の
0.2Mの原液を添加し、そして反応を２時間進め、インミ誘導体を現場形成した。
次に、TMOF中、シアノ硼水素化ナトリウムの0.2M原液を、上記反応混合物に添加
し、0.1Mの最終濃度にし、そして反応を室温で14時間続けた。樹脂を、TMOF（３
×２分）、DMF（３×２分）、MeOH（３×２分）、ジクロロメタン（２×２分）
により洗浄し、そして真空下で４時間乾燥せしめた。

【０１０５】 段階D：２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチルカルバモイ
ル］−（D, L）−２−（２−エチル−ｎ−ヘキシルアミノ）テトラリン（式XXV
）の形成： 前もって冷却された分解試薬（トリフルオロ酢酸：ジイチルスルフィド：トリ
イソプロピルシラン：水＝90：2.5：2.5：5；v/v）(10ml/g)を、乾燥された樹脂
に添加し、そして室温で２時間撹拌した。TFAカクテルを20mlのバイアル中に濾
過し、そしてTFAを真空下で回転蒸気器上で蒸発した。ジエチルエーテルを添加
し、トリメチルアルコールと共に化合物を沈殿せしめた。その混合物を20％アセ
トニトリル溶解し、その後、逆相HPLC上で精製した。

【０１０６】 段階E：化合物XXVの精製： 段階Dからの粗化合物を、10％水性アセトニトリルに溶解し、そしてDelta分離
用HPLC上のC18カラム上に負荷した。１％TFA、アセトニトリル及び水による線状
グラジエントを、移動相として使用した。HPLC純度：95％以上；質量（Percepti
ve Biosystem’s Voyager-Maldi TOF）: C₂₅H₃₇N₅O₂についての計算値：439.6；
実測値：440.6 (M＋H)。

【０１０７】例５ ．３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３−（２ −オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXVI）の合
成（図５；スキーム） 段階A：２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ］−３−ニトロピリジ
ンの合成： トルエン（10ml）中、２−クロロ−３−ニトロピリジン（5mモル、Aldrich C
hemical Company, Milwaukee, USA）の溶液に、３−アミノ−９−エチルカルバ
ゾール（5mモル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA）を周囲温度で添
加した。

【０１０８】 その混合物を、16時間、加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチ
ルにより希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインにより連続的に洗
浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして真空下で濃
縮し、油状生成物を得た。この生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処
理により精製し（溶出液：１：１の酢酸エチル：ヘキサン）、２−［３−（９−
エチルカルバゾリル）アミノ］−３−ニトロピリジン（68％の収率）を得た；HP
LC純度：95％以上。この化合物を次の段階に使用した。

【０１０９】 段階B：２−［３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ］−３−アミノピリジ
ンの合成： 段階Aから得られた２−［３−（９−エチルカルバゾリル）］アミノ−３−ニ
トロピリジンのメタノール溶液に、炭素上10％パラジウム（10％、w/w）を添加
し、そしてその混合物を、Parr水素化機械を用いて、40psiで12時間、水素化に
ゆだねた。次に、スラリーをセライト上で濾過し、触媒を除去し、そしてそのメ
タノール性濾液を蒸発乾燥し、油状生成物２−［３−（９−エチルカルバゾリル
）アミノ］−３−アミノピリジンを得た。これを次の段階に使用した。

【０１１０】 段階C：３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３−
（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）（式XXVI）
の形成： 10mlのジクロロメタン中、２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カ
ルボン酸（2mM, Aldrich Chemical company, Milwaukee, USA）の溶液に、周囲
温度で、２−（１H−ペンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU；3mM; Advanced ChemTe
ch, Louisville, USA）、続いて6mmのジイソプロピルエチルアミン（DIEA；Aldr
ich Chemical Company, Milwaukee, USA）を添加した。

【０１１１】 10分後、10mlのジクロロメタン中、3mMの２−［３−（９−エチルカルバゾリ
ル）］アミノ−３−アミノピリジン（段階Bから得られた）の溶液を滴下し、そ
してその得られる混合物を室温で２時間、撹拌した。粗生成物混合物を、ブライ
ンにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そしてシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理し（溶出液：１：１の酢酸エチル：ヘキサン〜100％酢酸
エチル）、純粋な化合物XXVI（71％）を得た。HPLC純度：95％以上。質量：C₃₀H ₃₀ N₄O₃についての計算値：495；実測値：496（M＋H）（Finnigan LCQ）。

【０１１２】例６ ．FSHアッセイ方法 一般的概観 ： すべての化合物を、10mMの呼称濃度（完全な合成及び収率を仮定して）で、96
−ウェルの深ウェルプレート中のDMSOに貯蔵した。化合物を、Keltonなど. (Mol
ecular and Cellular Endocrinology, 1992, 89, 141-151) に記載のようにして
、チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）において安定してトランスフェ
クトされ、そして発現された組換えFSH受容体を用いて、FSH受容体でアゴニスト
活性についてスクリーンした。

【０１１３】 FSH受容体は、G−タンパク質（Gs）を通して使用し、アデニリルシクラーゼを
活性化し、そして従って、cAMPの細胞内レベルを高めることが知られているので
、高処理量スクリーニング（HTS）アッセイは、この場合、酵素ルシフェラーゼ
をコードするレポーター遺伝子の上流に結合されるcAMP応答要素から成る遺伝子
レポーターシステムを使用した。FSH受容体でのアゴニストは、細胞におけるcAM
Pを高め、これがCREB (cAMP応答要素結合タンパク質)の活性化をもたらす。この
分子は、遺伝子の上流のCRE要素と相互作用し、そして要素の下流の遺伝子の高
められた転写をもたらす。

【０１１４】 ルシフェラーゼのための基質（Packard Instrument Company, Meriden, CT, U
SA）を、本発明の化合物又はFSH（陽性対照として使用される）と共に適切にイ
ンキュベートした後、細胞に添加した。発現されるルシフェラーゼの量を、Sing
le Photon Countingモードで作用するTopCountシンチレーション/ルシフェラー
ゼカウンターを用いて、酵素により生成される発光を安定化することによって測
定した。受容体でアゴニストとして作用する化合物は、インキュベーション内で
、その濃度に比例して、処理された細胞から光を生成すべきである。発光は、化
合物の高い濃度で飽和できるべきである。

【０１１５】詳細なHTS一次アッセイ ： 深ウェルプレート（マスタープレート）における本発明の化合物を、適切な数
のアッセイプレート及び娘プレートと共にロボットデッキ上に負荷した。個々の
マスタープレートからの10μlアリコートを、その対応する娘プレートに移し、
そして90μlのDME/F12を添加し、そして個々のウェル内で混合した。次に、20μ
lを娘プレートから除き、そしてアッセイプレート中に分散した。

【０１１６】 プレート上の３個のウェルの個々へのFSHのアリコート（このホルモンに対す
るEC₁₀₀応答［5×10^-11Mの最終密度］に等しい）の添加の後、80μlの培地（DME
/F12＋2％血清）及び100μlアリコートの細胞（その同じ培地において４×10⁵/m
l）を添加し、そしてプレートを37℃で3.5時間インキュベートした。この時点で
、プレートをインキュベーターから除去し、そして個々のウェルにおける培地を
アスピレートし、そしてプレートの底に付着する細胞を、１mMのCa²⁺及び1mMのM
g²⁺を含むPBS300μlにより洗浄した。

【０１１７】 PBSをアスピレートし、そしてPBS100μlを個々のウェルに添加した。100μlの
Luclite（製造業者により記載されるようにして調製された）を、個々のウェル
に添加し、そしてプテートを、Topcountプレートリーダーに配置する前、40秒間
、軽く振盪した。機械内でプレートを3.5分間、暗順応せしめた後、生成された
発光の量を、Single Photon Counting モードを用いて定量化した。データを、
ロボット処理コンピューターターミナルにTopcountから電子的に伝送し、そして
オリジナルマスタープレートIDに対応するIDにより新たに命名した。

【０１１８】 データをExcelマクロを用いて評価し、そしてEC₁₀₀のFSH自体により生成され
る活性に比較できる活性を示す化合物をさらに、異なった濃度で同じアッセイに
より分析した。LDR（対数−用量−応答）曲線を、FSH受容体を含むCHO細胞にお
けるそれらの化合物について生成し、そしてそれらの曲線をまた、異なったGs−
結合された受容体を発現する細胞又はいずれかのトランスフェクトされた受容体
を欠いている細胞におけるそれらの曲線と比較した（受容体特異性を確かめるた
めに）。

【０１１９】 低濃度で受容体特異性及び活性を示す化合物を、ヒトFSH受容体を同時発現す
るY１細胞、又は単離されたラット顆粒層細胞における用量−応答曲線を包含す
る二次アッセイに進めた。 図６は、化合物XVI, XVII及びXIXについてのFSHアッセイの結果を示す。比較
のために、FSHについての結果を示す。個々の化合物についての用量−応答曲線
を生成し、そして示す。グラフから、FSHは1.47pMのEC₅₀を有し、化合物XVIは38
.8nMのEC₅₀を有し、XVIIの化合物は3.9nMのEC₅₀を有し、そして化合物XIXは1.12
μMのEC₅₀を有する。最良に適合する線がFSHについて描かれる。培地のみ及びホ
ルスコリン（forskolin）を用いてのアッセイの結果がまた示されている。アッ
セイは、個々の化合物のサンプルを用いて、二重反復して行われた。

【０１２０】例７ ．ラット顆粒層細胞アッセイ FSHについての一次ラット顆粒層細胞バイオアッセイを、Dahlなど.(1989) Met
hods Enzymol., 168: 414-423に記載のようにして行った。低ナノMのFSHの存在
下でのエストラジオールへのテストステロンの転換を、このアッセイを用いて検
出した。このインビトロアッセイにおいては、FSHの存在下での顆粒層細胞によ
るエストロゲンへのアンドロステンジオンの転換を、化合物XVI及びXVIIについ
て測定した。比較のために、FSHをまた、アッセイにおいて試験した。

【０１２１】 細胞を、ポリ−D−リシン−被覆された96−ウェル組織培養プレート上で、500
0, 8000, 10,000及び20,000個の細胞/ウェル/200μlのGAB培地でプレートした。
プレートを、５％のCO₂/95％の空気インキュベーターにおいて37℃で３日間イン
キュベートした。培養物を、FSH又はLHによる刺激の前、洗浄した。50μlの４倍
濃度のrhFSH, rhLH又はホルスコリンを、培養物に添加した。用量応答曲線の範
囲を定義するために、rhFSHを希釈し、その結果、細胞に対する最終濃度は、１
，２及び５での対数当たりの３種の用量に関して、10^-7〜10^-15の範囲であった
。

【０１２２】 ホルスコリンを、細胞に対する最終濃度が１μMになるよう希釈した。細胞を
５％CO₂において37℃でインキュベートした。３日後、細胞上清液を集め、そし
てRIAによるエストラジオールの測定のために、GAB培地に1:100で希釈した。RIA
を、製造業者の説明書に従って行った。但し、エストラジオール標準を、100ng/
mlで無水エタノールにおいて調製し、そして次に、さらに、キット緩衝液の代わ
りにGAB培地に希釈した。ホルモンの濃度を、Origin Graphicsソフトウェアを用
いて、Y−軸上での細胞により生成されるエストラジオールの量に対してX−軸上
にプロットした。

【０１２３】 図７に示されるように、化合物XVI及びXVIIは、200nM〜５μMの濃度での用量
の上昇と共にエストラジオール生成の上昇を示す。この濃度以上で、化合物は生
成の低下を示した。なぜならば、たぶんそれは追加の刺激に対してのFSH受容体
の脱感受性を引き起こしたからである。その結果は、化合物XVI及びXVIIが、そ
れぞれ1.4μM及び1.2μMのEC₅₀を伴って、エストラジオール生成を刺激したこと
を示す。培地のみを用いてのアッセイの結果がまた示されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、式XVI及び式XVIIの化合物の合成についてのスキームを示す。

【図２】 図２は、式XVIIIの化合物の合成についてのスキームを示す。

【図３】 図３は、式XIXの化合物の合成についてのスキームを示す。

【図４】 図４は、式XXVの化合物の合成についてのスキームを示す。

【図５】 図５は、式XXVIの化合物の合成についてのスキームを示す。

【図６】 図６は、FSHに比較しての、化合物XVI、XVII及びXIXのLDR分析の結果を示す。

【図７】 図７は、FSHに比較しての、化合物XVI及びXVIIについての一次ラット顆粒層細
胞バイオアッセイの結果を示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月２４日（２０００．７．２４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、ｎは、０又は１であり； A及びBは、−CH₂−又は−CH(R¹⁰)−であり、ここでR¹⁰は水素、ヒドロキシ、
アミノ、1又は複数の置換基により置換されたアミノ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C ₆ アルキル、1又は複数の置換基により置換されたC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコ
キシカルボニル、シアノ、C₁−C₆アミノアルキル、あるいは−(CH₂)_sNR⁶R⁷であ
り、ここでｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は下記に定義される通りであり； R¹は、カルバゾリル、又は下記に定義される１又は複数の置換基により置換さ
れたカルバゾリルであり； R⁵は、ピラニル、クロメニル、ベンゾフラニル、イソインドリニル、ベンゾイ
ル又はベンゾイルメチルであり；あるいは R⁵は、ピラニル、クロメニル、バンゾフラニル、イソインドリニル、ベンゾイ
ル、又は下記に定義される１又は複数の置換基により置換されたベンゾイルメチ
ルであり； R²は、水素、又は直鎖もしくは枝分かれC₁−C₆アルキルであり；そして 前記置換基は、独立して、 （ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、
アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
ルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、
C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
−ジアルキルカルバモイル、C₃−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ
、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環式化合物又
は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇複素環式、あるいはシクロアルキ
ル、複素環又は芳香族環に融合してるか又はスピロ−融合しているそれらの環の
いずれか；あるいは （ｂ）NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、
カルボキサミド、アミジノ、C₁−C₈ヒドロキシアルキル、C₁−C₃アルキルアリー
ル、アリール−C₁−C₃アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈ア
ルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール
−C₁−C₃アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルスルホニル、ア
リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロ
アルキル又は複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇シクロアル
キル、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル又は複素環又は芳香族環に融合し
ているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR⁶及
びR⁷は、一緒になって、−(CH₂)_m B(CH₂)_n (ここで、Bは−C（H)（R⁸）−, −O
−, −N（R⁸)−又は−S(O)_r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり、ｒ
は０〜２であり、そしてR⁸はR⁶で定義された通りである）を形成し）；あるいは （ｃ）−(CH₂)_s NR⁶R⁷ (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は（ｂ）
において定義される通りである)である］で表される化合物、及び医薬的に許容
できるその付加塩。

【化２】 ［式中、nは、0又は１であり； M及びLは、CHであり； R⁹, R¹¹, R¹²及びR¹³はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ
、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アル
キルもしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カ
ルボキサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリール
アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アル
コキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
−ジアルキルカルバモイル、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールア
ルキルエステル、C₁−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジル
オキシ、1又は複数の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は
複数の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキ
ル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環
のいずれかであり；あるいは−NR⁶R⁷又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷（ここで、ｓは１〜６で
あり、そしてR⁶及びR⁷は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される通り
である）であり；あるいは R⁹, R¹¹, R¹²及びR¹³はそれぞれ独立して、又は組合せて、スピロ又は融合し
た環又は架橋された環であり； R¹は、カルバゾリル、又は下記に定義される１又は複数の置換基により置換さ
れたカルバゾリルであり； R⁵は、ピラニル、クロメニル、ベンゾフラニル、イソインドリニル、ベンゾイ
ル又はベンゾイルメチルであり；あるいは R⁵は、ピラニル、クロメニル、バンゾフラニル、イソインドリニル、ベンゾイ
ル、又は下記に定義される１又は複数の置換基により置換されたベンゾイルメチ
ルであり； R²は、水素、もしくは直鎖又は枝分かれC₁−C₆アルキルであり； Wは、カルボニル（C=O）であり； Zは、カルボニル（C=O）であり； 前記置換基は、独立して、 （ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、
アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
ルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、
C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
−ジアルキルカルバモイル、C₃−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ
、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環式化合物又
は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル
、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環の
いずれか；あるいは （ｂ）NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、
カルボキサミド、アミジノ、C₁−C₈ヒドロキシアルキル、C₁−C₃アルキルアリー
ル、アリール−C₁−C₃アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈ア
ルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール
−C₁−C₃アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルスルホニル、ア
リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロ
アルキル又は複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇シクロアル
キル、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル又は複素環又は芳香族環に融合し
ているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR⁶及
びR⁷は、一緒になって、−(CH₂)_m B(CH₂)_n (ここで、Bは−C（H)（R⁸）−, −O
−, −N（R⁸)−又は−S(O)_r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり、ｒ
は０〜２であり、そしてR⁸はR⁶で定義された通りである）を形成し）；あるいは （ｃ）−(CH₂)_s NR⁶R⁷ (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は（ｂ）
において定義される通りである)である］で表される化合物、及び医薬的に許容
できるその付加塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｐ 15/08 38/22 Ｃ０７Ｄ 405/12 38/24 405/14 Ａ６１Ｐ 15/08 Ｃ０７Ｋ 5/00 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ａ６１Ｋ 37/02 405/14 37/38 Ｃ０７Ｋ 5/00 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 レディ，アドゥラ アメリカ合衆国，マサチューセッツ 02062，ノーウッド，ビレッジ ロード ウエスト 2702 (72)発明者 バックラー，デビッド アメリカ合衆国，ニュージャージー 07945，メンダーム，コニファー ドライ ブ 11 (72)発明者 メイガー，シャラッド アメリカ合衆国，マサチューセッツ 02021，カトン，ハリソン ロード 20 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB04 BB09 CC25 CC78 DD03 DD15 EE01 4C084 AA02 AA03 AA06 AA07 BA01 BA07 BA14 BA23 DB25 DB49 DB70 MA02 MA52 NA10 ZA811 ZA812 ZC032 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC12 GA02 GA08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA52 NA10 ZA81 4C206 AA01 AA02 FA23 KA01 KA04 KA05 MA02 MA03 MA04 MA72 NA10 ZA81 4H045 AA10 AA30 BA11 BA51 EA30 FA33 GA25

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式I： 【化１】 [式中、R¹, R³, R⁴及びR⁵は独立して、水素、C₁−C₁₀アルキル、１又は複数の
   置換基により置換されたC₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、1又は複数の置
   換基により置換されたC₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、1又は複数の置
   換基により置換されたC₂−C₁₀アルキニル、C₁−C₈アルコキシ、1又は複数の置換
   基により置換されたC₁−C₈アルコキシ、C₂−C₈アルコキシカルボニル、1又は複
   数の置換基により置換されたC₂−C₈アルコキシカルボニル、C₁−C₈チオアルキル
   、1もしくは複数の置換基により置換されたC₁−C₈チオアルキル、C₂−C₈アシル
   、1又は複数の置換基により置換されたC₂−C₈アシル、C₂−C₈−アシルオキシ、1
   又は複数の置換基により置換されたC₂−C₈アシルオキシ、アリールオキシ、アリ
   ール、1又は複数の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇シクロアルキル、1
   又は複数の置換基により置換されたC₃−C₃シクロアルキル、C₃−C₇複素環、1又
   は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素
   環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれ
   かであり； R²は、水素、直鎖又は枝分かれC₁−C₆アルキル又はC₃−C₇シクロアルキルもし
   くは1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇シクロアルキル、C₃−C₇複素環
   、1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、アリール、1又は複数の置
   換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又は複数の置換基により置
   換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合
   しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR² は、R¹と一緒になって、C₂−C₇複素環、1又は複数の置換基により置換されたC₂
   −C₇複素環、ヘテロアリール、又は1又は複数の置換基により置換されたへテロ
   アリールを形成し； Wは、カルボニル（C＝０）、アミド（NH（C＝０））、アミドアルキル（NH（C
   ＝０）CH₂−）、イミノ（C＝NH）、チオカルボニル（C＝S）、スルホニル（SO₂
   ）、メチレン（CH₂）又は1もしくは複数の置換基により置換されたメチレンであ
   り； Xは、CH又はNであり； Yは、CH又はNであり； Zは、カルボニル（C＝０）、アミノ（NH）、イミノ（C＝N）、スルホニル（SO ₂ ）又は（C＝０）NHであり；あるいは Zは、R¹, N, W, X及びYと一緒になって、C₅−C₇複素環式環を形成し（ここで
   、R¹は直接結合又はC₁−C₂アルキレンである）；そして 前記置換基は、独立して、 （ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、
   アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
   ルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、
   ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、
   C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリール
   オキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
   、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
   、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
   ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
   −ジアルキルカルバモイル、C₃−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ
   、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式化合
   物又は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアル
   キル、複素環又は芳香族環に融合されているか又はスピロ−融合されているそれ
   らの環のいずれか；あるいは （ｂ）NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、
   カルボキサミド、アミジノ、C₁−C₈ヒドロキシアルキル、C₁−C₃アルキルアリー
   ル、アリール−C₁−C₃アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈ア
   ルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール
   −C₁−C₃アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルスルホニル、ア
   リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロ
   アルキルもしくは複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇シクロ
   アルキル、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル又は複素環又は芳香族環に融
   合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいは
   R⁶及びR⁷は、一緒になって、−(CH₂)_m B(CH₂)_n (ここで、Bは−C（H）（R⁸）−,
   −O−, −N（R⁸)−又は−S(O)_r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり
   、ｒは０〜２であり、そしてR⁸はR^bで定義された通りである）を形成し）；ある
   いは （ｃ）−(CH₂)_s NR⁶R⁷ (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は上記置
   換基のセクション（ｂ）におけるように定義される)である］で表される化合物
   、及び医薬的に許容できるその付加塩。
2. 【請求項２】 下記式II： 【化２】 で表される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 下記式IV−A： 【化３】 ［式中、R³及びR⁹はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、カ
   ルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキル
   もしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カルボ
   キサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアル
   キル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキ
   シカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ、ア
   リールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ア
   リールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル
   、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N−ジ
   アルキルカルバモイル、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
   ルエステル、C₁−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオキ
   シ、1又は複数の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は複数
   の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、
   複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のい
   ずれかであり；あるいは R³及びR⁹はそれぞれ独立して、−NR⁶R⁷又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷（ここで、ｓは１〜
   ６であり、そしてR⁶及びR⁷は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される
   通りである）であり；あるいは R³及びR⁹は一緒に、置換された又は置換されていないC₃−C₇シクロアルキル又
   はC₃−C₇複素環式スピロ環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融
   合しているそのような環を形成し、下記式IV−B： 【化４】 [式中、R¹, R⁴及びR⁵は独立して、水素、C₁−C₁₀アルキル、１又は複数の置換
   基により置換されたC₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、1又は複数の置換基
   により置換されたC₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、1又は複数の置換基
   により置換されたC₂−C₁₀アルキニル、C₁−C₈アルコキシ、1又は複数の置換基に
   より置換されたC₁−C₈アルコキシ、C₂−C₈アルコキシカルボニル、1又は複数の
   置換基により置換されたC₂−C₈アルコキシカルボニル、C₁−C₈チオアルキル、1
   又は複数の置換基により置換されたC₁−C₈チオアルキル、C₂−C₈アシル、1又は
   複数の置換基により置換されたC₂−C₈アシル、C₂−C₈−アシルオキシ、1又は複
   数の置換基により置換されたC₂−C₈アシルオキシ、アリールオキシ、アリール、
   1又は複数の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇シクロアルキル、1又は複
   数の置換基により置換されたC₃−C₃シクロアルキル、C₃−C₇複素環、1又は複数
   の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は
   芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合していたそれらの環のいずれかであ
   り； R²は、水素、直鎖又は枝分かれC₁−C₆アルキルもしくはC₃−C₇シクロアルキル
   または1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇シクロアルキル、C₃−C₇複素
   環、1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、アリール、1又は複数の
   置換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又は複数の置換基により
   置換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融
   合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいは
   R²は、R¹と一緒になって、C₂−C₇複素環、1又は複数の置換基により置換されたC ₂ −C₇複素環、ヘテロアリール、又は1又は複数の置換基により置換されたへテロ
   アリールを形成し； Wは、カルボニル（C＝０）、アミド（NH（C＝０））、アミドアルキル（NH（C
   ＝０）CH₂−）、イミノ（C＝NH）、チオカルボニル（C＝S）、スルホニル（SO₂
   ）、メチレン（CH₂）又は1もしくは複数の置換基により置換されたメチレンであ
   り； Yは、CH又はNであり； Zは、カルボニル（C＝０）、アミノ（NH）、イミノ（C＝N）、スルホニル（SO ₂ ）又は（C＝０）NHであり；あるいは Zは、R¹, N, W, X及びYと一緒になって、C₅−C₇複素環式環を形成し（ここで
   、R¹は直接結合又はC₁−C₂アルキレンである）；そして 前記置換基は、独立して、 （ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、
   アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
   ルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、
   ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、
   C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリール
   オキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
   、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
   、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
   ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
   −ジアルキルカルバモイル、C₃−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ
   、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環又は他
   のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複
   素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいず
   れか；あるいは （ｂ）NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、
   カルボキサミド、アミジノ、C₁−C₈ヒドロキシアルキル、C₁−C₃アルキルアリー
   ル、アリール−C₁−C₃アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈ア
   ルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール
   −C₁−C₃アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルスルホニル、ア
   リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロ
   アルキルもしくは複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇シクロ
   アルキル、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキルもしくは複素環又は芳香族環
   に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；ある
   いはR⁶及びR⁷は、一緒になって、−(CH₂)_m B(CH₂)_n (ここで、Bは−C（H）（R⁸
   ）−, −O−, −N（R⁸)−又は−S(O)_r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３で
   あり、ｒは０〜２であり、そしてR⁸はR⁶で定義された通りである）を形成し）；
   あるいは （ｃ）−(CH₂)_s NR⁶R⁷ (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は上記置
   換基のセクション（ｂ）におけるように定義される)である］で表される化合物
   を製造する］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその付加塩。
4. 【請求項４】 下記式VI: 【化５】 ［式中、ｎは、０又は１であり； A及びBはそれぞれ独立して、−CH₂−、−CH(R¹⁰)−、−O−、−S−、−NH−又
   は−NR¹⁰−であり、ここでR¹⁰は水素、ヒドロキシ、アミノ、1又は複数の置換基
   により置換されたアミノ、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルキル、1又は複数の置
   換基により置換されたC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシカルボニル、シアノ、
   C₁−C₆アミノアルキル又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷であり、ここでｓは１〜６であり、そ
   してR⁶及びR⁷は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される通りであり； R¹及びR⁵は独立して、水素、C₁−C₁₀アルキル、１又は複数の置換基により置
   換されたC₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、1又は複数の置換基により置換
   されたC₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、1又は複数の置換基により置換
   されたC₂−C₁₀アルキニル、C₁−C₈アルコキシ、1又は複数の置換基により置換さ
   れたC₁−C₈アルコキシ、C₂−C₈アルコキシカルボニル、1又は複数の置換基によ
   り置換されたC₂−C₈アルコキシカルボニル、C₁−C₈チオアルキル、1又は複数の
   置換基により置換されたC₁−C₈チオアルキル、C₂−C₈アシル、1又は複数の置換
   基により置換されたC₂−C₈アシル、C₂−C₈−アシルオキシ、1又は複数の置換基
   により置換されたC₂−C₈アシルオキシ、アリールオキシ、アリール、1又は複数
   の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇シクロアルキル、1又は複数の置換
   基により置換されたC₃−C₃シクロアルキル、C₃−C₇複素環、1又は複数の置換基
   により置換されたC₃−C₇複素環式化合物、あるいはシクロアルキル、複素環又は
   芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであ
   り； R²は、水素、直鎖又は枝分かれC₁−C₆アルキル又はC₃−C₇シクロアルキルもし
   くは1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇シクロアルキル、C₃−C₇複素環
   、1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、アリール、1又は複数の置
   換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又は複数の置換基により置
   換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合
   しているか又はスピロ−融合してたそれらの環のいずれかであり；あるいはR²は
   、R¹と一緒に、C₂−C₇複素環、1又は複数の置換基により置換されたC₂−C₇複素
   環、ヘテロアリール、又は1又は複数の置換基により置換されたへテロアリール
   を形成し； Wは、カルボニル（C＝０）、アミド（NH（C＝０））、アミドアルキル（NH（C
   ＝０）CH₂−）、イミノ（C＝NH）、チオカルボニル（C＝S）、スルホニル（SO₂
   ）、メチレン（CH₂）、又は1もしくは複数の置換基により置換されたメチレンで
   あり； Zは、カルボニル（C＝０）、アミノ（NH）、イミノ（C＝N）、スルホニル（SO ₂ ）又は（C＝０）NHであり；あるいは Zは、R¹, N, W, X及びYと一緒になって、C₅−C₇複素環式環を形成し（ここで
   、R¹は直接結合又はC₁−C₂アルキレンである）；そして 前記置換基は、独立して、 （ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、
   アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
   ルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、
   ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、
   C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリール
   オキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
   、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
   、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
   ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
   −ジアルキルカルバモイル、C₃−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ
   、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環又は他
   のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複
   素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいず
   れか；あるいは （ｂ）NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、
   カルボキサミド、アミジノ、C₁−C₈ヒドロキシアルキル、C₁−C₃アルキルアリー
   ル、アリール−C₁−C₃アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈ア
   ルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール
   −C₁−C₃アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルスルホニル、ア
   リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロ
   アルキルもしくは複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇シクロ
   アルキル、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキルもしくは複素環又は芳香族環
   に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；ある
   いはR⁶及びR⁷は、一緒になって、−(CH₂)_m B(CH₂)_n (ここで、Bは−C（H）（R⁸
   ）−, −O−, −N（R⁸)−又は−S(O)_r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３で
   あり、ｒは０〜２であり、そしてR⁸はR^bで定義された通りである）を形成し）；
   あるいは （ｃ）−(CH₂)_s NR⁶R⁷ (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は上記置
   換基のセクション（ｂ）におけるように定義される)である］で表される化合物
   、及び医薬的に許容できるその付加塩。
5. 【請求項５】 下記式VII： 【化６】 ［R³及びWは、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置
   換されていないC₃−C₇シクロアルキル、C₃−C₇複素環、あるいは、シクロアルキ
   ル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環
   のいずれかを形成し； R¹, R⁴及びR⁵は独立して、水素、C₁−C₁₀アルキル、１又は複数の置換基によ
   り置換されたC₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、1又は複数の置換基により
   置換されたC₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、1又は複数の置換基により
   置換されたC₂−C₁₀アルキニル、C₁−C₈アルコキシ、1又は複数の置換基により置
   換されたC₁−C₈アルコキシ、C₂−C₈アルコキシカルボニル、1又は複数の置換基
   により置換されたC₂−C₈アルコキシカルボニル、C₁−C₈チオアルキル、1又は複
   数の置換基により置換されたC₁−C₈チオアルキル、C₂−C₈アシル、1又は複数の
   置換基により置換されたC₂−C₈アシル、C₂−C₈−アシルオキシ、1又は複数の置
   換基により置換されたC₂−C₈アシルオキシ、アリールオキシ、アリール、1又は
   複数の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇シクロアルキル、1又は複数の
   置換基により置換されたC₃−C₃シクロアルキル、C₃−C₇複素環、1又は複数の置
   換基により置換されたC₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香
   族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり； R²は、水素、直鎖又は枝分かれC₁−C₆アルキルもしくはC₃−C₇シクロアルキル
   または1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇シクロアルキル、C₃−C₇複素
   環、1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、アリール、1又は複数の
   置換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又は複数の置換基により
   置換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融
   合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいは
   R²は、R¹と一緒になって、C₂−C₇複素環、1又は複数の置換基により置換されたC ₂ −C₇複素環、ヘテロアリール、又は1又は複数の置換基により置換されたへテロ
   アリールを形成し； Wは、カルボニル（C＝０）、アミド（NH（C＝０））、アミドアルキル（NH（C
   ＝０）CH₂−）、イミノ（C＝NH）、チオカルボニル（C＝S）、スルホニル（SO₂
   ）、メチレン（CH₂）、又は1もしくは複数の置換基により置換されたメチレンで
   あり； Xは、CH又はNであり； Yは、CH又はNであり； Zは、カルボニル（C＝０）、アミノ（NH）、イミノ（C＝N）、スルホニル（SO ₂ ）又は（C＝０）NHであり；あるいは Zは、R¹, N, W, X及びYと一緒なって、C₅−C₇複素環式環を形成し（ここで、R ¹ は直接結合又はC₁−C₂アルキレンである）；そして 前記置換基は、独立して、 （ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、
   アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
   ルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、
   ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、
   C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリール
   オキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
   、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
   、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
   ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
   −ジアルキルカルバモイル、C₃−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ
   、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環又は他
   のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複
   素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいず
   れか；あるいは （ｂ）NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、
   カルボキサミド、アミジノ、C₁−C₈ヒドロキシアルキル、C₁−C₃アルキルアリー
   ル、アリール−C₁−C₃アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈ア
   ルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール
   −C₁−C₃アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルスルホニル、ア
   リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロ
   アルキルもしくは複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇シクロ
   アルキル、C₃−C₇複素環、又はシクロアルキルもしくは複素環又は芳香族環に融
   合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいは
   R⁶及びR⁷は、一緒になって、−(CH₂)_m B(CH₂)_n (ここで、Bは−C（H）（R⁸）−,
   −O−, −N（R⁸)−又は−S(O)_r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり
   、ｒは０〜２であり、そしてR⁸はR^bで定義された通りである）を形成し）；又は （ｃ）−(CH₂)_s NR⁶R⁷ (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は上記置
   換基のセクション（ｂ）におけるように定義される)である］で表される化合物
   、及び医薬的に許容できるその付加塩。
6. 【請求項６】 下記式V： 【化７】 ［式中、R³及びR⁴は、それぞれ、それらが結合しているC及びYと一緒になって
   、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていない
   C₃−C₇シクロアルキル又はC₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は
   芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しておりそれらの環のいずれかを形
   成し； R¹及びR⁵は独立して、水素、C₁−C₁₀アルキル、１又は複数の置換基により置
   換されたC₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、1又は複数の置換基により置換
   されたC₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、1又は複数の置換基により置換
   されたC₂−C₁₀アルキニル、C₁−C₈アルコキシ、1又は複数の置換基により置換さ
   れたC₁−C₈アルコキシ、C₂−C₈アルコキシカルボニル、1又は複数の置換基によ
   り置換されたC₂−C₈アルコキシカルボニル、C₁−C₈チオアルキル、1又は複数の
   置換基により置換されたC₁−C₈チオアルキル、C₂−C₈アシル、1又は複数の置換
   基により置換されたC₂−C₈アシル、C₂−C₈−アシルオキシ、1又は複数の置換基
   により置換されたC₂−C₈アシルオキシ、アリールオキシ、アリール、1又は複数
   の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇シクロアルキル、1又は複数の置換
   基により置換されたC₃−C₃シクロアルキル、C₃−C₇複素環、1又は複数の置換基
   により置換されたC₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環
   に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり； R²は、水素、直鎖又は枝分かれC₁−C₆アルキルもしくはC₃−C₇シクロアルキル
   または1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇シクロアルキル、C₃−C₇複素
   環、1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、アリール、1又は複数の
   置換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又は複数の置換基により
   置換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融
   合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいは
   R²は、R¹と一緒になって、C₂−C₇複素環、1又は複数の置換基により置換されたC ₂ −C₇複素環、ヘテロアリール、又は1又は複数の置換基により置換されたへテロ
   アリールを形成し； R⁹はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホル
   ミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケ
   ニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カルボキサミド、ヒド
   ロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈ア
   ルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、
   C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C₁ −C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィ
   ニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスル
   ホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N−ジアルキルカルバ
   モイル、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルエステル、C₁ −C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、1又は複数
   の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は複数の置換基によ
   り置換されたアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳
   香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり
   ；あるいは R⁹は、−NR⁶R⁷又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷（ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及び
   R⁷は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される通りである）であり； Wは、カルボニル（C＝０）、アミド（NH（C＝０））、アミドアルキル（NH（C
   ＝０）CH₂−）、イミノ（C＝NH）、チオカルボニル（C＝S）、スルホニル（SO₂
   ）、メチレン（CH₂）、又は1もしくは複数の置換基により置換されたメチレンで
   あり； Yは、CH又はNであり； Zは、カルボニル（C＝０）、アミノ（NH）、イミノ（C＝N）、スルホニル（SO ₂ ）又は（C＝０）NHであり；あるいは Zは、R¹, N, W, X及びYと一緒になって、C₅−C₇複素環式環を形成し（ここで
   、R¹は直接結合又はC₁−C₂アルキレンである）；そして 前記置換基は、独立して、 （ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、
   アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
   ルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、
   ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、
   C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリール
   オキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
   、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
   、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
   ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
   −ジアルキルカルバモイル、C₃−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ
   、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環又は他
   のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複
   素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいず
   れか；あるいは （ｂ）NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、
   カルボキサミド、アミジノ、C₁−C₈ヒドロキシアルキル、C₁−C₃アルキルアリー
   ル、アリール−C₁−C₃アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈ア
   ルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール
   −C₁−C₃アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルスルホニル、ア
   リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロ
   アルキルもしくは複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇シクロ
   アルキル、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキルもしくは複素環又は芳香族環
   に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；ある
   いはR⁶及びR⁷は、一緒になって、−(CH₂)_m B(CH₂)_n (ここで、Bは−C（H）（R⁸
   ）−, −O−, −N（R⁸)−又は−S(O)_r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３で
   あり、ｒは０〜２であり、そしてR⁸はR^bで定義された通りである）を形成し）；
   あるいは （ｃ）−(CH₂)_s NR⁶R⁷ (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は上記置
   換基のセクション（ｂ）におけるように定義される)である］で表される化合物
   、及び医薬的に許容できるその付加塩。
7. 【請求項７】 下記式IX: 【化８】 ［式中、nは、0又は１であり； L及びMは独立して、CH,N,O又はSであり、但しL及びMの両者がヘテロ原子であ
   ることはなく、そしてLがO又はSである場合、R¹³は存在せず、そしてMがO又はS
   である場合、R¹²は存在せず； R⁹, R¹¹, R¹²及びR¹³はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ
   、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アル
   キルもしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カ
   ルボキサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリール
   アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アル
   コキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
   、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
   、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
   ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
   −ジアルキルカルバモイル、C₁−C₅アルキル又はアルケニル又はアリールアルキ
   ルエステル、C₁−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオキ
   シ、1又は複数の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は複数
   の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、
   複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のい
   ずれかであり；あるいは−NR⁶R⁷又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷（ここで、ｓは１〜６であり
   、そしてR⁶及びR⁷は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される通りであ
   る）であり；あるいは R⁹, R¹¹, R¹²及びR¹³はそれぞれ独立して、又は組合して、スピロ又は融合し
   た環又は架橋された環であり； R¹及びR⁵はそれぞれ独立して、水素、C₁−C₁₀アルキル、１又は複数の置換基
   により置換されたC₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、1又は複数の置換基に
   より置換されたC₂−C₁₀アルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、1又は複数の置換基に
   より置換されたC₂−C₁₀アルキニル、C₁−C₈アルコキシ、1又は複数の置換基によ
   り置換されたC₁−C₈アルコキシ、C₂−C₈アルコキシカルボニル、1又は複数の置
   換基により置換されたC₂−C₈アルコキシカルボニル、C₁−C₈チオアルキル、1又
   は複数の置換基により置換されたC₁−C₈チオアルキル、C₂−C₈アシル、1又は複
   数の置換基により置換されたC₂−C₈アシル、C₂−C₈−アシルオキシ、1又は複数
   の置換基により置換されたC₂−C₈アシルオキシ、アリールオキシ、アリール、1
   又は複数の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇シクロアルキル、1又は複
   数の置換基により置換されたC₃−C₃シクロアルキル、C₃−C₇複素環、1又は複数
   の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は
   芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであ
   り； R²は、水素、直鎖又は枝分かれC₁−C₆アルキルもしくはC₃−C₇シクロアルキル
   または1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇シクロアルキル、C₃−C₇複素
   環、1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、アリール、1又は複数の
   置換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又は複数の置換基により
   置換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融
   合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいは
   R²は、R¹と一緒に、C₂−C₇複素環、1又は複数の置換基により置換されたC₂−C₇
   複素環、ヘテロアリール、又は1又は複数の置換基により置換されたへテロアリ
   ールを形成し； Wは、カルボニル（C＝０）、アミド（NH（C＝０））、アミドアルキル（NH（C
   ＝０）CH₂−）、イミノ（C＝NH）、チオカルボニル（C＝S）、スルホニル（SO₂
   ）、メチレン（CH₂）又は1又は複数の置換基により置換されたメチレンであり； Zは、カルボニル（C＝０）、アミノ（NH）、イミノ（C＝N）、スルホニル（SO ₂ ）又は（C＝０）NHであり；あるいは Zは、R¹, N, W, X及びYと一緒になって、C₅−C₇複素環式環を形成し（ここで
   、R¹は直接結合又はC₁−C₂アルキレンである）；そして 前記置換基は、独立して、 （ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、
   アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
   ルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、
   ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、
   C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリール
   オキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
   、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
   、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
   ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
   −ジアルキルカルバモイル、C₃−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ
   、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環式化合物又
   は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル
   、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環の
   いずれか；又は （ｂ）NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、
   カルボキサミド、アミジノ、C₁−C₈ヒドロキシアルキル、C₁−C₃アルキルアリー
   ル、アリール−C₁−C₃アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈ア
   ルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール
   −C₁−C₃アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルスルホニル、ア
   リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロ
   アルキル又は複素環又は他のアリール環に融合されるアリール、C₃−C₇シクロア
   ルキル、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル又は複素環又は芳香族環に融合
   しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR⁶ 及びR⁷は、一緒になって、−(CH₂)_m B(CH₂)_n (ここで、Bは−C（H）（R⁸）−,
   −O−, −N（R⁸)−又は−S(O)_r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり、
   ｒは０〜２であり、そしてR⁸はR^bで定義された通りである）を形成し）；又は （ｃ）−(CH₂)_s NR⁶R⁷ (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は上記置
   換基のセクション（ｂ）におけるように定義される)である］で表される化合物
   、及び医薬的に許容できるその付加塩。
8. 【請求項８】 下記式XII: 【化９】 で表される請求項４記載の化合物。
9. 【請求項９】 下記式XIV-A又はXIV-B: 【化１０】 ［式中、MはCH, N, O又はSであり、但しMがO又はSである場合、R¹²は存在せず
   ； R¹¹, R¹²及びR¹³はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、カ
   ルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキル
   もしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カルボ
   キサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアル
   キル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキ
   シカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ、ア
   リールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ア
   リールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル
   、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N−ジ
   アルキルカルバモイル、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
   ルエステル、C₁−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオキ
   シ、1又は複数の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は複数
   の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、
   複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のい
   ずれかであり；あるいは−NR⁶R⁷又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷（ここで、ｓは１〜６であり
   、そしてR⁶及びR⁷は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される通りであ
   る）であり；又は R¹¹, R¹²及びR¹³はそれぞれ独立して、又は組合せて、スピロ又は融合した環
   又は架橋された環である］で表される請求項３記載の化合物。
10. 【請求項１０】 下記式XV-A又はXV-B: 【化１１】 ［式中、R6は、置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される通りであり； MはCH, N, O又はSであり、但しMがO又はSである場合、R¹²は存在せず； R¹¹, R¹²及びR¹³はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、カ
    ルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキル
    もしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カルボ
    キサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアル
    キル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキ
    シカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ、ア
    リールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、ア
    リールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル
    、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N−ジ
    アルキルカルバモイル、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
    ルエステル、C₁−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオキ
    シ、1又は複数の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は複数
    の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、
    複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のい
    ずれかであり；あるいは−NR⁶R⁷又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷（ここで、ｓは１〜６であり
    、そしてR⁶及びR⁷は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される通りであ
    る）であり；あるいは R¹¹, R¹²及びR¹³はそれぞれ独立して、又は組合せて、スピロ又は融合した環
    又は架橋された環である］で表される請求項５記載の化合物。
11. 【請求項１１】 下記式XIII-B: 【化１２】 ［式中、R¹⁴及びR¹⁵はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、
    カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキ
    ルもしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カル
    ボキサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールア
    ルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコ
    キシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ、
    アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、
    アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニ
    ル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N−
    ジアルキルカルバモイル、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアル
    キルエステル、C₁−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオ
    キシ、1又は複数の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は複
    数の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル
    、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環の
    いずれかであり；あるいは R¹⁴及びR¹⁵はそれぞれ独立して、−NR⁶R⁷又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷（ここで、ｓは１
    〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義され
    る通りである）であり；そして R¹⁶は、水素、直鎖又は枝分かれC₁−C₆アルキル又はC₃−C₇シクロアルキル又
    は1もしくは複数の置換基により置換されたC₃−C₇シクロアルキル、C₃−C₇複素
    環、1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、アリール、1又は複数の
    置換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又は複数の置換基により
    置換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融
    合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかである］で表され
    る請求項７記載の化合物。
12. 【請求項１２】 下記式XIII-C: 【化１３】 ［式中、nは、0又は１であり； L及びMは独立して、CH,N,O又はSであり、但しLとMの両者がヘテロ原子である
    ことはなく、そしてLがO又はSである場合、R¹³は存在せず、そしてMがO又はSで
    ある場合、R¹²は存在せず； R⁹, R¹¹, R¹²及びR¹³はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ
    、カルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アル
    キルもしくはアルケニル又はアリールアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カ
    ルボキサミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリール
    アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アル
    コキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
    、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
    、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
    ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
    −ジアルキルカルバモイル、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールア
    ルキルエステル、C₁−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、ベンジル
    オキシ、1又は複数の置換基により置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は
    複数の置換基により置換されたアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキ
    ル、複素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環
    のいずれかであり；あるいは−NR⁶R⁷又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷（ここで、ｓは１〜６で
    あり、そしてR⁶及びR⁷は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される通り
    である）であり；あるいは R⁹, R¹¹, R¹²及びR¹³はそれぞれ独立して、又は組合せて、スピロ又は融合し
    た環又は架橋された環であり； R⁵は、水素、C₁−C₁₀アルキル、１又は複数の置換基により置換されたC₁−C₁₀ アルキル、C₂−C₁₀アルケニル、1又は複数の置換基により置換されたC₂−C₁₀ア
    ルケニル、C₂−C₁₀アルキニル、1又は複数の置換基により置換されたC₂−C₁₀ア
    ルキニル、C₁−C₈アルコキシ、1又は複数の置換基により置換されたC₁−C₈アル
    コキシ、C₂−C₈アルコキシカルボニル、1又は複数の置換基により置換されたC₂
    −C₈アルコキシカルボニル、C₁−C₈チオアルキル、1又は複数の置換基により置
    換されたC₁−C₈チオアルキル、C₂−C₈アシル、1又は複数の置換基により置換さ
    れたC₂−C₈アシル、C₂−C₈−アシルオキシ、1又は複数の置換基により置換され
    たC₂−C₈アシルオキシ、アリールオキシ、アリール、1又は複数の置換基により
    置換されたアリール、C₃−C₇シクロアルキル、1又は複数の置換基により置換さ
    れたC₃−C₃シクロアルキル、C₃−C₇複素環、1又は複数の置換基により置換され
    たC₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合している
    か又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり； R¹⁴は、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボニル、ホルミル、ニトロ、
    アミノ、アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリー
    ルアルキルイミノ、アジド、メルカプト、カルボキサミド、ヒドロキシ、ヒドロ
    キシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈ アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、
    C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C₁−C₈アルキルス
    ルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C₁−C₈ア
    ルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C₁−C₆ のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N−ジアルキルカルバモイル、C₁−C₅ アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキルエステル、C₁−C₇シクロアル
    キル、アロイル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、1又は複数の置換基により
    置換されたベンジルオキシ、アリール、1又は複数の置換基により置換されたア
    リール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素環又は芳香族環に融合し
    ているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいは R¹⁴は、−NR⁶R⁷又は−(CH₂)_sNR⁶R⁷（ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及
    びR⁷は下記置換基の定義のセクション（ｂ）に定義される通りである）であり； R¹⁶及びR¹⁷はそれぞれ独立して、水素、直鎖又は枝分かれC₁−C₆アルキル又は
    C₃−C₇シクロアルキル、又は1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇シクロ
    アルキル、C₃−C₇複素環、1又は複数の置換基により置換されたC₃−C₇複素環、
    アリール、1又は複数の置換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、1又
    は複数の置換基により置換されたヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、複
    素環又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいず
    れかであり；あるいはR²は、R¹と一緒になって、C₂−C₇複素環、1又は複数の置
    換基により置換されたC₂−C₇複素環、ヘテロアリール、又は1又は複数の置換基
    により置換されたへテロアリールを形成し；そして 前記置換基は、独立して、 （ａ）ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、
    アミジノ、グアニジノ、C₁−C₅アルキルもしくはアルケニル又はアリールアルキ
    ルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、
    ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C₁−C₈アルキル、
    C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈アルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリール
    オキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルチオ、アリールアルキルチオ
    、アリールチオ、C₁−C₈アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル
    、アリールスルフィニル、C₁−C₈アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホ
    ニル、アリールスルホニル、C₁−C₆のN−アルキルカルバモイル、C₂−C₁₅のN, N
    −ジアルキルカルバモイル、C₃−C₇シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ
    、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環又は他のア
    リール環に融合したアリール、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル、複素環
    又は芳香族環に融合しているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれか
    ；あるいは （ｂ）NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、
    カルボキサミド、アミジノ、C₁−C₈ヒドロキシアルキル、C₁−C₃アルキルアリー
    ル、アリール−C₁−C₃アルキル、C₁−C₈アルキル、C₁−C₈アルケニル、C₁−C₈ア
    ルコキシ、C₁−C₈アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール
    −C₁−C₃アルコキシカルボニル、C₂−C₈アシル、C₁−C₈アルキルスルホニル、ア
    リールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロ
    アルキル又は複素環又は他のアリール環に融合したアリール、C₃−C₇シクロアル
    キル、C₃−C₇複素環、あるいはシクロアルキル又は複素環又は芳香族環に融合し
    ているか又はスピロ−融合しているそれらの環のいずれかであり；あるいはR⁶及
    びR⁷は、一緒になって、−(CH₂)_m B(CH₂)_n (ここで、Bは−C（H）（R⁸）−, −O
    −, −N（R⁸)−又は−S(O)_r−であり、ｍ及びｎは独立して、１〜３であり、ｒ
    は０〜２であり、そしてR⁸はR^bで定義された通りである）を形成し）；あるいは （ｃ）−(CH₂)_s NR⁶R⁷ (ここで、ｓは１〜６であり、そしてR⁶及びR⁷は上記置
    換基のセクション（ｂ）におけるように定義される)である］で表される化合物
    、及び医薬的に許容できるその付加塩。
13. 【請求項１３】 １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３
    −カルボニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチ
    ルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３
    −アセトキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）ア
    ミド； １−［（２−オキソ−６−イソプロピル−２H−ピラン）−３−カルボニル］
    −ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−n−プロピル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−
    ピペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピ
    ペリジン−２−カルボン酸−２−（３−インドリル）エチルアミド； ３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２
    ，２−ヂメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル
    ）アミド； ３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−５
    ，５−ヂメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル
    ）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４
    −メチルピペラジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド
    ； ２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−４−イル）エチルカ
    ルバモイル］−N−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラヒドロイソキノリ
    ン； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２
    −メチルピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド
    ； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４
    −ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）ア
    ミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４
    −アセトキシピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）ア
    ミド； ３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］チア
    ゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； ３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−１
    ，１−ジオキソ−チアゾリジン−４−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリ
    ル）アミド； ３−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］チア
    ゾリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−（ベンゾフラン−２−イル）カルボニル−ピロリジン−２−カルボン酸−
    ３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−トラ
    ンス−３−アザビシクロ（3.1.9）ヘキサン−２−カルボン酸−３−（９−エチ
    ルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−４
    −オキソピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド
    ； ２−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−７
    −ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸−３−（９−エチルカ
    ルバゾリル）アミド； ２−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］テト
    ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミ
    ド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］アセ
    チジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−３
    ，４−デヒドロピロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）
    アミド； １−（２−オキソ−２H−クロメン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カ
    ルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリンアセチル）−ピペリジン−２−
    カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−（２−フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル）−ピペリジン−２−カ
    ルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−（４−n−ペンチルベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（
    ９−エチルカルバゾリル）アミド； １−（４−n−ブトキシベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸−３−（
    ９−エチルカルバゾリル）アミド； １−（４−n−ペンチルベンゾイルメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸−
    ３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２
    −オキソ−イミダゾリジン−５−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）
    アミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−２
    −［（９−エチルカルバゾリル）アミノメチル］ピロリジン； １−［（２−オキソ−６−フェニル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピ
    ロリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピロ
    リジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド； １−［（２−オキソ−６−フェニル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピ
    ペリジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；及び １−［（２−オキソ−６−メチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］−ピペ
    リジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；又は医薬的
    に許容できるそれらの付加塩から成る群から選択される請求項７記載の化合物。
14. 【請求項１４】 ２−［１−カルボキサミド−２−（３H−イミダゾール−
    ４−イル）エチルカルバモイル］−２−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テ
    トラリン； ２−（２−エチル−n−ヘキシル）−N−［（１−カルボキサミド−２−テトラ
    ゾイル）エチル］−３−イソキノリンカルボキサミド； １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピロ
    リジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；及び １−［（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン）−３−カルボニル］ピペ
    リジン−２−カルボン酸−３−（９−エチルカルバゾリル）アミド；又は医薬的
    に許容できるそれらの付加塩から成る群から選択される請求項８記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ２−［（１−カルボキサミド−２−テトラゾリル）エチル
    カルバモイル］−２−（２−エチル−n−ヘキシルアミノ）テトラリン； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチルアミノ−N−
    メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）； １−メチル−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチルアミ
    ノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミ
    ド）； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］イソアミルアミノ−N
    −メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）
    ； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］イソブチルアミノ−N
    −メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）
    ； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］フェニルエチルアミノ
    −N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド
    ）； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチ
    ルアミノ−N−メチル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボ
    キサミド）； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］メチルアミノ−N−メ
    チル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）； １−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］メチルアミノ−N−エ
    チル−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；及
    び １−メチル−１−［３−（９−エチルカルバゾリル）カルバモイル］−エチル
    アミノ−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；
    又は医薬的に許容できるそれらの付加塩から成る群から選択される請求項９記載
    の化合物。
16. 【請求項１６】 ３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−
    イル−３−（２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）
    及び ３−（９−エチルカルバゾリル）アミノ−ピリジン−２−イル−３−（N−メ
    チル−２−オキソ−６−ペンチル−２H−ピラン−３−カルボキサミド）；又は
    医薬的に許容できるそれらの付加塩から成る群から選択される請求項１０記載の
    化合物。
17. 【請求項１７】 請求項１記載の化合物の調製方法であって、下記式XXVIII
    ： 【化１４】 [式中、R¹及びR²は請求項１において定義された通りである]で表される化合物
    と、下記式XXIX： 【化１５】 [式中、R³, R⁴, R⁵, X, Y及びZは請求項１において定義された通りであり、そ
    してEは官能基SO₂Cl, CHO, COOH, COCl, NCO, CN, N＝C−Cl，CH₂Cl又はCH₂O−
    トシレートで表す] で表される化合物とを反応せしめることを含んで成る方法。
18. 【請求項１８】 薬剤として使用のための請求項１〜１６のいずれか１項記
    載の化合物。
19. 【請求項１９】 不妊症の処理のための薬剤の製造への請求項１〜１６の視
    ずれか１項記載の化合物の使用。
20. 【請求項２０】 前記薬剤がFSHアゴニスト活性を発揮する請求項１９記載
    の使用。
21. 【請求項２１】 請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的
    に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
22. 【請求項２２】 請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的
    に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を、FSHと共に含んで成る医薬
    組成物。
23. 【請求項２３】 請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的
    に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を、クエン酸クロミフェンと共
    に含んで成る医薬組成物。
24. 【請求項２４】 請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的
    に許容できるそのキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を、ヒト絨毛性ゴナドトロピン
    （HCG）又はヒト下垂体黄体化ホルモン（LH）と共に含んで成る医薬組成物。
25. 【請求項２５】 FSHアゴニスト有効量の請求項２１〜２４のいずれか１項
    記載の組成物を投与することを含んで成る不妊症の処理のための方法。