JP2005505496A - ビスアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は式Ｉで表されるビスアリール誘導体に関する。式Ｉ中、（Ｒ，Ｒ）は（Ｈ，Ｈ），Ｏ，（Ｈ，ＣＨ3 ），（Ｈ，ＯＨ）及び（Ｈ，ＣＮ）から選択され、Ａｒは置換されたフェニルであり、そしてＡは式II, III, IV 又はＶの基である。本発明の化合物はＦＳＨ受容体調節活性を有し、受精能力制御のため、避妊のため、又はホルモン依存性障害の治療のために使用することができる。これらの治療に使用するため本発明の化合物及び薬学的に適切な助剤を含む医薬組成物が提供される。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＳＨモジュレーター活性を有する化合物、具体的にはビスアリール誘導体、該誘導体を含む医薬組成物、並びに薬物療法における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピンは、代謝、温度調節及び生殖過程を含む種々の身体機能において重要な機能を果たしている。ゴナドトロピンは卵巣及び精巣の分化並びにステロイド合成を開始するため特定の性腺細胞の型に作用する。これらの下垂体ホルモン及び胎盤ホルモンの作用は、Ｇタンパク質と共役する受容体の大きなファミリーのメンバーである特定の原形質膜受容体により媒介される。それらは、７つの膜貫通ドメインをもつただ一つのポリペプチドから成り、Ｇｓタンパク質と相互作用でき、アデニルシクラーゼの活性化を引起こす。
【０００３】
例えば、下垂体ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は卵胞の発生及び成熟の刺激において中心的役割を果たす一方、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は***を誘導する（非特許文献１、非特許文献２を参照）。現在、ＦＳＨは、不妊症の無***女性の体外受精(IVF)及び***誘導のための卵巣刺激即ち卵巣過剰刺激（非特許文献３、非特許文献４を参照）並びに男性の性腺機能低下症及び男性の不妊症にＬＨと組み合わせて臨床で適用される。
【０００４】
ゴナドトロピンＦＳＨはゴナドトロピン放出ホルモン及びエストロゲンの影響の下で下垂体前葉から放出されそして妊娠中の胎盤からも放出される。女性の場合、ＦＳＨは、卵巣に作用して卵胞の発達を促進し、エストロゲンの分泌を調節する主要なホルモンである。男性の場合、ＦＳＨは、細精管の健全性に責任を負い、セルトリ細胞に作用して配偶子形成を支える。精製されたＦＳＨは女性の不妊症を治療するために並びに男性の幾つかのタイプの***形成障害のために臨床で用いられる。治療目的に向けたゴナドトロピンはヒトの尿源から単離でき純度は低い（非特許文献５参照）。別法として、それらは組換えゴナドトロピンとして調製できる。
【０００５】
組換えのヒトのＦＳＨは市販されており生殖介助に用いられている (チャッペル, 1988; ケーネら, 1989; ギャルウェイら, 1990; ホールズ, 1996; ロウマエら, 1996)。
【非特許文献１】
シャープ, R. M. Clin Endocrinol. 33: 787-807, 1990
【非特許文献２】
ドリングトンとアームストロング, Recent Prog. Horm. Res. 35: 301-342,1979
【非特許文献３】
インスラー, V., Int. J. Fertility 33: 85-97, 1988
【非特許文献４】
ナボットとローゼンヴァックス, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3-13, 1988
【非特許文献５】
モーゼら, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
他の治療用タンパク質と同様に、ゴナドトロピンは、皮下又は筋内のいずれかに投与することが必要である。しかしながら、例えば経口又は経皮の経路を介して投与されうる小分子で該受容体を活性化するこができれば、有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は該ＦＳＨ受容体に対するモジュレーター活性を選択的に有するこのような低分子量のホルモン類似体の調製を記載する。本発明の化合物は該ＦＳＨ受容体の（部分的）アゴニスト又は（部分的）アンタゴニストのいずれかとして用いられ得る。
【０００８】
このようにして、下記の新規なクラスの化学式Ｉのビスアリール化合物又は薬学的に許容しうるその塩がＦＳＨモジュレータ-活性を有することが見出された。
【０００９】
【化１】
上式中、(R,R)は(H,H)、O、(H,CH3)、(H,OH)及び(H,CN)から選択され、且つ、Aは化学式II、III、IV又はＶの群であり、
【００１０】
【化２】
上式中、
nは0、1又は2であり、
R1はH、(C1-C6)アルキルであり、
ＶはCH又はNであり、
nが1である場合ＷはCR2'又はNであり、nが2である場合ＷはCR2'であり、
並びにＶ及びＷは両方ともNであることはなく、
R2及びR2'は独立してH、(C1-C4)アルキル又は-CH2OH であり、
R3は(C1-C15)アルキルであり、この(C1-C15)アルキルは任意選択的に分枝状又は非分枝状であることがあり且つ任意選択的に一つ以上の位置に二重結合又は三重結合を含むことがあるものであり、又はR3は-(CH2)q-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)q-(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)q-テトラヒドロフラニル、(CH2)qチオフェニル、-(CH2)q-1,4-ベンゾジオキソル-6-イル、(CH2)q-フェニル、-(CH2)q-S-フェニル又は(CH2)q-O-フェニルであって、上式中、フェニルは任意選択的に(C1-C6) アルキル、(C1C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノで置換されることがあり、上式中、qは1-10の整数であり、
又はR3は-(CH2)x-C(O)-NR5-R6であって、上式中、
R5はH又は(C1-C4) アルキルであり、
R6は-(CH2)p-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)p-(C3C8)シクロアルキル、-(CH2)p-テトラヒドロフラニル、(CH2)pチオフェニル、-(CH2)p-1,4-ベンゾジオキソル-6-イル、 -(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-S-フェニル、又は(CH2)p-O-フェニル、上式中、フェニルは任意選択的に(C1-C6) アルキル、(C1C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで任意選択的に置換されることがあり、上式中、x及びpは整数であり、xは１以上であり、p > 1及びx + p = 3 - 8 である、
又はR3は-(CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)アルキルであって、このアルキル部分は任意選択的に分枝状又は非分枝状であることがあり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含むことがあり、R5は先に定義したものであり、yは1-12の整数であり、R3の最大鎖長は15原子であり、
R4は(C2-C6)n-アルキル又は(C2-C6)n-アルコキシであり、
そしてArは化学式VI又はVIIであり、
【００１１】
【化３】
上式中、
(i) X、Y、Zは、X、Y及びZの少なくとも一つがHでないという条件で、独立してH、OH、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシであり、又は
(ii) X 、Y及びZのうち二つはHであり、その他は-CHO 、-CH2-NR7-CH2-R8 又はCH2NR7COR8であって、この式で、R7はH、(C1-C6)n-アルキル又は(CH2)mO-(C1-C4) アルキルであり、R8は(C1-C4) アルキル、 (C1-C4) アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ-(C1-C4) アルキル、アミノ又は(C1-C4) アルキル-NH-、そしてmは2-6であり、そして
Tは-CH2-NR9R10であって、式中R9は(C1-C6)n-アルキルであり、R10は(C2-C5) アシル、(C1-C4)アルコキシカルボニル又は(C1-C4)アルキル-NH-CO-である。
本発明の化合物は、それらが改変された安定性を示し異なって投与されうるという利点を備えており、同じ臨床目的に天然のＦＳＨとして用いることができる。
【００１２】
従って、本発明のＦＳＨ−受容体モジュレーターは、不妊症を治療するため、避妊のため並びに乳癌、前立腺癌、及び子宮内膜症などのホルモン依存性障害の治療のために用いることができる。本発明の化合物は該ＦＳＨ−受容体を活性化するために使用することが好ましい。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、(R,R)が(H,H)である化学式Ｉの化合物である。
【００１４】
さらに好ましい化合物は、Aが化学式IIの群である化合物、とりわけ式中、nが0、1又は2であり、R1が(C1-C4)アルキルであり、VがCHであり、WがCR2'であり、R2及びR2'が独立してH、(C1-C4)アルキル又は-CH2OHであり、R3が、任意選択的に分枝状又は非分枝状であり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含みうる(C1-C15)アルキルであり、
又はR3が-(CH2)q-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)q-(C3-C8)シクロアルキル、(CH2)q-フェニル、-(CH2)q-S-フェニル、又は(CH2)q-O-フェニルであって、フェニルが任意選択的に(C1C6)アルキル、(C1C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されることがあり、式中、qが1-10の整数であり、又はR3が-(CH2)x-C(O)-NR5-R6であり、R5がH又は(C1-C4) アルキルであり、R6が-(CH2)p-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)p-(C3C8)シクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、(CH2)pSフェニル、又は(CH2)p-O-フェニルであって、フェニルが任意選択的に(C1-C6) アルキル、(C1C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されることがあり、式中、x及びpが整数であり、xが１以上であり且つp > 1及びx + p = ３〜８であり、又はR3が-(CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)アルキルであって、該アルキル部分が任意選択的に分枝状又は非分枝状であり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含むことがあり、R5が先に定義したものであり、yが1-12の整数であり、R3の最大鎖長が15原子である化合物である。
【００１５】
本発明のさらに好ましい化合物はAが化学式IIの群であり、式中、nが１であり、R1がメチルであり、R2及びR2'が独立してH又はメチルであり、Arが化学式VIである化合物がより好ましい。とりわけ好ましい化合物は、R3が-CH2-C(O)-NH-(CH2)p-フェニルであって、pが２〜４であり、フェニルが任意選択的に置換されることがあり、Arが化学式VIであって、X、Y及びZは全てメトキシであり、若しくはX及びZがメトキシであり且つYがOHであり、又はX及びYが両方ともHであり且つZがCH2NR7COR8である化合物である。
【００１６】
また、極めて好ましいのは、Aが化学式IIの群であり、式中、nが１であり、R1がメチルであり、R2及びR2'が独立してH又はメチルであり、R3が、任意選択的に分枝状又は非分枝状であることがあり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含むことがある(C1-C15) アルキルであり、又はR3が-(CH2)qO-(C1-C4) アルキル、-(CH2)q(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)q- フェニル、-(CH2)qS フェニル、又は-(CH2)qO- フェニルであって、フェニルが任意選択的に(C1-C6) アルキル、(C1-C4) アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されることがあり、Arが化学式VIで表され、式中、X、Y及びZが全てメトキシであり、又はX及びZがメトキシであり且つYがOHであり、又はX及びYが両方ともHであり、ZがCH2NR7COR8である化合物である。特に好ましい誘導体には、R2がメチルであり且つR2'がHであり又はR2及びR2'が両方ともメチルであり、R3が任意選択的に一つ又は二つの二重結合を含む分枝のない(C7-C10)n-アルキルであり、又はR3が-(CH2)rCH(CH3)2 、-(CH2)rフェニル及び-(CH2)t-S-フェニルから選択され、rが５〜８であり、tが４〜７であり、Arが化学式VIで表され、式中、X、Y及びZが全てメトキシであり、又はX及びZがメトキシであり且つYがOHであり、又はX及びYが両方ともHであり、Zが-CH2NR7COR8 であり、R7がn-ブチル又は-(CH2)2OCH3 であり、R8がCH3、-NHCH3又は-OCH3 である化合物である。最も好ましいのは、Aが化学式IIの群であり、R3がn-オクチルであり、Arが化学式VIで表され、X及びYが両方ともHであり、ZがCH2NR7COR8であり、R7がn-ブチル又は-(CH2)2OCH3 であり、R8が-CH3 、-NHCH3又は-OCH3 である化合物である。
【００１７】
Aが化学式IIの群である本発明の他の極めて好ましい化合物は、nが１であり、VがCHであり、WがCR2'であり、R1がn-ブチルであり、R2及びR2'が独立してH又はメチルであり、R3が-CH2-CO-NH-(C4-C10)アルキルであり、該アルキル部分が分枝状又は非分枝状、又は-CH2-CO-NH-R6 であり、又は上式中、R6 が-(CH2)pシクロヘキシル又は-(CH2)p-フェニルであり、該フェニルが任意選択的に(C1-C6)アルキル又はハロゲンで置換されており、pが２〜４であり、Arが化学式VIで表されるものである。
【００１８】
さらに好ましいのは、Aが化学式IIIの群である化合物、とりわけnが0又は1であり、R1がH又はメチルであり、VがCHであり、WがCHであり、R2がH又はメチルであり、R3が(C4-C10) nアルキル又は-CH2C(O)NH-(C4-C10)n-アルキルであり、Arが化学式VIで表されるものであり、X、Y及びZがメトキシである化合物である。
【００１９】
本発明の他の好ましい化合物は、Aが化学式IVの群であり、とりわけArが化学式VIで表されるものであり、X、Y及びZの二つがHであり、残りの一つが-CH2NR7COR8であり、R7が(C1-C6)n-アルキルであり、R8が(C1-C4)アルキル又は(C1C4)アルキル-NH-である化合物である。特に好ましいのは、R3が-CH2CONH-R6 であり、R6が-(CH2)pフェニルであり、該フェニルが任意選択的にハロゲンで置換され、pが２〜４である化合物である。
【００２０】
さらに好ましいのは、Aが化学式Vの群であり、とりわけArが化学式VIIで表されるものである本発明の化合物である。R3が-CH2CONH-(C1-C4)n-アルキル又は-CH2CONH-(CH2)p-(C3-C8)シクロアルキルであり、pが２〜４である本発明の化合物である。
(C1-C4)アルキル、(C1-C6)アルキル及び(C1-C15)アルキル等の用語は、それぞれ1-4、1-6及び1-15の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロプル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ヘキシル及びオクチルなどである。(C1-C6)n-アルキル及び(C2-C6)n-アルキルという用語はそれぞれ1-6及び2-6の炭素原子を有する非分枝状アルキル基を意味する。(C1-C4)アルコキシという用語は1-4の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に定義された意味を有する。(C2-C6)n-アルコキシという用語は2-6の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該n-アルキル部分は先に定義された意味を有する。
【００２１】
(C2-C5)アシルという用語は2-5の炭素原子（カルボニル基の炭素原子を含む）を有するアルキルカルボン酸に由来するアシル基を意味する。該アルキル部分は先に定めた意味を有する。(C3-C8)シクロアルキルという用語は3-8の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。
【００２２】
本発明の化合物の幾つかは、遊離塩基の形をとることができ、薬学的に許容しうる塩の形態で反応混合物から単離されうる。薬学的に許容しうる塩は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸などの有機酸又は無機酸で化学式Ｉの遊離塩基を処理することによっても得られうる。
【００２３】
本発明の化合物は、一つ以上のキラル炭素原子を有しうるため、純粋な鏡像異性体として又は鏡像異性体の混合物として又はジアステレオマーを含む混合物として得られうる。純粋な鏡像異性体を得る方法は当分野でよく知られており、例えば、光学活性酸及び該ラセミ混合物から得られる塩の結晶化、又はキラル・カラムを用いたクロマトグラフィーがある。ジアステレオマーについては、垂直(straight)相又は逆相のカラムが用いられうる。
【００２４】
本発明の化合物は水和物又は溶媒和物を形成しうる。荷電化合物は、水と凍結乾燥される場合、水和物を形成する、又は適切な有機溶媒と共に溶液中に濃縮される場合、溶媒和物を形成することが当業者に知られている。本発明の化合物には、列挙した化合物の水和物又は溶媒和物が含まれる。
【００２５】
化学式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩（本明細書中、活性成分とも呼ばれる）についての適切な投与経路は、筋内注射、皮下注射、静脈注射又は腹腔内注射、経口投与及び鼻腔内投与である。該化合物は経口で投与されることが好ましい。活性成分又はその医薬組成物の正確な用量及び投与計画は、達成されるべき治療効果（不妊症の治療、避妊）必然的にに依存し、特定の化合物、投与経路、並びに該薬物が投与されるべき個々の被験者の年齢及び状態によって変わりうる。
【００２６】
一般的に、非経口投与は吸着により多く依存する他の投与方法と比べ少ない用量を要する。しかしながら、ヒトに対する用量は体重1kg当たり0.0001-25 mgを含むことが好ましい。望ましい用量は、一回の用量として又は終日にわたって適切な間隔で投与される複数回の部分用量(subdose)として、又は女性の受容者の場合、月経周期の間中適切な日数の間隔で投与されるべき用量として提示されうる。用量及び投与計画は女性受容者と男性受容者とでは異なりうる。
【００２７】
インビトロ又はエクスビボ適用の場合、ＩＶＦ適用と同様に、本発明の化合物は約0.01-5μg/mlの濃度でインキュベーション培地中で用いられるべきである。
【００２８】
こうして、本発明は、薬学的に許容しうる助剤及び任意選択的に他の治療薬とともに混合して、一般式Ｉを有するビスアリール誘導体又は薬学的に許容しうるその塩を含む医薬組成物にも関する。該助剤は、該組成物の他の成分と適合するという意味において「許容しうる」ものでなければならず、且つその受容者に対して有害であってはならない。
【００２９】
医薬組成物には、口、直腸、鼻、局部（経皮、頬及び舌下を含む）、膣又は非経口（皮下、筋内、静脈内及び皮内を含む）の投与に適したものが含まれる。該組成物は、例えばゲンナロら、レミングトンの薬科学(第18版, マック・パブリッシング・カンパニー, 1990, 特に8部を参照: 医薬品及びそれらの製造)に記載されている方法などを用いて、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製されうる。
【００３０】
このような方法は該活性成分と任意の助剤とを混合する工程を含む。副成分とも称される助剤は、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、香味料及び湿潤剤などの当分野で慣習的なもの（ゲンナロ、前出）を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
経口投与に適した医薬組成物は、丸薬、錠剤若しくはカプセルなどの分離した投与単位として、又は粉末若しくは顆粒として、又は溶液若しくは懸濁液として提示されうる。該活性成分は巨丸剤又はペーストとしても提示されうる。該組成物はさらに直腸投与用に座剤又は浣腸に加工され得る。
【００３２】
非経口投与の場合、適切な組成物には、水性及び非水性の滅菌注射が含まれる。該組成物は、単回投与又は複数回投与の容器で、例えば密封された水薬瓶及びアンプルで提供され、そして使用前に滅菌液体担体（例えば水）の添加のみを要するフリーズ−ドライ（凍結乾燥）状態で保存されうる。
【００３３】
鼻吸入による投与に適した組成物又は製剤は、定量加圧型エアロゾル、噴霧器又は吸入器の手段により形成されうる細かなダスト又はミストを含む。本発明のビスアリール誘導体は、放出速度を調節する膜により包まれた活性物質のコアから成る体内移植可能な医薬デバイスの形態でも投与され得る。このような体内移植物は、皮下又は局部に適応されるべきであり、例えば週から年までの比較的長い期間にわたって大体定速で該活性成分を放出する。体内移植可能な医薬デバイス自体の調製方法は当分野で知られており、例えば欧州特許第0,303,306号(AKZO Nobel N.V.)に記載されているものなどがある。
【００３４】
ゴナドトロピンの受容体結合を決定する方法、並びに生物活性を決定するためのインビトロ検定及びインビボ検定はよく知られている。一般的に、発現した受容体は試験すべき化合物と接触させ、結合又は機能的応答の刺激若しくは阻害が測定される。機能的応答を測定するために、該ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒトの受容体遺伝子をコードする単離されたＤＮＡを適切な宿主細胞中で発現させる。このような細胞はチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞であってもよいが、他の細胞も適している。該細胞は哺乳動物起源であることが好ましい(ジアら, Mol.Endocrin., 5:759-776, 1991)。組換えＦＳＨを発現する細胞株を構築する方法は当分野でよく知られている(サムブルックら, 分子クローニング: 実験マニュアル, コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス, コールド・スプリング・ハーバー, 最新版)。受容体の発現は所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現により達成される。部位特異的突然変異誘発、付加配列の連結、ＰＣＲ、及び適切な発現系の構築のための技術は全て今日までに当分野でよく知られている。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部又は全てを、標準的な固相技術を用いて合成により構築でき、連結を容易にするために制限部位を含めることが好ましい。含まれるコード配列の転写及び翻訳のための適当な制御要素を該ＤＮＡコード配列に付与することができる。周知のとおり、現在、細菌などの原核性宿主及び酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核性宿主を含む多種多様の宿主と適合する発現系が利用できる。次に、該受容体を発現する細胞を該試験化合物と接触させて、結合、又は機能的応答の刺激若しくは阻害を観察する。別法として、発現した受容体を含む単離された細胞膜を化合物の結合を測定するために用いうる。結合の測定のためには、放射標識された又は蛍光標識された化合物を使用しうる。対照化合物として、ヒトの組換えＦＳＨを用いることができる。別法として、競争結合検定を行なうこともできる。
【００３５】
他の検定は、受容体が媒介するcAMP蓄積の刺激を測定することによりＦＳＨ受容体のアゴニスト化合物についてスクリーニングする工程を含む。こうして、このような方法は、宿主細胞の細胞表面上で該受容体を発現する工程及び該細胞を該試験化合物と接触させる工程を含む。次いで、cAMPの量が測定される。cAMPのレベルは、該受容体への結合に及ぼす試験化合物の阻害効果又は刺激効果に応じて低減又は増大する。接触させた細胞における、例えばcAMPレベルの直接測定に加えて、受容体をコードするＤＮＡによるトランスフェクションと併せてその発現がcAMPのレベルに応答するレポーター遺伝子をコードする第二のＤＮＡでもトランスフェクトされた細胞株を用いることができる。このようなレポーター遺伝子はcAMP誘導性であるかも知れず、又は該遺伝子が新規なcAMP応答性因子と連結されるような方法で構築されるかも知れない。一般的に、レポーター遺伝子の発現はcAMPレベルを変化させるように反応する任意の応答因子により制御されるかも知れない。適切なレポーター遺伝子は、例えば、LacZ、アルカリ性ホスファターゼ、ホタルのルシフェラーゼ及び緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化(transactivation)検定の原理は、当分野でよく知られており、例えばストラトワ, シイエイチ.,ヒムラー, エイ. 及びクゼルニロフスキー, エイ.ピイ., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574.に記載されている。
【００３６】
活性化合物を選択するための10-5 Mでの試験は、ＦＳＨが対照として用いられる場合、最大活性の20％を上回る活性を生じなければならない。別の判定基準では、EC50値が＜10-5 M、好ましくは＜10-7 Mでなければならない。当業者は、望ましいEC50値が試験化合物に依存することを認識している。例えば、10-5 M未満のEC50をもつ化合物は一般的に薬物選択の候補と考えられる。この値は10-7 Mより低いことが好ましい。しかしながら、より高いEC50を有するが特定の受容体に対して選択的である化合物は、更により良い候補でありうる。
【００３７】
ヒトのＦＳＨ受容体及びＣ６ＴＫルシフェラーゼ・レポーターを発現する組換えチャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞株を本発明の化合物の検定に用いた。細胞は増殖培地を用いて前晩にコースター・白壁／透明底96穴プレート(コーニング・コースター社、米国、カタログ# 3610)に播種した。次の朝、細胞をｒＦＳＨ又は本発明の化合物の添加により誘導した。該プレートを 5% CO2 37℃で4-7時間インキュベートした。該培地を取除き50μＬのハンクス緩衝液：ルシフェラーゼ検出試薬の50:50 と置き換えた。該プレートをビクター多目的光検出器（ヴァラック社、米国）上照度計測法(luminometry)オプション用いて計数した。実施例に従って、式(I)の化合物は100 μＭ未満の濃度でＦＳＨ受容体の活性を調節することが見出された。下記のものは、10M未満のEC50値を有する化合物の例である：実施例１、実施例１０、実施例１４、実施例２０、実施例２４及び実施例３９。下記のものは、1 M未満のEC50値を有する化合物の例である：実施例５９、実施例６１、実施例９６、実施例９８、実施例１０４及び実施例１０７。
【００３８】
本発明の化合物を調製する適切な方法を以下に概説する。
合成の概要
全スキームにわたって用いられるRa, Rb, Rc等の記号は単に化合物の置換様式の差異を示すために用いられ、その意味は化学式Ｉで用いられる定義に照らせば読者に明白である。
【００３９】
本発明のアミド化合物の合成は、R3が -(CH2) x -C(O)-NR5-R6又は -(CH2) y (O)-NR5 -(C1-C12)アルキルである場合、スキーム１及びスキーム２で概説される固相方法を用いて実施され得る。スキーム１で示されるように、光不安定な(photolabile)ブロモリンカーでプレロードされたテンタゲル・アミン樹脂をまずテトラヒドロフラン中で過剰の第一級アミンで処理する。次に、該樹脂に結合した第二級アミンをO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HATU)を用いて骨格(scaffold)と反応させ該樹脂に結合したヨードフェニル中間体を形成させる。このヨードフェニル中間体とアリールボロン酸とのスズキ・カップリングは光切断後に該ビスアリール化合物を生ずる。
【００４０】
【化４】
スキーム２では、反応の最初の二工程はスキーム１と同様である。第三の工程において、該ヨードフェニル中間体とホルミルベンゼンボロン酸（formylbenzene boronic acid) とのスズキ・カップリングは樹脂に結合したビスアリール・アルデヒドを提供する。第一級アミンによる還元的アミノ化、続くアシル化は光切断後に該アミド化合物を供する。
【００４１】
【化５】
スキーム３は市販されていないボロン酸シントン（boronic acid synthon）の調製を概説する。この合成は−78℃のテトラヒドロフラン中で臭化アリールをn-BuLi及びB(OMe)3 で処理した後水性塩化水素での加水分解により実施されうる。
【００４２】
【化６】
スキーム４は、アミド化合物の固相合成で用いられる６つの市販されていない骨格の調製を要約する。第一に、(3S)-1-N-カルボキシメチルl-3-(4-ヨードベンジル)-4-N-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンは、図示されるように５工程の反応系列において市販のBoc-L-4-ヨードPhe-OHから合成されうる。第二に、1-N-(4-ヨードベンジル)-3-カルボキシメチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンは５工程反応系列において4-ヨードベンジルブロミドから合成されうる。第三に、1-N-メチル-3-N-カルボキシメチル-5-(4-ヨードベンジル)ヒダントインは６工程反応系列においてD,L-4-ヨードPhe-OHから調製されうる。第四に、3-(4-ヨードベンズアミド)-2-オキソ-1-ピロリジン酢酸は５工程反応系列においてBoc-D,L-Met-OHから開始して調製されうる。第五に、N-ブチルオキシカルボニル-N-(4-ヨードベンジル)グリシンは３工程反応系列において4-ヨードベンジルアミンから調製されうる。そして最終的に、Fmoc-L-ブチル-4-ヨードフェニルアラニンはオキサゾリジノンの形成後トリエチルシランが媒介する還元を経てFmoc-L-4-ヨードフェニルアラニンから調製されうる。
【００４３】
【化７】
化学式Ｉのアミド化合物は、Ａが構造式IIIを有する場合、固相化学を通してスキーム５でヒダントイン化合物について例示された方法に従って調製されうる。
【００４４】
この合成は、第一級アミン Ra NH2 を用いる光不安定なブロモリンカーを予め結合させたテンタゲル・アミン樹脂のアルキル化で開始する。得られた樹脂に結合した第二級アミンは5-ヒダントイン酢酸とカップリングした後、4-ヨードベンジルブロミドを用いた塩基触媒のアルキル化により、該樹脂に結合したヨードフェニル中間体を生ずる。アリールボロン酸 (aryl boronic acid)とのスズキ・カップリングは光切断後に所望の産物を生ずる。
【００４５】
【化８】
Ａが構造式IIを有し且つR3がアミド部分を含まない置換基である本発明の化合物は、スキーム６、７及び８で概説する固相法に従って調製されうる。
【００４６】
スキーム６は該ペプトイド法を図示する。この合成はＤＩＣを用いたブロモ酢酸とテンタゲル S OH アルコール樹脂のカップリングで開始され、ブロモ酢酸エステルを形成する。このエステルは過剰の第一級アミンで処理した後、HATUを用いてBoc-N-Me-L-4-ヨードPhe-OHとカップリングさせるとヨードフェニル中間体を形成する。アリールボロン酸を用いたスズキ・カップリング後、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(30%)によるBoc-脱保護を行い、次いでトリエチルアミン/ジクロロメタン(5%)による処理を行なうと、環化遊離(cyclization release)を経てジケトピペラジン産物を生ずる。
【００４７】
スキーム７はミツノブ法を図示する。この合成は混合無水物法を用いたテンタゲル S OH樹脂とFmocアミノ酸との間のエステル形成で始まる。ピペリジンを用いたFmoc保護基の除去及び2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドによる再保護を行なうとスルホンアミド中間体を生ずる。第二級スルホンアミドとアルコールとのミツノブ反応の後、スルホニル保護基を脱保護すると第二級アミン中間体を生ずる。次いで、このアミンを、Boc-N-Me-L-4-ヨードPhe-OHとカップリングし、続いてアリールボロン酸とスズキ・カップリングするとビスアリール中間体を生ずる。トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(30%)を用いたBoc保護基を除去した後、トリエチルアミン/ジクロロメタン(5%)により処理すると、環化遊離反応を経て所望のジケトピペラジンを生ずる。例えば3-置換された外側フェニル環を特徴とする化合物を調製するために、該ヨードフェニル中間体を、スズキ・カップリングによって3-ホルミルベンゼンボロン酸と反応させた後還元的アミノ化を行なってもよく、そしてアミド、尿素、及びカルバミン酸塩へのさらなる合成を行いうる。
【００４８】
スキーム７にも示すように、ミツノブ反応で用いられる Ra シントンがω-クロロアルカノールである場合、該クロロ基はPhSH-DBU (DBU = 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エン)が媒介する脱保護反応中フェニルスルフィドに転換されうる。ω-ブロモアルカノールがミツノブ反応で用いられる場合、PhSH-DBUが媒介する脱保護反応の前にジメチルアミンで処理するとジメチルアミノアルキル基を生ずる。これらの二つの変換はフェニルスルフィド及びジメチルアミノを含む化合物の合成を可能にする。
【００４９】
スキーム８は還元的アミノ化法を図示する。重要な反応工程において、該樹脂に結合した第二級アミンは共役アルデヒドを用いる還元的アミノ化を経て生成する。他の合成工程はスキーム７のものと類似している。
【００５０】
【化９】
【００５１】
【化１０】
【００５２】
【化１１】
【００５３】
【化１２】
より大量のジケトピペラジン化合物を調製するため、スキーム９に示される液相法が用いられうる。この合成は、例えば１当量のヨウ化アルキル及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いた H2N-Ala-OMe のモノ-N-アルキル化で始まる。得られるN-Ra-Ala-OMe中間体をBoc-N-Me-L-4-ヨードPhe-OHとカップリングさせてジペプチドを形成させる。例えば、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(50%)を用いてBoc保護基を除去した後、トリエチルアミン/ジクロロメタン(10%)で処理することによりジケトピペラジン・ヨードフェニル中間体Ｂを生ずる。3-置換された外側フェニル環を特徴とする化合物については、Ｂを3-ホルミルベンゼンボロン酸と反応させるとスズキ・カップリングを経てビスアリールアルデヒド中間体を生ずる。第一級アミンによる還元的アミノ化及び更なる合成は所望の3-置換されたアミド、尿素、及びカルバミン酸塩を生ずる。トリメトキシフェニル基を特徴とする化合物については、該ヨードフェニル中間体Ｂを3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸で処理すると、スズキ・カップリングを経て所望のトリメトキシビスアリール化合物を生じうる。
【００５４】
【化１３】
ＡがIIIの構造を有し且つ R3 がアミド部分を含まない置換基である本発明の化合物の合成は、スキーム１０で図示する固相法を用いて実施されうる。この合成はエステルとしてのテンタゲル S OH (アルコール樹脂)にFmoc-アミノ酸を結合させること（loading)で始まる。ピペリジンを用いてFmoc保護基を除去した後、（例えば、4-ブロモベンズアルデヒドと3,4,5,-トリメトキシベンゼンボロン酸とのスズキ・カップリングによって溶液中で調製された）4-(3,4,5- フェニル)ベンズアルデヒドを用いて還元的アミノ化を行なうと、該樹脂に結合した第二級アミンを生ずる。2-ブロモデカン酸とのアミド結合の形成は、例えば、50℃のテトラヒドロフラン中でブロモ(トリス−ピロリジノ)ホスホニウム・テトラフルオロホスフェート(PyBroP)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いることにより達成され、ブロモ中間体を生ずる。次いで、遊離環化(Release cyclization)はジメチルスルホキシド(70℃で)中で加熱することにより行なわれ所望のジケトピペラジン化合物を生ずる。
【００５５】
【化１４】
ジェム−ジアルキルジケトピペラジン化合物（R2及びR2'は両方ともアルキルである）の合成は二つのジェム−ジメチル誘導体についてスキーム１１で図示するように液相法を用いて巧く遂行しうる。この合成はN,N-ジメチルホルムアミド中で例えばHATU及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いたアミノイソ酪酸メチルエステルとBoc-N-Me-L-4-ヨードPhe-OHとの間のジペプチド形成で開始する。トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(50%)を用いてBoc-保護基を除去した後、ＤＢＵが媒介する環化を行なうと、環化されたジケトピペラジン中間体を生ずる。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド中でヨードオクタン及び水素化ナトリウムを用いてN-アルキル化を行なうと、シリカゲル・クロマトグラフィー後に生成物を得る。3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸とヨードフェニル中間体Ｃとのスズキ・カップリングは、3,4,5-トリメトキシビスアリール生成物を生ずる。別法として、3-ホルミルベンゼンボロン酸とヨードフェニル中間体Ｃとのスズキ・カップリングを行なった後、ブチルアミンで還元的アミノ化を行ない、次いでメチルイソシアネートで処理すると尿素化合物を生ずる。
【００５６】
【化１５】
ジアゼピンジオン化合物の調製は例えばスキーム１２で概説される固相法を用いて達成されうる。この合成はFmoc-β-アミノ酸をエステルとしてのテンタゲル S PHB (ワング)樹脂上に結合させること(loading) で開始する。例えばピペリジン/N,N-ジメチルホルムアミドを用いてFmoc-保護基を除去し、そして2-ニトロベンゼンスルホニルクロライドと反応させると、該樹脂に結合した第二級スルホンアミドを生ずる。該スルホンアミドとヘキサノールとのミツノブ反応はN-ヘキシルアミノ酸エステルを生ずる。2-ニトロベンゼンスルホニル保護基の除去及びその後のBoc-N-Me-L-4-ヨードPhe-OHとのカップリングにより該ヨードフェニルジペプチドを得る。このヨードフェニルジペプチドと3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸とをスズキ・カップリングすると、トリメトキシビスアリール中間体を生ずる。トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(30%)による処理は、該Boc-保護基を除去すると同時に、該化合物を遊離のアミノ-ジペプチドカルボン酸として樹脂から切断し、この酸は例えばHATUを用いて溶液中で環化されトリメトキシフェニル環を特徴とするジアゼピンジオン生成物を生ずる。別法として、該樹脂に結合したヨードフェニルジペプチド中間体を3-ホルミルベンゼンボロン酸とのスズキ・カップリングすると、該ビスアリールアルデヒドを生ずる。ブチルアミンで還元的アミノ化を行い、次いでメチルイソシアネートにより処理すると、尿素中間体を生ずる。トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(30%)で処理すると、該Boc-保護基を除去すると同時に、該化合物を遊離アミノ−ジペプチドカルボン酸として樹脂から切断する。この酸は、例えばHATUを用いて溶液中で環化されて3-置換された外側フェニル環を特徴とするジアゼピンジオン生成物を生ずる。
【００５７】
【化１６】
ＡがIIであり且つR1が変化する式Ｉの化合物の調製は、スキーム１３に示される固相法によって達成されうる。（このスキームではRhが式ＩのR1に対応する）。この合成はアミド結合の形成を経て酸で切断可能なリンカーである 4-(4'- ホルミル-3'-メトキシ)フェノキシ酪酸をテンタゲル S NH2樹脂上に結合させることで開始する。第一級アミンRaNH2を用いた還元的アミノ化は樹脂上に第一工程のシントンを導入する。ブロモ酢酸とアミンのカップリングの後、アミノ酸メチルエステルによるアルキル化を行なうと、該樹脂に結合した第二級アミンを生ずる。Fmoc-N-Rh-4-ヨードPhe-OHとアミンのカップリングはヨードフェニルジペプチドを生ずる。Fmoc-保護基を例えばピペリジンを用いて除去した後、得られた中間体を70℃の10% N,N-ジイソプロピルエチルアミン/トルエン（Glyを含有する化合物の場合）又は70℃の10% DBU/N,N-ジメチルホルムアミド（L-又はD-Alaを含有する化合物の場合）のいずれかの中で加熱すると、ジケトピペラジン環化中間体が得られる。3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸とのスズキ・カップリングは例えばトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)を用いて樹脂から切断した後所望の生成物を生ずる。
【００５８】
【化１７】
下記の実施例は、本発明についての実例となるものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
実施例
一般的方法 プロトン及び炭素の核磁気共鳴スペクトル(1H NMR,13C NMR)はバリアン(300 MHz, 75 MHz)分光光度計で記録された。化学シフトはテトラメチルシラン(δ0.0 ppm)との比較において100万分の1(δ)で報告される。市販の試薬は全て分析用等級であり入手したままで用いた。無水溶媒は確実に密閉された瓶入りのものをアルドリッチ社から購入した。固相反応では、全ての振とうはバレル・リスト−アクション・シェーカーで実施した。それぞれの洗浄周期は特に明記しない限り5-10分であった。光切断はメタノール/トリフルオロ酢酸(97:3)中で365 nmで２時間を越えて該樹脂を照射することにより実施した（ランプの強度は±10 nmのバンド幅をもつ365nmバンドパス・フィルターを用いて365 nmで測定され、4.5 mWであった）。
略語 Ac2O:無水酢酸; AIB:α-アミノイソ-酪酸; Ala:アラニニル; Asp:アスパルチル; AsPh3: トリフェニルアルシン; Bn: ベンジル; Boc: tert-ブトキシカルボニル; Bu又はBut:ブチル; CDCl3: クロロホルム-d; DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7 ; DCC: 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド; DCM:ジクロロメタン; DIAD: ジイソプロピルアゾジカルボキシレート; DIC: 1,3-ジイソプロピルカルボジイミド; DIEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン; DMA: N,N-ジメチルアセタミド; DMAP: 4-ジメチルアミノピリジン; DME: 1,2-ジメトキシエタン; DMF: N,N-ジメチルホルムアミド; DMSO: ジメチルスルホキシド; Et: エチル; Et3N又はTEA:トリエチルアミン; EtOAc:酢酸エチル; EtOH: エタノール; Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル; Gly:グリシニル; HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート; HPLC: 高性能液体クロマトグラフィー; HOAc: 酢酸; HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール; Lys:リシニル; Me: メチル; MeOH: メタノール; MeOCOCl:クロロギ酸メチル; MeNCO:メチルイソシアネート; Me3SiCl又はTMSCl:クロロトリメチルシラン; MS: 質量スペクトル; Na(OAc)3BH: 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム; NMP: N-メチルピロリジノン; Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0); Pd(PPh3)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0); Phe: フェニルアラニニル; PPh3: トリフェニルホスフィン; PyBrOP: ブロモ(トリス- ピロリジノ)ホスホニウム・テトラフルオロホスフェート; Ser:セリニル; TFA:トリフルオロ酢酸; THF:テトラヒドロフラン; TLC:薄層クロマトグラフィー; TMOF: オルトギ酸トリメチル; TsOH: トルエンスルホン酸。
(I.) ボロン酸の合成 ( スキーム 3)
(I.a.) 3,5- ジメチル -4- メトキシベンゼンボロン酸 ( 一般的手法 )
【００５９】
【化１８】
テトラヒドロフラン(100 mL)中の4-ブロモ-2,6-ジメチルアニソール(5 g, 1当量, アクロス)を窒素下で-78℃まで冷却した。N-ブチルリチウムを含むヘキサン(1.6 M, 19 mL, 1.3当量)を10分間にわたって滴下しながら添加した。該混合物を-78℃で1時間攪拌した。トリブチルボレート(31 mL, 5当量)を該溶液に添加し-78℃で1時間攪拌した。該混合物は室温まで温め16時間攪拌した。反応は塩酸(1M, 20 mL)で停止させた。その溶媒を蒸発させ、残りの水溶液は濃塩酸でpH 1まで酸性にした。該混合物をジエチルエーテル(2 x 100 mL)で抽出した。有機相を合わせ、水性水酸化ナトリウム(1M, 2 x 100 mL)で抽出した。水性相を合わせ、濃塩酸でpH 1まで酸性化した。得られた沈殿を濾過により回収し、3,5-ジメチル-4-メトキシベンゼンボロン酸(3.43 g, 82 %)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3), ２Hに対する５つのピーク: 7.87 (s), 7.60 (弱 s), 7.85 (s), 7.26 (s) 6.98 (弱 s);３Hに対する５つのシグナル: 3.80 (s), 3.76 (弱 s), 3.74 (s), 3.69 (弱 s), 3.67 (弱 s);６Hに対する４つのシグナル: 2.40 (s), 2.54 (弱 s), 2.51 (s), 2.25 (弱 s)。
(I.b.) 3,5- ジメチル - ベンゼンボロン酸
【００６０】
【化１９】
5-ブロモ-m-キシレン(アルドリッチ社)を用いて上記の一般的手法を行い、5.0 gの表題化合物を得た。
(II.) N- 置換された 4- ヨードフェニルアラニン・シントンの合成
(II.a.) Boc-L-N- メチル -4- ヨードフェニルアラニン :
【００６１】
【化２０】
水素化ナトリウム( 鉱物油中に60% で分散したNaH, 4.6g, 0.11 mol)を、N2の下、0℃でBoc-L-4-ヨード-Phe-OH (バッチェム社, 10g, 0.013 mol)及びヨードメタン(19 mL, 0.3 0 mol)を含む無水テトラヒドロフラン(100 mL)の攪拌溶液に少量ずつ添加した。該混合物を2日間室温で攪拌した（完全な転換は反応の部分標品の1H NMRにより決定した）。該混合物を100 mLの酢酸エチルで希釈し、10分間攪拌し、30 mLの水を徐々に添加して該反応を停止させた。生じた澄明な溶液を減圧下で約50 mLまで濃縮し、200 mLの水と100 mLのジエチルエーテルの間で分配した。そのエーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で抽出した。水溶液を合わせ、濃クエン酸でpH約３まで酸性にし、濁った混合物を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水(100 mL x 3)で洗浄し、飽和塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、9.3 g (90%)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 7.61 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 1.40 (s, 9H)。
(II.b.) Boc-D-N- メチル -4- ヨードフェニルアラニン
【００６２】
【化２１】
ジオキサンと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の1:1溶液の20 mL中に溶解した2.0 g (6.9 mmol)のD-4ヨードフェニルアラニン(シンセティック社)を、4.5 g (21.0 mmol)のt-ブチル-ジカーボネートで処理し一晩攪拌した。該反応混合物を100 mLの1N塩酸水溶液と100 mLの酢酸エチルの間で分配し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。この溶媒を減圧下で除去して２g (5.1 mmol)のBoc-保護されたアミノ酸を得た。このアミノ酸を、火炎乾燥し、アルゴン雰囲気下で0℃まで冷却したフラスコ中の20 mLのテトラヒドロフランに溶解した。該フラスコに、920 mg (23 mmol)の60%分散水素化ナトリウムを含む鉱物油及び3.8 mL (61 mmol)のヨードメタンを添加し、この反応液を室温で２日間攪拌した。水素化ナトリウムの第二の部分標本(920 mgs)及びヨードメタンの第二の部分標本(3.8 mL)を該反応液に添加し、室温で１日間攪拌した。該反応は識別できる反応が生じなくなるまで、水で停止させた。その時点で該混合物を50 mLのエーテルと50 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配させた。該水性層をpH 3まで飽和クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、1.4g (50%)の生成物を得た。1H NMR (CDCl3)：7.61 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 1.40 (s, 9H)。
(II.c.) Fmoc-L-N- ブチル -4- ヨードフェニルアラニン（スキーム 4 ）
【００６３】
【化２２】
Fmoc-L-4-ヨードフェニルアラニン(シンセティック社、1.0 g)を40 mLのトルエンに懸濁し、ブチルアルデヒド(1.1 mL)及びp-トルエンスルホン酸(40 mg)を添加した。この混合物を加熱して３日間共沸水を除去しながら還流した。該溶液を、冷却し、1M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶液を真空中で濃縮して1.27 gのオキサゾリジノン中間体を得た。こオキサゾリジノン化合物をクロロホルム(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)及びトリエチルシラン(0.91 mL)を添加した。該溶液を３日間室温で攪拌した。この溶液を真空中で濃縮しジクロロメタンに溶解し三回再濃縮した。得られた油をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、1.3 g (100%)のFmoc-L-N-ブチル-4-ヨードフェニルアラニンを得た。この化合物は更なる精製なしに使用した。
(II.d.) 他のN-置換アミノ酸を調製するために同じ方法が用いられた。
Fmoc-L( 又は D)-N-(Et, Pr, or Bu)-4- ヨードフェニルアラニン
【００６４】
【化２３】
(III.) 「骨格」を含む化合物の合成（スキーム４）
(III.a.)(3S)-1-N- ヒドロキシカルボニルメチル -3-(4- ヨードベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン（スキーム４）
【００６５】
【化２４】
N,N-ジメチルホルムアミド(80 mL)に溶解したBoc-L-N-Me-4-ヨードフェニルアラニン(7.5 g, 18.51 mmol)の溶液にジエチルイミノジアセテート(3.75 g, 18.80 mmol)、DCC (7.64 g, 37.0 mmol)、及びHOBt (5.0 g, 37.02 mmol)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、N-メチルモルフォリンをpH = 7.0になるまで添加した。この反応混合物を室温に３日間保持した後、濁った混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その残留物を1M塩化水素(200ml)に溶解し、この混合物を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせ、水(100 mL x 3)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL x 3)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、8.96 g(84%)のアミドを油として得た。
【００６６】
該アミド(8.16 g, 14.2 mmol)を10% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン100 mLに溶解し、室温で18時間攪拌した。その溶媒を真空中で除去した。残留物を60 mLのジクロロメタンに再溶解しpHが約９になるまでトリエチルアミンで処理した。得られた混合物を16時間加熱還流した。その溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解した。該有機相を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、7.89 gのエチルエステル中間体を得た。該エステル(5.4 g, 12.6 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)及び水(30 mL)の混合物に溶解し、水酸化リチウム(1.0 g, 41.8mmol)を添加した。該反応液を室温に４日間保持した後、その反応混合物をエーテルで抽出した。該水相をpH <1.5まで酸性にし、濁った混合物を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、2.78 g(57%)の所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): 7.6 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.3 (t, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.15-2.9 (m, 3H), 2.83 (s, 3H); MS m/z 392.4 (M+H)。
(III.b.)N- ブチルオキシカルボニル -N-(4- ヨードベンジル ) グリシン（スキーム４）
【００６７】
【化２５】
40 mLのトルエン/水（1:1 ）に、4-ヨードベンジルアミン(5.0 g, 21.5 mmol)、tert-ブチルブロモアセテート(4.19 g, 21.5 mmol)、炭酸カリウム(3.55 g, 21.5 mmol)の混合物を溶解し、室温で16時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、油を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、2.3 g (31%)のN-(4-ヨードベンジル)グリシン・tert-ブチルエステルが無色の油として得られた。
【００６８】
この中間体(2.3 g, 6.62 mmol)をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(0.74 g, 7.3 mmol)を添加した後、クロロギ酸ブチル(1.0 g, 7.3 mmol)を滴下して添加し、次いで室温で16時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、2.6 g (88%)のN-ブチルオキシカルボニル-N-(4-ヨードベンジル)グリシン・tert-ブチルエステルを黄色油として得た。
【００６９】
この油(2.6g, 5.8 mmol)を4M塩化水素を含むジオキサンに溶解し、室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、2.26 g (98%)の所望する骨格を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3) ：7.67 (d, 2H), 7 (m, 2H), 4.5 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.7 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 0.9 (t, 3H); MS m/z 392.4 (M+H)。
(III.c) 3-(4- ヨードベンズアミド )-2- オキソ -1- ピロリジン酢酸
【００７０】
【化２６】
3-[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]-2-オキソ-1-ピロリジン酢酸は文献の手法(J. Med, Chem. 1996, 39, 4531)に従ってD,L-(N-tert-ブトキシカルボニル)-メチオニン(エイディブイ. ケムテック社)から調製した。塩化水素を含むジオキサン(4M, 60 mL)を 3-[tert- ブトキシカルボニル]アミノ]-2-オキソ-1-ピロリジン酢酸アミノ]-2-オキソ-1-ピロリジン酢酸(5.9 g)に添加し、該混合物は室温で16時間攪拌した。ジオキサン溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル(2 x 60 mL)を添加して該残留物を摩砕した後、傾瀉した。3-アミノ-2-オキソ-1-ピロリジン酢酸の塩酸塩は油として得られ、更なる精製なしに進めた。この油を、ジクロロメタン(140 mL)に溶解し、窒素下の還流の下で40分間Me3SiCl(7.5 mL, 2.5 eq)で処理した。該混合物を室温まで冷却した後、トリエチルアミン(8.25 mL, 2.5 eq)、続いてジクロロメタン(40 mL)に溶解した4-ヨードベンゾイル・クロライド(5.69 g , 0.9 eq)の溶液を添加した。該混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒は蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム水溶液(2M, 100 mL)に溶解した。この水性混合物はジエチルエーテル(2 x 100 mL)で洗浄し濃塩酸でpH１に酸性化した。沈殿を濾過により回収し真空下で乾燥した。その残留物をジエチルエーテル(300 mL)中で室温で16時間摩砕し、固体を濾過により回収して、4.7 g (26 %)の3-(4-ヨードフェニルアセタミド)-2-オキソ-1-ピロリジン酢酸を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) : 8.87 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 3.95 (ABq, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.00 (m, 1H); MS: m/z 390.4 (M+H) 。
(III.d.) 1-N-(4- ヨードベンジル )-3- ヒドロキシカルボニルメチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン（スキーム４）
【００７１】
【化２７】
テトラヒドロフラン(250 mL)に溶解した塩酸グリシンメチルエステル(21.3 g)、4-ヨードベンジルブロマイド(16.78 g)、及びトリエチルアミン(31.5mL)の溶液を26時間加熱還流した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を1M塩酸に３濁した後、酢酸エチルで抽出した。その水層を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、8.0 gのN-置換されたグリシン中間体を得た。
【００７２】
上記化合物(8.0 g)を、 Boc-D,L- アスパラギン酸β- ベンジルエステル(9.0 g)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(11.1 g)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.1 g)を含む200 mLのジクロロメタンで室温で16時間処理した。この溶液に酢酸(12 mL)を添加した後、更に１時間攪拌した。該溶液を濾過し、ジクロロメタン溶媒を減圧下で除去した。その残留物を酢酸エチルに再溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、1Mの塩酸、及び塩水で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、精製収量23.85 gのジペプチド中間体が得られた。
【００７３】
ジクロロメタン(270 mL)及びトリフルオロ酢酸(30mL)に溶解した上記ジペプチド(23.8 g)の溶液を室温で6時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(240 mL)に再溶解した。トリエチルアミンを添加し、該溶液を４時間加熱還流した。ジクロロメタン及びトリエチルアミンを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。その有機層を1M塩酸で洗浄すると、白色の固体が形成した。この白色固体を濾別し真空下で乾燥し精製収量11.64 gを得た。
【００７４】
上記の白色固体をテトラヒドロフラン(150mL)及び4M水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)に溶解し、この混合物を室温で16時間攪拌した。その溶媒を蒸発させ残留物を70 mLの水に再溶解した。この溶液を12M 塩酸でpH 6に酸性化すると、白色の沈殿を生じ、該沈殿を集めて真空下で乾燥し、6.0 gの表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) : 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.90-3.60 (dd, 2H), 2.90-2.60 (m, 2H) 。
【００７５】
(III.e.) 1-N- メチル -3-N- ヒドロキシカルボニル -4-(4- ヨードベンジル ) ヒダントイン（スキーム４）
【００７６】
【化２８】
150 mLのジクロロメタンに溶解した15 g (51 mmol)の4-ヨード-D,L-フェニルアラニン及び16.2 ml (127.5 mmol)のMe3SiClの溶液をN2下で1時間加熱還流した。この反応混合物を氷浴で0℃まで冷却し、17.7 mL (127 mmol)のトリエチルアミンを添加した後、5.83 mL (61.2 mmol)の無水酢酸を添加した。この混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温まで温め、更に30分間攪拌した。該反応は1M水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより停止させ、次いで該混合物は2M塩酸でpH 1まで酸性化した。沈殿を濾過により回収し、真空乾燥し、16 g (95%)のN-アセチル-4-ヨードフェニルアラニンを白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) : 8.19 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.01-2.92 (dd, 1H), 3.80-2.69 (dd, 1H), 2.67 (s, 3H) 。
【００７７】
N-アセチル-p-ヨードフェニルアラニン (15 g, 45.4 mmol)を、150 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した231 mg (90.88 mmol)の酸化銀及び11.32 mL (182 mmol)のヨウ化メチルの溶液で室温で16時間処理した。この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を1M塩酸(300 mL)で希釈し、酢酸エチル(300 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(300 mL x 3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、14 g (86%)のN-アセチル-N-メチル-4-ヨードフェニルアラニンメチルエステルを黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3)： 7.61 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.03-5.09 (dd, 1H), 3.31-3.97 (dd, 1H), 3.02-3.13 (dd, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.99 (s, 3H) 。
【００７８】
得られたエステル(14 g, 39.4 mmol)を6M塩酸200 mL中で16時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、200 mLの水で希釈し、濾過した。濾液を真空乾燥し黄色固体を得た。この黄色固体を250 mLのメタノールに溶解し、0℃まで冷却した。塩化スルホニル(25 mL)を慎重に該溶液に添加し、混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去して12.1 gのN-メチル-4-ヨードフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)： 7.68 9d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.21-3.54 (m, 2H), 3.12 (s, 3H),2.49 (s, 3H) 。
【００７９】
得られたエステル(7.23 g, 20.3 mmol)を、50 mLのトルエン中で、2.45 mL (21.8 mmol)のエチルイソシアネートホルメートと共に16時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（2:1 ヘキサン/酢酸エチル）により精製して、6.0 g (71%)のヒダントインエチルエステル中間体を得た。1H NMR (CDCl3) : 7.63 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.17-4.23 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.23 (t, 3H) 。
【００８０】
上記エチルエステル( 5.8 g, 13.9 mmol)を、60 mLの3:1 テトラヒドロフラン/水に溶解した2 g (84 mmol)の水酸化リチウムと室温で6時間反応させた。この反応混合物をエーテルで洗浄し、該水層を濃塩酸でpH 1.5に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、4.5 g (83%)の所望のヒダントインカルボン酸を得た。1H NMR (DMSO-d6) : 7.61 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.44 (dd, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 2.80 (s, 3H); MS m/z 389.2 (M+H) 。
アミド化合物の固相合成（スキーム１）
【実施例１】
【００８１】
(3S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００８２】
【化２９】
N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
スキーム１の一般的手法
大きな振とう容器に、10 g (2.7 mmol)のテンタゲル-S-NH2 (ラップ・ポリマー社)、100 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、4.78 g (8.10 mmol)のN-アルファ-N-イプシロン-ビス-Fmoc-L-リシン、1.10 g (8.10 mmol)のHOBtを入れ、10分間振とうした。2.54 mL (16.2 mmol)分のDICを該容器に添加し、混合物を室温で16時間振とうした。その溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をニンヒドリン及びブロモフェノールの両方で試験したが陰性であった。この樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)中の20％ピペラジン溶液で処理し、室温で1.5時間振とうした。その溶液を排出し、樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をニンヒドリン及びブロモフェノールで試験したところ両方とも陽性であった。該樹脂を4.36 g (16.8 mmol)の4-ブロモメチル-3-ニトロ安息香酸、4.24 g (33.6 mmol)のDIC、2.28 g (16.8 mmol)のHOBt、及び150 mLのジクロロメタンの予め混合した（45分）溶液で処理し、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し真空乾燥した。該樹脂の一部はブロモフェノール・ブルーで陰性の試験結果であった。
【００８３】
600 mg (.324 mmol)分の樹脂を6 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに懸濁し、0.43 mL (3.24 mmol)の1-ヘキシルアミン、564 μＬ (32.4 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、及び240 mg (0.648 mmol)のN,N,N,N-ヨウ化テトラブチルアンモニウムで処理し、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。
【００８４】
200 mg (0.11 mmol)分の樹脂を、室温で16時間130 mg (0.324 mmol)の骨格(N-ヒドロキシカルボキシメチル-(3S)-3-(4-ヨードベンジル)-4-N-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペリジン)、123 mg (0.324 mmol)のHATU, 113 μＬ (0.648 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、及び2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドと振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。次に、該樹脂を、50 Wの電子レンジで1時間116 mg (0.551 mmol)のトリメトキシベンジルボロン酸、5.1 mg (0.0056 mmol)のPd2(dba)3、6.9 mg (0.022 mmol)のトリフェニルアルシン、173 mg (1.14 mmol)のフッ化セシウムを用いて1.6 mL of 1,2-ジメトキシエタン及び0.4 mLのエタノールの水溶液中で処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。マイクロ波照射によるカップリングの周期の後に、洗浄を反復した。該樹脂を、365 nm、50℃で3%のトリフルオロ酢酸を含む10 mLのメタノール溶液中で照射し、濾過し、該濾液をHPLC (0.05%のトリフルオロ酢酸と10-90%アセトニトリル/水)により精製して3.1 mg (7 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) :7.56 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 4.37 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (dd, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (d, 1H), 1.47 (br m, 2H), 1.29 (br m, 6H), 0.88 (m, 3H); MS: m/z 526.3 (M+H)。
【実施例２】
【００８５】
(3S)-1-N- ヘプチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００８６】
【化３０】
一般的手法（実施例１を参照、スキーム１）に従って、200 mg (0.108 mmol)の樹脂及び1-ヘプチルアミンを用い、10 mg (17%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.03 (t, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.20 (m, 4 H), 3.08 (s, 3H), 2.81 (d, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.22 (m, 10H), 0.82 (t, 3H); MSm/z 540.1 (M+H)。
【実施例３】
【００８７】
(3S)-1-N-4- クロロフェンエチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００８８】
【化３１】
一般的手法（実施例１を参照、スキーム１）に従って、200 mg (0.108 mmol)の樹脂及び4-クロロフェンエチルアミンを用い、8.7 mg (14%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.93 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.87 (m, 10H), 3.52 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (m, 5H); MS m/z 580.1 (M+H)。
【実施例４】
【００８９】
(3S)-1-N-4- クロロフェンエチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,5- ジメチル -4- メトキシ - フェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００９０】
【化３２】
一般的手法（実施例１を参照、スキーム１）に従って、200 mg (0.108 mmol)の樹脂、4-クロロフェンエチルアミン、及び3,5-ジメチル-4-メトキシベンゼンボロン酸を用い、6.8 mg (12%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.43 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.03 (m, 4H), 5.98 (t, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (m, 5H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.32 (s, 6H); MSm/z 548.1 (M+H)。
【実施例５】
【００９１】
(3S)-1-N-4- クロロフェンエチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,5- ジメチルフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００９２】
【化３３】
一般的手法（実施例１を参照、スキーム１）に従って、200 mg (0.108 mmol)の樹脂、4-クロロフェンエチルアミン、及び3,5-ジメチル-4-メトキシベンゼンボロン酸を用い、7.0 mg (13%)の表題化合物を得た: 1H NMR (CDCl3) 7.51 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.05 (m, 4H), 5.92 (t, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.32 (s, 6H); MSm/z 518.1 (M+H)。
【実施例６】
【００９３】
(3R,S)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3-( ヘキシルアミノカルニルメチル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００９４】
【化３４】
一般的手法（実施例１を参照、スキーム１）に従って、200 mg (0.108 mmol)の樹脂及び骨格として1-N-(4-ヨードベンジル)-3-ヒドロキシカルボニルメチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを用い、2.9 mg (5.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.53 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (s, 3H), 5.63 (t, 1H), 4.63 (q, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.80-1.23 (m, 10H), 0.85 (t, 3H); MS m/z 512.2 (M+H)。
【実施例７】
【００９５】
(3R,S)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3-( ヘプチルアミノカルボニルメチル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００９６】
【化３５】
一般的手法（実施例１を参照、スキーム１）に従って、200 mg (0.108 mmol)の樹脂、1-ヘプチルアミン、及び骨格として1-N-(4-ヨードベンジル)-3-ヒドロキシカルボニルメチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを用い、2.9 mg (5.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.53 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.69 (t, 1H), 4.62 (q, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.14 (q, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.63 (q, 2H), 1.49 (t, 2H), 1.23 (m, 10H), 0.86 (t, 3H); MSm/z 526.2 (M+H)。
【実施例８】
【００９７】
(3S)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3-( ヘキシルアミノカルボニルメチル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００９８】
【化３６】
一般的手法（実施例１を参照、スキーム１）に従って、200 mg (0.108 mmol)の樹脂及び骨格として(3S)-1-N-(4-ヨードベンジル)-3-ヒドロキシカルボニルメチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを用い、4.2 mg (7.5 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.53 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (s, 3H), 5.63 (t, 1H), 4.63 (q, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.80-1.23 (m, 11H), 0.85 (t, 3H); MS m/z 512.2 (M+H)。
【実施例９】
【００９９】
(3S)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3-( ヘプチルアミノカルボニルメチル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１００】
【化３７】
一般的手法（実施例１を参照、スキーム１）に従って、200 mg (0.108 mmol)の樹脂、1-ヘプチルアミン、及び骨格として(3S)-1-N-(4-ヨードベンジル)-3-ヒドロキシカルボニルメチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを用い、5.7 mg (10 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.53 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.69 (t, 1H), 4.62 (q, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.14 (q, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.62 (q, 2H), 1.49 (t, 2H), 1.23 (m, 10H), 0.86 (t, 3H); MS m/z 526.2 (M+H) 。
【実施例１０】
【０１０１】
(5R,S)-1-N- メチル -3-N- ヘプチルアミノカルボニルメチル -5-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジルヒダントイン
【０１０２】
【化３８】
一般的手法（実施例１を参照、スキーム１）に従って、200 mg (0.108 mmol)の樹脂、1-ヘプチルアミン、及び骨格として1-N-メチル-3-N-ヒドロキシカルボニルメチル-5-(4-ヨードベンジル)ヒダントインを用い、7.4 mg (14 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.30 (t, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.40-1.00 (m, 10H), 0.81 (t, 3H); MS m/z 526.3 (M+H) 。
【実施例１１】
【０１０３】
(3S)-1-N- イソブチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１０４】
【化３９】
一般的手法（実施例１を参照、スキーム１）に従って、200 mg (0.108 mmol)の樹脂及びイソブチルアミンを用い、3.5mg (6%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) :8.05 (br t, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.39 (br t, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (dd, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 1.89 (m, 1H), 0.90 (d, 6H). MS m/z 498.3 (M+H)。
アミド化合物の固相合成（スキーム２）
【実施例１２】
【０１０５】
(3S)-1-N-(4- クロロフェンエチルアミノ ) カルボニルメチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノ - カルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル -4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１０６】
【化４０】
スキーム２の一般的手法
小さな振とう容器を、400 mg (0.216 mmol)のテンタゲル-S-NH-光不安定性リンカー樹脂 (スキーム１の一般的手法で記載したものと同じ方法を用いて調製した)で満たした。N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)、4-クロロフェンエチルアミン(0.47 g, 5.4 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL, 2.16 mmol)、及びBu4NI (0.16 g, 0.432 mmol)を順次該振とう器に添加し、該混合物を室温で18時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験したところ陽性であった。該アミン樹脂を次いで室温で18時間(3S)-1-ヒドロキシカルボニルメチル-4メチル-3-(4-ヨードベンジル)-2,5-ジケトピペラジン(0.26 g, 0.648 mmol)及びHATU (0.246 g, 0.648 mmol)を予め混合した溶液を用いてジクロロメタン(10 mL)中で処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験したところ陰性であった。該樹脂を3-ホルミルベンゼンボロン酸(97 mg, 0.648 mmol)、Pd(PPh3)4 (12.5 mg, 0.0108 mmol)、炭酸カリウム(0.090 mg, 0.65 mmol)、及び4 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで、55℃で18時間処理した。該混合物を室温まで冷却し、該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂に、TMOF (4 mL)、ブチルアミン(0.158 g, 2.16 mmol)、及びNa(OAc)3BH (0.485 g, 2.16 mmol)を添加し、該混合物は室温で18時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、15% 炭酸カリウム水溶液(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。該樹脂の200 mg (0.10 mmol)を室温で18時間メチルイソシアネート(0.092 g, 1.61 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5 mL)、及びジクロロメタン(1.5 mL)で処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。10 mLの3%トリフルオロ酢酸/メタノール中における50℃での光切断及びHPLC精製により、4.5 mg (6.9%)の表題化合物を無色のゴムとして得た。 1H NMR (CDCl3) :8.07 (s,1 H), 7.89-7.81(m, 2 H), 7.66-7.02 (m, 9H), 6.05(m, 1H), 5.95(m, 1H), 4.54(s, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.60-3.10 (m, 5H), 3.10 (s, 3H),2.85-2.65 (m, 6H), 1.63-1.52 (m,2H), 1.40-1.22 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS m/z 632.2 (M)。
【実施例１３】
【０１０７】
(3S)-1-N-(4- ペンチルアミノ ) カルボニルメチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノ - カルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル -4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１０８】
【化４１】
一般的手法（実施例１２を参照、スキーム２）に従って、200 mg (0.11 mmol)の樹脂及び1-ペンチルアミンを用い、7.0 mg (5%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.67-7.43 (m, 5H), 7.36-7.22 (m, 3H), 6.30 (br. S, 1H), 4.80, 4.75 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.20-4.10 (dd, 1H), 3.79-3.50 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.40, 2.35 (s,3H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 6H), 1.10-0.95 (m, 6H); MS m/z 549.2 (M+H)。
【実施例１４】
【０１０９】
N- ブチルオキシカルボニル -N-((4-(2-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル ) シクロプロピルメチルアミノ - グリシンアミド
【０１１０】
【化４２】
一般的手法（実施例１２を参照、スキーム２）に従って、200 mg (0.11 mmol)の樹脂、シクロプロピルメチルアミン、骨格としてN-ブチルオキシカルボニル-N-(4-ヨードベンジル)グリシン、及び無水酢酸を用い、12.9 mg (18 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) :8.10 (br s, 1H), 7.30 (m, 8H), 4.60 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.05 (2 x s, 2H, rotomers), 1.85 (s, 1H, rotomers), 1.65 (m, 2H), 1.05-1.50 (overlapped m, 6H), 0.95 (m, 5H), 0.80 (q, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.20 (q, 2H); MS: m/z 522.4 (M+H)。
【実施例１５】
【０１１１】
N- ヘキサノイル -N-((4-(2-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル ) シクロプロピルメチルアミノ - グリシンアミド
【０１１２】
【化４３】
一般的手法（実施例１２を参照、スキーム２）に従って、200 mg (0.11 mmol)の樹脂、シクロプロピルメチルアミン、骨格としてN-ヘキサノイル-N-(4-ヨードベンジル)グリシン、及び無水酢酸を用い、1.9 mg (4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.50-7.10 (m, 8H), 4.70 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 5H), 2.10 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.40-1.05 (m, 6H), 1.00-0.70 (m, 7H), 0.50 (m, 2H), 0.20 (m, 2H). MS: m/z 520.3 (M+H)。
【実施例１６】
【０１１３】
N- ブチルオキシカルボニル -N-((4-(2-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル )- フェニル ) ベンジル ) シクロプロピルメチルアミノ - グリシンアミド
【０１１４】
【化４４】
一般的手法（実施例１２を参照、スキーム２）に従って、200 mg (0.11 mmol)の樹脂、骨格としてN-ブチルオキシカルボニル-N-(4-ヨードベンジル)グリシン、及びMeNCOを用い、2.0 mg (4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.40-7.10 (m, 8H), 4.60 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.40 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 0.95 (m, 8H), 0.50 (q, 2H), 0.20 (q, 2H) ; MS: m/z 537.2 (M+H)。
【実施例１７】
【０１１５】
(3S)-1-N-(4- クロロフェンエチルアミノ ) カルボニルメチル -3-(4-(3-(N- メトキシカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル -4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１１６】
【化４５】
一般的手法（実施例１２を参照、スキーム２）に従って、160 mg (0.08 mmol)の樹脂及びMeOCOClを用いて従い2 mg (4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55-7.05 (m,12H), 6.00 (s,1H), 4.51 (s, 2H), 4.22 (t, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.30 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.80-2.55 (m, 5H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 0.87 (t, 3H); MS m/z 634.2 (M+H)。
【実施例１８】
【０１１７】
N- ブチルオキシカルボニル -N-((4-(2-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル ) プロピルメチルアミノ - グリシンアミド
【０１１８】
【化４６】
一般的手法（実施例１２を参照、スキーム２）に従って、200 mg (0.11 mmol)の樹脂、骨格としてN-ブチルオキシカルボニル-N-(4-ヨードベンジル)グリシン、及び無水酢酸を用い、2.4 mg (4.4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.40-7.15 (m, 8H), 4.65-4.57 (m, 4H), 4.4 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.98-3.93 (m,2H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.94 (s, 1H),1.7-1.1 (m, 10H), 0.95-0.75 (m, 9H); MS m/z 510.2 (M+H)。
【実施例１９】
【０１１９】
N- ブチルオキシカルボニル -N-((4-(2-(N- メトキシカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル )- フェニル ) ベンジル ) プロピルメチルアミノ - グリシンアミド
【０１２０】
【化４７】
一般的手法（実施例１２を参照、スキーム２）に従い、170 mg (0.09 mmol)の樹脂、骨格としてN-ブチルオキシカルボニル-N-(4-ヨードベンジル)グリシン、及びMeOCOClを用いて、4.7 mg (9.7%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.38-7.17 (m, 8H), 4.6 (s, 2H), 4.5-4.35 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.22-2.90 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.55- 1.05 (m, 8H), 1.0-0.74 (m, 9H); MS m/z 526.1 (M+H)。
【実施例２０】
【０１２１】
(3S)-1-N-(4- クロロフェンエチルアミノ ) カルボニルメチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノ - カ ルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンゾイルアミノ -1- カルボキシメチル - カプロラクラム
【０１２２】
【化４８】
一般的手法（実施例１２を参照、スキーム２）に従い、450 mg (0.24 mmol)の樹脂、(3S)-Fmoc-3-アミノ-1-カルボキシメチル-カプロラクタム (ネオシステム・ラブズ社) 及び4-ヨード安息香酸 (樹脂上の骨格調製)を用いて、5 mg (3.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.89 (d, 2H), 7.75-7.60 (m, 3H), 7.58-7.40 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.28 (br. S, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.22 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.71-3.60 (dd, 1H), 3.50 (q, 1H), 3.39-3.20 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.8-2.76 (m, 2H), 2.25-2.15 (br. d, 1H), 2.10-1.78 (m, 5H),1.6-1.4 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); MS m/z 646.0 (M+H)。
【実施例２１】
【０１２３】
(3S)-1-N-(3- フェニルプロピル -1- アミノ ) カルボニルメチル -3-(4-(3-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンゾイルアミノ -2- オキソ -1- ピロール
【０１２４】
【化４９】
一般的手法（実施例１２を参照、スキーム２）に従い、440 mg (0.23 mmol)の樹脂、骨格として3-(4-ヨードベンズアミド)-2-オキソ-1-ピロリジン酢酸、及び無水酢酸を用いて、0.5 mg (0.4%)の表題化合物を得た。MS m/z 569.2 (M+H)。
ヒダントインアミド化合物の合成（スキーム５）
【実施例２２】
【０１２５】
(5R,S)-3-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-5- ヘキシルアミノカルボニルメチル - ヒダントイン
【０１２６】
【化５０】
テンタゲル-S-NH-光不安定性リンカー樹脂(1.0 g, 0.54 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に懸濁し、次いで室温で20時間ヘキシルアミン(5.4 mmol, 0.76 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.4 mmol, 0.99 mL)及びBu4NI (0.39 g, 1.08 mmol)で処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(4X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験したところ陽性であった。このアミン樹脂を次に予め混合された5- ヒダントイン酢酸 (アルドリッチ社, 0.26 g, 1.62 mmol)、DIC (3.24 mmol, 0.5 mL)及びHOBt (0.22 g, 1.62 mmol)を予め混合した溶液を用いて室温で20時間N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中で反応させた。該溶液は排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(4X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験したところ陰性であった。次いで、該樹脂を、12 mLのN,N-ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム (1.1 g, 8.1 mmol)及び4- ヨードベンジルブロマイド(2.4 g, 8.1 mmol)と共に室温で24時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(4X)で洗浄した。該樹脂の一部(100 mg, 0.054 mmol)を、脱気した4:1 の1,2-ジメトキシエタン/エタノール(1.5 mL)中、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸(72 mg, 0.27 mmol)、フッ化セシウム(89 mg, 5.4 mmol)、トリフェニルアルシン(3.8 mg, 20 mol%)、及びPd2(dba)3 (2.3 mg, 5 mol%)と共に50 Wの電子レンジで1時間処理した。この反応容器は電子レンジ処理している間、数回振とうした。該反応混合物を濾過し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、ジクロロメタン(3X)で洗浄した。3%トリフルオロ酢酸/メタノール(5 mL)中で50℃で2時間の光切断の後、HPLCで精製することにより、2 mg (3%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.63 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.50(s,1H), 4.60 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.93(s, 3H), 3.20-3.40 (m, 3H), 2.90(m, 2H), 1.25 (m, 8H), 0.95 (m, 3H); MS(m/z) 498 (M+H)。
【実施例２３】
【０１２７】
(5R,S)-3-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-5- ヘプチルアミノカルボニルメチル - ヒダントイン
【０１２８】
【化５１】
一般的手法（実施例２２を参照、スキーム５）に従い、200 mg (0.11 mmol)の樹脂及びヘプチルアミンを用いて、4.7 mg (4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.64 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.20-3.40 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 1.25 (m,10H), 0.95 (m,3H); MS (m/z) 512 (M+H)。
ジケトピペラジン化合物の合成−ペプトイド法（スキーム６）
【実施例２４】
【０１２９】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１３０】
【化５２】
スキーム６の一般的手法
200 mg (0.06 mmol)のテンタゲル-S-OH (ラップ社)樹脂を、小さな振とう容器において、予め混合したBrCH2CO2H (50 mg, 0.36 mmol)及びDIC (56 uL, 0.36 mmol)を含むジクロロメタン(2 mL)溶液で室温で16時間処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、該樹脂に結合したブロモアセテートを得た。
【０１３１】
1-オクチルアミン(0.20 mL, 0.6 mmol, 10 eq)をジメチルスルホキシドに溶解した溶液を上記ブロモアセテート樹脂に添加し、該混合物を室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、該樹脂に結合した第二級アミンを得た。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験したところ陽性であった。
【０１３２】
該アミン樹脂に、予め混合したBoc-L-N-Me-(4-ヨード)フェニルアラニン(73 mg, 0.18 mmol)、HATU (68 mg, 0.18 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(63 uL, 0.36 mmol)を含む2 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を添加し、生じた混合物を室温で16時間振とうした。その後、該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、該樹脂に結合したヨードフェニル化合物を得た。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験したところ陰性であった。
【０１３３】
該ヨードフェニル樹脂を、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に懸濁し、次いで3,4,5-トリメトキシベンゼン-ボロン酸(51 mg, 0.24 mmol)、炭酸カリウム(41 mg, 0.30 mmol)、及びPd(PPh3)4 (14 mg, 0.012 mmol)とともに65℃で16時間加熱した。該混合物を、室温まで冷却し、排出し、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(4X)で洗浄し、該樹脂に結合したビフェニル化合物を得た。
【０１３４】
該ビフェニル樹脂を30% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(2 mL)を用いて室温で2時間処理し、該Boc保護基を除去した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を次いで2 mLの5%トリエチルアミン/ジクロロメタンとともに室温で16時間振とうし、所望する産物の完全な環化遊離を生じさせた。該粗化合物は逆相前処理-HPLCにより精製し4.0 mg (13%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.77 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.21 (t, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.62 (dd, 1H), 1.25 (m, 10H), 0.88 (m, 4H), 0.46 (t, 3H); MS m/z 497.3 (M+H)。
【実施例２５】
【０１３５】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１３６】
【化５３】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び1-ヘキシルアミンを用いて、20 mg (30%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) :7.56 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.87 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (d, 1H), 3.26 (m, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.60 (d, 1H), 1.28 (m, 8H), 0.85 (m, 3H). MS m/z 469.7 (M+H)。
【実施例２６】
【０１３７】
(3S)-1-N- ブチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１３８】
【化５４】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、400 mg (0.12 mmol)の樹脂及び1-ブチルアミンを用いて、10.1 mg (19.4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.5 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 1.6-1.2 (m, 4H), 0.83 (t, 3H); MS: m/z 441.4 (M+H)。
【実施例２７】
【０１３９】
(3S)-1-N- ペンチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１４０】
【化５５】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、400 mg (0.12 mmol)の樹脂及びペンチルアミンを用いて、7.5 mg (14%)の表題化合物を得た。MS: m/z 455.4 (M+H)。
【実施例２８】
【０１４１】
(3S)-1-N- ヘプチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１４２】
【化５６】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び1-ヘプチルアミンを用いて、2.0 mg (14%)の表題化合物を得た。MS: m/z 483.2 (M+H)。
【実施例２９】
【０１４３】
(3S)-1-N- ノニル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１４４】
【化５７】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び1-ノニルアミンを用いて、3.6 mg (23%)の表題化合物を得た。MS: m/z 511.2 (M+H)。
【実施例３０】
【０１４５】
(3S)-1-N- デシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ 1,4- ピペラジン
【０１４６】
【化５８】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び1-デシルアミンを用いて、1.1 mg (7%)の表題化合物を得た。MS: m/z 525.3 (M+H)。
【実施例３１】
【０１４７】
(3S)-1-N- ウンデシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１４８】
【化５９】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び1-ウンデシルアミンを用いて、1.6 mg (10%)の表題化合物を得た。MS: m/z 539.3 (M+H)。
【実施例３２】
【０１４９】
(3S)-1-N- ドデシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１５０】
【化６０】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び1-ドデシルアミンを用いて、0.4 mg (2.4%)の表題化合物を得た。MS: m/z 553.7 (M+H)。
【実施例３３】
【０１５１】
(3S)-1-N-(3- ブトキシプロピル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１５２】
【化６１】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び3-ブトキシプロピル-1-アミンを用いて、0.3 mg (2%)の表題化合物を得た。MS: m/z 499.3 (M+H)。
【実施例３４】
【０１５３】
(3S)-1-N-(3- イソプロポキシプロピル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１５４】
【化６２】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂及び3-イソプロポキシプロピル-1-アミンを用いて、5.7 mg (20%)の表題化合物を得た。MS: m/z 485.3 (M+H)。
【実施例３５】
【０１５５】
(3S)-1-N-(3- エトキシプロピル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１５６】
【化６３】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂及び3-エトキシプロピル-1-アミンを用いて従い5.9 mg (20%)の表題化合物を得た。MS: m/z 471.2 (M+H)。
【実施例３６】
【０１５７】
(3S)-1-N- フェンエチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１５８】
【化６４】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及びフェンエチルアミンを用いて、2.6 mg (18%)の表題化合物を得た。MS: m/z 489.2 (M+H)。
【実施例３７】
【０１５９】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4- ジメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１６０】
【化６５】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び3,4-ジメトキシベンゼンボロン酸を用いて、2.2 mg (16%)の表題化合物を得た。MS: m/z 467.3 (M+H)。
【実施例３８】
【０１６１】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,5- ジメチル -4- メトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１６２】
【化６６】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及び3,5-ジメチル-4-メトキシベンゼンボロン酸を用いて、0.4 mg (6%)の表題化合物を得た。MS: m/z 437.3 (M+H)。
【実施例３９】
【０１６３】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,5- ジメチル -4- メトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１６４】
【化６７】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び3,5-ジメチル-4-メトキシベンゼンボロン酸を用いて、1.6 mg (12%)の表題化合物を得た。MS: m/z 465.3 (M+H)。
【実施例４０】
【０１６５】
(3S)-1-N-(N- メチル -N- ヘキシルアミノカルボニルメチル )-3-(4-(3,5- ジメチル -4- メトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１６６】
【化６８】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂及び該R1アミンとしてのH2N-CH2-CO-N(CH3)-n C6H13を用いて、5.0 mg (16%)の表題化合物を得た。MS: m/z 437.3 (M+H)。MS: 540.7 (M+1)。
【実施例４１】
【０１６７】
(3S)-1-N-(1- ピペリジンカルボニルメチル )-3-(4-(3,5- ジメチル -4- メトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１６８】
【化６９】
一般的手法（実施例２４を参照、スキーム６）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂及び該R1アミンとしてのH2N-CH2-CO-N(-C5H10-)を用いて、3.2 mg (11%)の表題化合物を得た。MS: 540.7 (M+1)。
ジケトピペラジン化合物の合成−ミツノブ法（スキーム７）
【実施例４２】
【０１６９】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１７０】
【化７０】
トリメトキシフェニル類似体のための一般的手法Ａ
振とう容器に500 mg (0.15 mmol)のテンタゲル-S-OH (ラップ社)を充填した。143 mg (0.435 mmol)のFmoc-L-Ala-OH・H2O、134 mg (0.653 mmol)の2,6-ジクロロベンゾイルクロライド、及び83μＬ(0.10 mmol)のピリジンを含む2.5 mL DMA溶液を該振とう容器に添加し、該混合物は室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。ＵＶによる収率のFmoc測定を行い、該収率が<90%である場合、該カップリングを反復した。該収率が>90%である場合、該樹脂を20% ピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド溶液とともに室温で1.5時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験し、陽性結果が得られた。
【０１７１】
該樹脂は170 mg (0.75 mmol)の2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド、99μＬ(0.75 mmol)のコリジン(collidine)、及び4.6 mLのジクロロメタンで処理し室温で3時間振とうした。該振とう容器は排出し、該樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂のアリコートはブロモフェノール・ブルーで試験し、陰性結果が得られた。該樹脂を含む該振とう容器を氷/メタノール槽で-15℃まで冷却し、-15℃の氷/メタノール槽内で調製された284 μＬ（1.8 mmoL)の1-オクタノール、590 mg (2.25 mmol)のPPh3、及び355 μＬ（1.8 mmol)のDIADを含む3.0 mLのNMP溶液で処理した。該振とう容器を−15 ℃の氷/メタノール槽上で懸濁し、16時間（その間に反応温度が徐々に室温まで上昇した）振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をNMP (3X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を3 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、231 μＬ（2.25 mmol)のチオフェノール、101 μＬ（0.675mmol)のDBUで処理し、室温で1.5時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験し、陽性結果が得られた。
【０１７２】
該容器を180 mg (0.45 mmol)のBoc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニン、170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで満たし、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ、陰性結果が得られた。該樹脂を154 mg (0.725 mmol)の3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸、6.5 mg (0.0071 mmol)のPd2(dba)3、9.3 mg (0.30 mmol)のトリフェニルアルシン、220 mg (1.44 mmol)のフッ化セシウム、4 mLの1,2-ジメトキシエタン及び1 mLのエタノールで処理した。該容器を10分間振とうした後50 Wで1.5時間レンジにより加熱した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。
【０１７３】
該樹脂を20％のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液で処理し室温で2時間振とうした。次いで、該樹脂を10％のTEAを含むジクロロメタン溶液で処理し室温で16時間振とうした。該上清を回収し、該樹脂はジクロロメタン(2X)で洗浄し、該洗浄液を該上清と合わせ、該溶媒を真空除去した。該化合物をHPLC（10-90%アセトニトリル/水と0.05% トリフルオロ酢酸）により精製して15 mg (20%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): 7.47 (d, J=8.3, 2H), 7.14 (d, J=8.3, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.20 (t, J=4.4, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (q, J=7.0, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.34 (dd,J=4.2, 13.8, 1H), 3.16 (dd,J=4.2, 13.8, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.57 (m,1H), 1.41 (m, 1H), 1.23 (m, 10H), 0.84 (t, J=6.6, 3H), 0.57 (d, J=7.0, 3H): 13C NMR (CDCl3) 187.4, 183.0, 167.0, 164.0, 153.4, 140.4, 136.3, 134.3, 131.4, 131.0, 129.8, 129.4, 128.2, 126.3, 105.3, 104.0, 102.7, 64.0, 62.9, 57.3, 56.1, 55.2, 45.4, 44.7, 44.3, 36.8, 32.2, 31.6, 31.2, 30.2, 29.0, 26.8, 22.5, 19.7, 18.1, 16.8, 14.1; MS m/z 511.3 (M+H)。
【実施例４３】
【０１７４】
(3R,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１７５】
【化７１】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)及びBoc-N-メチル-D-4-ヨードフェニルアラニン-OHを用いて、3.1 mg (4.2%)のジアステレオマーの2:1 のR:S 混合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.88 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.25 (m, 10H), 0.85 (m, 3H), 0.59 (m, 3H); MS m/z 511.1 (M+H)。
【実施例４４】
【０１７６】
(3R,6R)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１７７】
【化７２】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)、Fmoc-D-Ala-OH、及びBoc-N-メチル-D-4-ヨードフェニルアラニン-OHを用いて、10.2 mg (14%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.24 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (q, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.25 (m, 10H), 0.85 (t, 3H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 511.1 (M+H)。
【実施例４５】
【０１７８】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１７９】
【化７３】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)及び1-ヘキサノールを用いて、1.4 mg (1.8 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.24 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.27 (m, 8H), 0.87 (t, 3H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 483.3 (M+H) 。
【実施例４６】
【０１８０】
(3S,6S)-1-N- ヘプチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１８１】
【化７４】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、1.0 g (0.30 mmol)及び1-ヘプタノールを用いて、1.2 mg (0.8 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.72 (s, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.27 (m, 10H), 0.87 (t, 3H), 0.60 (d, 3H); MS m/z 497.4 (M+H)。
【実施例４７】
【０１８２】
(3S,6R)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１８３】
【化７５】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、1.0 g (0.30 mmol)、Fmoc-D-Ala-OH及び1-ヘキサノールを用いて、3.6 mg (2.5 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.47 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 1.37 (d, 3H), 1.22 (m, 8H), 0.83 (t, 3H)。
【実施例４８】
【０１８４】
(3S,6R)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１８５】
【化７６】
【０１８６】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、1.0 g (0.30 mmol)及びFmoc-D-Ala-OHを用いて、6.4 mg (4.2 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.47 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60-2.80 (m, 7H),1.34 (m, 5H), 1.22 (m, 10H), 0.83 (t, 3H); MS m/z 511.2 (M+H)。
【実施例４９】
【０１８７】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,5- ジメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１８８】
【化７７】
【０１８９】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、1.0 g (0.30 mmol)及び3,5-ジメトキシベンゼンボロン酸を用いて、6.0 mg (4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.45 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.62 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.75 (q, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.23-1.40 (m, 11H), 0.85 (t, 3H), 0.59 (d, 3H); MS(m/z) 481.2 (M+H)。
【実施例５０】
【０１９０】
(3S,6S)-1-N- フェンエチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１９１】
【化７８】
【０１９２】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びフェンエチルアルコールを用いて、2.0 mg (2.7%)の表題化合物を得た。 MS m/z 503.5 (M+H)。
【実施例５１】
【０１９３】
(3S,6S)-1-N-(3- フェニルプロピル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１９４】
【化７９】
【０１９５】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び3-フェニルプロパノールを用いて、0.9 mg (1.1%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.38-7.10 (m, 7H), 6.70 (s, 2H), 4.17 (t, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (q, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 517.5 (M+H)。
【実施例５２】
【０１９６】
(3S,6S)-1-N-(4- フェニルブチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１９７】
【化８０】
【０１９８】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、450 mg (0.13 mmol)の樹脂及び4-フェニルブタノールを用いて、1.2 mg (1.7%)の表題化合物を得た。MS m/z 531.2 (M+H) 。
【実施例５３】
【０１９９】
(3S,6S)-1-N-(2-(4- メトキシフェニル )- エチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２００】
【化８１】
【０２０１】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、450 mg (0.13 mmol)の樹脂及び4-メトキシフェンエチルアルコールを用いて、1.2 mg (1.7%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (dt, 1H), 2.63 (dt, 2H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 533.1 (M+H) 。
【実施例５４】
【０２０２】
(3S,6S)-1-N-(2- シクロヘキシルエチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２０３】
【化８２】
【０２０４】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び2-シクロヘキシルエタノールを用いて、2.5 mg (3.3%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.21 (t, 1H), 4.12 (q, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 1.80-0.80 (m, 12H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 509.5 (M+H) 。
【実施例５５】
【０２０５】
(3S,6S)-1-N-(3-(4- メトキシフェニル ) プロピル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２０６】
【化８３】
【０２０７】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、450 mg (0.13 mmol)の樹脂及び4-メトキシフェニル-1-プロパノールを用いて、0.4 mg (0.6%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69-3.36 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.40-1.80 (m, 2H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 547.5 (M+H)。
【実施例５６】
【０２０８】
(3S,6S)-1-N-(4-(4- メトキシフェニル ) ブチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２０９】
【化８４】
【０２１０】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、450 mg (0.13 mmol)の樹脂及び4-(4-メトキシフェニル)-1-ブタノールを用いて、0.5 mg (0.7%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.23 (m,1H), 0.82 (m, 1H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 561.5 (M+H)。
【実施例５７】
【０２１１】
(3S,6S)-1-N-(5- フェニルペンチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２１２】
【化８５】
【０２１３】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び5-フェニル-1-ペンタノールを用いて、1.8 mg (2.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.49 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.58 (d, 3H); MS m/z 545.2 (M+H) 。
【実施例５８】
【０２１４】
(3S,6S)-1-N-(6- フェニルヘキシル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２１５】
【化８６】
【０２１６】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び6-フェニル-1-ヘキサノールを用いて、2.2 mg (2.6%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3)：7.49 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 4.27 (t, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 559.2 (M+H) 。
【実施例５９】
【０２１７】
(3S,6S)-1-N-(7- フェニルヘプチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２１８】
【化８７】
【０２１９】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び7-フェニル-1-ヘプタノールを用いて、1.3 mg (4.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.48 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (q, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.31 (m, 8H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 573.2 (M+H) 。
【実施例６０】
【０２２０】
(3S,6S)-1-N-(8- フェニルオクチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２２１】
【化８８】
【０２２２】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び8-フェニル-1-オクタノールを用いて、1.9 mg (2.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.50 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 4.31 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (q, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.28 (m, 10H), 0.58 (d, 3H); MS m/z 587.2 (M+H)。
【実施例６１】
【０２２３】
(3S,6S)-1-N-(7- メチルオクチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２２４】
【化８９】
【０２２５】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び7-メチルオクタン-1-オールを用いて、3.1 mg (4.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.49 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 4.24 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (q, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.26 (m, 11H), 0.85 (d, 3H), 0.58 (d, 3H); MS m/z 525.2 (M+H)。
【実施例６２】
【０２２６】
(3S,6S)-1-N- ノニル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２２７】
【化９０】
【０２２８】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び1-ノナノールを用いて、1.8 mg (11%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :7.50 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 1.30 (m, 14H), 0.86 (t, 3H), 0.58 (d, 3H); MS: m/z 525.3 (M+H)。
【実施例６３】
【０２２９】
(3S,6S)-1-N-(4-(4- クロロフェニル ) ブチル )-3-(4-(3,5- ジメチル l-4- メトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２３０】
【化９１】
【０２３１】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、750 mg (0.23 mmol)の樹脂及び4-(4-クロロフェニル)ブタノール（シイ.ケイ・ロウ, エス.タルディフ, シイ.デュフレーヌ, ジェイ.シュエイゲッツ, J. Org. Chem., 1989, 54,491-4の文献手法に従って調製された）を用いて、53 mg (42%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.5 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.27 (dd, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.5 (m, 4H), 0.58 (d, 3H). MS: m/z 533.3 (M+H)。
【実施例６４】
【０２３２】
(3S,6S)-1-N-(4-(4-( フェニルチオ ) ブチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２３３】
【化９２】
【０２３４】
一般的手法Ａ（スキーム７）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び4-クロロブタン-1-オールを用いて、0.5 mg (3%)の表題化合物を得た。MS: m/z 563.2 (M+H)。
【実施例６５】
【０２３５】
(3S,6S)-1-N-(4-(5-( フェニルチオ ) ペンチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２３６】
【化９３】
【０２３７】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び5-クロロペンタン-1-オールを用いて、37 mg (43%)の生成物を得た。MS: m/z 577.3 (M+H)。
【実施例６６】
【０２３８】
(3S,6S)-1-N-(4-(6-( フェニルチオ ) ヘキシル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル l-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２３９】
【化９４】
【０２４０】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、750 mg (0.23 mmol)の樹脂及び6-クロロヘキサン-1-オールを用いて、37 mg (28%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.5 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.15 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 4.28 (dd, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.3 (m, 2H), 0.60 (d, 3H); MS: m/z 591.2 (M+H)。
【実施例６７】
【０２４１】
(3S,6S)-1-N-(7-N,N- ジメチルアミノヘプチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２４２】
【化９５】
【０２４３】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、下記のアルキル化工程をミツノブ反応後に挿入したことを除いて、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びブロモ-1-ヘプタノールを用いた：即ち
該ミツノブ反応後、該樹脂を4 mL (8 mmol)のジメチルアミン(2M テトラヒドロフラン溶液)で処理し室温で16時間振とうし、ブロモ基をジメチルアミノ基へ完全に転換した。該溶液を排出し、該樹脂をテトラヒドロフラン(3X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂はブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。
【０２４４】
残りの工程は一般的手法Ａに記載したものと同一である。1.3 mg (1.6%)の表題化合物が得られた。 1H NMR (CDCl3):7.48 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.34 (m, 10H), 0.58 (d, 3H); MS m/z 540.3 (M+H) 。
【実施例６８】
【０２４５】
(3R,6R)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２４６】
【化９６】
【０２４７】
尿素類似体のための一般的手法Ｂ（スキーム７）
振とう容器を500 mg (0.15 mmol)のテンタゲル-S-OH (ラップ社)で満たした。143 mg (0.435 mmol)のFmoc-D-Ala-OH・H2O、134 mg (0.653 mmol)の2,6-ジクロロベンゾイルクロライド、及び83μＬ(0.10 mmol)のピリジンを含む2.5 mL DMA溶液を該振とう容器に添加し、該混合物を室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。ＵＶによる収率のFmoc測定を実施し、該収率が<90%である場合、該カップリングを反復した。該収率が>90%である場合、該樹脂を20% ピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド溶液とともに室温で1.5時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。該樹脂を170 mg (0.75 mmol)の2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド、99μＬ(0.75 mmol)のコリジン、及び4.6 mLのジクロロメタンで処理し室温で3時間振とうした。該振とう容器を空にし、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。該樹脂を含む該振とう容器を氷/メタノール槽内で-15℃まで冷却し、-15℃の氷/メタノール槽内で調製された284 μＬ（1.8 mmoL)の1-オクタノール、590 mg (2.25 mmol)のPPh3、及び355 μＬ（1.8 mmol)のDIADを含む3.0 mLのNMP溶液で処理した。該振とう容器を-15℃の氷/メタノール槽上で懸濁し、16時間（その間に反応液の温度が徐々に室温まで上昇した）振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をNMP (3X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を3 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、231 μＬ（2.25 mmol)のチオフェノール、101 μＬ（0.675 mmol) のDBUで処理し、室温で1.5時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陽性であった。
【０２４８】
該容器を180 mg (0.45 mmol)のBoc-N-メチル-D-4-ヨードフェニルアラニン-OH、170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで満たし、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陰性であった。該樹脂を108 mg (0.725 mmol)の3-ホルミルベンゼン-ボロン酸、6.5 mg (0.0071 mmol)のPd2(dba)3、9.3 mg (0.30 mmol)のトリフェニルアルシン、220 mg (1.44 mmol)のフッ化セシウム、4 mLの1,2-ジメトキシエタン及び1 mLのエタノールで処理した。該容器を10分間振とうした後、50 Wで1.5時間レンジ加熱した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。
【０２４９】
該樹脂を、脱気したTMOF (3X)ですすぎ、10 mlの脱気したTMOFに溶解し、130 μＬ（1.3 mmol)のN-ブチルアミンを含む2 mLのテトラヒドロフラン溶液で処理し、続いて290 mg (1.3 mmol)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂を、TMOF (3X)、15% 炭酸カリウム水溶液(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を10 mLのジクロロメタンに溶解し、過剰(1 mL)のメチルイソシアネートを添加し、該樹脂を室温で16時間振とうした。
【０２５０】
該樹脂を20%のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液で処理し室温で2時間振とうした。次いで該樹脂を10%のTEAを含むジクロロメタン溶液で処理し、室温で16時間振とうし、該上清を回収し、該樹脂をジクロロメタン(2X)で洗浄した。その洗浄液を該上清と合わせ、溶媒を真空で除去し、該化合物をHPLC (10-90%アセトニトリル/水と0.05% トリフルオロ酢酸)により精製し、15.4 mg (19%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.51 (d, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 4.53 (s, 3H), 4.26 (t, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.23 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.9 (m), 2.81 (s, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.25 (m), 0.88 (m), 0.58 (d, 3H); MS m/z 563.3 (M+H) 。
【実施例６９】
【０２５１】
(3R,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２５２】
【化９７】
【０２５３】
一般的手法Ｂ（実施例６８を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-Ala-OHを用いて、7.3 mg (9.0 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.49 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 4.54 (s, 3H), 4.30 (t, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.9 (m), 2.82 (s, 3H), 1.58 (m), 1.33 (m), 1.22 (m), 0.92 (m), 0.86 (m); MS m/z 563.2 (M+H) 。
【０２５４】
ジケトピペラジン化合物の合成−還元的アミノ化法（スキーム８）
【実施例７０】
【０２５５】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- エチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２５６】
【化９８】
【０２５７】
一般的手法：
小さな振とう容器内のテンタゲル-S-OH樹脂(ラップ社、500 mg,0.15 mmol)を、140 mg (0.43 mmol)のFmoc-L-2-アミノブチル酸、130 mg (0.65 mmol)の2,6-ジクロロベンゾイル・クロライド、及び80μＬ(1.0 mmol)のピリジンを含む2 mLのDMA溶液と共に室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。20%のピペリジンを含む10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を該振とう器に添加した。該混合物を1.5時間振とうし、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。ブロモフェノール・ブルーによる該樹脂の一部についての試験から陰性結果を得た。該樹脂を室温で1時間トランス-2-オクテナール(0.37 mL, 2.55 mmol)を含む5mLのトルエンで処理した。溶液を排出し、ジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂をシアノホウ水素化ナトリウム(0.16 g, 2.55 mmol)、酢酸(0.05 mL)を含むメタノール(5 mL)溶液で室温で18時間処理した。溶液を排出し、該樹脂を15% 炭酸カリウム(1X)、水(1X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陽性であった。次いで該樹脂を180 mg (0.45 mmol)のBoc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニン、170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドと室温で16時間反応させた。溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陰性であった。該樹脂を130 mg (0.60 mmol)の3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸、35 mg (0.03 mmol)のPd(PPh3)4、104 mg (0.75 mmol)の炭酸カリウム、5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで、65℃で16時間処理した。該混合物を室温まで冷却し、溶液は排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を、20%のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液で室温で1時間処理し、排出し、ジクロロメタン(1X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、ジクロロメタン(3X)で洗浄した。最後に、該樹脂を20%のトリエチルアミンを含む10 mLのジクロロメタン溶液とともに室温で3日間振とうした。該上清を回収し、該樹脂を10 mLのジクロロメタンで二回以上洗浄した。合わせた洗浄液の溶媒を真空で除去し、得られる残留物をHPLC（10-90%アセトニトリル水）により精製し、3.2 mg (4%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :7.55 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.01 (q, 2H), 1.10-1.60 (9H), 0.95 (m, 5H); MS(m/z) 523.9 (M+H)。
【実施例７１】
【０２５８】
(3S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２５９】
【化９９】
【０２６０】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂及びFmoc-Gly-OHを用いて、0.9 mg (3%)の表題化合物を得た。MS: m/z 495.3 (M+H)。
【実施例７２】
【０２６１】
(3S)-1-N-( トランス - ノン -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２６２】
【化１００】
【０２６３】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂、Fmoc-Gly-OH、及びトランス-2-ノネナール(nonenal)を用いて、1.2 mg (4%)の表題化合物を得た。MS: m/z 509.3 (M+H)。
【実施例７３】
【０２６４】
(3S)-1-N-( トランス、トランス - ノナ -2,4- ジネニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２６５】
【化１０１】
【０２６６】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂、Fmoc-Gly-OH、及びトランス、トランス-2,4-ノナジエナール(nonadienal)を用いて、1.1 mg (4%)の表題化合物を得た。MS: m/z 507.3 (M+H)。
【実施例７４】
【０２６７】
(3S)-1-N-( トランス、シス - ノナ -2,6- ジネニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２６８】
【化１０２】
【０２６９】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂、Fmoc-Gly-OH、及びトランス、シス-2,6-ノナジエナールを用いて、0.8 mg (3%)の表題化合物を得た。MS: m/z 507.3 (M+H)。
【実施例７５】
【０２７０】
(3S)-1-N-( トランス - オクト -2- イニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２７１】
【化１０３】
【０２７２】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂、Fmoc-Gly-OH、及び2-オクチナール(2-octynal)を用いて、0.5 mg (2%)の表題化合物を得た。MS: m/z 493.3 (M+H)。
【実施例７６】
【０２７３】
(3S,6S)-1-N-( トランス - ヘクス -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２７４】
【化１０４】
【０２７５】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂、Fmoc-L-Ala-OH、及び2-ヘキセナールを用いて、7.0 mg (10%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :δ 7.50 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.37 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.00 (q, 2H), 1.39 (q, 2H), 0.85 (t, 3H), 0.58 (d, 3H); MS: m/z 481.3 (M+H)。
【実施例７７】
【０２７６】
(3S,6S)-1-N-( トランス、トランス - ヘキサ -2,4- ジエニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２７７】
【化１０５】
【０２７８】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂、Fmoc-L-Ala-OH、及びトランス、トランス-2,4-ヘキサジエナールを用いて、17.4 mg (24%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :δ 7.50 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.07 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 0.58 (d, 3H); MS: m/z 479.8 (M+H)。
【実施例７８】
【０２７９】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２８０】
【化１０６】
【０２８１】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-Ala-OHを用いて、7.6 mg (11%)の表題化合物を得た。MS: m/z 509.3 (M+H)。
【実施例７９】
【０２８２】
(3S,6S)-1-N-( トランス - ノン -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２８３】
【化１０７】
【０２８４】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂、Fmoc-L-Ala-OH、及びトランス-ノネナールを用いて、12.6 mg (16%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :7.50 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.00 (q, 2H), 1.30 (m, 8H), 0.84 (t, 3H), 0.59 (d, 3H); MS: m/z 523.8 (M+H)。
【実施例８０】
【０２８５】
(3S,6S)-1-N-( トランス、トランス - ノナ -2,4- ジエニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２８６】
【化１０８】
【０２８７】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol) の樹脂、Fmoc-L-Ala-OH、及びトランス、トランス-2,4-ノナジエナールを用いて、13 mg (17%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :7.50 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.04 (q, 2H), 1.30 (m, 6H), 0.88 (t, 3H), 0.59 (d, 3H); MS: m/z 521.7 (M+H)。
【実施例８１】
【０２８８】
(3S,6S)-1-N-( オクト -2- イニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２８９】
【化１０９】
【０２９０】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg(0.15 mmol)の樹脂、Fmoc-L-Ala-OH、及び2-オクチナールを用いて、3.5 mg (5%)の生成物を得た。MS: m/z 507.7 (M+H)。
【実施例８２】
【０２９１】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- プロピル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２９２】
【化１１０】
【０２９３】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-ノルバリンを用いて、2.9 mg (3.6%)の表題化合物を得た。1HNMR (CDCl3) ：7.50 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.00 (s, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 3.05-3.40 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.01 (q, 2H), 1.20-1.45 (8H), 0.95 (m, 3H), 0.85 (t, 3H); MS (m/z) 538.5 (M+H)。
【実施例８３】
【０２９４】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２９５】
【化１１１】
【０２９６】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-ノルロイシンを用いて、1.5 mg (1.8%)の表題化合物を得た。1HNMR (CDCl3) ：7.50 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 3.05-3.50 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.01 (q, 2H), 1.95(m, 3H), 1.20-1.45 (9H), 0.95 (t, 3H), 0.85 (t, 3H); MS (m/z) 551.5 (M+H)。
【実施例８４】
【０２９７】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- ヒドロキシメチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２９８】
【化１１２】
【０２９９】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-Ser(O-tBu)-OHを用いて、0.4 mg (1%)の表題化合物を得た。MS (m/z) 525.1 (M+H)。
【実施例８５】
【０３００】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- イソブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３０１】
【化１１３】
【０３０２】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-ノルバリンを用いて、2.9 mg (3.6%)の表題化合物を得た。1HNMR (CDCl3) : 7.47 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.72 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 3.40-3.18 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.00 (q, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.63-1.20 (m, 5H), 0.89-0.80 (m, 9H), 0.67 (d, 3H); MS (m/z) 551.4 (M+H)。
【実施例８６】
【０３０３】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン（溶液法、スキーム９）
【０３０４】
【化１１４】
【０３０５】
L-Ala-OMe-HCl (5 g, 36 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(12 mL, 72 mmol)を含む室温のテトラヒドロフラン(100 mL)混合物に、1-ヨードオクタン(7 mL, 43 mmol)を添加し、次いで該混合物を24時間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、沈殿(N,N-ジイソプロピルエチルアミン-HCl塩)を濾別した。該濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水(100 mL)に溶解した。この水溶液を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル(5-10%酢酸エチル/ヘキサン)のクロマトグラフィーにより、3.1 g (40%)のN-オクチル-L-Ala-OMeを無色の粘稠な油として得た。
【０３０６】
N-オクチル-L-Ala-OMe (1.2 g, 5.6 mmol)及びBoc-N-Me-4-ヨード-L-Phe-OH (2.4 g, 6 mmol)を含むジクロロメタン(20 mL)溶液に窒素下で０℃でPyBrOP (2.8 g, 6 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.9 mL, 11.2 mmol)を添加した。該混合物を室温で18時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。シリカゲル(80-90% 酢酸エチル/ヘキサン)のクロマトグラフィーにより、3.0 g (90%)のジペプチドBoc-N-Me-L-4-ヨードPhe-N-オクチル-L-Ala-OMeを白い泡として得た。
【０３０７】
該ジペプチド(1.0 g, 1.7mmol)を50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(20 mL)で室温で5時間処理した。その溶媒は真空で除去し、得られた残留物を10% トリエチルアミン/ジクロロメタン(20 mL)で室温で18時間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(50 mL)と酢酸エチル(60 mL)の間で分配した。その有機層は分離し、その水層を再度酢酸エチル(60 mL x 2)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル(10-50% 酢酸エチル/ヘキサン)のクロマトグラフィーにより、0.70 g (88%)のヨードベンジルジケトピペラジン中間体を白い泡として得た。
【０３０８】
脱気した4:1 の1,2-ジメトキシエタン/エタノール(20 mL)に溶解したヨードベンジルジケトピペラジン中間体(0.70 g, 1.49 mmol)の溶液に、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸(0.95 g, 4.47 mmol)、フッ化セシウム(0.45 g, 2.98 mmol)、トリフェニルアルシン(0.18 g, 0.60 mmol)、及びPd2(dba)3 (140 mg, 0.15 mmol)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌し、次いで50Wで2時間レンジ加熱した。該反応容器を該電子レンジ処理中数回振とうした。該反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル(50 mL)と水(40 mL)の間で分配した。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。シリカゲル(10-50% 酢酸エチル/ヘキサン)のクロマトグラフィーにより、624 mg (82%)の表題化合物を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3) :7.47 (d,J=8.3, 2H), 7.14 (d, J=8.3, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.20 (t, J=4.4, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (q, J=7.0, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.34 (dd,J=4.2, 13.8, 1H), 3.16 (dd,J=4.2, 13.8, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.57 (m,1H), 1.41 (m, 1H), 1.23 (m, 10H), 0.84 (t, J=6.6, 3H), 0.57 (d, J=7.0, 3H): 13C NMR (CDCl3) 187.4, 183.0, 167.0, 164.0, 153.4, 140.4, 136.3, 134.3, 131.4, 131.0, 129.8, 129.4, 128.2, 126.3, 105.3, 104.0, 102.7, 64.0, 62.9, 57.3, 56.1, 55.2, 45.4, 44.7, 44.3, 36.8, 32.2, 31.6, 31.2, 30.2, 29.0, 26.8, 22.5, 19.7, 18.1, 16.8, 14.1. MS m/z 511.3 (M+H) 。
【実施例８７】
【０３０９】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,5- ジメトキシ -4- ヒドロキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３１０】
【化１１５】
【０３１１】
25 mg (0.049 mmol)の実施例８６の生成物を含む2 mLのジクロロメタン溶液を21μＬ(0.147 mmol)のトリメチルシリルイオダイドで処理しアルゴン大気下０℃で30分間攪拌した。該反応を1:1 のアセトン/水及び10 mgのBaCO3の溶液で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10%のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を減圧下で除去し、8 mgの残留物をHPLC (10-90%アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸を含む水)により精製して4.0 mg (16%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) :7.53 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.81 (q, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.23-3.00 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.31 (m, 10H), 0.89 (t, 3H), 0.50 (d, 3H); MS m/z 497.6 (M+H)。
【０３１２】
ジケトピペラジン化合物の固相合成（スキーム１０）
【実施例８８】
【０３１３】
(6S)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3- オクチル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３１４】
【化１１６】
【０３１５】
一般的手法：
小さな振とう容器内に入れたテンタゲル-S-OH (ラップ社、500 mg, 0.15 mmol)樹脂を、8 mLのジメチルアセタミド(DMA)中に溶解した0.143 g (0.46 mmol)のFmoc-L-Ala-OH ・ H2O 、0.19 mL (0.14 mmol)の2,6-ジクロロベンゾイルクロライド、及び0.18 mL (2.3 mmol)のピリジンの溶液で室温で16時間処理した。溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。UVによるFmoc測定に基づいて見積もられたその収率は> 85%であった。20%のピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)を添加した。この混合物を30分間振とうし、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。ブロモフェノール・ブルーにより該樹脂を試験したところ陰性であった。
【０３１６】
該樹脂を、122 mg (0.45 mmol)の4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ベンジルアルデヒド (スズキ・カップリングによって4-ブロモベンズアルデヒド及び3,4,5-トリメトキシボロン酸から調製された)を含む5 mLの無水トルエンの溶液中で2時間処理した。溶液を排出し、該樹脂を無水トルエン(1X)及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。この樹脂を0.24 g (3.8 mmol)のシアノホウ水素化ナトリウム及び0.2 mLの酢酸を含む8 mLのメタノール溶液で室温で16時間処理した。溶液を排出し、該樹脂を15% 炭酸カリウム溶液(1X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。ブロモフェノール・ブルーにより該樹脂を試験したところ陽性の結果を得た。
【０３１７】
該樹脂を小さな密封チューブに移した後、5 mLの無水テトラヒドロフランに溶解した0.38 g (1.5 mmol)の2-ブロモデカン酸、0.523 mL (3 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び0.7 g (1.5 mmol)のPyBrOBの溶液で50℃で48時間処理した。ブロモフェノールブルー試験により、該アシル化が完了したことを確認した。該樹脂を濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2X)及びジクロロメタン(2X)で洗浄した。
【０３１８】
該樹脂を、2 mLのジメチルスルホキシド及びメチルアミンを含むテトラヒドロフラン(2 mLの2M溶液)溶液で70℃で48時間処理した。溶液を排出し、該樹脂をジクロロメタン(3X)で洗浄し、該溶出液を濃縮し、得られた残留物をHPLC (10-90%アセトニトリル水及び0.05% トリフルオロ酢酸)により精製し、表題化合物(1.2 mg, 1.6%)を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.31 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.53 (d, 3H), 1.28-1.39 (m, 12H), 0.88 (t, 3H); MS m/z 511.2 (M+H)。
【実施例８９】
【０３１９】
(6R)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3- オクチル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３２０】
【化１１７】
【０３２１】
一般的手法（実施例８８を参照、スキーム１０）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-D-Ala-OHを用いて、表題化合物(1.7 mg, 2.2%)を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.31 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.28-1.39 (m, 12H), 0.88 (t, 3H); MS m/z 511.2 (M+H) 。
【実施例９０】
【０３２２】
1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3- オクチル -4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３２３】
【化１１８】
【０３２４】
一般的手法（実施例８８を参照、スキーム１０）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-Glyを用いて、表題化合物(2.0 mg, 2.7%)を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.74 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 12H), 0.88 (t, 3H); MS m/z 497.2 (M+H) 。
【０３２５】
ジケトピペラジン化合物の液相合成（スキーム９）
【実施例９１】
【０３２６】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3- ホルミルフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３２７】
【化１１９】
【０３２８】
N- オクチル -L-Ala-OMe
L-Ala-OMe-HCl (5 g, 36 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(12 mL, 72 mmol)を含む室温のテトラヒドロフラン(100 mL)混合物に、1-ヨードオクタン(7 mL, 43 mmol)を添加し、該混合物を24時間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、沈殿(N,N-ジイソプロピルエチルアミン-HCl塩)を濾別した。該濾液を真空で濃縮し、残留物を水(100 mL)に再溶解した。この水溶液を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。シリカゲル(5-10%酢酸エチル/ヘキサン)のクロマトグラフィーにより、3.1 g (40%)のN-オクチル-L-Ala-OMeを無色の油として得た。
【０３２９】
Boc-N-Me-L-4- ヨード - Phe - N - オクチル - Ala -OMe
N-オクチル-L-Ala-OMe (1.2 g, 5.6 mmol)及びBoc-N-Me-L-4-ヨード-Phe-OH (2.4 g, 6 mmol)を含むジクロロメタン(20 mL)溶液に、窒素下で０℃でPyBrOP (2.8 g, 6 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.9 mL, 11.2 mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、3.0 g (90%)のBoc-N-Me-L-4-ヨードPhe-N-オクチル-Ala-OMeを油として得た。
【０３３０】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4- ヨードベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
Boc-N-Me-L-4-ヨードPhe-N-オクチル-Ala-OMe (1.0 g, 1.7 mmol)を50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(20 mL)で室温で5時間処理した。溶媒を真空で除去し、残留物を10% トリエチルアミン/ジクロロメタン(20 mL)で室温で18時間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。その有機層を分離し、水層はより多くの酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、0.7 g (88%)の表題化合物を得た。
【０３３１】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3- ホルミルフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
(3S,6S)-1-N-オクチル-3-(4-ヨードベンジル)-4-N-メチル-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(100 mg, 0.21 mmol)を含む脱気した4:1 の 1,2- ジメトキシエタン/エタノール(10 mL)溶液に、3-ホルミルフェニルボロン酸(96 mg, 0.64 mmol)、フッ化セシウム(65 mg, 0.43 mmol)、トリフェニルアルシン(26 mg, 0.085 mmol)、及びPd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol)を添加した。この混合物を室温で10分間攪拌し、次いで50Wで3時間電子レンジで処理した。該混合物は該電子レンジ処理中に数回振とうした。該反応混合物を濾過し、該濾液を濃縮した。残留物を飽和Na2CO3に再溶解し、酢酸エチル(10 mL x 3)で3回抽出した。有機相を合わせ、飽和Na2CO3 (4 mL x 3)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油を得た。シリカゲル(0.5% メタノール/ジクロロメタン)のクロマトグラフィーにより、87 mg (91.1%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :10.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8 (dd, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.2 (d, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.8 (q, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.8-1.2 (m, 12H), 0.9 (t, 3H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 449.2 (M+1)。
【実施例９２】
【０３３２】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3- ホルミルフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３３３】
【化１２０】
【０３３４】
第一工程において1-ヨードオクタンを1-ヨードヘキサンに置き換えたことを除いて、実施例９１の一般的手法が用いられた。40 mg (84.2%)の表題化合物が得られた。 1H NMR (CDCl3) :10.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.0 (dd, 2H), 7.63-7.5 (m, 3H), 7.2 (d, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H), 3.2 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 1.8-1.2 (m, 8H), 0.9 (t, 3H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 421.1 (M+H)。
【実施例９３】
【０３３５】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-(N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３３６】
【化１２１】
【０３３７】
実施例９２のアルデヒド生成物(40 mg, 0.095 mmol)をブチルアミン(13.9 mg, 0.19 mmol)を含む2 mLのメタノールとともに室温で1時間攪拌し、イミンを形成させた。次に、ホウ水素化ナトリウム(7 mg, 0.19 mmol)を上記の反応混合物に慎重に添加し、得られた混合物を室温で4時間攪拌した（TLCは完全な転換を示した）。次いで該反応を1N水酸化ナトリウムの添加により停止させ、該混合物は濃縮した。HPLCによる精製により23mg (50.6%)の所望するアミン産物が得られた。 1H NMR (CDCl3) ：7.6-7.1 (m, 8H), 6.00 (br. S, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.80 (q, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.85 (m, 3H), 1.6-1.1 (m, 12H), 1.00-0.8 (m, 6H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 478.3 (M+H)。
【実施例９４】
【０３３８】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３３９】
【化１２２】
【０３４０】
実施例９３の生成物を調製する一般的方法に従い、実施例９１のアルデヒド生成物（前駆体として）及びブチルアミンを用いて、45 mg (99.7%)の所望するアミン生成物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.8-7.1 (m, 8H), 4.26 (t, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.69(m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.19-3.15 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.7-1.1(m 16H), 0.9 (m, 6H), 0.55(d, 3H); MS m/z 506.2 (M+H)。
【実施例９５】
【０３４１】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N-2- メトキシエチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３４２】
【化１２３】
【０３４３】
実施例９３を調製する方法に従い、実施例９１のアルデヒド生成物（前駆体として）及びメトキシエチルアミンを用いて、40 mg (88.4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.4-7.22 (m, 6H), 7.15 (d, 2H), 4.35 (br. S, 1H), 4.3 (t, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.82 (q, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.38 (dd, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.22(dd, 1H), 3.19 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 1.65-1.16 (m, 12H), 0.85 (t, 3H), 0.60 (d, 3H); MS m/z 508.2 (M+H)。
【実施例９６】
【０３４４】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３４５】
【化１２４】
【０３４６】
実施例９３の生成物(10 mg, 0.021 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタン溶液に０℃でメチルイソシアネート(11.9 mg, 0.209 mmol, 0 ℃まで予め冷却)を添加した。該反応混合物を０℃から室温まで１時間攪拌した。TLC (2% メタノール/ジクロロメタン)は出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製し、5.0 mg (45%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55 ( d, 2H), 7.5-7.2 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.28 (t, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.3 (t, 2H), 3.2 (dd, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 1.7-1.2 (m, 12H), 1.0-0.8 (m, 6H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 535.1 (M+H)。
【実施例９７】
【０３４７】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３４８】
【化１２５】
【０３４９】
実施例９３の生成物(10 mg, 0.021 mmol)を無水酢酸(21 mg, 0.21 mmol)及びDMAP (10 mg, 0.079 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製して、9.7 mg (89%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.6-7.05 (m, 8H), 4.65, 4.6 (s, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H), 3.3-3.1 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.21, 2.15 (s, 3H), 1.6-1.2 (m, 12H), 1.0-0.8 (m, 6H), 0.58 (d, 3H); MS m/z 520.2 (M+H)。
【実施例９８】
【０３５０】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-(N- メトキシカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３５１】
【化１２６】
【０３５２】
実施例９３の生成物(10 mg, 0.021 mmol)をクロロギ酸メチル(19.8 mg, 0.21 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10 mg, 0.084 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、10.3 mg (92%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55 (d, 2H), 7.45-7.15 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.3-3.2 (m, 2H), 3.18 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.65-1.1 (m, 12H), 1.00-0.9 (m, 6H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 536.1 (M+H)。
【実施例９９】
【０３５３】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-(N- アミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３５４】
【化１２７】
【０３５５】
実施例９３の生成物(10 mg, 0.021 mmol)をトリメチルシリルイソシアネート(24 mg, 0.20 mmol)及びDMAP (10 mg, 0.084 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、10.7 mg (98%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.98 (br s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.3 (t, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.75-1.2 (m, 12H), 1.00-0.80 (m, 6H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 564.1 (M+H)。
【実施例１００】
【０３５６】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メトキシカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３５７】
【化１２８】
【０３５８】
実施例９４の生成物(10 mg, 0.021 mmol)をメチルクロロホルメート (18.7 mg, 0.21 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (10 mg, 0.42 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、5.2 mg (47%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55 (d, 2H), 7.49-7.24 (m, 3H), 7.2-7.1 (m, 3H), 4.5 (s, 2H), 4.24 (t, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.25-3.18 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.7-1.1 (m, 16H), 0.95-0.8 (m, 6H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 564.1 (M+H)。
【実施例１０１】
【０３５９】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３６０】
【化１２９】
【０３６１】
実施例９４の生成物(10 mg, 0.020 mmol)を無水酢酸(20 mg, 0.20 mmol)及びDMAP (10 mg, 0.079 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製し、8.7 mg (80%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.6-7.38 (m, 5H), 7.24-7.1 (m, 3H), 4.7, 4.6 (s, 2H), 4.3 (t, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.28, 2.21 (s, 3H), 1.7-1.2 (m, 16H), 1.0-0.8 (m, 6H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 548.2 (M+H)。
【実施例１０２】
【０３６２】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３６３】
【化１３０】
【０３６４】
実施例９４の生成物(10 mg, 0.021 mmol)をメチルイソシアネート(11 mg, 0.20 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10 mg, 0.074 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、6.7 mg (60%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.5 (d, 2H), 7.45-7.2 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.83 (q, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.7-1.1 (m, 16H), 1.00-0.8 (m, 6H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 563.2 (M+H)。
【実施例１０３】
【０３６５】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N-(2- メトキシエチル ))- アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３６６】
【化１３１】
【０３６７】
実施例９５の生成物(10 mg, 0.020 mmol)をメチルイソシアネート(11 mg, 0.20 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10 mg, 0.074 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、7.2 mg (64%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55 (d, 2H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.2-7.1 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45-3.4 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.3-3.12 (m, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.08-2.9 (m, 3H), 2.8 (s, 3H), 1.64-1.1 (m, 12H), 0.85 (t, 3H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 565.1 (M)。
【実施例１０４】
【０３６８】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- アセチル -N-(2- メトキシエチル ))- アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３６９】
【化１３２】
【０３７０】
実施例９５の生成物(10 mg, 0.020 mmol)を無水酢酸(20 mg, 0.20 mmol)及びDMAP (10 mg, 0.079 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、7.2 mg (66%)の表題化合物を得た。NMR及びMSによりその構造を確認した。 1H NMR (CDCl3) :7.6-7.1 (m, 8H), 4.72 (s, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.82 (q, 1H), 4.7-4.5 (m, 3H), 3.2 (dd, 1H), 3.31, 3.33 (s, 3H), 3.3-3.1 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.89-3.8 (m, 1H), 2.24, 2.18 (s, 3H), 1.7-1.1 (m, 12H), 0.85 (t, 3H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 550.0 (M+H)。
【実施例１０５】
【０３７１】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メトキシカルボニル -N-(2- メトキシエチル ))- アミノメチル )- フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３７２】
【化１３３】
【０３７３】
実施例９５の生成物(10 mg, 0.020 mmol)をメチルクロロホルメート(19 mg, 0.20 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10 mg, 0.074 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、8.6 mg (77.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.6-7.50 (d, 2H), 7.50-7.25 (m, 3H), 7.2-7.00 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61-3.25 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.00- 2.80 (m, 1H), 1.7-1.2 (m, 12H), 0.9 (t, 3H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 566.0 (M+H)。
【０３７４】
ジケトピペラジン・ジェミニ−ジメチル化合物の合成（スキーム１１）
【実施例１０６】
【０３７５】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -6,6- ジメチル -1,4- ピペラジン
【０３７６】
【化１３４】
【０３７７】
Boc-N- メチル -4- ヨードフェニルアラニン -AIB-OMe
【０３７８】
【化１３５】
【０３７９】
307 mg (2.00 mmol)のメチルアミノイソブチレート、405 mg (1.00 mmol)のBoc-N-メチル-4-ヨードフェニルアラニン、380 mg (4.00 mmol)のHATU、及び1.39 mL (8.00 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を室温で7日間攪拌した。該反応混合物を50 mLの酢酸エチルと50 mLの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間で分配した。次いで、該有機層を、50 mLの1N塩化水素水溶液で一回、50 mLの水で一回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られる残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(2% メタノール/ジクロロメタン)により精製して、340 mg (68%)のアミノ酸を得た: 1H NMR (CDCl3) 7.59 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS m/z 504.7 (M+H), 448.7, 404.9 。
【０３８０】
(3S)-3-(4- ヨードベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -6,6- ジメチル -1,4- ピペラジン
【０３８１】
【化１３６】
【０３８２】
340 mg (0.67 mmol)のBoc-N-メチル-4-ヨードフェニルアラニン-AIB-OMe及び25 mLの20% トリフルオロ酢酸溶液を含むジクロロメタン混合物は2日間攪拌し、該溶媒は減圧下で除去した。得られる残渣は1.03 g (6.76 mmol)のDBUを含む15 mLのトルエンで満たし、いくらか溶媒を損失しながら還流（122 oCの槽温度）で7日間加熱した。黒い固体がフラスコの底に沈積した。該反応混合物は、50 mLの1N塩化水素水溶液と50 mLの酢酸エチルに分配した。該有機層は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、該溶媒は減圧下で除去し、251 mg (67%)のジケトピペラジンを得た: 1H NMR (CDCl3) 7.63 (d,J=8.4, 2H), 6.88 (d, J=8.4, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.24 (t, J=4.2, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); MS m/z 373.0 (M+H)。
【０３８３】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4- ヨードベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -6,6- ジメチル -1,4- ピペラジン
【０３８４】
【化１３７】
【０３８５】
アルゴン下で0℃まで冷却した50 mg (0.13 mmol)のジケトピペラジン及び130 μＬ（0.81 mmol)のヨードオクタンを含む10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液は10 mg (0.40 mmol)の95% 水素化ナトリウムで処理し、16時間（その間に該反応温度が室温に達した）攪拌した。ヨードオクタンと水素化ナトリウムの両方の第二アリコートを添加し、該反応はアルゴン下で更に16時間攪拌した。該反応混合物は25 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液と25 mLの酢酸エチルに分配した。該有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、該溶媒は減圧下で除去した。得られる残渣はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(2% メタノール/ジクロロメタン)、続いてHPLC（10-90%アセトニトリル/水及び0.05% トリフルオロ酢酸）により順次精製し、16 mg (25%)の所望する産物を得た。1H NMR (CDCl3) ：7.49 (d,J=8.4, 2H), 6.82 (d, J=8.4, 2H), 4.29 (t, J=3.9, 1H), 3.13 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (m, 10H), 0.88 (t,J=6.6, 3H), 0.57 (s, 3H); MS m/z 485.1 (M+H) 。
【０３８６】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -6,6- ジメチル -1,4- ピペラジン
【０３８７】
5.0 mg (0.010 mmol)の(3S)-1-N-オクチル-3-(4-ヨードベンジル)-4-N-メチル-2,5-ジオキソ-6,6-ジメチル-1,4-ピペラジン、2.4 mg (0.011 mmol)の3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸、1 mg (0.001 mmol)のジパラジウム・ジベンジリデンアセトン(Pd2(dba)3)、1.3 mg (0.0041 mmol)のトリフェニルアルシン、3.1 mg (0.02 mmol)のフッ化セシウムを含む1 mLの1,2-ジメトキシエタン及び250 μＬのエタノールの溶液は、50Wで1.5時間レンジ加熱し、15 mLの酢酸エチルと15 mLの水に分配し、該有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。該有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、該溶媒は減圧下で除去した。得られる残渣はHPLC (10-90%アセトニトリル/水及び0.05% トリフルオロ酢酸)により精製し、2.0 mg (0.38 mmol)の表題化合物を得た: 1H NMR (CDCl3) 7.46 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.15 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.27 (m, 10H), 0.87 (t, 3H), 0.52 (s, 3H); MS m/z 525.2 (M+H) 。
【実施例１０７】
【０３８８】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6,6- ジメチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３８９】
【化１３８】
【０３９０】
8.0 mg (0.017 mmol)の(3S)-1-N-オクチル-3-(4-ヨードベンジル)-4-N-メチル-2,5-ジオキソ-6,6-ジメチル-1,4-ピペラジン（実施例１０６を参照）、2.7 mg (0.018 mmol)の3-ホルミルベンゼンボロン酸、1.5 mg (0.002 mmol)のPd2(dba)、2.0 mg (0.0066 mmol)のトリフェニルアルシン、5.0 mg (0.033 mmol)のフッ化セシウムを含む1.6 mLの1,2-ジメトキシエタン及び40μＬのエタノールの溶液を、50Wで1.5時間レンジ加熱し、15 mLの酢酸エチルと15 mLの水の間で分配し、該有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をHPLC (0-100%アセトニトリル/水)により精製し、2 mLのメタノールに溶解し、13μＬ(0.065 mmol)のブチルアミンで処理し、アルゴン下室温で3時間攪拌した。5 mg (0.01 mmol)のホウ水素化ナトリウムを添加し、該混合物を20分間攪拌した。次いで、該混合物を５mLの2N水酸化ナトリウム水溶液と５mLのエーテルの間で分配した。その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を2 mLの1:1 イソシアン酸メチル/ジクロロメタン溶液とともに16時間攪拌し、溶媒は減圧下で除去した。残留物を分離用TLCにより精製して0.8 mg (8%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (d, 2H) 4.52 (t, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.26 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.60 (m), 1.42 (s, 3H), 1.26 (m), 0.89 (m), 0.51 (s, 3H). MS m/z 577.1 (M+H) 。
【０３９１】
ジアゼピンジオン化合物の合成（スキーム１２）
【実施例１０８】
【０３９２】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０３９３】
【化１３９】
【０３９４】
トリメトキシフェニル類似体のための一般的手法
振とう容器を、500 mg (0.15 mmol)のテンタゲル S PHB (アドバンスド・ケムテック社)で満たした。147 mg (0.45 mmol)の( ±)-Fmoc- α- メチル- β-Ala-OH 、2.0 mg (0.015 mmol)のDMAP、71μＬ (0.45 mmol)のDICを含む6 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を該振とう容器に添加し、該混合物を室温で16時間振とうした。その溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(2X)及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。UVにより収率のFMOC測定を行い、収率が<90%である場合、該カップリングを反復した。該収率が>90%である場合、該樹脂を20% ピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド溶液とともに室温で1.5時間振とうした。溶液は排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。
【０３９５】
該樹脂を167 mg (0.75 mmol)の2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド、100 μＬ（0.75 mmol)のコリジン、及び4.6 mLのジクロロメタンで処理し、室温で3時間振とうした。該振とう容器を空にし、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。該樹脂を含む振とう容器を氷/メタノール槽で-15℃まで冷却し、-15℃の氷/メタノール槽中で調製された228 μＬ（1.8 mmoL)の1-ヘキサノール、595 mg (2.25 mmol)のPPh3、及び357 μＬ（1.8 mmol)のDIADを含む5.0 mLのNMP溶液で処理した。該振とう容器を-15℃の氷/メタノール槽上で吊るし、16時間（その間に反応温度は徐々に室温に上昇した）振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をNMP (3X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を3 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、233 μＬ（2.25 mmol)のチオフェノール、101 μＬ（0.675mmol)のDBUで処理し、室温で15時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陽性であった。
【０３９６】
該容器を180 mg (0.45 mmol)のBoc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニン、170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで満たし、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験し、陰性結果が得られた。該樹脂を、154 mg (0.73 mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールボロン酸、6.5 mg (0.0071 mmol)のPd2(dba)3、9.3 mg (0.30 mmol)のトリフェニルアルシン、220 mg (1.44 mmol)のフッ化セシウム、4 mLの1,2-ジメトキシエタン及び１mLのエタノールで処理した。該容器を10分間振とうした後、50Wで1.5時間レンジ加熱した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。
【０３９７】
該樹脂を90%のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液で処理し、室温で2時間振とうした。その上清を回収し、該樹脂をジクロロメタン(2X)で洗浄し、該洗浄液を該上清と合わせ、溶媒を真空下で除去し、残留物を170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで処理し室温で16時間攪拌した。粗生成物を飽和炭酸水粗ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空下で除去し、該粗生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(80%酢酸エチル/ヘキサン)及びHPLC (10-90%アセトニトリル/水及び0.05% トリフルオロ酢酸)により精製し2.1 mg (2.8%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.37-3.61 (m, 4H), 3.02-3.22 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.27 (m, 8H), 0.88 (t, 6H); MS m/z 497.1 (M+H) 。
【実施例１０９】
【０３９８】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -7- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０３９９】
【化１４０】
【０４００】
一般的手法（実施例１０８を参照、スキーム１２、トリメトキシフェニル類似体）は、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び(+)-Fmoc- α- メチル- α-Ala-OH を用いて従い2.0 mg (2.7%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.48 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.37-3.68 (m, 2H), 3.23-3.49 (m, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.39 (m, 8H), 0.88 (t, 6H). MS m/z 497.1 (M+H) 。
【実施例１１０】
【０４０１】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０４０２】
【化１４１】
【０４０３】
一般的手法（実施例１０８を参照、スキーム１２、トリメトキシフェニル類似体）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc- β-Ala-OH を用いて、1.0 mg (1.4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.51 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 3H), 3.21-3.33 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.29 (m, 8H), 0.88 (t, 3H). MS m/z 483.1 (M+H) 。
【実施例１１１】
【０４０４】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-((N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０４０５】
【化１４２】
【０４０６】
一般的手法 スキーム 12.
振とう容器を500 mg (0.15 mmol)のテンタゲル S PHB (アドバンスド・ケムテック社)で満たした。147 mg (0.45 mmol)の (±)-Fmoc- α- メチル- β-Ala-OH 、2.0 mg (0.015 mmol)のDMAP、71μＬ(0.45 mmol) のDICを含む6 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を該振とう容器に添加し、該混合物を室温で16時間振とうした。溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(2X)及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。UVによる収率のFMOC測定を行い、収率が<90%である場合、該カップリングを反復した。該収率が>90%である場合、該樹脂を20% ピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド溶液とともに室温で1.5時間振とうした。溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。
【０４０７】
該樹脂を167 mg (0.75 mmol)の2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド、100 μＬ（0.75 mmol)のコリジン、及び4.6 mLのジクロロメタンで処理し、室温で3時間振とうした。該振とう容器は排出し、該樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂のアリコートはブロモフェノール・ブルーに陰性の試験結果であった。該樹脂を含む該振とう容器は氷/メタノール槽で-15℃まで冷却し、-15℃の氷/メタノール槽で調製された228 μＬ（1.8 mmoL)の1-ヘキサノール、595 mg (2.25 mmol)のPPh3、及び357 μＬ（1.8 mmol)のDIADを含む5.0 mLのNMP溶液で処理した。該振とう容器を-15℃の氷/メタノール槽上に吊るし、16時間（その間に反応温度は徐々に室温に上昇した）振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をNMP (3X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を3 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、233 μＬ（2.25 mmol)のチオフェノール、101 μＬ（0.675mmol)のDBUで処理し、室温で1.5時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陽性であった。
【０４０８】
該容器を180 mg (0.45 mmol)のBoc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニン、170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで満たし、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験し、陰性結果が得られた。該樹脂を、108 mg (0.725 mmol)の3-ホルミルベンゼン−ボロン酸、6.5 mg (0.0071 mmol)のPd2(dba)3、9.3 mg (0.30 mmol)のトリフェニルアルシン、220 mg (1.44 mmol)のフッ化セシウム、4 mLの1,2-ジメトキシエタン及び1 mLのエタノールで処理した。該容器を10分間振とうした後、50Wで1.5時間レンジ加熱した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。
【０４０９】
該樹脂を脱気したTMOF (3X)ですすぎ、10 mLの脱気したTMOFに溶解し、130 μＬ（1.3 mmol)のブチルアミンを含む2 mLのテトラヒドロフラン溶液で処理し、続いて290 mg (1.3 mmol)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をTMOF (3X)、15% 炭酸カリウム水溶液(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を10 mLのジクロロメタンに溶解し、過剰(1 mL)のイソシアン酸メチルを添加し、該樹脂を室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をメタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。
【０４１０】
該樹脂を90%のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液で処理し、室温で2時間振とうした。その上清を回収し、該樹脂をジクロロメタン(2X)で洗浄し、該洗浄液を該上清と合わせ、該溶媒を真空下で除去し、残留物を170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで処理し、室温で16時間攪拌した。粗生成物を飽和炭酸水粗ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空下で除去し、該生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(80%酢酸エチル/ヘキサン)及びHPLC (10-90%アセトニトリル/水及び0.05% トリフルオロ酢酸)により精製し2.1 mg (2.8%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) : 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 3H), 3.29 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.26 (m, 12H), 1.10 (m, 3H), 0.91 (t, 6H); MS m/z 549.1 (M+H)。
【実施例１１２】
【０４１１】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-((N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -7- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０４１２】
【化１４３】
【０４１３】
一般的手法（実施例１１１を参照、スキーム１２）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び（±）-Fmoc-β- メチル- β-Ala-OH を用いて、2.0 mg (2.7%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.15-3.29 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.26 (m, 12H), 1.12 (m, 3H), 0.91 (t, 6H); MS m/z 549.1 (M+H)。
【実施例１１３】
【０４１４】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-((N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０４１５】
【化１４４】
【０４１６】
一般的手法（実施例１１１を参照、スキーム１２）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc- β-Ala-OH を用いて、1.0 mg (1.4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.28 (m, 5H), 2.87 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.26 (m, 12H), 0.91 (t, 6H); MS m/z 535.2 (M+H) 。
【０４１７】
4-N- 置換化合物の合成（スキーム１３）
【実施例１１４】
【０４１８】
(3R)-1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４１９】
【化１４５】
【０４２０】
一般的手法 :
アルゴゲル-NH2 (150 mg, 0.06 mmol)を、4-(4'-ホルミル-3'-メトキシ)フェノキシブチル酸(43 mg, 0.18 mmol)、DIC (56 μＬ, 0.36 mmol)、及びHOBt (24 mg, 0.18 mmol)を含む10% N,N-ジメチルホルムアミド/ジクロロメタン(1.5 mL)溶液とともに室温で16時間振とうし、酸に不安定なリンカーを樹脂に結合させた。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。該樹脂をジクロロエタン(DCE, 1.5 mL)に懸濁した後、4-クロロフェンエチルアミン(84 μＬ（0.6 mmol)、続いてNa(OAc)3BH (127 mg, 0.6 mmol)及び15μＬの酢酸を添加した。該混合物を室温で16時間攪拌し、次いで溶媒を排出し、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、15% 炭酸カリウム水溶液(1X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。該アミン樹脂を予め混合したBrCH2CO2H (83 mg, 0.60 mmol)及びDIC (94 μＬ，0.60 mmol)を含むジクロロメタン(1.5 mL)溶液で室温で16時間処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。
【０４２１】
得られたブロモアセトアミド樹脂をH2N-Gly-OMe-HCl (75 mg, 0.60 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10 mL, 0.60 mmol)を含む1.5 mLのジメチルスルホキシド混合物(予め10分間混合した)で室温で16時間処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。該アミン樹脂をFmoc-D-N-Bu-(4-ヨード)フェニルアラニン(102 mg, 0.18 mmol)、HATU (68 mg, 0.18 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(66 μＬ, 0.36 mmol)を含む1.5 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液と室温で16時間反応させた。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。次に、該樹脂を20% ピペリジン/ N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)で室温で2時間満たし、該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。
【０４２２】
該樹脂を10% DBU/ N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)に懸濁し、70oCで16時間加熱して、完全なジケトピペラジンの環化を生じさせた。該混合物を室温まで冷却し、排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、該樹脂に結合したヨードフェニルジケトピペラジン中間体を得た。該ヨードフェニル樹脂を3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸(64 mg, 0.30 mmol)、続いて炭酸カリウム(50 mg, 0.36 mmol)、及びPd(PPh3)4 (7.0 mg, 0.006 mmol)を含む1.5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで65oCで16時間処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を60% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1.5 mL)で室温で2時間処理して、所望する生成物の完全な切断を生じさせた。該生成物をHPLCにより精製し、2.8 mg (7.5%)の表題化合物を得た。MS: m/z 623.2 (M+H)。
【実施例１１５】
【０４２３】
(3R,6R)-1-N- ブチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) - ベンジル )-4-N- ブチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４２４】
【化１４６】
【０４２５】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、1-ブチルアミン、及びH2N-D-Ala-OMeを用いて、3.0 mg (9.0%)の表題化合物を得た。MS: m/z 554.0 (M+H)。
【実施例１１６】
【０４２６】
(3R,6S)-1-N- ペンチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４２７】
【化１４７】
【０４２８】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、1-ペンチルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、1.5 mg (4.5%)の表題化合物を得た。MS: m/z 568.2 (M+H)。
【実施例１１７】
【０４２９】
(3R)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４３０】
【化１４８】
【０４３１】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂及び1-ヘキシルアミンを用いて、4.4 mg (13%)の表題化合物を得た。MS: m/z 568.0 (M+H)。
【実施例１１８】
【０４３２】
(3R,6S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４３３】
【化１４９】
【０４３４】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、3.4 mg (9.7%)の表題化合物を得た。MS: m/z 582.1 (M+H)。
【実施例１１９】
【０４３５】
(3R)-1-N- オクチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４３６】
【化１５０】
【０４３７】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂及び1-オクチルアミンを用いて、4.0 mg (11%)の表題化合物を得た。MS: m/z 596.2 (M+H)。
【実施例１２０】
【０４３８】
(3R,6S)-1-N- ヘプチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４３９】
【化１５１】
【０４４０】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、1-ヘプチルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、2.2 mg (6.8%)の表題化合物を得た。MS: m/z 610.1 (M+H)。
【実施例１２１】
【０４４１】
(3R)-1-N- ヘプト -2- イルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４４２】
【化１５２】
【０４４３】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂及び2-ヘプチルアミンを用いて、3.2 mg (8.9%)の表題化合物を得た。MS: m/z 596.2 (M+H)。
【実施例１２２】
【０４４４】
(3R)-1-N-(4- ペンチル ) ベンジルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４４５】
【化１５３】
【０４４６】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂及び(4-ペンチル)ベンジルアミンを用いて、2.3 mg (5.9%)の表題化合物を得た。MS: m/z 644.1 (M+H)。
【実施例１２３】
【０４４７】
(3R,6S)-1-N-(4- フェニルブチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４４８】
【化１５４】
【０４４９】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、4-フェニルブチルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、1.4 mg (4.3%)の表題化合物を得た。MS: m/z 630.4 (M+H)。
【実施例１２４】
【０４５０】
(3R,6R)-1-N-(4- フェニルブチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４５１】
【化１５５】
【０４５２】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、4-フェニルブチルアミン、及びH2N-D-Ala-OMeを用いて、3.5 mg (10%)の表題化合物を得た。MS: m/z 630.4 (M+H)。
【実施例１２５】
【０４５３】
(3R,6S)-1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４５４】
【化１５６】
【０４５５】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、4-クロロフェンエチルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、3.5 mg (10%)の表題化合物を得た。MS: m/z 636.3 (M+H)。
【実施例１２６】
【０４５６】
(3R,6R)-1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４５７】
【化１５７】
【０４５８】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、4-クロロフェンエチルアミン、及びH2N-D-Ala-OMeを用いて、4.0 mg (12%)の表題化合物を得た。MS: m/z 636.3 (M+H)。
【実施例１２７】
【０４５９】
(3R)-1-N- シクロヘキシルメチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４６０】
【化１５８】
【０４６１】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、シクロヘキシルメチルアミン、及びH2N-Gly-OMeを用いて、3.4 mg (9.8%)の表題化合物を得た。MS: m/z 580.1 (M+H)。
【実施例１２８】
【０４６２】
(3R,6R)-1-N- シクロヘキシルメチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４６３】
【化１５９】
【０４６４】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、シクロヘキシルメチルアミン、及びH2N-D-Ala-OMeを用いて、4.5 mg (13%)の表題化合物を得た。MS: m/z 594.1 (M+H)。
【実施例１２９】
【０４６５】
(3R,6S)-1-N- シクロヘキシルメチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４６６】
【化１６０】
【０４６７】
一般的手法（実施例１１を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、シクロヘキシルメチルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、5.1 mg (14%)の表題化合物を得た。MS: m/z 594.1 (M+H)。
【実施例１３０】
【０４６８】
(3R)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４６９】
【化１６１】
【０４７０】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-メチル-D-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、7.2 mg (16 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) :7.56 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 4.37 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (dd, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (d, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 0.88 (m, 3H); MS: m/z 526.2 (M+H)。
【実施例１３１】
【０４７１】
(3R,S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４７２】
【化１６２】
【０４７３】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-D,L-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、11.2 mg (26%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) 8.13 (m, 1H), :7.69 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.02 (S, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (d, 2H), 3.10-3.40 (m, 5H), 1.59 (m, 2H), 1.42 (m, 6H), 1.01 (m, 3H); MS: m/z 512.3 (M+H)。
【実施例１３２】
【０４７４】
(3R)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- エチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４７５】
【化１６３】
【０４７６】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-エチル-D-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、10.5 mg (25%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) 7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H), 0.85 (m, 3H); MS: m/z 540.2 (M+H)。
【実施例１３３】
【０４７７】
(3S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- エチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４７８】
【化１６４】
【０４７９】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-エチル-L-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、11.0mg (24%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H), 0.85 (m, 3H); MS: m/z 540 (M+H)。
【実施例１３４】
【０４８０】
(3S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- プロピル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４８１】
【化１６５】
【０４８２】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-プロピル-D-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、10.3mg (22%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) 7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS: m/z 554.3 (M+H)。
【実施例１３５】
【０４８３】
(3R)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- プロピル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４８４】
【化１６６】
【０４８５】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-プロピル-L-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、5.5 mg (12%)の表題化合物を得た: 1H NMR (CDCl3) 7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS: m/z 554.3 (M+H)。
【実施例１３６】
【０４８６】
(3S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４８７】
【化１６７】
【０４８８】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-ブチル-L-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、9.4mg (20%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.65-1.20 (m, 13H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS: m/z 568 (M+H)。
【実施例１３７】
【０４８９】
(3S,6S)-1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４９０】
【化１６８】
【０４９１】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.03 mmol)の樹脂、H2N-L-Ala-OMe、及びBoc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、0.4 mg (2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55 (d, 2H), 7.15 (m, 6H), 6.62 (s, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.93(s, 3H), 3.80-3.96 (重なり, m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.20-3.41(m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 0.60 (d, 3H); MS(m/z) 594 (M+H)。
【実施例１３８】
【０４９２】
(3S,6S)-1-N-(4- クロロフェンエチルアミノカルボニルメチル )-3-(4-(3-(N- メチルアミノ - カルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４９３】
【化１６９】
【０４９４】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.03 mmol)の樹脂、H2N-L-Ala-OMe、Boc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニン、及び3-ホルミルフェニルボロン酸（続いて還元的アミノ化及び尿素形成）を用いて、2 mg (10%)の表題化合物を得た。MS(m/z) 647.2 (M+H)。
【実施例１３９】
【０４９５】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル )- アミノメチル ) フェニル ) ベンゾイルアミノカプロラクタムの液相合成
【０４９６】
【化１７０】
【０４９７】
N-(4- ヨードベンゾイル )-L-Lys(Boc)-OMe
H-L-Lys(Boc)-OMe (5 g, 17 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7 mL, 42 mmol)を含むジクロロメタン(200 mL)の混合物に、4-ヨードベンゾイルクロライド(5.7 g, 18.7 mmol)を室温で添加した。該混合物を40℃で16時間攪拌した。該反応混合物を5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。精製はシリカゲル(0-25%酢酸エチル/ヘプタン)のクロマトグラフィーにより行い、所望する5.3 g (63%)の生成物を得た。MS m/z 491.2 (M+H)。
【０４９８】
N-(4- ヨードベンゾイル )-L-Lys-OMe
N-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys(Boc)-OMe (5.3 g, 10.7 mmol)を50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(50 mL)に溶解し3時間攪拌した。該混合物を濃縮し、微量のトリフルオロ酢酸をトルエン(3x)を用いる反復蒸発で除去し、6.2 g (100%)のN-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys-OMeをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS m/z 390.8 (M+H)。
【０４９９】
N-(4- ヨードベンゾイル )-L-Lys( オクチル )-OMe
N-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys-OMe (トリフルオロ酢酸塩、3.1 g, 5.3 mmol)、n-オクチルアルデヒド(0.67 g, 5.3 mmol)を含む1%酢酸/N-メチルピロリジノン(50 mL)及びNa(OAc)3BH (1.7 g, 7.9 mmol)の溶液を室温で48時間攪拌した。該混合物を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重に処理し、該生成物は酢酸エチルで抽出し、その有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲル(0-10%メタノール/ジクロロメタン)を用いる精製により0.46 g (17%)のN-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys(オクチル）-OMeを得た。MS m/z 505.2 (M+H)。
【０５００】
N-(4- ヨードベンゾイル )-L-Lys( オクチル )-OH
N-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys(オクチル)-OMeをジオキサン/水(8/2, v/v)の混合物に溶解し、水酸化ナトリウム(2N, 0.6 mL)を添加した。該反応のpHを監視しpH 11 〜12に16時間維持した。該反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、酸性化(pH 2)し、その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、0.47 g (100%)の表題化合物を得た。MS m/z 489.0 (M+H)。
【０５０１】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4- ヨードベンゾイル ) アミノカプロラクタム
N-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys(オクチル)-OH (0.37 g, 0.76 mmol)及びHOBt (0.11 g, 0.80 mmol)を含むジクロロメタン(120 mL)の冷却(-15℃）溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(0.22 g, 1.1 mmol)を添加した。該混合物を０℃まで温め、その後N-メチルモルフォリン(81 mg, 0.80 mmol)を添加した。室温で3時間攪拌した後、該反応混合物を0.5N塩化水素、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0-60%酢酸エチル/ヘプタン)にかけ、0.30 g (84%)の純粋な(3S)1-N-オクチル-3-(4-ヨードベンゾイル)アミノカプロラクタムを得た。MS m/z 471.0 (M+H)。
【０５０２】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3- ホルミルフェニル ) ベンゾイルアミノカプロラクタム
実施例９１の産物を調製する一般的方法に従い、前駆体として(3S)-1-N-オクチル-3-(4-ヨードベンゾイル)アミノカプロラクタム(0.38 g, 0.82 mmol)を用いて、0.36 g (98%)の(3S)-1-N-オクチル-3-(4-(3-ホルミルフェニル))ベンゾイルアミノカプロラクタムを油として得た。MS m/z 449.4 (M+H)。
【０５０３】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンゾイルアミノカプロラクタム
実施例９３の産物を調製する一般的方法に従い、前駆体として(3S)-1-N-オクチル-3-(4-(3-ホルミルフェニル))ベンゾイルアミノカプロラクタム(0.36 g, 0.79 mmol)を用いて、0.35 g (89%)の(3S)-1-N-オクチル-3-(4-(3-(N-ブチル)アミノメチル)フェニル)ベンゾイルアミノ-カプロラクタムを得た。MS m/z 506.4 (M+H)。
【０５０４】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンゾイルアミノカプロラクタム
実施例９６の産物を調製する一般的手法に従い、前駆体として(3S)-1-N-オクチル-3-(4-(3-(N-ブチル)アミノメチル)フェニル)-ベンゾイルアミノカプロラクタム(0.35 g, 0.70 mmol)を用いて、0.35 g (90%)の(3S)-1-N-オクチル-3-(4-(3-(N-メチルアミノカルボニル-N-ブチル)アミノメチル)フェニル)-ベンゾイルアミノカプロラクタムを得た。1H NMR (CDCl3) 7.93 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.28-7.52 (m, 4H), 4.79 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (q, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.35-3.54 (dAB, 2H), 3.26 (m, 3H), 2.81 (2, 3H), 2.23 (bd, 1H), 1.84-2.06 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 9H), 1.44 (bd, 1H), 1.28 (m, 8H), 0.94 (t, 3H), 0.90 (t, 3H); MS m/z 563.6 (M+H)。
【実施例１４０】
【０５０５】
(3R,6S)-4-N- ブチル -6- メチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル -1-N- オクチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジンの液相合成
【０５０６】
【化１７１】
【０５０７】
N- ブチル -D-4- ヨード -Phe-OH
Fmoc-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OH (スキーム４（実施例II.c）の実験項を参照、4.2 g, 7.4 mmol)を、20%のピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)で室温で16時間処理した。該産物は濾別しヘプタンで洗浄し、1.6 g (70%)のN-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OHを白色固体として得た。
【０５０８】
Boc-N- ブチル -D-4- ヨード -Phe-OH
N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OH (1.6 g, 4.6 mmol)及び(Boc)2Oを含むジオキサン/水(3/7, v/v, 40 mL)の懸濁液に、炭酸カリウム(0.76 g, 5.5 mmol)を添加し、該混合物は室温で16時間攪拌した。該反応混合物は酸性(pH 2)にし、該産物は酢酸エチル(3x)で抽出した。該有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、2.1 g (100%)のBoc-N-ブチル-D-4-ヨードPhe-OHをオフホワイトの固体として得た。MS m/z 448.0 (M+H)。
【０５０９】
Boc-N- ブチル -D-4- ヨード -Phe-N- オクチル -L-Ala-OMe
HATUをカップリング剤として用いてジケトピペラジン・ジエミニ-ジメチル化合物を合成する一般的方法（実施例１０６を参照、スキーム１１）に従い、Boc-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OH (1.1 g, 2.6 mmol)とN-オクチル-L-Ala-OMe (0.5 g, 2.3 mmol)を縮合して、0.68 g (45%)のジペプチドBoc-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-N-オクチル-L-Ala-OMeを黄色油として得た。MS m/z 645.4 (M+H)。
【０５１０】
(3R,6S)-4-N- ブチル -6- メチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノ - メチル ) フェニル ) ベンジル -1-N- オクチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
ジペプチドBoc-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-N- オクチル-L-Ala-OMe (0.68 g, 1.1 mmol)を、実施例８６の産物の液相合成で前述したように、50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンで処理し、対応するジケトピペラジン(0.41 g, 76%)に環化した。続いて、実施例９１の生成物の調製で記載したように、ヨードベンジルジケトピペラジン中間体(0.25 g, 0.49 mmol)のスズキ縮合を行い、0.24 g (50%)のビフェニル誘導体を得た。後者の化合物(0.24 g, 0.49 mmol)の還元的アミノ化は、実施例９３の生成物の調製について記載したように行い、0.25 g (91%)の第二級アミンを得た。最後に、メチルイソシアネートを用いたアミン(0.25 g, 0.45 mmol)の処理は、実施例９６の生成物の合成について記載したように実施し、0.18 g (65%)の(3R,6S)-4-N-ブチル-6-メチル-3-(4-(3-(N-メチルアミノカルボニル-N-ブチル)アミノメチル)フェニル)ベンジル-1-N-オクチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを得た。1H NMR (CDCl3) 7.48 (d, 2H), 7.46 (bs, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.18 (dt, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.34 (m, 4H), 1.20-1.34 (m, 14H), 0.96 (t, 3H), 0.92 (t, 3H), 0.86 (t, 3H); MS m/z 605.4 (M+H)。
【実施例１４１】
【０５１１】
(3R,6S)-4-N- ブチル -6- メチル -1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジンの液相合成
【０５１２】
【化１７２】
【０５１３】
実施例８６の合成におけるスズキ縮合の一般的方法に従い、(3R,6S)-4-N-ブチル-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-1-N-オクチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.15 g, 0.29 mmol)を前駆体として用いて、47 mg (30%)の(3R,6S)-4-N-ブチル-6-メチル-1-N-オクチル-3-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ベンジル)-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを得た。1H NMR (CDCl3) 7.46 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.13-3.33 (dAB, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.35 (d, 3H), 1.23 (m, 8H), 0.96 (t, 3H), 0.88 (t, 3H); MS m/z 553.4 (M+H)。
【実施例１４２】
【０５１４】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -6- メチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチルフェニル ) ベンジル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジンの液相合成
【０５１５】
【化１７３】
【０５１６】
N- ブチル -D-4- ヨード -Phe-OMe
N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OH (1.6 g, 4.5 mmol、実施例１４０の合成で調製した)を冷却 (-10 °C)したメタノール(25 mL)に溶解した塩化チオニル(1.1 g, 9.0 mmol)の溶液に添加した。該混合物を室温まで温めた後、還流下で16時間攪拌した。減圧下での濃縮に続いてメタノールを用いた反復蒸発により、微量の酸を除去し、1.8 g (100%)のN-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OMe (HCl 塩)を白色固体として単離した。MS m/z 362.0 (M+H)。
【０５１７】
Boc-L-Ala-N- ブチル -D-4- ヨード -Phe-OMe
HATUをカップリング剤として用いてジケトピペラジン・ジエミニ-ジメチル化合物を合成する一般的方法（実施例１０６を参照、スキーム１１）に従い、N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OMe (HCl 塩, 1.0 g, 2.7 mmol)とBoc-L-Ala-OH (0.51 g, 2.7 mmol)を縮合し、1.4 g (100%)のジペプチドBoc-L-Ala-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OMeを黄色油として得た。これは更なる精製なしに用いられた。MS m/z 533.2 (M+H)。
【０５１８】
(3R,6S)-4-N- ブチル -3-(4- ヨードベンジル )-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
ジペプチドBoc-L-Ala-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OMe (0.87 g, 2.5 mmol)を、実施例８６の液相合成で前述したように、50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンで処理して対応するジケトピペラジン(0.82 g, 82%)に環化した。MS m/z 401.2 (M+H)。
【０５１９】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-(t- ブチルオキシカルボニルメチル )-3-(4- ヨードベンジル )-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
(3R,6S)-4-N-ブチル-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.82 g, 2.1 mmol)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の冷却溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油、98 mg, 2.5 mmol)を添加した。15分間攪拌した後、t-ブチルブロモアセテート(0.48 g, 2.5 mmol)を滴下し、該混合物を室温で2時間攪拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、徐々に水を添加した。該有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。精製はシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィー(25-100%ジクロロメタン/ヘプタン)を用いて行い、続いてジクロロメタン/ヘプタン(1/3, v/v)から結晶化して、0.68 g (64%)の(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(t-ブチルオキシカルボニルメチル)-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを白色の針状晶として得た。MS m/z 515.4 (M+H)。
【０５２０】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-( カルボン酸メチル )-3-(4- ヨードベンジル )-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(t-ブチルオキシカルボニルメチル)-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.68 g, 1.3 mmol)を含む90% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(10 mL)溶液を室温で3時間攪拌した。該混合物を真空で濃縮し、微量のトリフルオロ酢酸はトルエンを用いて反復した蒸発により除去し、0.76 g (100%)の対応する遊離酸を得た。
【０５２１】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4- ヨードベンジル )-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(カルボン酸メチル)-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.76 g, 1.3 mmol)、4-クロロフェンエチルアミン(0.25 g, 1.6 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26 g, 2.0 mmol)を含むジクロロメタン(10 mL)溶液に、O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート(TBTU, 0.51 g, 1.6 mmol)を添加した。該混合物を室温で16時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、0.5N塩化水素を添加した。該有機層を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0-5% メタノール/ジクロロメタン)にかけ、0.41 g (52 %)の純粋な(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(4-クロロフェンエチル)アミノカルボニルメチル-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを油として得た。MS m/z 596.0 (M+H)。
【０５２２】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -6- メチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチルフェニル ) ベンジル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(4-クロロフェンエチル)アミノカルボニルメチル-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.30 g, 0.50 mmol)のスズキ縮合を、実施例９１の産物の調製について記載したように実施し、0.31 g (100%)のビフェニル誘導体を得た。後者の化合物(0.31 g, 0.55 mmol)の還元的アミノ化は、実施例９３の生成物の調製について記載したように実施し、 0.25 g (78%)の第二級アミンを得た。最終的に、メチルイソシアネートを用いた該アミン(0.25 g, 0.39 mmol)の処理は、実施例９６の産物の合成について記載したように実施し、0.28 g (100%)の(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(4-クロロフェンエチル)アミノカルボニルメチル-6-メチル-3-(4-(3-(N-メチルアミノカルボニル-N-ブチル)アミノメチルフェニル)ベンジル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを得た。1H NMR (CDCl3); 7.46 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.26 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.44 (m, 3H), 3.21 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.77 (t, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.32 (m, 7H), 1.00 (t, 3H), 0.96 (t, 3H); MS m/z 688.4 (M+H)。
【実施例１４３】
【０５２３】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -6- メチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル ) -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジンの液相合成
【０５２４】
【化１７４】
【０５２５】
実施例８６の産物の合成におけるスズキ縮合の一般的方法に従い、(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(4-クロロフェンエチル)アミノカルボニルメチル-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.1 g, 0.17 mmol)を前駆体として用いて、70 mg (66%)の(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(4-クロロフェンエチル)アミノカルボニルメチル-6-メチル-3-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ベンジル)-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを得た。1H NMR (CDCl3); 7.48 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.09 (2x d, 4H), 6.75 (s, 2H), 4.31 (t, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.37-3.52 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.78-3.96 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.31 (d, 3H), 0.96 (t,3H); MS m/z 636.4 (M+H)。
【０００１】
本発明は、ＦＳＨモジュレーター活性を有する化合物、具体的にはビスアリール誘導体、該誘導体を含む医薬組成物、並びに薬物療法における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピンは、代謝、温度調節及び生殖過程を含む種々の身体機能において重要な機能を果たしている。ゴナドトロピンは卵巣及び精巣の分化並びにステロイド合成を開始するため特定の性腺細胞の型に作用する。これらの下垂体ホルモン及び胎盤ホルモンの作用は、Ｇタンパク質と共役する受容体の大きなファミリーのメンバーである特定の原形質膜受容体により媒介される。それらは、７つの膜貫通ドメインをもつただ一つのポリペプチドから成り、Ｇｓタンパク質と相互作用でき、アデニルシクラーゼの活性化を引起こす。
【０００３】
例えば、下垂体ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は卵胞の発生及び成熟の刺激において中心的役割を果たす一方、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は***を誘導する（非特許文献１、非特許文献２を参照）。現在、ＦＳＨは、不妊症の無***女性の体外受精(IVF)及び***誘導のための卵巣刺激即ち卵巣過剰刺激（非特許文献３、非特許文献４を参照）並びに男性の性腺機能低下症及び男性の不妊症にＬＨと組み合わせて臨床で適用される。
【０００４】
ゴナドトロピンＦＳＨはゴナドトロピン放出ホルモン及びエストロゲンの影響の下で下垂体前葉から放出されそして妊娠中の胎盤からも放出される。女性の場合、ＦＳＨは、卵巣に作用して卵胞の発達を促進し、エストロゲンの分泌を調節する主要なホルモンである。男性の場合、ＦＳＨは、細精管の健全性に責任を負い、セルトリ細胞に作用して配偶子形成を支える。精製されたＦＳＨは女性の不妊症を治療するために並びに男性の幾つかのタイプの***形成障害のために臨床で用いられる。治療目的に向けたゴナドトロピンはヒトの尿源から単離でき純度は低い（非特許文献５参照）。別法として、それらは組換えゴナドトロピンとして調製できる。
【０００５】
組換えのヒトのＦＳＨは市販されており生殖介助に用いられている (チャッペル, 1988; ケーネら, 1989; ギャルウェイら, 1990; ホールズ, 1996; ロウマエら, 1996)。
【非特許文献１】
シャープ, R. M. Clin Endocrinol. 33: 787-807, 1990
【非特許文献２】
ドリングトンとアームストロング, Recent Prog. Horm. Res. 35: 301-342,1979
【非特許文献３】
インスラー, V., Int. J. Fertility 33: 85-97, 1988
【非特許文献４】
ナボットとローゼンヴァックス, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3-13, 1988
【非特許文献５】
モーゼら, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
他の治療用タンパク質と同様に、ゴナドトロピンは、皮下又は筋内のいずれかに投与することが必要である。しかしながら、例えば経口又は経皮の経路を介して投与されうる小分子で該受容体を活性化するこができれば、有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は該ＦＳＨ受容体に対するモジュレーター活性を選択的に有するこのような低分子量のホルモン類似体の調製を記載する。本発明の化合物は該ＦＳＨ受容体の（部分的）アゴニスト又は（部分的）アンタゴニストのいずれかとして用いられ得る。
【０００８】
このようにして、下記の新規なクラスの化学式Ｉのビスアリール化合物又は薬学的に許容しうるその塩がＦＳＨモジュレータ-活性を有することが見出された。
【０００９】
【化１】
【００１０】
【化２】
nは0、1又は2であり、
R1はH、(C1-C6)アルキルであり、
ＶはCH又はNであり、
nが1である場合ＷはCR2'又はNであり、nが2である場合ＷはCR2'であり、
並びにＶ及びＷは両方ともNであることはなく、
R2及びR2'は独立してH、(C1-C4)アルキル又は-CH2OH であり、
R3は(C1-C15)アルキルであり、この(C1-C15)アルキルは任意選択的に分枝状又は非分枝状であることがあり且つ任意選択的に一つ以上の位置に二重結合又は三重結合を含むことがあるものであり、又はR3は-(CH2)q-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)q-(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)q-テトラヒドロフラニル、(CH2)qチオフェニル、-(CH2)q-1,4-ベンゾジオキソル-6-イル、(CH2)q-フェニル、-(CH2)q-S-フェニル又は(CH2)q-O-フェニルであって、上式中、フェニルは任意選択的に(C1-C6) アルキル、(C1C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノで置換されることがあり、上式中、qは1-10の整数であり、
又はR3は-(CH2)x-C(O)-NR5-R6であって、上式中、
R5はH又は(C1-C4) アルキルであり、
R6は-(CH2)p-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)p-(C3C8)シクロアルキル、-(CH2)p-テトラヒドロフラニル、(CH2)pチオフェニル、-(CH2)p-1,4-ベンゾジオキソル-6-イル、 -(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-S-フェニル、又は(CH2)p-O-フェニル、上式中、フェニルは任意選択的に(C1-C6) アルキル、(C1C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで任意選択的に置換されることがあり、上式中、x及びpは整数であり、xは１以上であり、p > 1及びx + p = 3 - 8 である、
又はR3は-(CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)アルキルであって、このアルキル部分は任意選択的に分枝状又は非分枝状であることがあり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含むことがあり、R5は先に定義したものであり、yは1-12の整数であり、R3の最大鎖長は15原子であり、
R4は(C2-C6)n-アルキル又は(C2-C6)n-アルコキシであり、
そしてArは化学式VI又はVIIであり、
【００１１】
【化３】
(i) X、Y、Zは、X、Y及びZの少なくとも一つがHでないという条件で、独立してH、OH、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシであり、又は
(ii) X 、Y及びZのうち二つはHであり、その他は-CHO 、-CH2-NR7-CH2-R8 又はCH2NR7COR8であって、この式で、R7はH、(C1-C6)n-アルキル又は(CH2)mO-(C1-C4) アルキルであり、R8は(C1-C4) アルキル、 (C1-C4) アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ-(C1-C4) アルキル、アミノ又は(C1-C4) アルキル-NH-、そしてmは2-6であり、そして
Tは-CH2-NR9R10であって、式中R9は(C1-C6)n-アルキルであり、R10は(C2-C5) アシル、(C1-C4)アルコキシカルボニル又は(C1-C4)アルキル-NH-CO-である。
本発明の化合物は、それらが改変された安定性を示し異なって投与されうるという利点を備えており、同じ臨床目的に天然のＦＳＨとして用いることができる。
【００１２】
従って、本発明のＦＳＨ−受容体モジュレーターは、不妊症を治療するため、避妊のため並びに乳癌、前立腺癌、及び子宮内膜症などのホルモン依存性障害の治療のために用いることができる。本発明の化合物は該ＦＳＨ−受容体を活性化するために使用することが好ましい。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、(R,R)が(H,H)である化学式Ｉの化合物である。
【００１４】
さらに好ましい化合物は、Aが化学式IIの群である化合物、とりわけ式中、nが0、1又は2であり、R1が(C1-C4)アルキルであり、VがCHであり、WがCR2'であり、R2及びR2'が独立してH、(C1-C4)アルキル又は-CH2OHであり、R3が、任意選択的に分枝状又は非分枝状であり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含みうる(C1-C15)アルキルであり、
又はR3が-(CH2)q-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)q-(C3-C8)シクロアルキル、(CH2)q-フェニル、-(CH2)q-S-フェニル、又は(CH2)q-O-フェニルであって、フェニルが任意選択的に(C1C6)アルキル、(C1C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されることがあり、式中、qが1-10の整数であり、又はR3が-(CH2)x-C(O)-NR5-R6であり、R5がH又は(C1-C4) アルキルであり、R6が-(CH2)p-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)p-(C3C8)シクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、(CH2)pSフェニル、又は(CH2)p-O-フェニルであって、フェニルが任意選択的に(C1-C6) アルキル、(C1C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されることがあり、式中、x及びpが整数であり、xが１以上であり且つp > 1及びx + p = ３〜８であり、又はR3が-(CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)アルキルであって、該アルキル部分が任意選択的に分枝状又は非分枝状であり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含むことがあり、R5が先に定義したものであり、yが1-12の整数であり、R3の最大鎖長が15原子である化合物である。
【００１５】
本発明のさらに好ましい化合物はAが化学式IIの群であり、式中、nが１であり、R1がメチルであり、R2及びR2'が独立してH又はメチルであり、Arが化学式VIである化合物がより好ましい。とりわけ好ましい化合物は、R3が-CH2-C(O)-NH-(CH2)p-フェニルであって、pが２〜４であり、フェニルが任意選択的に置換されることがあり、Arが化学式VIであって、X、Y及びZは全てメトキシであり、若しくはX及びZがメトキシであり且つYがOHであり、又はX及びYが両方ともHであり且つZがCH2NR7COR8である化合物である。
【００１６】
また、極めて好ましいのは、Aが化学式IIの群であり、式中、nが１であり、R1がメチルであり、R2及びR2'が独立してH又はメチルであり、R3が、任意選択的に分枝状又は非分枝状であることがあり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含むことがある(C1-C15) アルキルであり、又はR3が-(CH2)qO-(C1-C4) アルキル、-(CH2)q(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)q- フェニル、-(CH2)qS フェニル、又は-(CH2)qO- フェニルであって、フェニルが任意選択的に(C1-C6) アルキル、(C1-C4) アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されることがあり、Arが化学式VIで表され、式中、X、Y及びZが全てメトキシであり、又はX及びZがメトキシであり且つYがOHであり、又はX及びYが両方ともHであり、ZがCH2NR7COR8である化合物である。特に好ましい誘導体には、R2がメチルであり且つR2'がHであり又はR2及びR2'が両方ともメチルであり、R3が任意選択的に一つ又は二つの二重結合を含む分枝のない(C7-C10)n-アルキルであり、又はR3が-(CH2)rCH(CH3)2 、-(CH2)rフェニル及び-(CH2)t-S-フェニルから選択され、rが５〜８であり、tが４〜７であり、Arが化学式VIで表され、式中、X、Y及びZが全てメトキシであり、又はX及びZがメトキシであり且つYがOHであり、又はX及びYが両方ともHであり、Zが-CH2NR7COR8 であり、R7がn-ブチル又は-(CH2)2OCH3 であり、R8がCH3、-NHCH3又は-OCH3 である化合物である。最も好ましいのは、Aが化学式IIの群であり、R3がn-オクチルであり、Arが化学式VIで表され、X及びYが両方ともHであり、ZがCH2NR7COR8であり、R7がn-ブチル又は-(CH2)2OCH3 であり、R8が-CH3 、-NHCH3又は-OCH3 である化合物である。
【００１７】
Aが化学式IIの群である本発明の他の極めて好ましい化合物は、nが１であり、VがCHであり、WがCR2'であり、R1がn-ブチルであり、R2及びR2'が独立してH又はメチルであり、R3が-CH2-CO-NH-(C4-C10)アルキルであり、該アルキル部分が分枝状又は非分枝状、又は-CH2-CO-NH-R6 であり、又は上式中、R6 が-(CH2)pシクロヘキシル又は-(CH2)p-フェニルであり、該フェニルが任意選択的に(C1-C6)アルキル又はハロゲンで置換されており、pが２〜４であり、Arが化学式VIで表されるものである。
【００１８】
さらに好ましいのは、Aが化学式IIIの群である化合物、とりわけnが0又は1であり、R1がH又はメチルであり、VがCHであり、WがCHであり、R2がH又はメチルであり、R3が(C4-C10) nアルキル又は-CH2C(O)NH-(C4-C10)n-アルキルであり、Arが化学式VIで表されるものであり、X、Y及びZがメトキシである化合物である。
【００１９】
本発明の他の好ましい化合物は、Aが化学式IVの群であり、とりわけArが化学式VIで表されるものであり、X、Y及びZの二つがHであり、残りの一つが-CH2NR7COR8であり、R7が(C1-C6)n-アルキルであり、R8が(C1-C4)アルキル又は(C1C4)アルキル-NH-である化合物である。特に好ましいのは、R3が-CH2CONH-R6 であり、R6が-(CH2)pフェニルであり、該フェニルが任意選択的にハロゲンで置換され、pが２〜４である化合物である。
【００２０】
さらに好ましいのは、Aが化学式Vの群であり、とりわけArが化学式VIIで表されるものである本発明の化合物である。R3が-CH2CONH-(C1-C4)n-アルキル又は-CH2CONH-(CH2)p-(C3-C8)シクロアルキルであり、pが２〜４である本発明の化合物である。
(C1-C4)アルキル、(C1-C6)アルキル及び(C1-C15)アルキル等の用語は、それぞれ1-4、1-6及び1-15の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロプル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ヘキシル及びオクチルなどである。(C1-C6)n-アルキル及び(C2-C6)n-アルキルという用語はそれぞれ1-6及び2-6の炭素原子を有する非分枝状アルキル基を意味する。(C1-C4)アルコキシという用語は1-4の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に定義された意味を有する。(C2-C6)n-アルコキシという用語は2-6の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該n-アルキル部分は先に定義された意味を有する。
【００２１】
(C2-C5)アシルという用語は2-5の炭素原子（カルボニル基の炭素原子を含む）を有するアルキルカルボン酸に由来するアシル基を意味する。該アルキル部分は先に定めた意味を有する。(C3-C8)シクロアルキルという用語は3-8の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。
【００２２】
本発明の化合物の幾つかは、遊離塩基の形をとることができ、薬学的に許容しうる塩の形態で反応混合物から単離されうる。薬学的に許容しうる塩は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸などの有機酸又は無機酸で化学式Ｉの遊離塩基を処理することによっても得られうる。
【００２３】
本発明の化合物は、一つ以上のキラル炭素原子を有しうるため、純粋な鏡像異性体として又は鏡像異性体の混合物として又はジアステレオマーを含む混合物として得られうる。純粋な鏡像異性体を得る方法は当分野でよく知られており、例えば、光学活性酸及び該ラセミ混合物から得られる塩の結晶化、又はキラル・カラムを用いたクロマトグラフィーがある。ジアステレオマーについては、垂直(straight)相又は逆相のカラムが用いられうる。
【００２４】
本発明の化合物は水和物又は溶媒和物を形成しうる。荷電化合物は、水と凍結乾燥される場合、水和物を形成する、又は適切な有機溶媒と共に溶液中に濃縮される場合、溶媒和物を形成することが当業者に知られている。本発明の化合物には、列挙した化合物の水和物又は溶媒和物が含まれる。
【００２５】
化学式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩（本明細書中、活性成分とも呼ばれる）についての適切な投与経路は、筋内注射、皮下注射、静脈注射又は腹腔内注射、経口投与及び鼻腔内投与である。該化合物は経口で投与されることが好ましい。活性成分又はその医薬組成物の正確な用量及び投与計画は、達成されるべき治療効果（不妊症の治療、避妊）必然的にに依存し、特定の化合物、投与経路、並びに該薬物が投与されるべき個々の被験者の年齢及び状態によって変わりうる。
【００２６】
一般的に、非経口投与は吸着により多く依存する他の投与方法と比べ少ない用量を要する。しかしながら、ヒトに対する用量は体重1kg当たり0.0001-25 mgを含むことが好ましい。望ましい用量は、一回の用量として又は終日にわたって適切な間隔で投与される複数回の部分用量(subdose)として、又は女性の受容者の場合、月経周期の間中適切な日数の間隔で投与されるべき用量として提示されうる。用量及び投与計画は女性受容者と男性受容者とでは異なりうる。
【００２７】
インビトロ又はエクスビボ適用の場合、ＩＶＦ適用と同様に、本発明の化合物は約0.01-5μg/mlの濃度でインキュベーション培地中で用いられるべきである。
【００２８】
こうして、本発明は、薬学的に許容しうる助剤及び任意選択的に他の治療薬とともに混合して、一般式Ｉを有するビスアリール誘導体又は薬学的に許容しうるその塩を含む医薬組成物にも関する。該助剤は、該組成物の他の成分と適合するという意味において「許容しうる」ものでなければならず、且つその受容者に対して有害であってはならない。
【００２９】
医薬組成物には、口、直腸、鼻、局部（経皮、頬及び舌下を含む）、膣又は非経口（皮下、筋内、静脈内及び皮内を含む）の投与に適したものが含まれる。該組成物は、例えばゲンナロら、レミングトンの薬科学(第18版, マック・パブリッシング・カンパニー, 1990, 特に8部を参照: 医薬品及びそれらの製造)に記載されている方法などを用いて、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製されうる。
【００３０】
このような方法は該活性成分と任意の助剤とを混合する工程を含む。副成分とも称される助剤は、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、香味料及び湿潤剤などの当分野で慣習的なもの（ゲンナロ、前出）を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
経口投与に適した医薬組成物は、丸薬、錠剤若しくはカプセルなどの分離した投与単位として、又は粉末若しくは顆粒として、又は溶液若しくは懸濁液として提示されうる。該活性成分は巨丸剤又はペーストとしても提示されうる。該組成物はさらに直腸投与用に座剤又は浣腸に加工され得る。
【００３２】
非経口投与の場合、適切な組成物には、水性及び非水性の滅菌注射が含まれる。該組成物は、単回投与又は複数回投与の容器で、例えば密封された水薬瓶及びアンプルで提供され、そして使用前に滅菌液体担体（例えば水）の添加のみを要するフリーズ−ドライ（凍結乾燥）状態で保存されうる。
【００３３】
鼻吸入による投与に適した組成物又は製剤は、定量加圧型エアロゾル、噴霧器又は吸入器の手段により形成されうる細かなダスト又はミストを含む。本発明のビスアリール誘導体は、放出速度を調節する膜により包まれた活性物質のコアから成る体内移植可能な医薬デバイスの形態でも投与され得る。このような体内移植物は、皮下又は局部に適応されるべきであり、例えば週から年までの比較的長い期間にわたって大体定速で該活性成分を放出する。体内移植可能な医薬デバイス自体の調製方法は当分野で知られており、例えば欧州特許第0,303,306号(AKZO Nobel N.V.)に記載されているものなどがある。
【００３４】
ゴナドトロピンの受容体結合を決定する方法、並びに生物活性を決定するためのインビトロ検定及びインビボ検定はよく知られている。一般的に、発現した受容体は試験すべき化合物と接触させ、結合又は機能的応答の刺激若しくは阻害が測定される。機能的応答を測定するために、該ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒトの受容体遺伝子をコードする単離されたＤＮＡを適切な宿主細胞中で発現させる。このような細胞はチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞であってもよいが、他の細胞も適している。該細胞は哺乳動物起源であることが好ましい(ジアら, Mol.Endocrin., 5:759-776, 1991)。組換えＦＳＨを発現する細胞株を構築する方法は当分野でよく知られている(サムブルックら, 分子クローニング: 実験マニュアル, コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス, コールド・スプリング・ハーバー, 最新版)。受容体の発現は所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現により達成される。部位特異的突然変異誘発、付加配列の連結、ＰＣＲ、及び適切な発現系の構築のための技術は全て今日までに当分野でよく知られている。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部又は全てを、標準的な固相技術を用いて合成により構築でき、連結を容易にするために制限部位を含めることが好ましい。含まれるコード配列の転写及び翻訳のための適当な制御要素を該ＤＮＡコード配列に付与することができる。周知のとおり、現在、細菌などの原核性宿主及び酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核性宿主を含む多種多様の宿主と適合する発現系が利用できる。次に、該受容体を発現する細胞を該試験化合物と接触させて、結合、又は機能的応答の刺激若しくは阻害を観察する。別法として、発現した受容体を含む単離された細胞膜を化合物の結合を測定するために用いうる。結合の測定のためには、放射標識された又は蛍光標識された化合物を使用しうる。対照化合物として、ヒトの組換えＦＳＨを用いることができる。別法として、競争結合検定を行なうこともできる。
【００３５】
他の検定は、受容体が媒介するcAMP蓄積の刺激を測定することによりＦＳＨ受容体のアゴニスト化合物についてスクリーニングする工程を含む。こうして、このような方法は、宿主細胞の細胞表面上で該受容体を発現する工程及び該細胞を該試験化合物と接触させる工程を含む。次いで、cAMPの量が測定される。cAMPのレベルは、該受容体への結合に及ぼす試験化合物の阻害効果又は刺激効果に応じて低減又は増大する。接触させた細胞における、例えばcAMPレベルの直接測定に加えて、受容体をコードするＤＮＡによるトランスフェクションと併せてその発現がcAMPのレベルに応答するレポーター遺伝子をコードする第二のＤＮＡでもトランスフェクトされた細胞株を用いることができる。このようなレポーター遺伝子はcAMP誘導性であるかも知れず、又は該遺伝子が新規なcAMP応答性因子と連結されるような方法で構築されるかも知れない。一般的に、レポーター遺伝子の発現はcAMPレベルを変化させるように反応する任意の応答因子により制御されるかも知れない。適切なレポーター遺伝子は、例えば、LacZ、アルカリ性ホスファターゼ、ホタルのルシフェラーゼ及び緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化(transactivation)検定の原理は、当分野でよく知られており、例えばストラトワ, シイエイチ.,ヒムラー, エイ. 及びクゼルニロフスキー, エイ.ピイ., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574.に記載されている。
【００３６】
活性化合物を選択するための10-5 Mでの試験は、ＦＳＨが対照として用いられる場合、最大活性の20％を上回る活性を生じなければならない。別の判定基準では、EC50値が＜10-5 M、好ましくは＜10-7 Mでなければならない。当業者は、望ましいEC50値が試験化合物に依存することを認識している。例えば、10-5 M未満のEC50をもつ化合物は一般的に薬物選択の候補と考えられる。この値は10-7 Mより低いことが好ましい。しかしながら、より高いEC50を有するが特定の受容体に対して選択的である化合物は、更により良い候補でありうる。
【００３７】
ヒトのＦＳＨ受容体及びＣ６ＴＫルシフェラーゼ・レポーターを発現する組換えチャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞株を本発明の化合物の検定に用いた。細胞は増殖培地を用いて前晩にコースター・白壁／透明底96穴プレート(コーニング・コースター社、米国、カタログ# 3610)に播種した。次の朝、細胞をｒＦＳＨ又は本発明の化合物の添加により誘導した。該プレートを 5% CO2 37℃で4-7時間インキュベートした。該培地を取除き50μＬのハンクス緩衝液：ルシフェラーゼ検出試薬の50:50 と置き換えた。該プレートをビクター多目的光検出器（ヴァラック社、米国）上照度計測法(luminometry)オプション用いて計数した。実施例に従って、式(I)の化合物は100 μＭ未満の濃度でＦＳＨ受容体の活性を調節することが見出された。下記のものは、10M未満のEC50値を有する化合物の例である：実施例１、実施例１０、実施例１４、実施例２０、実施例２４及び実施例３９。下記のものは、1 M未満のEC50値を有する化合物の例である：実施例５９、実施例６１、実施例９６、実施例９８、実施例１０４及び実施例１０７。
【００３８】
本発明の化合物を調製する適切な方法を以下に概説する。
合成の概要
全スキームにわたって用いられるRa, Rb, Rc等の記号は単に化合物の置換様式の差異を示すために用いられ、その意味は化学式Ｉで用いられる定義に照らせば読者に明白である。
【００３９】
本発明のアミド化合物の合成は、R3が -(CH2) x -C(O)-NR5-R6又は -(CH2) y (O)-NR5 -(C1-C12)アルキルである場合、スキーム１及びスキーム２で概説される固相方法を用いて実施され得る。スキーム１で示されるように、光不安定な(photolabile)ブロモリンカーでプレロードされたテンタゲル・アミン樹脂をまずテトラヒドロフラン中で過剰の第一級アミンで処理する。次に、該樹脂に結合した第二級アミンをO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HATU)を用いて骨格(scaffold)と反応させ該樹脂に結合したヨードフェニル中間体を形成させる。このヨードフェニル中間体とアリールボロン酸とのスズキ・カップリングは光切断後に該ビスアリール化合物を生ずる。
【００４０】
【化４】
【００４１】
【化５】
【００４２】
【化６】
【００４３】
【化７】
【００４４】
この合成は、第一級アミン Ra NH2 を用いる光不安定なブロモリンカーを予め結合させたテンタゲル・アミン樹脂のアルキル化で開始する。得られた樹脂に結合した第二級アミンは5-ヒダントイン酢酸とカップリングした後、4-ヨードベンジルブロミドを用いた塩基触媒のアルキル化により、該樹脂に結合したヨードフェニル中間体を生ずる。アリールボロン酸 (aryl boronic acid)とのスズキ・カップリングは光切断後に所望の産物を生ずる。
【００４５】
【化８】
【００４６】
スキーム６は該ペプトイド法を図示する。この合成はＤＩＣを用いたブロモ酢酸とテンタゲル S OH アルコール樹脂のカップリングで開始され、ブロモ酢酸エステルを形成する。このエステルは過剰の第一級アミンで処理した後、HATUを用いてBoc-N-Me-L-4-ヨードPhe-OHとカップリングさせるとヨードフェニル中間体を形成する。アリールボロン酸を用いたスズキ・カップリング後、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(30%)によるBoc-脱保護を行い、次いでトリエチルアミン/ジクロロメタン(5%)による処理を行なうと、環化遊離(cyclization release)を経てジケトピペラジン産物を生ずる。
【００４７】
スキーム７はミツノブ法を図示する。この合成は混合無水物法を用いたテンタゲル S OH樹脂とFmocアミノ酸との間のエステル形成で始まる。ピペリジンを用いたFmoc保護基の除去及び2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドによる再保護を行なうとスルホンアミド中間体を生ずる。第二級スルホンアミドとアルコールとのミツノブ反応の後、スルホニル保護基を脱保護すると第二級アミン中間体を生ずる。次いで、このアミンを、Boc-N-Me-L-4-ヨードPhe-OHとカップリングし、続いてアリールボロン酸とスズキ・カップリングするとビスアリール中間体を生ずる。トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(30%)を用いたBoc保護基を除去した後、トリエチルアミン/ジクロロメタン(5%)により処理すると、環化遊離反応を経て所望のジケトピペラジンを生ずる。例えば3-置換された外側フェニル環を特徴とする化合物を調製するために、該ヨードフェニル中間体を、スズキ・カップリングによって3-ホルミルベンゼンボロン酸と反応させた後還元的アミノ化を行なってもよく、そしてアミド、尿素、及びカルバミン酸塩へのさらなる合成を行いうる。
【００４８】
スキーム７にも示すように、ミツノブ反応で用いられる Ra シントンがω-クロロアルカノールである場合、該クロロ基はPhSH-DBU (DBU = 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エン)が媒介する脱保護反応中フェニルスルフィドに転換されうる。ω-ブロモアルカノールがミツノブ反応で用いられる場合、PhSH-DBUが媒介する脱保護反応の前にジメチルアミンで処理するとジメチルアミノアルキル基を生ずる。これらの二つの変換はフェニルスルフィド及びジメチルアミノを含む化合物の合成を可能にする。
【００４９】
スキーム８は還元的アミノ化法を図示する。重要な反応工程において、該樹脂に結合した第二級アミンは共役アルデヒドを用いる還元的アミノ化を経て生成する。他の合成工程はスキーム７のものと類似している。
【００５０】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００５４】
【化１３】
【００５５】
【化１４】
【００５６】
【化１５】
【００５７】
【化１６】
【００５８】
【化１７】
実施例
一般的方法 プロトン及び炭素の核磁気共鳴スペクトル(1H NMR,13C NMR)はバリアン(300 MHz, 75 MHz)分光光度計で記録された。化学シフトはテトラメチルシラン(δ0.0 ppm)との比較において100万分の1(δ)で報告される。市販の試薬は全て分析用等級であり入手したままで用いた。無水溶媒は確実に密閉された瓶入りのものをアルドリッチ社から購入した。固相反応では、全ての振とうはバレル・リスト−アクション・シェーカーで実施した。それぞれの洗浄周期は特に明記しない限り5-10分であった。光切断はメタノール/トリフルオロ酢酸(97:3)中で365 nmで２時間を越えて該樹脂を照射することにより実施した（ランプの強度は±10 nmのバンド幅をもつ365nmバンドパス・フィルターを用いて365 nmで測定され、4.5 mWであった）。
略語 Ac2O:無水酢酸; AIB:α-アミノイソ-酪酸; Ala:アラニニル; Asp:アスパルチル; AsPh3: トリフェニルアルシン; Bn: ベンジル; Boc: tert-ブトキシカルボニル; Bu又はBut:ブチル; CDCl3: クロロホルム-d; DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7 ; DCC: 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド; DCM:ジクロロメタン; DIAD: ジイソプロピルアゾジカルボキシレート; DIC: 1,3-ジイソプロピルカルボジイミド; DIEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン; DMA: N,N-ジメチルアセタミド; DMAP: 4-ジメチルアミノピリジン; DME: 1,2-ジメトキシエタン; DMF: N,N-ジメチルホルムアミド; DMSO: ジメチルスルホキシド; Et: エチル; Et3N又はTEA:トリエチルアミン; EtOAc:酢酸エチル; EtOH: エタノール; Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル; Gly:グリシニル; HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート; HPLC: 高性能液体クロマトグラフィー; HOAc: 酢酸; HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール; Lys:リシニル; Me: メチル; MeOH: メタノール; MeOCOCl:クロロギ酸メチル; MeNCO:メチルイソシアネート; Me3SiCl又はTMSCl:クロロトリメチルシラン; MS: 質量スペクトル; Na(OAc)3BH: 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム; NMP: N-メチルピロリジノン; Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0); Pd(PPh3)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0); Phe: フェニルアラニニル; PPh3: トリフェニルホスフィン; PyBrOP: ブロモ(トリス- ピロリジノ)ホスホニウム・テトラフルオロホスフェート; Ser:セリニル; TFA:トリフルオロ酢酸; THF:テトラヒドロフラン; TLC:薄層クロマトグラフィー; TMOF: オルトギ酸トリメチル; TsOH: トルエンスルホン酸。
(I.) ボロン酸の合成 ( スキーム 3)
(I.a.) 3,5- ジメチル -4- メトキシベンゼンボロン酸 ( 一般的手法 )
【００５９】
【化１８】
(I.b.) 3,5- ジメチル - ベンゼンボロン酸
【００６０】
【化１９】
(II.) N- 置換された 4- ヨードフェニルアラニン・シントンの合成
(II.a.) Boc-L-N- メチル -4- ヨードフェニルアラニン :
【００６１】
【化２０】
(II.b.) Boc-D-N- メチル -4- ヨードフェニルアラニン
【００６２】
【化２１】
(II.c.) Fmoc-L-N- ブチル -4- ヨードフェニルアラニン（スキーム 4 ）
【００６３】
【化２２】
(II.d.) 他のN-置換アミノ酸を調製するために同じ方法が用いられた。
Fmoc-L( 又は D)-N-(Et, Pr, or Bu)-4- ヨードフェニルアラニン
【００６４】
【化２３】
(III.a.)(3S)-1-N- ヒドロキシカルボニルメチル -3-(4- ヨードベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン（スキーム４）
【００６５】
【化２４】
【００６６】
該アミド(8.16 g, 14.2 mmol)を10% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン100 mLに溶解し、室温で18時間攪拌した。その溶媒を真空中で除去した。残留物を60 mLのジクロロメタンに再溶解しpHが約９になるまでトリエチルアミンで処理した。得られた混合物を16時間加熱還流した。その溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解した。該有機相を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、7.89 gのエチルエステル中間体を得た。該エステル(5.4 g, 12.6 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)及び水(30 mL)の混合物に溶解し、水酸化リチウム(1.0 g, 41.8mmol)を添加した。該反応液を室温に４日間保持した後、その反応混合物をエーテルで抽出した。該水相をpH <1.5まで酸性にし、濁った混合物を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、2.78 g(57%)の所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): 7.6 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.3 (t, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.15-2.9 (m, 3H), 2.83 (s, 3H); MS m/z 392.4 (M+H)。
(III.b.)N- ブチルオキシカルボニル -N-(4- ヨードベンジル ) グリシン（スキーム４）
【００６７】
【化２５】
【００６８】
この中間体(2.3 g, 6.62 mmol)をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(0.74 g, 7.3 mmol)を添加した後、クロロギ酸ブチル(1.0 g, 7.3 mmol)を滴下して添加し、次いで室温で16時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、2.6 g (88%)のN-ブチルオキシカルボニル-N-(4-ヨードベンジル)グリシン・tert-ブチルエステルを黄色油として得た。
【００６９】
この油(2.6g, 5.8 mmol)を4M塩化水素を含むジオキサンに溶解し、室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、2.26 g (98%)の所望する骨格を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3) ：7.67 (d, 2H), 7 (m, 2H), 4.5 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.7 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 0.9 (t, 3H); MS m/z 392.4 (M+H)。
(III.c) 3-(4- ヨードベンズアミド )-2- オキソ -1- ピロリジン酢酸
【００７０】
【化２６】
(III.d.) 1-N-(4- ヨードベンジル )-3- ヒドロキシカルボニルメチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン（スキーム４）
【００７１】
【化２７】
【００７２】
上記化合物(8.0 g)を、 Boc-D,L- アスパラギン酸β- ベンジルエステル(9.0 g)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(11.1 g)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.1 g)を含む200 mLのジクロロメタンで室温で16時間処理した。この溶液に酢酸(12 mL)を添加した後、更に１時間攪拌した。該溶液を濾過し、ジクロロメタン溶媒を減圧下で除去した。その残留物を酢酸エチルに再溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、1Mの塩酸、及び塩水で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、精製収量23.85 gのジペプチド中間体が得られた。
【００７３】
ジクロロメタン(270 mL)及びトリフルオロ酢酸(30mL)に溶解した上記ジペプチド(23.8 g)の溶液を室温で6時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(240 mL)に再溶解した。トリエチルアミンを添加し、該溶液を４時間加熱還流した。ジクロロメタン及びトリエチルアミンを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。その有機層を1M塩酸で洗浄すると、白色の固体が形成した。この白色固体を濾別し真空下で乾燥し精製収量11.64 gを得た。
【００７４】
上記の白色固体をテトラヒドロフラン(150mL)及び4M水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)に溶解し、この混合物を室温で16時間攪拌した。その溶媒を蒸発させ残留物を70 mLの水に再溶解した。この溶液を12M 塩酸でpH 6に酸性化すると、白色の沈殿を生じ、該沈殿を集めて真空下で乾燥し、6.0 gの表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) : 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.90-3.60 (dd, 2H), 2.90-2.60 (m, 2H) 。
【００７５】
(III.e.) 1-N- メチル -3-N- ヒドロキシカルボニル -4-(4- ヨードベンジル ) ヒダントイン（スキーム４）
【００７６】
【化２８】
【００７７】
N-アセチル-p-ヨードフェニルアラニン (15 g, 45.4 mmol)を、150 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した231 mg (90.88 mmol)の酸化銀及び11.32 mL (182 mmol)のヨウ化メチルの溶液で室温で16時間処理した。この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を1M塩酸(300 mL)で希釈し、酢酸エチル(300 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(300 mL x 3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、14 g (86%)のN-アセチル-N-メチル-4-ヨードフェニルアラニンメチルエステルを黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3)： 7.61 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.03-5.09 (dd, 1H), 3.31-3.97 (dd, 1H), 3.02-3.13 (dd, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.99 (s, 3H) 。
【００７８】
得られたエステル(14 g, 39.4 mmol)を6M塩酸200 mL中で16時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、200 mLの水で希釈し、濾過した。濾液を真空乾燥し黄色固体を得た。この黄色固体を250 mLのメタノールに溶解し、0℃まで冷却した。塩化スルホニル(25 mL)を慎重に該溶液に添加し、混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去して12.1 gのN-メチル-4-ヨードフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)： 7.68 9d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.21-3.54 (m, 2H), 3.12 (s, 3H),2.49 (s, 3H) 。
【００７９】
得られたエステル(7.23 g, 20.3 mmol)を、50 mLのトルエン中で、2.45 mL (21.8 mmol)のエチルイソシアネートホルメートと共に16時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（2:1 ヘキサン/酢酸エチル）により精製して、6.0 g (71%)のヒダントインエチルエステル中間体を得た。1H NMR (CDCl3) : 7.63 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.17-4.23 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.23 (t, 3H) 。
【００８０】
上記エチルエステル( 5.8 g, 13.9 mmol)を、60 mLの3:1 テトラヒドロフラン/水に溶解した2 g (84 mmol)の水酸化リチウムと室温で6時間反応させた。この反応混合物をエーテルで洗浄し、該水層を濃塩酸でpH 1.5に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、4.5 g (83%)の所望のヒダントインカルボン酸を得た。1H NMR (DMSO-d6) : 7.61 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.44 (dd, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 2.80 (s, 3H); MS m/z 389.2 (M+H) 。
アミド化合物の固相合成（スキーム１）
【実施例１】
【００８１】
(3S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００８２】
【化２９】
スキーム１の一般的手法
大きな振とう容器に、10 g (2.7 mmol)のテンタゲル-S-NH2 (ラップ・ポリマー社)、100 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、4.78 g (8.10 mmol)のN-アルファ-N-イプシロン-ビス-Fmoc-L-リシン、1.10 g (8.10 mmol)のHOBtを入れ、10分間振とうした。2.54 mL (16.2 mmol)分のDICを該容器に添加し、混合物を室温で16時間振とうした。その溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をニンヒドリン及びブロモフェノールの両方で試験したが陰性であった。この樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)中の20％ピペラジン溶液で処理し、室温で1.5時間振とうした。その溶液を排出し、樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をニンヒドリン及びブロモフェノールで試験したところ両方とも陽性であった。該樹脂を4.36 g (16.8 mmol)の4-ブロモメチル-3-ニトロ安息香酸、4.24 g (33.6 mmol)のDIC、2.28 g (16.8 mmol)のHOBt、及び150 mLのジクロロメタンの予め混合した（45分）溶液で処理し、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し真空乾燥した。該樹脂の一部はブロモフェノール・ブルーで陰性の試験結果であった。
【００８３】
600 mg (.324 mmol)分の樹脂を6 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに懸濁し、0.43 mL (3.24 mmol)の1-ヘキシルアミン、564 μＬ (32.4 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、及び240 mg (0.648 mmol)のN,N,N,N-ヨウ化テトラブチルアンモニウムで処理し、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。
【００８４】
200 mg (0.11 mmol)分の樹脂を、室温で16時間130 mg (0.324 mmol)の骨格(N-ヒドロキシカルボキシメチル-(3S)-3-(4-ヨードベンジル)-4-N-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペリジン)、123 mg (0.324 mmol)のHATU, 113 μＬ (0.648 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、及び2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドと振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。次に、該樹脂を、50 Wの電子レンジで1時間116 mg (0.551 mmol)のトリメトキシベンジルボロン酸、5.1 mg (0.0056 mmol)のPd2(dba)3、6.9 mg (0.022 mmol)のトリフェニルアルシン、173 mg (1.14 mmol)のフッ化セシウムを用いて1.6 mL of 1,2-ジメトキシエタン及び0.4 mLのエタノールの水溶液中で処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。マイクロ波照射によるカップリングの周期の後に、洗浄を反復した。該樹脂を、365 nm、50℃で3%のトリフルオロ酢酸を含む10 mLのメタノール溶液中で照射し、濾過し、該濾液をHPLC (0.05%のトリフルオロ酢酸と10-90%アセトニトリル/水)により精製して3.1 mg (7 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) :7.56 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 4.37 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (dd, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (d, 1H), 1.47 (br m, 2H), 1.29 (br m, 6H), 0.88 (m, 3H); MS: m/z 526.3 (M+H)。
【実施例２】
【００８５】
(3S)-1-N- ヘプチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００８６】
【化３０】
【実施例３】
【００８７】
(3S)-1-N-4- クロロフェンエチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００８８】
【化３１】
【実施例４】
【００８９】
(3S)-1-N-4- クロロフェンエチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,5- ジメチル -4- メトキシ - フェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００９０】
【化３２】
【実施例５】
【００９１】
(3S)-1-N-4- クロロフェンエチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,5- ジメチルフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００９２】
【化３３】
【実施例６】
【００９３】
(3R,S)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3-( ヘキシルアミノカルニルメチル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００９４】
【化３４】
【実施例７】
【００９５】
(3R,S)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3-( ヘプチルアミノカルボニルメチル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００９６】
【化３５】
【実施例８】
【００９７】
(3S)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3-( ヘキシルアミノカルボニルメチル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【００９８】
【化３６】
【実施例９】
【００９９】
(3S)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3-( ヘプチルアミノカルボニルメチル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１００】
【化３７】
【実施例１０】
【０１０１】
(5R,S)-1-N- メチル -3-N- ヘプチルアミノカルボニルメチル -5-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジルヒダントイン
【０１０２】
【化３８】
【実施例１１】
【０１０３】
(3S)-1-N- イソブチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１０４】
【化３９】
アミド化合物の固相合成（スキーム２）
【実施例１２】
【０１０５】
(3S)-1-N-(4- クロロフェンエチルアミノ ) カルボニルメチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノ - カルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル -4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１０６】
【化４０】
小さな振とう容器を、400 mg (0.216 mmol)のテンタゲル-S-NH-光不安定性リンカー樹脂 (スキーム１の一般的手法で記載したものと同じ方法を用いて調製した)で満たした。N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)、4-クロロフェンエチルアミン(0.47 g, 5.4 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL, 2.16 mmol)、及びBu4NI (0.16 g, 0.432 mmol)を順次該振とう器に添加し、該混合物を室温で18時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験したところ陽性であった。該アミン樹脂を次いで室温で18時間(3S)-1-ヒドロキシカルボニルメチル-4メチル-3-(4-ヨードベンジル)-2,5-ジケトピペラジン(0.26 g, 0.648 mmol)及びHATU (0.246 g, 0.648 mmol)を予め混合した溶液を用いてジクロロメタン(10 mL)中で処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験したところ陰性であった。該樹脂を3-ホルミルベンゼンボロン酸(97 mg, 0.648 mmol)、Pd(PPh3)4 (12.5 mg, 0.0108 mmol)、炭酸カリウム(0.090 mg, 0.65 mmol)、及び4 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで、55℃で18時間処理した。該混合物を室温まで冷却し、該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂に、TMOF (4 mL)、ブチルアミン(0.158 g, 2.16 mmol)、及びNa(OAc)3BH (0.485 g, 2.16 mmol)を添加し、該混合物は室温で18時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、15% 炭酸カリウム水溶液(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。該樹脂の200 mg (0.10 mmol)を室温で18時間メチルイソシアネート(0.092 g, 1.61 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5 mL)、及びジクロロメタン(1.5 mL)で処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。10 mLの3%トリフルオロ酢酸/メタノール中における50℃での光切断及びHPLC精製により、4.5 mg (6.9%)の表題化合物を無色のゴムとして得た。 1H NMR (CDCl3) :8.07 (s,1 H), 7.89-7.81(m, 2 H), 7.66-7.02 (m, 9H), 6.05(m, 1H), 5.95(m, 1H), 4.54(s, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.60-3.10 (m, 5H), 3.10 (s, 3H),2.85-2.65 (m, 6H), 1.63-1.52 (m,2H), 1.40-1.22 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS m/z 632.2 (M)。
【実施例１３】
【０１０７】
(3S)-1-N-(4- ペンチルアミノ ) カルボニルメチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノ - カルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル -4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１０８】
【化４１】
【実施例１４】
【０１０９】
N- ブチルオキシカルボニル -N-((4-(2-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル ) シクロプロピルメチルアミノ - グリシンアミド
【０１１０】
【化４２】
【実施例１５】
【０１１１】
N- ヘキサノイル -N-((4-(2-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル ) シクロプロピルメチルアミノ - グリシンアミド
【０１１２】
【化４３】
【実施例１６】
【０１１３】
N- ブチルオキシカルボニル -N-((4-(2-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル )- フェニル ) ベンジル ) シクロプロピルメチルアミノ - グリシンアミド
【０１１４】
【化４４】
【実施例１７】
【０１１５】
(3S)-1-N-(4- クロロフェンエチルアミノ ) カルボニルメチル -3-(4-(3-(N- メトキシカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル -4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１１６】
【化４５】
【実施例１８】
【０１１７】
N- ブチルオキシカルボニル -N-((4-(2-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル ) プロピルメチルアミノ - グリシンアミド
【０１１８】
【化４６】
【実施例１９】
【０１１９】
N- ブチルオキシカルボニル -N-((4-(2-(N- メトキシカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル )- フェニル ) ベンジル ) プロピルメチルアミノ - グリシンアミド
【０１２０】
【化４７】
【実施例２０】
【０１２１】
(3S)-1-N-(4- クロロフェンエチルアミノ ) カルボニルメチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノ - カ ルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンゾイルアミノ -1- カルボキシメチル - カプロラクラム
【０１２２】
【化４８】
【実施例２１】
【０１２３】
(3S)-1-N-(3- フェニルプロピル -1- アミノ ) カルボニルメチル -3-(4-(3-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンゾイルアミノ -2- オキソ -1- ピロール
【０１２４】
【化４９】
ヒダントインアミド化合物の合成（スキーム５）
【実施例２２】
【０１２５】
(5R,S)-3-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-5- ヘキシルアミノカルボニルメチル - ヒダントイン
【０１２６】
【化５０】
【実施例２３】
【０１２７】
(5R,S)-3-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-5- ヘプチルアミノカルボニルメチル - ヒダントイン
【０１２８】
【化５１】
ジケトピペラジン化合物の合成−ペプトイド法（スキーム６）
【実施例２４】
【０１２９】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１３０】
【化５２】
200 mg (0.06 mmol)のテンタゲル-S-OH (ラップ社)樹脂を、小さな振とう容器において、予め混合したBrCH2CO2H (50 mg, 0.36 mmol)及びDIC (56 uL, 0.36 mmol)を含むジクロロメタン(2 mL)溶液で室温で16時間処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、該樹脂に結合したブロモアセテートを得た。
【０１３１】
1-オクチルアミン(0.20 mL, 0.6 mmol, 10 eq)をジメチルスルホキシドに溶解した溶液を上記ブロモアセテート樹脂に添加し、該混合物を室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、該樹脂に結合した第二級アミンを得た。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験したところ陽性であった。
【０１３２】
該アミン樹脂に、予め混合したBoc-L-N-Me-(4-ヨード)フェニルアラニン(73 mg, 0.18 mmol)、HATU (68 mg, 0.18 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(63 uL, 0.36 mmol)を含む2 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を添加し、生じた混合物を室温で16時間振とうした。その後、該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、該樹脂に結合したヨードフェニル化合物を得た。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験したところ陰性であった。
【０１３３】
該ヨードフェニル樹脂を、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に懸濁し、次いで3,4,5-トリメトキシベンゼン-ボロン酸(51 mg, 0.24 mmol)、炭酸カリウム(41 mg, 0.30 mmol)、及びPd(PPh3)4 (14 mg, 0.012 mmol)とともに65℃で16時間加熱した。該混合物を、室温まで冷却し、排出し、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(4X)で洗浄し、該樹脂に結合したビフェニル化合物を得た。
【０１３４】
該ビフェニル樹脂を30% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(2 mL)を用いて室温で2時間処理し、該Boc保護基を除去した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を次いで2 mLの5%トリエチルアミン/ジクロロメタンとともに室温で16時間振とうし、所望する産物の完全な環化遊離を生じさせた。該粗化合物は逆相前処理-HPLCにより精製し4.0 mg (13%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.77 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.21 (t, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.62 (dd, 1H), 1.25 (m, 10H), 0.88 (m, 4H), 0.46 (t, 3H); MS m/z 497.3 (M+H)。
【実施例２５】
【０１３５】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１３６】
【化５３】
【実施例２６】
【０１３７】
(3S)-1-N- ブチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１３８】
【化５４】
【実施例２７】
【０１３９】
(3S)-1-N- ペンチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１４０】
【化５５】
【実施例２８】
【０１４１】
(3S)-1-N- ヘプチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１４２】
【化５６】
【実施例２９】
【０１４３】
(3S)-1-N- ノニル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１４４】
【化５７】
【実施例３０】
【０１４５】
(3S)-1-N- デシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ 1,4- ピペラジン
【０１４６】
【化５８】
【実施例３１】
【０１４７】
(3S)-1-N- ウンデシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１４８】
【化５９】
【実施例３２】
【０１４９】
(3S)-1-N- ドデシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１５０】
【化６０】
【実施例３３】
【０１５１】
(3S)-1-N-(3- ブトキシプロピル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１５２】
【化６１】
【実施例３４】
【０１５３】
(3S)-1-N-(3- イソプロポキシプロピル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１５４】
【化６２】
【実施例３５】
【０１５５】
(3S)-1-N-(3- エトキシプロピル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１５６】
【化６３】
【実施例３６】
【０１５７】
(3S)-1-N- フェンエチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１５８】
【化６４】
【実施例３７】
【０１５９】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4- ジメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１６０】
【化６５】
【実施例３８】
【０１６１】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,5- ジメチル -4- メトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１６２】
【化６６】
【実施例３９】
【０１６３】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,5- ジメチル -4- メトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１６４】
【化６７】
【実施例４０】
【０１６５】
(3S)-1-N-(N- メチル -N- ヘキシルアミノカルボニルメチル )-3-(4-(3,5- ジメチル -4- メトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１６６】
【化６８】
【実施例４１】
【０１６７】
(3S)-1-N-(1- ピペリジンカルボニルメチル )-3-(4-(3,5- ジメチル -4- メトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１６８】
【化６９】
ジケトピペラジン化合物の合成−ミツノブ法（スキーム７）
【実施例４２】
【０１６９】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１７０】
【化７０】
振とう容器に500 mg (0.15 mmol)のテンタゲル-S-OH (ラップ社)を充填した。143 mg (0.435 mmol)のFmoc-L-Ala-OH・H2O、134 mg (0.653 mmol)の2,6-ジクロロベンゾイルクロライド、及び83μＬ(0.10 mmol)のピリジンを含む2.5 mL DMA溶液を該振とう容器に添加し、該混合物は室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。ＵＶによる収率のFmoc測定を行い、該収率が<90%である場合、該カップリングを反復した。該収率が>90%である場合、該樹脂を20% ピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド溶液とともに室温で1.5時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノールブルーで試験し、陽性結果が得られた。
【０１７１】
該樹脂は170 mg (0.75 mmol)の2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド、99μＬ(0.75 mmol)のコリジン(collidine)、及び4.6 mLのジクロロメタンで処理し室温で3時間振とうした。該振とう容器は排出し、該樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂のアリコートはブロモフェノール・ブルーで試験し、陰性結果が得られた。該樹脂を含む該振とう容器を氷/メタノール槽で-15℃まで冷却し、-15℃の氷/メタノール槽内で調製された284 μＬ（1.8 mmoL)の1-オクタノール、590 mg (2.25 mmol)のPPh3、及び355 μＬ（1.8 mmol)のDIADを含む3.0 mLのNMP溶液で処理した。該振とう容器を−15 ℃の氷/メタノール槽上で懸濁し、16時間（その間に反応温度が徐々に室温まで上昇した）振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をNMP (3X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を3 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、231 μＬ（2.25 mmol)のチオフェノール、101 μＬ（0.675mmol)のDBUで処理し、室温で1.5時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験し、陽性結果が得られた。
【０１７２】
該容器を180 mg (0.45 mmol)のBoc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニン、170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで満たし、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ、陰性結果が得られた。該樹脂を154 mg (0.725 mmol)の3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸、6.5 mg (0.0071 mmol)のPd2(dba)3、9.3 mg (0.30 mmol)のトリフェニルアルシン、220 mg (1.44 mmol)のフッ化セシウム、4 mLの1,2-ジメトキシエタン及び1 mLのエタノールで処理した。該容器を10分間振とうした後50 Wで1.5時間レンジにより加熱した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。
【０１７３】
該樹脂を20％のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液で処理し室温で2時間振とうした。次いで、該樹脂を10％のTEAを含むジクロロメタン溶液で処理し室温で16時間振とうした。該上清を回収し、該樹脂はジクロロメタン(2X)で洗浄し、該洗浄液を該上清と合わせ、該溶媒を真空除去した。該化合物をHPLC（10-90%アセトニトリル/水と0.05% トリフルオロ酢酸）により精製して15 mg (20%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): 7.47 (d, J=8.3, 2H), 7.14 (d, J=8.3, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.20 (t, J=4.4, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (q, J=7.0, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.34 (dd,J=4.2, 13.8, 1H), 3.16 (dd,J=4.2, 13.8, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.57 (m,1H), 1.41 (m, 1H), 1.23 (m, 10H), 0.84 (t, J=6.6, 3H), 0.57 (d, J=7.0, 3H): 13C NMR (CDCl3) 187.4, 183.0, 167.0, 164.0, 153.4, 140.4, 136.3, 134.3, 131.4, 131.0, 129.8, 129.4, 128.2, 126.3, 105.3, 104.0, 102.7, 64.0, 62.9, 57.3, 56.1, 55.2, 45.4, 44.7, 44.3, 36.8, 32.2, 31.6, 31.2, 30.2, 29.0, 26.8, 22.5, 19.7, 18.1, 16.8, 14.1; MS m/z 511.3 (M+H)。
【実施例４３】
【０１７４】
(3R,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１７５】
【化７１】
【実施例４４】
【０１７６】
(3R,6R)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１７７】
【化７２】
【実施例４５】
【０１７８】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１７９】
【化７３】
【実施例４６】
【０１８０】
(3S,6S)-1-N- ヘプチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１８１】
【化７４】
【実施例４７】
【０１８２】
(3S,6R)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１８３】
【化７５】
【実施例４８】
【０１８４】
(3S,6R)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１８５】
【化７６】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、1.0 g (0.30 mmol)及びFmoc-D-Ala-OHを用いて、6.4 mg (4.2 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.47 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60-2.80 (m, 7H),1.34 (m, 5H), 1.22 (m, 10H), 0.83 (t, 3H); MS m/z 511.2 (M+H)。
【実施例４９】
【０１８７】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,5- ジメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１８８】
【化７７】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、1.0 g (0.30 mmol)及び3,5-ジメトキシベンゼンボロン酸を用いて、6.0 mg (4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.45 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.62 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.75 (q, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.23-1.40 (m, 11H), 0.85 (t, 3H), 0.59 (d, 3H); MS(m/z) 481.2 (M+H)。
【実施例５０】
【０１９０】
(3S,6S)-1-N- フェンエチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１９１】
【化７８】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びフェンエチルアルコールを用いて、2.0 mg (2.7%)の表題化合物を得た。 MS m/z 503.5 (M+H)。
【実施例５１】
【０１９３】
(3S,6S)-1-N-(3- フェニルプロピル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１９４】
【化７９】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び3-フェニルプロパノールを用いて、0.9 mg (1.1%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.38-7.10 (m, 7H), 6.70 (s, 2H), 4.17 (t, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (q, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 517.5 (M+H)。
【実施例５２】
【０１９６】
(3S,6S)-1-N-(4- フェニルブチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０１９７】
【化８０】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、450 mg (0.13 mmol)の樹脂及び4-フェニルブタノールを用いて、1.2 mg (1.7%)の表題化合物を得た。MS m/z 531.2 (M+H) 。
【実施例５３】
【０１９９】
(3S,6S)-1-N-(2-(4- メトキシフェニル )- エチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２００】
【化８１】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、450 mg (0.13 mmol)の樹脂及び4-メトキシフェンエチルアルコールを用いて、1.2 mg (1.7%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (dt, 1H), 2.63 (dt, 2H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 533.1 (M+H) 。
【実施例５４】
【０２０２】
(3S,6S)-1-N-(2- シクロヘキシルエチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２０３】
【化８２】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び2-シクロヘキシルエタノールを用いて、2.5 mg (3.3%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.21 (t, 1H), 4.12 (q, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 1.80-0.80 (m, 12H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 509.5 (M+H) 。
【実施例５５】
【０２０５】
(3S,6S)-1-N-(3-(4- メトキシフェニル ) プロピル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２０６】
【化８３】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、450 mg (0.13 mmol)の樹脂及び4-メトキシフェニル-1-プロパノールを用いて、0.4 mg (0.6%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69-3.36 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.40-1.80 (m, 2H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 547.5 (M+H)。
【実施例５６】
【０２０８】
(3S,6S)-1-N-(4-(4- メトキシフェニル ) ブチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２０９】
【化８４】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、450 mg (0.13 mmol)の樹脂及び4-(4-メトキシフェニル)-1-ブタノールを用いて、0.5 mg (0.7%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.23 (m,1H), 0.82 (m, 1H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 561.5 (M+H)。
【実施例５７】
【０２１１】
(3S,6S)-1-N-(5- フェニルペンチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２１２】
【化８５】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び5-フェニル-1-ペンタノールを用いて、1.8 mg (2.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.49 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.58 (d, 3H); MS m/z 545.2 (M+H) 。
【実施例５８】
【０２１４】
(3S,6S)-1-N-(6- フェニルヘキシル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２１５】
【化８６】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び6-フェニル-1-ヘキサノールを用いて、2.2 mg (2.6%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3)：7.49 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 4.27 (t, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 559.2 (M+H) 。
【実施例５９】
【０２１７】
(3S,6S)-1-N-(7- フェニルヘプチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２１８】
【化８７】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び7-フェニル-1-ヘプタノールを用いて、1.3 mg (4.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.48 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (q, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.31 (m, 8H), 0.59 (d, 3H); MS m/z 573.2 (M+H) 。
【実施例６０】
【０２２０】
(3S,6S)-1-N-(8- フェニルオクチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２２１】
【化８８】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び8-フェニル-1-オクタノールを用いて、1.9 mg (2.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.50 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 4.31 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (q, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.28 (m, 10H), 0.58 (d, 3H); MS m/z 587.2 (M+H)。
【実施例６１】
【０２２３】
(3S,6S)-1-N-(7- メチルオクチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２２４】
【化８９】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び7-メチルオクタン-1-オールを用いて、3.1 mg (4.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.49 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 4.24 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (q, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.26 (m, 11H), 0.85 (d, 3H), 0.58 (d, 3H); MS m/z 525.2 (M+H)。
【実施例６２】
【０２２６】
(3S,6S)-1-N- ノニル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２２７】
【化９０】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び1-ノナノールを用いて、1.8 mg (11%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :7.50 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 1.30 (m, 14H), 0.86 (t, 3H), 0.58 (d, 3H); MS: m/z 525.3 (M+H)。
【実施例６３】
【０２２９】
(3S,6S)-1-N-(4-(4- クロロフェニル ) ブチル )-3-(4-(3,5- ジメチル l-4- メトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２３０】
【化９１】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、750 mg (0.23 mmol)の樹脂及び4-(4-クロロフェニル)ブタノール（シイ.ケイ・ロウ, エス.タルディフ, シイ.デュフレーヌ, ジェイ.シュエイゲッツ, J. Org. Chem., 1989, 54,491-4の文献手法に従って調製された）を用いて、53 mg (42%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.5 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.27 (dd, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.5 (m, 4H), 0.58 (d, 3H). MS: m/z 533.3 (M+H)。
【実施例６４】
【０２３２】
(3S,6S)-1-N-(4-(4-( フェニルチオ ) ブチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２３３】
【化９２】
一般的手法Ａ（スキーム７）に従い、100 mg (0.03 mmol)の樹脂及び4-クロロブタン-1-オールを用いて、0.5 mg (3%)の表題化合物を得た。MS: m/z 563.2 (M+H)。
【実施例６５】
【０２３５】
(3S,6S)-1-N-(4-(5-( フェニルチオ ) ペンチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２３６】
【化９３】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び5-クロロペンタン-1-オールを用いて、37 mg (43%)の生成物を得た。MS: m/z 577.3 (M+H)。
【実施例６６】
【０２３８】
(3S,6S)-1-N-(4-(6-( フェニルチオ ) ヘキシル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル l-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２３９】
【化９４】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、750 mg (0.23 mmol)の樹脂及び6-クロロヘキサン-1-オールを用いて、37 mg (28%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.5 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.15 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 4.28 (dd, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.3 (m, 2H), 0.60 (d, 3H); MS: m/z 591.2 (M+H)。
【実施例６７】
【０２４１】
(3S,6S)-1-N-(7-N,N- ジメチルアミノヘプチル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２４２】
【化９５】
一般的手法Ａ（実施例４２を参照、スキーム７）に従い、下記のアルキル化工程をミツノブ反応後に挿入したことを除いて、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びブロモ-1-ヘプタノールを用いた：即ち
該ミツノブ反応後、該樹脂を4 mL (8 mmol)のジメチルアミン(2M テトラヒドロフラン溶液)で処理し室温で16時間振とうし、ブロモ基をジメチルアミノ基へ完全に転換した。該溶液を排出し、該樹脂をテトラヒドロフラン(3X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂はブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。
【０２４４】
残りの工程は一般的手法Ａに記載したものと同一である。1.3 mg (1.6%)の表題化合物が得られた。 1H NMR (CDCl3):7.48 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.34 (m, 10H), 0.58 (d, 3H); MS m/z 540.3 (M+H) 。
【実施例６８】
【０２４５】
(3R,6R)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２４６】
【化９６】
尿素類似体のための一般的手法Ｂ（スキーム７）
振とう容器を500 mg (0.15 mmol)のテンタゲル-S-OH (ラップ社)で満たした。143 mg (0.435 mmol)のFmoc-D-Ala-OH・H2O、134 mg (0.653 mmol)の2,6-ジクロロベンゾイルクロライド、及び83μＬ(0.10 mmol)のピリジンを含む2.5 mL DMA溶液を該振とう容器に添加し、該混合物を室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。ＵＶによる収率のFmoc測定を実施し、該収率が<90%である場合、該カップリングを反復した。該収率が>90%である場合、該樹脂を20% ピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド溶液とともに室温で1.5時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。該樹脂を170 mg (0.75 mmol)の2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド、99μＬ(0.75 mmol)のコリジン、及び4.6 mLのジクロロメタンで処理し室温で3時間振とうした。該振とう容器を空にし、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。該樹脂を含む該振とう容器を氷/メタノール槽内で-15℃まで冷却し、-15℃の氷/メタノール槽内で調製された284 μＬ（1.8 mmoL)の1-オクタノール、590 mg (2.25 mmol)のPPh3、及び355 μＬ（1.8 mmol)のDIADを含む3.0 mLのNMP溶液で処理した。該振とう容器を-15℃の氷/メタノール槽上で懸濁し、16時間（その間に反応液の温度が徐々に室温まで上昇した）振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をNMP (3X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を3 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、231 μＬ（2.25 mmol)のチオフェノール、101 μＬ（0.675 mmol) のDBUで処理し、室温で1.5時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陽性であった。
【０２４８】
該容器を180 mg (0.45 mmol)のBoc-N-メチル-D-4-ヨードフェニルアラニン-OH、170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで満たし、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陰性であった。該樹脂を108 mg (0.725 mmol)の3-ホルミルベンゼン-ボロン酸、6.5 mg (0.0071 mmol)のPd2(dba)3、9.3 mg (0.30 mmol)のトリフェニルアルシン、220 mg (1.44 mmol)のフッ化セシウム、4 mLの1,2-ジメトキシエタン及び1 mLのエタノールで処理した。該容器を10分間振とうした後、50 Wで1.5時間レンジ加熱した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。
【０２４９】
該樹脂を、脱気したTMOF (3X)ですすぎ、10 mlの脱気したTMOFに溶解し、130 μＬ（1.3 mmol)のN-ブチルアミンを含む2 mLのテトラヒドロフラン溶液で処理し、続いて290 mg (1.3 mmol)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂を、TMOF (3X)、15% 炭酸カリウム水溶液(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を10 mLのジクロロメタンに溶解し、過剰(1 mL)のメチルイソシアネートを添加し、該樹脂を室温で16時間振とうした。
【０２５０】
該樹脂を20%のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液で処理し室温で2時間振とうした。次いで該樹脂を10%のTEAを含むジクロロメタン溶液で処理し、室温で16時間振とうし、該上清を回収し、該樹脂をジクロロメタン(2X)で洗浄した。その洗浄液を該上清と合わせ、溶媒を真空で除去し、該化合物をHPLC (10-90%アセトニトリル/水と0.05% トリフルオロ酢酸)により精製し、15.4 mg (19%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.51 (d, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 4.53 (s, 3H), 4.26 (t, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.23 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.9 (m), 2.81 (s, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.25 (m), 0.88 (m), 0.58 (d, 3H); MS m/z 563.3 (M+H) 。
【実施例６９】
【０２５１】
(3R,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２５２】
【化９７】
一般的手法Ｂ（実施例６８を参照、スキーム７）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-Ala-OHを用いて、7.3 mg (9.0 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):7.49 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 4.54 (s, 3H), 4.30 (t, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.9 (m), 2.82 (s, 3H), 1.58 (m), 1.33 (m), 1.22 (m), 0.92 (m), 0.86 (m); MS m/z 563.2 (M+H) 。
【０２５４】
ジケトピペラジン化合物の合成−還元的アミノ化法（スキーム８）
【実施例７０】
【０２５５】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- エチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２５６】
【化９８】
一般的手法：
小さな振とう容器内のテンタゲル-S-OH樹脂(ラップ社、500 mg,0.15 mmol)を、140 mg (0.43 mmol)のFmoc-L-2-アミノブチル酸、130 mg (0.65 mmol)の2,6-ジクロロベンゾイル・クロライド、及び80μＬ(1.0 mmol)のピリジンを含む2 mLのDMA溶液と共に室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。20%のピペリジンを含む10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を該振とう器に添加した。該混合物を1.5時間振とうし、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。ブロモフェノール・ブルーによる該樹脂の一部についての試験から陰性結果を得た。該樹脂を室温で1時間トランス-2-オクテナール(0.37 mL, 2.55 mmol)を含む5mLのトルエンで処理した。溶液を排出し、ジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂をシアノホウ水素化ナトリウム(0.16 g, 2.55 mmol)、酢酸(0.05 mL)を含むメタノール(5 mL)溶液で室温で18時間処理した。溶液を排出し、該樹脂を15% 炭酸カリウム(1X)、水(1X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陽性であった。次いで該樹脂を180 mg (0.45 mmol)のBoc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニン、170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドと室温で16時間反応させた。溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陰性であった。該樹脂を130 mg (0.60 mmol)の3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸、35 mg (0.03 mmol)のPd(PPh3)4、104 mg (0.75 mmol)の炭酸カリウム、5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで、65℃で16時間処理した。該混合物を室温まで冷却し、溶液は排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を、20%のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液で室温で1時間処理し、排出し、ジクロロメタン(1X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、ジクロロメタン(3X)で洗浄した。最後に、該樹脂を20%のトリエチルアミンを含む10 mLのジクロロメタン溶液とともに室温で3日間振とうした。該上清を回収し、該樹脂を10 mLのジクロロメタンで二回以上洗浄した。合わせた洗浄液の溶媒を真空で除去し、得られる残留物をHPLC（10-90%アセトニトリル水）により精製し、3.2 mg (4%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :7.55 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.01 (q, 2H), 1.10-1.60 (9H), 0.95 (m, 5H); MS(m/z) 523.9 (M+H)。
【実施例７１】
【０２５８】
(3S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２５９】
【化９９】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂及びFmoc-Gly-OHを用いて、0.9 mg (3%)の表題化合物を得た。MS: m/z 495.3 (M+H)。
【実施例７２】
【０２６１】
(3S)-1-N-( トランス - ノン -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２６２】
【化１００】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂、Fmoc-Gly-OH、及びトランス-2-ノネナール(nonenal)を用いて、1.2 mg (4%)の表題化合物を得た。MS: m/z 509.3 (M+H)。
【実施例７３】
【０２６４】
(3S)-1-N-( トランス、トランス - ノナ -2,4- ジネニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２６５】
【化１０１】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂、Fmoc-Gly-OH、及びトランス、トランス-2,4-ノナジエナール(nonadienal)を用いて、1.1 mg (4%)の表題化合物を得た。MS: m/z 507.3 (M+H)。
【実施例７４】
【０２６７】
(3S)-1-N-( トランス、シス - ノナ -2,6- ジネニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２６８】
【化１０２】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂、Fmoc-Gly-OH、及びトランス、シス-2,6-ノナジエナールを用いて、0.8 mg (3%)の表題化合物を得た。MS: m/z 507.3 (M+H)。
【実施例７５】
【０２７０】
(3S)-1-N-( トランス - オクト -2- イニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２７１】
【化１０３】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂、Fmoc-Gly-OH、及び2-オクチナール(2-octynal)を用いて、0.5 mg (2%)の表題化合物を得た。MS: m/z 493.3 (M+H)。
【実施例７６】
【０２７３】
(3S,6S)-1-N-( トランス - ヘクス -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２７４】
【化１０４】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、200 mg (0.06 mmol)の樹脂、Fmoc-L-Ala-OH、及び2-ヘキセナールを用いて、7.0 mg (10%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :δ 7.50 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.37 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.00 (q, 2H), 1.39 (q, 2H), 0.85 (t, 3H), 0.58 (d, 3H); MS: m/z 481.3 (M+H)。
【実施例７７】
【０２７６】
(3S,6S)-1-N-( トランス、トランス - ヘキサ -2,4- ジエニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２７７】
【化１０５】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂、Fmoc-L-Ala-OH、及びトランス、トランス-2,4-ヘキサジエナールを用いて、17.4 mg (24%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :δ 7.50 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.07 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 0.58 (d, 3H); MS: m/z 479.8 (M+H)。
【実施例７８】
【０２７９】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２８０】
【化１０６】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-Ala-OHを用いて、7.6 mg (11%)の表題化合物を得た。MS: m/z 509.3 (M+H)。
【実施例７９】
【０２８２】
(3S,6S)-1-N-( トランス - ノン -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２８３】
【化１０７】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂、Fmoc-L-Ala-OH、及びトランス-ノネナールを用いて、12.6 mg (16%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :7.50 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.00 (q, 2H), 1.30 (m, 8H), 0.84 (t, 3H), 0.59 (d, 3H); MS: m/z 523.8 (M+H)。
【実施例８０】
【０２８５】
(3S,6S)-1-N-( トランス、トランス - ノナ -2,4- ジエニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２８６】
【化１０８】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol) の樹脂、Fmoc-L-Ala-OH、及びトランス、トランス-2,4-ノナジエナールを用いて、13 mg (17%)の表題化合物を得た。 1HNMR (CDCl3) :7.50 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.04 (q, 2H), 1.30 (m, 6H), 0.88 (t, 3H), 0.59 (d, 3H); MS: m/z 521.7 (M+H)。
【実施例８１】
【０２８８】
(3S,6S)-1-N-( オクト -2- イニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２８９】
【化１０９】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg(0.15 mmol)の樹脂、Fmoc-L-Ala-OH、及び2-オクチナールを用いて、3.5 mg (5%)の生成物を得た。MS: m/z 507.7 (M+H)。
【実施例８２】
【０２９１】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- プロピル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２９２】
【化１１０】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-ノルバリンを用いて、2.9 mg (3.6%)の表題化合物を得た。1HNMR (CDCl3) ：7.50 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.00 (s, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 3.05-3.40 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.01 (q, 2H), 1.20-1.45 (8H), 0.95 (m, 3H), 0.85 (t, 3H); MS (m/z) 538.5 (M+H)。
【実施例８３】
【０２９４】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２９５】
【化１１１】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-ノルロイシンを用いて、1.5 mg (1.8%)の表題化合物を得た。1HNMR (CDCl3) ：7.50 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 3.05-3.50 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.01 (q, 2H), 1.95(m, 3H), 1.20-1.45 (9H), 0.95 (t, 3H), 0.85 (t, 3H); MS (m/z) 551.5 (M+H)。
【実施例８４】
【０２９７】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- ヒドロキシメチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０２９８】
【化１１２】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-Ser(O-tBu)-OHを用いて、0.4 mg (1%)の表題化合物を得た。MS (m/z) 525.1 (M+H)。
【実施例８５】
【０３００】
(3S,6S)-1-N-( トランス - オクト -2- エニル )-3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- イソブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３０１】
【化１１３】
一般的手法（実施例７０を参照、スキーム８）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-L-ノルバリンを用いて、2.9 mg (3.6%)の表題化合物を得た。1HNMR (CDCl3) : 7.47 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.72 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 3.40-3.18 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.00 (q, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.63-1.20 (m, 5H), 0.89-0.80 (m, 9H), 0.67 (d, 3H); MS (m/z) 551.4 (M+H)。
【実施例８６】
【０３０３】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン（溶液法、スキーム９）
【０３０４】
【化１１４】
L-Ala-OMe-HCl (5 g, 36 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(12 mL, 72 mmol)を含む室温のテトラヒドロフラン(100 mL)混合物に、1-ヨードオクタン(7 mL, 43 mmol)を添加し、次いで該混合物を24時間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、沈殿(N,N-ジイソプロピルエチルアミン-HCl塩)を濾別した。該濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水(100 mL)に溶解した。この水溶液を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル(5-10%酢酸エチル/ヘキサン)のクロマトグラフィーにより、3.1 g (40%)のN-オクチル-L-Ala-OMeを無色の粘稠な油として得た。
【０３０６】
N-オクチル-L-Ala-OMe (1.2 g, 5.6 mmol)及びBoc-N-Me-4-ヨード-L-Phe-OH (2.4 g, 6 mmol)を含むジクロロメタン(20 mL)溶液に窒素下で０℃でPyBrOP (2.8 g, 6 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.9 mL, 11.2 mmol)を添加した。該混合物を室温で18時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。シリカゲル(80-90% 酢酸エチル/ヘキサン)のクロマトグラフィーにより、3.0 g (90%)のジペプチドBoc-N-Me-L-4-ヨードPhe-N-オクチル-L-Ala-OMeを白い泡として得た。
【０３０７】
該ジペプチド(1.0 g, 1.7mmol)を50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(20 mL)で室温で5時間処理した。その溶媒は真空で除去し、得られた残留物を10% トリエチルアミン/ジクロロメタン(20 mL)で室温で18時間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(50 mL)と酢酸エチル(60 mL)の間で分配した。その有機層は分離し、その水層を再度酢酸エチル(60 mL x 2)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル(10-50% 酢酸エチル/ヘキサン)のクロマトグラフィーにより、0.70 g (88%)のヨードベンジルジケトピペラジン中間体を白い泡として得た。
【０３０８】
脱気した4:1 の1,2-ジメトキシエタン/エタノール(20 mL)に溶解したヨードベンジルジケトピペラジン中間体(0.70 g, 1.49 mmol)の溶液に、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸(0.95 g, 4.47 mmol)、フッ化セシウム(0.45 g, 2.98 mmol)、トリフェニルアルシン(0.18 g, 0.60 mmol)、及びPd2(dba)3 (140 mg, 0.15 mmol)を添加した。該混合物を室温で15分間攪拌し、次いで50Wで2時間レンジ加熱した。該反応容器を該電子レンジ処理中数回振とうした。該反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル(50 mL)と水(40 mL)の間で分配した。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。シリカゲル(10-50% 酢酸エチル/ヘキサン)のクロマトグラフィーにより、624 mg (82%)の表題化合物を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3) :7.47 (d,J=8.3, 2H), 7.14 (d, J=8.3, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.20 (t, J=4.4, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (q, J=7.0, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.34 (dd,J=4.2, 13.8, 1H), 3.16 (dd,J=4.2, 13.8, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.57 (m,1H), 1.41 (m, 1H), 1.23 (m, 10H), 0.84 (t, J=6.6, 3H), 0.57 (d, J=7.0, 3H): 13C NMR (CDCl3) 187.4, 183.0, 167.0, 164.0, 153.4, 140.4, 136.3, 134.3, 131.4, 131.0, 129.8, 129.4, 128.2, 126.3, 105.3, 104.0, 102.7, 64.0, 62.9, 57.3, 56.1, 55.2, 45.4, 44.7, 44.3, 36.8, 32.2, 31.6, 31.2, 30.2, 29.0, 26.8, 22.5, 19.7, 18.1, 16.8, 14.1. MS m/z 511.3 (M+H) 。
【実施例８７】
【０３０９】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,5- ジメトキシ -4- ヒドロキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３１０】
【化１１５】
25 mg (0.049 mmol)の実施例８６の生成物を含む2 mLのジクロロメタン溶液を21μＬ(0.147 mmol)のトリメチルシリルイオダイドで処理しアルゴン大気下０℃で30分間攪拌した。該反応を1:1 のアセトン/水及び10 mgのBaCO3の溶液で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10%のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を減圧下で除去し、8 mgの残留物をHPLC (10-90%アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸を含む水)により精製して4.0 mg (16%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) :7.53 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.81 (q, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.23-3.00 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.31 (m, 10H), 0.89 (t, 3H), 0.50 (d, 3H); MS m/z 497.6 (M+H)。
【０３１２】
ジケトピペラジン化合物の固相合成（スキーム１０）
【実施例８８】
【０３１３】
(6S)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3- オクチル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３１４】
【化１１６】
一般的手法：
小さな振とう容器内に入れたテンタゲル-S-OH (ラップ社、500 mg, 0.15 mmol)樹脂を、8 mLのジメチルアセタミド(DMA)中に溶解した0.143 g (0.46 mmol)のFmoc-L-Ala-OH ・ H2O 、0.19 mL (0.14 mmol)の2,6-ジクロロベンゾイルクロライド、及び0.18 mL (2.3 mmol)のピリジンの溶液で室温で16時間処理した。溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。UVによるFmoc測定に基づいて見積もられたその収率は> 85%であった。20%のピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)を添加した。この混合物を30分間振とうし、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。ブロモフェノール・ブルーにより該樹脂を試験したところ陰性であった。
【０３１６】
該樹脂を、122 mg (0.45 mmol)の4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ベンジルアルデヒド (スズキ・カップリングによって4-ブロモベンズアルデヒド及び3,4,5-トリメトキシボロン酸から調製された)を含む5 mLの無水トルエンの溶液中で2時間処理した。溶液を排出し、該樹脂を無水トルエン(1X)及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。この樹脂を0.24 g (3.8 mmol)のシアノホウ水素化ナトリウム及び0.2 mLの酢酸を含む8 mLのメタノール溶液で室温で16時間処理した。溶液を排出し、該樹脂を15% 炭酸カリウム溶液(1X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。ブロモフェノール・ブルーにより該樹脂を試験したところ陽性の結果を得た。
【０３１７】
該樹脂を小さな密封チューブに移した後、5 mLの無水テトラヒドロフランに溶解した0.38 g (1.5 mmol)の2-ブロモデカン酸、0.523 mL (3 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び0.7 g (1.5 mmol)のPyBrOBの溶液で50℃で48時間処理した。ブロモフェノールブルー試験により、該アシル化が完了したことを確認した。該樹脂を濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2X)及びジクロロメタン(2X)で洗浄した。
【０３１８】
該樹脂を、2 mLのジメチルスルホキシド及びメチルアミンを含むテトラヒドロフラン(2 mLの2M溶液)溶液で70℃で48時間処理した。溶液を排出し、該樹脂をジクロロメタン(3X)で洗浄し、該溶出液を濃縮し、得られた残留物をHPLC (10-90%アセトニトリル水及び0.05% トリフルオロ酢酸)により精製し、表題化合物(1.2 mg, 1.6%)を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.31 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.53 (d, 3H), 1.28-1.39 (m, 12H), 0.88 (t, 3H); MS m/z 511.2 (M+H)。
【実施例８９】
【０３１９】
(6R)-1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3- オクチル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３２０】
【化１１７】
一般的手法（実施例８８を参照、スキーム１０）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-D-Ala-OHを用いて、表題化合物(1.7 mg, 2.2%)を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.31 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.28-1.39 (m, 12H), 0.88 (t, 3H); MS m/z 511.2 (M+H) 。
【実施例９０】
【０３２２】
1-N-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-3- オクチル -4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３２３】
【化１１８】
一般的手法（実施例８８を参照、スキーム１０）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc-Glyを用いて、表題化合物(2.0 mg, 2.7%)を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.74 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 12H), 0.88 (t, 3H); MS m/z 497.2 (M+H) 。
【０３２５】
ジケトピペラジン化合物の液相合成（スキーム９）
【実施例９１】
【０３２６】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3- ホルミルフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３２７】
【化１１９】
N- オクチル -L-Ala-OMe
L-Ala-OMe-HCl (5 g, 36 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(12 mL, 72 mmol)を含む室温のテトラヒドロフラン(100 mL)混合物に、1-ヨードオクタン(7 mL, 43 mmol)を添加し、該混合物を24時間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、沈殿(N,N-ジイソプロピルエチルアミン-HCl塩)を濾別した。該濾液を真空で濃縮し、残留物を水(100 mL)に再溶解した。この水溶液を酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。シリカゲル(5-10%酢酸エチル/ヘキサン)のクロマトグラフィーにより、3.1 g (40%)のN-オクチル-L-Ala-OMeを無色の油として得た。
【０３２９】
Boc-N-Me-L-4- ヨード - Phe - N - オクチル - Ala -OMe
N-オクチル-L-Ala-OMe (1.2 g, 5.6 mmol)及びBoc-N-Me-L-4-ヨード-Phe-OH (2.4 g, 6 mmol)を含むジクロロメタン(20 mL)溶液に、窒素下で０℃でPyBrOP (2.8 g, 6 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.9 mL, 11.2 mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、3.0 g (90%)のBoc-N-Me-L-4-ヨードPhe-N-オクチル-Ala-OMeを油として得た。
【０３３０】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4- ヨードベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
Boc-N-Me-L-4-ヨードPhe-N-オクチル-Ala-OMe (1.0 g, 1.7 mmol)を50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(20 mL)で室温で5時間処理した。溶媒を真空で除去し、残留物を10% トリエチルアミン/ジクロロメタン(20 mL)で室温で18時間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。その有機層を分離し、水層はより多くの酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、0.7 g (88%)の表題化合物を得た。
【０３３１】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3- ホルミルフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
(3S,6S)-1-N-オクチル-3-(4-ヨードベンジル)-4-N-メチル-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(100 mg, 0.21 mmol)を含む脱気した4:1 の 1,2- ジメトキシエタン/エタノール(10 mL)溶液に、3-ホルミルフェニルボロン酸(96 mg, 0.64 mmol)、フッ化セシウム(65 mg, 0.43 mmol)、トリフェニルアルシン(26 mg, 0.085 mmol)、及びPd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol)を添加した。この混合物を室温で10分間攪拌し、次いで50Wで3時間電子レンジで処理した。該混合物は該電子レンジ処理中に数回振とうした。該反応混合物を濾過し、該濾液を濃縮した。残留物を飽和Na2CO3に再溶解し、酢酸エチル(10 mL x 3)で3回抽出した。有機相を合わせ、飽和Na2CO3 (4 mL x 3)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油を得た。シリカゲル(0.5% メタノール/ジクロロメタン)のクロマトグラフィーにより、87 mg (91.1%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :10.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8 (dd, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.2 (d, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.8 (q, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.8-1.2 (m, 12H), 0.9 (t, 3H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 449.2 (M+1)。
【実施例９２】
【０３３２】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3- ホルミルフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３３３】
【化１２０】
第一工程において1-ヨードオクタンを1-ヨードヘキサンに置き換えたことを除いて、実施例９１の一般的手法が用いられた。40 mg (84.2%)の表題化合物が得られた。 1H NMR (CDCl3) :10.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.0 (dd, 2H), 7.63-7.5 (m, 3H), 7.2 (d, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H), 3.2 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 1.8-1.2 (m, 8H), 0.9 (t, 3H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 421.1 (M+H)。
【実施例９３】
【０３３５】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-(N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３３６】
【化１２１】
実施例９２のアルデヒド生成物(40 mg, 0.095 mmol)をブチルアミン(13.9 mg, 0.19 mmol)を含む2 mLのメタノールとともに室温で1時間攪拌し、イミンを形成させた。次に、ホウ水素化ナトリウム(7 mg, 0.19 mmol)を上記の反応混合物に慎重に添加し、得られた混合物を室温で4時間攪拌した（TLCは完全な転換を示した）。次いで該反応を1N水酸化ナトリウムの添加により停止させ、該混合物は濃縮した。HPLCによる精製により23mg (50.6%)の所望するアミン産物が得られた。 1H NMR (CDCl3) ：7.6-7.1 (m, 8H), 6.00 (br. S, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.80 (q, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.85 (m, 3H), 1.6-1.1 (m, 12H), 1.00-0.8 (m, 6H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 478.3 (M+H)。
【実施例９４】
【０３３８】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３３９】
【化１２２】
実施例９３の生成物を調製する一般的方法に従い、実施例９１のアルデヒド生成物（前駆体として）及びブチルアミンを用いて、45 mg (99.7%)の所望するアミン生成物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.8-7.1 (m, 8H), 4.26 (t, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.69(m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.19-3.15 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.7-1.1(m 16H), 0.9 (m, 6H), 0.55(d, 3H); MS m/z 506.2 (M+H)。
【実施例９５】
【０３４１】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N-2- メトキシエチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３４２】
【化１２３】
実施例９３を調製する方法に従い、実施例９１のアルデヒド生成物（前駆体として）及びメトキシエチルアミンを用いて、40 mg (88.4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.4-7.22 (m, 6H), 7.15 (d, 2H), 4.35 (br. S, 1H), 4.3 (t, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.82 (q, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.38 (dd, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.22(dd, 1H), 3.19 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 1.65-1.16 (m, 12H), 0.85 (t, 3H), 0.60 (d, 3H); MS m/z 508.2 (M+H)。
【実施例９６】
【０３４４】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３４５】
【化１２４】
実施例９３の生成物(10 mg, 0.021 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタン溶液に０℃でメチルイソシアネート(11.9 mg, 0.209 mmol, 0 ℃まで予め冷却)を添加した。該反応混合物を０℃から室温まで１時間攪拌した。TLC (2% メタノール/ジクロロメタン)は出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製し、5.0 mg (45%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55 ( d, 2H), 7.5-7.2 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.28 (t, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.3 (t, 2H), 3.2 (dd, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 1.7-1.2 (m, 12H), 1.0-0.8 (m, 6H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 535.1 (M+H)。
【実施例９７】
【０３４７】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３４８】
【化１２５】
実施例９３の生成物(10 mg, 0.021 mmol)を無水酢酸(21 mg, 0.21 mmol)及びDMAP (10 mg, 0.079 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、粗生成物をHPLCにより精製して、9.7 mg (89%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.6-7.05 (m, 8H), 4.65, 4.6 (s, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H), 3.3-3.1 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.21, 2.15 (s, 3H), 1.6-1.2 (m, 12H), 1.0-0.8 (m, 6H), 0.58 (d, 3H); MS m/z 520.2 (M+H)。
【実施例９８】
【０３５０】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-(N- メトキシカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３５１】
【化１２６】
実施例９３の生成物(10 mg, 0.021 mmol)をクロロギ酸メチル(19.8 mg, 0.21 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10 mg, 0.084 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、10.3 mg (92%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55 (d, 2H), 7.45-7.15 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.3-3.2 (m, 2H), 3.18 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.65-1.1 (m, 12H), 1.00-0.9 (m, 6H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 536.1 (M+H)。
【実施例９９】
【０３５３】
(3S,6S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-(N- アミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３５４】
【化１２７】
実施例９３の生成物(10 mg, 0.021 mmol)をトリメチルシリルイソシアネート(24 mg, 0.20 mmol)及びDMAP (10 mg, 0.084 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、10.7 mg (98%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.98 (br s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.3 (t, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.75-1.2 (m, 12H), 1.00-0.80 (m, 6H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 564.1 (M+H)。
【実施例１００】
【０３５６】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メトキシカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３５７】
【化１２８】
実施例９４の生成物(10 mg, 0.021 mmol)をメチルクロロホルメート (18.7 mg, 0.21 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (10 mg, 0.42 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、5.2 mg (47%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55 (d, 2H), 7.49-7.24 (m, 3H), 7.2-7.1 (m, 3H), 4.5 (s, 2H), 4.24 (t, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.25-3.18 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.7-1.1 (m, 16H), 0.95-0.8 (m, 6H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 564.1 (M+H)。
【実施例１０１】
【０３５９】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- アセチル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３６０】
【化１２９】
実施例９４の生成物(10 mg, 0.020 mmol)を無水酢酸(20 mg, 0.20 mmol)及びDMAP (10 mg, 0.079 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製し、8.7 mg (80%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.6-7.38 (m, 5H), 7.24-7.1 (m, 3H), 4.7, 4.6 (s, 2H), 4.3 (t, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.28, 2.21 (s, 3H), 1.7-1.2 (m, 16H), 1.0-0.8 (m, 6H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 548.2 (M+H)。
【実施例１０２】
【０３６２】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３６３】
【化１３０】
実施例９４の生成物(10 mg, 0.021 mmol)をメチルイソシアネート(11 mg, 0.20 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10 mg, 0.074 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、6.7 mg (60%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.5 (d, 2H), 7.45-7.2 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.83 (q, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.7-1.1 (m, 16H), 1.00-0.8 (m, 6H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 563.2 (M+H)。
【実施例１０３】
【０３６５】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N-(2- メトキシエチル ))- アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３６６】
【化１３１】
実施例９５の生成物(10 mg, 0.020 mmol)をメチルイソシアネート(11 mg, 0.20 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10 mg, 0.074 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、7.2 mg (64%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55 (d, 2H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.2-7.1 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45-3.4 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.3-3.12 (m, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.08-2.9 (m, 3H), 2.8 (s, 3H), 1.64-1.1 (m, 12H), 0.85 (t, 3H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 565.1 (M)。
【実施例１０４】
【０３６８】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- アセチル -N-(2- メトキシエチル ))- アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３６９】
【化１３２】
実施例９５の生成物(10 mg, 0.020 mmol)を無水酢酸(20 mg, 0.20 mmol)及びDMAP (10 mg, 0.079 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、7.2 mg (66%)の表題化合物を得た。NMR及びMSによりその構造を確認した。 1H NMR (CDCl3) :7.6-7.1 (m, 8H), 4.72 (s, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.82 (q, 1H), 4.7-4.5 (m, 3H), 3.2 (dd, 1H), 3.31, 3.33 (s, 3H), 3.3-3.1 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.89-3.8 (m, 1H), 2.24, 2.18 (s, 3H), 1.7-1.1 (m, 12H), 0.85 (t, 3H), 0.6 (d, 3H); MS m/z 550.0 (M+H)。
【実施例１０５】
【０３７１】
(3S,6S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メトキシカルボニル -N-(2- メトキシエチル ))- アミノメチル )- フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３７２】
【化１３３】
実施例９５の生成物(10 mg, 0.020 mmol)をメチルクロロホルメート(19 mg, 0.20 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10 mg, 0.074 mmol)を含む0.5 mLのジクロロメタンで室温で1時間処理した。TLCは出発物質が残存していないことを示した。該混合物を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、8.6 mg (77.2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.6-7.50 (d, 2H), 7.50-7.25 (m, 3H), 7.2-7.00 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61-3.25 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.00- 2.80 (m, 1H), 1.7-1.2 (m, 12H), 0.9 (t, 3H), 0.55 (d, 3H); MS m/z 566.0 (M+H)。
【０３７４】
ジケトピペラジン・ジェミニ−ジメチル化合物の合成（スキーム１１）
【実施例１０６】
【０３７５】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -6,6- ジメチル -1,4- ピペラジン
【０３７６】
【化１３４】
Boc-N- メチル -4- ヨードフェニルアラニン -AIB-OMe
【０３７８】
【化１３５】
307 mg (2.00 mmol)のメチルアミノイソブチレート、405 mg (1.00 mmol)のBoc-N-メチル-4-ヨードフェニルアラニン、380 mg (4.00 mmol)のHATU、及び1.39 mL (8.00 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を室温で7日間攪拌した。該反応混合物を50 mLの酢酸エチルと50 mLの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間で分配した。次いで、該有機層を、50 mLの1N塩化水素水溶液で一回、50 mLの水で一回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られる残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(2% メタノール/ジクロロメタン)により精製して、340 mg (68%)のアミノ酸を得た: 1H NMR (CDCl3) 7.59 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS m/z 504.7 (M+H), 448.7, 404.9 。
【０３８０】
(3S)-3-(4- ヨードベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -6,6- ジメチル -1,4- ピペラジン
【０３８１】
【化１３６】
340 mg (0.67 mmol)のBoc-N-メチル-4-ヨードフェニルアラニン-AIB-OMe及び25 mLの20% トリフルオロ酢酸溶液を含むジクロロメタン混合物は2日間攪拌し、該溶媒は減圧下で除去した。得られる残渣は1.03 g (6.76 mmol)のDBUを含む15 mLのトルエンで満たし、いくらか溶媒を損失しながら還流（122 oCの槽温度）で7日間加熱した。黒い固体がフラスコの底に沈積した。該反応混合物は、50 mLの1N塩化水素水溶液と50 mLの酢酸エチルに分配した。該有機層は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、該溶媒は減圧下で除去し、251 mg (67%)のジケトピペラジンを得た: 1H NMR (CDCl3) 7.63 (d,J=8.4, 2H), 6.88 (d, J=8.4, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.24 (t, J=4.2, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); MS m/z 373.0 (M+H)。
【０３８３】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4- ヨードベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -6,6- ジメチル -1,4- ピペラジン
【０３８４】
【化１３７】
アルゴン下で0℃まで冷却した50 mg (0.13 mmol)のジケトピペラジン及び130 μＬ（0.81 mmol)のヨードオクタンを含む10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液は10 mg (0.40 mmol)の95% 水素化ナトリウムで処理し、16時間（その間に該反応温度が室温に達した）攪拌した。ヨードオクタンと水素化ナトリウムの両方の第二アリコートを添加し、該反応はアルゴン下で更に16時間攪拌した。該反応混合物は25 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液と25 mLの酢酸エチルに分配した。該有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、該溶媒は減圧下で除去した。得られる残渣はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(2% メタノール/ジクロロメタン)、続いてHPLC（10-90%アセトニトリル/水及び0.05% トリフルオロ酢酸）により順次精製し、16 mg (25%)の所望する産物を得た。1H NMR (CDCl3) ：7.49 (d,J=8.4, 2H), 6.82 (d, J=8.4, 2H), 4.29 (t, J=3.9, 1H), 3.13 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (m, 10H), 0.88 (t,J=6.6, 3H), 0.57 (s, 3H); MS m/z 485.1 (M+H) 。
【０３８６】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -6,6- ジメチル -1,4- ピペラジン
【０３８７】
5.0 mg (0.010 mmol)の(3S)-1-N-オクチル-3-(4-ヨードベンジル)-4-N-メチル-2,5-ジオキソ-6,6-ジメチル-1,4-ピペラジン、2.4 mg (0.011 mmol)の3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸、1 mg (0.001 mmol)のジパラジウム・ジベンジリデンアセトン(Pd2(dba)3)、1.3 mg (0.0041 mmol)のトリフェニルアルシン、3.1 mg (0.02 mmol)のフッ化セシウムを含む1 mLの1,2-ジメトキシエタン及び250 μＬのエタノールの溶液は、50Wで1.5時間レンジ加熱し、15 mLの酢酸エチルと15 mLの水に分配し、該有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。該有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、該溶媒は減圧下で除去した。得られる残渣はHPLC (10-90%アセトニトリル/水及び0.05% トリフルオロ酢酸)により精製し、2.0 mg (0.38 mmol)の表題化合物を得た: 1H NMR (CDCl3) 7.46 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.15 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.27 (m, 10H), 0.87 (t, 3H), 0.52 (s, 3H); MS m/z 525.2 (M+H) 。
【実施例１０７】
【０３８８】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6,6- ジメチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０３８９】
【化１３８】
8.0 mg (0.017 mmol)の(3S)-1-N-オクチル-3-(4-ヨードベンジル)-4-N-メチル-2,5-ジオキソ-6,6-ジメチル-1,4-ピペラジン（実施例１０６を参照）、2.7 mg (0.018 mmol)の3-ホルミルベンゼンボロン酸、1.5 mg (0.002 mmol)のPd2(dba)、2.0 mg (0.0066 mmol)のトリフェニルアルシン、5.0 mg (0.033 mmol)のフッ化セシウムを含む1.6 mLの1,2-ジメトキシエタン及び40μＬのエタノールの溶液を、50Wで1.5時間レンジ加熱し、15 mLの酢酸エチルと15 mLの水の間で分配し、該有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をHPLC (0-100%アセトニトリル/水)により精製し、2 mLのメタノールに溶解し、13μＬ(0.065 mmol)のブチルアミンで処理し、アルゴン下室温で3時間攪拌した。5 mg (0.01 mmol)のホウ水素化ナトリウムを添加し、該混合物を20分間攪拌した。次いで、該混合物を５mLの2N水酸化ナトリウム水溶液と５mLのエーテルの間で分配した。その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を2 mLの1:1 イソシアン酸メチル/ジクロロメタン溶液とともに16時間攪拌し、溶媒は減圧下で除去した。残留物を分離用TLCにより精製して0.8 mg (8%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.48 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (d, 2H) 4.52 (t, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.26 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.60 (m), 1.42 (s, 3H), 1.26 (m), 0.89 (m), 0.51 (s, 3H). MS m/z 577.1 (M+H) 。
【０３９１】
ジアゼピンジオン化合物の合成（スキーム１２）
【実施例１０８】
【０３９２】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０３９３】
【化１３９】
トリメトキシフェニル類似体のための一般的手法
振とう容器を、500 mg (0.15 mmol)のテンタゲル S PHB (アドバンスド・ケムテック社)で満たした。147 mg (0.45 mmol)の( ±)-Fmoc- α- メチル- β-Ala-OH 、2.0 mg (0.015 mmol)のDMAP、71μＬ (0.45 mmol)のDICを含む6 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を該振とう容器に添加し、該混合物を室温で16時間振とうした。その溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(2X)及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。UVにより収率のFMOC測定を行い、収率が<90%である場合、該カップリングを反復した。該収率が>90%である場合、該樹脂を20% ピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド溶液とともに室温で1.5時間振とうした。溶液は排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。
【０３９５】
該樹脂を167 mg (0.75 mmol)の2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド、100 μＬ（0.75 mmol)のコリジン、及び4.6 mLのジクロロメタンで処理し、室温で3時間振とうした。該振とう容器を空にし、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。該樹脂を含む振とう容器を氷/メタノール槽で-15℃まで冷却し、-15℃の氷/メタノール槽中で調製された228 μＬ（1.8 mmoL)の1-ヘキサノール、595 mg (2.25 mmol)のPPh3、及び357 μＬ（1.8 mmol)のDIADを含む5.0 mLのNMP溶液で処理した。該振とう容器を-15℃の氷/メタノール槽上で吊るし、16時間（その間に反応温度は徐々に室温に上昇した）振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をNMP (3X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を3 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、233 μＬ（2.25 mmol)のチオフェノール、101 μＬ（0.675mmol)のDBUで処理し、室温で15時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陽性であった。
【０３９６】
該容器を180 mg (0.45 mmol)のBoc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニン、170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで満たし、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験し、陰性結果が得られた。該樹脂を、154 mg (0.73 mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールボロン酸、6.5 mg (0.0071 mmol)のPd2(dba)3、9.3 mg (0.30 mmol)のトリフェニルアルシン、220 mg (1.44 mmol)のフッ化セシウム、4 mLの1,2-ジメトキシエタン及び１mLのエタノールで処理した。該容器を10分間振とうした後、50Wで1.5時間レンジ加熱した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。
【０３９７】
該樹脂を90%のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液で処理し、室温で2時間振とうした。その上清を回収し、該樹脂をジクロロメタン(2X)で洗浄し、該洗浄液を該上清と合わせ、溶媒を真空下で除去し、残留物を170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで処理し室温で16時間攪拌した。粗生成物を飽和炭酸水粗ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空下で除去し、該粗生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(80%酢酸エチル/ヘキサン)及びHPLC (10-90%アセトニトリル/水及び0.05% トリフルオロ酢酸)により精製し2.1 mg (2.8%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.37-3.61 (m, 4H), 3.02-3.22 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.27 (m, 8H), 0.88 (t, 6H); MS m/z 497.1 (M+H) 。
【実施例１０９】
【０３９８】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -7- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０３９９】
【化１４０】
一般的手法（実施例１０８を参照、スキーム１２、トリメトキシフェニル類似体）は、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び(+)-Fmoc- α- メチル- α-Ala-OH を用いて従い2.0 mg (2.7%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.49 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.48 (t, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.37-3.68 (m, 2H), 3.23-3.49 (m, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.39 (m, 8H), 0.88 (t, 6H). MS m/z 497.1 (M+H) 。
【実施例１１０】
【０４０１】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０４０２】
【化１４１】
一般的手法（実施例１０８を参照、スキーム１２、トリメトキシフェニル類似体）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc- β-Ala-OH を用いて、1.0 mg (1.4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.51 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 3H), 3.21-3.33 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.29 (m, 8H), 0.88 (t, 3H). MS m/z 483.1 (M+H) 。
【実施例１１１】
【０４０４】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-((N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０４０５】
【化１４２】
一般的手法 スキーム 12.
振とう容器を500 mg (0.15 mmol)のテンタゲル S PHB (アドバンスド・ケムテック社)で満たした。147 mg (0.45 mmol)の (±)-Fmoc- α- メチル- β-Ala-OH 、2.0 mg (0.015 mmol)のDMAP、71μＬ(0.45 mmol) のDICを含む6 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を該振とう容器に添加し、該混合物を室温で16時間振とうした。溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(2X)及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、真空乾燥した。UVによる収率のFMOC測定を行い、収率が<90%である場合、該カップリングを反復した。該収率が>90%である場合、該樹脂を20% ピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド溶液とともに室温で1.5時間振とうした。溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。
【０４０７】
該樹脂を167 mg (0.75 mmol)の2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド、100 μＬ（0.75 mmol)のコリジン、及び4.6 mLのジクロロメタンで処理し、室温で3時間振とうした。該振とう容器は排出し、該樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂のアリコートはブロモフェノール・ブルーに陰性の試験結果であった。該樹脂を含む該振とう容器は氷/メタノール槽で-15℃まで冷却し、-15℃の氷/メタノール槽で調製された228 μＬ（1.8 mmoL)の1-ヘキサノール、595 mg (2.25 mmol)のPPh3、及び357 μＬ（1.8 mmol)のDIADを含む5.0 mLのNMP溶液で処理した。該振とう容器を-15℃の氷/メタノール槽上に吊るし、16時間（その間に反応温度は徐々に室温に上昇した）振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をNMP (3X)、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を3 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、233 μＬ（2.25 mmol)のチオフェノール、101 μＬ（0.675mmol)のDBUで処理し、室温で1.5時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験したところ陽性であった。
【０４０８】
該容器を180 mg (0.45 mmol)のBoc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニン、170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び3 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで満たし、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をクロラニル/アセトアルデヒドで試験し、陰性結果が得られた。該樹脂を、108 mg (0.725 mmol)の3-ホルミルベンゼン−ボロン酸、6.5 mg (0.0071 mmol)のPd2(dba)3、9.3 mg (0.30 mmol)のトリフェニルアルシン、220 mg (1.44 mmol)のフッ化セシウム、4 mLの1,2-ジメトキシエタン及び1 mLのエタノールで処理した。該容器を10分間振とうした後、50Wで1.5時間レンジ加熱した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。
【０４０９】
該樹脂を脱気したTMOF (3X)ですすぎ、10 mLの脱気したTMOFに溶解し、130 μＬ（1.3 mmol)のブチルアミンを含む2 mLのテトラヒドロフラン溶液で処理し、続いて290 mg (1.3 mmol)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をTMOF (3X)、15% 炭酸カリウム水溶液(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を10 mLのジクロロメタンに溶解し、過剰(1 mL)のイソシアン酸メチルを添加し、該樹脂を室温で16時間振とうした。該溶液を排出し、該樹脂をメタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。
【０４１０】
該樹脂を90%のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン溶液で処理し、室温で2時間振とうした。その上清を回収し、該樹脂をジクロロメタン(2X)で洗浄し、該洗浄液を該上清と合わせ、該溶媒を真空下で除去し、残留物を170 mg (0.45 mmol)のHATU、705 μＬ（4.05 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで処理し、室温で16時間攪拌した。粗生成物を飽和炭酸水粗ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空下で除去し、該生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(80%酢酸エチル/ヘキサン)及びHPLC (10-90%アセトニトリル/水及び0.05% トリフルオロ酢酸)により精製し2.1 mg (2.8%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) : 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 3H), 3.29 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.26 (m, 12H), 1.10 (m, 3H), 0.91 (t, 6H); MS m/z 549.1 (M+H)。
【実施例１１２】
【０４１１】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-((N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -7- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０４１２】
【化１４３】
一般的手法（実施例１１１を参照、スキーム１２）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及び（±）-Fmoc-β- メチル- β-Ala-OH を用いて、2.0 mg (2.7%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.15-3.29 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.26 (m, 12H), 1.12 (m, 3H), 0.91 (t, 6H); MS m/z 549.1 (M+H)。
【実施例１１３】
【０４１４】
(3S)-1-N- ヘキシル -3-(4-(3-((N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ジアゼピン
【０４１５】
【化１４４】
一般的手法（実施例１１１を参照、スキーム１２）に従い、500 mg (0.15 mmol)の樹脂及びFmoc- β-Ala-OH を用いて、1.0 mg (1.4%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.52 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.28 (m, 5H), 2.87 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.26 (m, 12H), 0.91 (t, 6H); MS m/z 535.2 (M+H) 。
【０４１７】
4-N- 置換化合物の合成（スキーム１３）
【実施例１１４】
【０４１８】
(3R)-1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４１９】
【化１４５】
一般的手法 :
アルゴゲル-NH2 (150 mg, 0.06 mmol)を、4-(4'-ホルミル-3'-メトキシ)フェノキシブチル酸(43 mg, 0.18 mmol)、DIC (56 μＬ, 0.36 mmol)、及びHOBt (24 mg, 0.18 mmol)を含む10% N,N-ジメチルホルムアミド/ジクロロメタン(1.5 mL)溶液とともに室温で16時間振とうし、酸に不安定なリンカーを樹脂に結合させた。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。該樹脂をジクロロエタン(DCE, 1.5 mL)に懸濁した後、4-クロロフェンエチルアミン(84 μＬ（0.6 mmol)、続いてNa(OAc)3BH (127 mg, 0.6 mmol)及び15μＬの酢酸を添加した。該混合物を室温で16時間攪拌し、次いで溶媒を排出し、N,N-ジメチルホルムアミド(3X)、15% 炭酸カリウム水溶液(1X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。該アミン樹脂を予め混合したBrCH2CO2H (83 mg, 0.60 mmol)及びDIC (94 μＬ，0.60 mmol)を含むジクロロメタン(1.5 mL)溶液で室温で16時間処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。
【０４２１】
得られたブロモアセトアミド樹脂をH2N-Gly-OMe-HCl (75 mg, 0.60 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10 mL, 0.60 mmol)を含む1.5 mLのジメチルスルホキシド混合物(予め10分間混合した)で室温で16時間処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。該アミン樹脂をFmoc-D-N-Bu-(4-ヨード)フェニルアラニン(102 mg, 0.18 mmol)、HATU (68 mg, 0.18 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(66 μＬ, 0.36 mmol)を含む1.5 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液と室温で16時間反応させた。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陰性であった。次に、該樹脂を20% ピペリジン/ N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)で室温で2時間満たし、該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂の一部をブロモフェノール・ブルーで試験したところ陽性であった。
【０４２２】
該樹脂を10% DBU/ N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)に懸濁し、70oCで16時間加熱して、完全なジケトピペラジンの環化を生じさせた。該混合物を室温まで冷却し、排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄し、該樹脂に結合したヨードフェニルジケトピペラジン中間体を得た。該ヨードフェニル樹脂を3,4,5-トリメトキシベンゼンボロン酸(64 mg, 0.30 mmol)、続いて炭酸カリウム(50 mg, 0.36 mmol)、及びPd(PPh3)4 (7.0 mg, 0.006 mmol)を含む1.5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドで65oCで16時間処理した。該溶液を排出し、該樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3X)、水(3X)、メタノール(3X)、及びジクロロメタン(3X)で洗浄した。該樹脂を60% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1.5 mL)で室温で2時間処理して、所望する生成物の完全な切断を生じさせた。該生成物をHPLCにより精製し、2.8 mg (7.5%)の表題化合物を得た。MS: m/z 623.2 (M+H)。
【実施例１１５】
【０４２３】
(3R,6R)-1-N- ブチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) - ベンジル )-4-N- ブチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４２４】
【化１４６】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、1-ブチルアミン、及びH2N-D-Ala-OMeを用いて、3.0 mg (9.0%)の表題化合物を得た。MS: m/z 554.0 (M+H)。
【実施例１１６】
【０４２６】
(3R,6S)-1-N- ペンチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４２７】
【化１４７】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、1-ペンチルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、1.5 mg (4.5%)の表題化合物を得た。MS: m/z 568.2 (M+H)。
【実施例１１７】
【０４２９】
(3R)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４３０】
【化１４８】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂及び1-ヘキシルアミンを用いて、4.4 mg (13%)の表題化合物を得た。MS: m/z 568.0 (M+H)。
【実施例１１８】
【０４３２】
(3R,6S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４３３】
【化１４９】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、3.4 mg (9.7%)の表題化合物を得た。MS: m/z 582.1 (M+H)。
【実施例１１９】
【０４３５】
(3R)-1-N- オクチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４３６】
【化１５０】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂及び1-オクチルアミンを用いて、4.0 mg (11%)の表題化合物を得た。MS: m/z 596.2 (M+H)。
【実施例１２０】
【０４３８】
(3R,6S)-1-N- ヘプチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４３９】
【化１５１】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、1-ヘプチルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、2.2 mg (6.8%)の表題化合物を得た。MS: m/z 610.1 (M+H)。
【実施例１２１】
【０４４１】
(3R)-1-N- ヘプト -2- イルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４４２】
【化１５２】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂及び2-ヘプチルアミンを用いて、3.2 mg (8.9%)の表題化合物を得た。MS: m/z 596.2 (M+H)。
【実施例１２２】
【０４４４】
(3R)-1-N-(4- ペンチル ) ベンジルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４４５】
【化１５３】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂及び(4-ペンチル)ベンジルアミンを用いて、2.3 mg (5.9%)の表題化合物を得た。MS: m/z 644.1 (M+H)。
【実施例１２３】
【０４４７】
(3R,6S)-1-N-(4- フェニルブチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４４８】
【化１５４】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、4-フェニルブチルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、1.4 mg (4.3%)の表題化合物を得た。MS: m/z 630.4 (M+H)。
【実施例１２４】
【０４５０】
(3R,6R)-1-N-(4- フェニルブチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４５１】
【化１５５】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、4-フェニルブチルアミン、及びH2N-D-Ala-OMeを用いて、3.5 mg (10%)の表題化合物を得た。MS: m/z 630.4 (M+H)。
【実施例１２５】
【０４５３】
(3R,6S)-1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４５４】
【化１５６】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、4-クロロフェンエチルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、3.5 mg (10%)の表題化合物を得た。MS: m/z 636.3 (M+H)。
【実施例１２６】
【０４５６】
(3R,6R)-1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４５７】
【化１５７】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、4-クロロフェンエチルアミン、及びH2N-D-Ala-OMeを用いて、4.0 mg (12%)の表題化合物を得た。MS: m/z 636.3 (M+H)。
【実施例１２７】
【０４５９】
(3R)-1-N- シクロヘキシルメチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４６０】
【化１５８】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、シクロヘキシルメチルアミン、及びH2N-Gly-OMeを用いて、3.4 mg (9.8%)の表題化合物を得た。MS: m/z 580.1 (M+H)。
【実施例１２８】
【０４６２】
(3R,6R)-1-N- シクロヘキシルメチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４６３】
【化１５９】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、シクロヘキシルメチルアミン、及びH2N-D-Ala-OMeを用いて、4.5 mg (13%)の表題化合物を得た。MS: m/z 594.1 (M+H)。
【実施例１２９】
【０４６５】
(3R,6S)-1-N- シクロヘキシルメチルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４６６】
【化１６０】
一般的手法（実施例１１を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.045 mmol)の樹脂、シクロヘキシルメチルアミン、及びH2N-L-Ala-OMeを用いて、5.1 mg (14%)の表題化合物を得た。MS: m/z 594.1 (M+H)。
【実施例１３０】
【０４６８】
(3R)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４６９】
【化１６１】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-メチル-D-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、7.2 mg (16 %)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) :7.56 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 4.37 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (dd, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (d, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 0.88 (m, 3H); MS: m/z 526.2 (M+H)。
【実施例１３１】
【０４７１】
(3R,S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４７２】
【化１６２】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-D,L-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、11.2 mg (26%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CD3OD) 8.13 (m, 1H), :7.69 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.02 (S, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (d, 2H), 3.10-3.40 (m, 5H), 1.59 (m, 2H), 1.42 (m, 6H), 1.01 (m, 3H); MS: m/z 512.3 (M+H)。
【実施例１３２】
【０４７４】
(3R)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- エチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４７５】
【化１６３】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-エチル-D-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、10.5 mg (25%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) 7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H), 0.85 (m, 3H); MS: m/z 540.2 (M+H)。
【実施例１３３】
【０４７７】
(3S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- エチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４７８】
【化１６４】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-エチル-L-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、11.0mg (24%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H), 0.85 (m, 3H); MS: m/z 540 (M+H)。
【実施例１３４】
【０４８０】
(3S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- プロピル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４８１】
【化１６５】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-プロピル-D-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、10.3mg (22%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3) 7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS: m/z 554.3 (M+H)。
【実施例１３５】
【０４８３】
(3R)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- プロピル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４８４】
【化１６６】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-プロピル-L-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、5.5 mg (12%)の表題化合物を得た: 1H NMR (CDCl3) 7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS: m/z 554.3 (M+H)。
【実施例１３６】
【０４８６】
(3S)-1-N- ヘキシルアミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- ブチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４８７】
【化１６７】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、300 mg (0.09 mmol)の樹脂、1-ヘキシルアミン、及びBoc-N-ブチル-L-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、9.4mg (20%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.65-1.20 (m, 13H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS: m/z 568 (M+H)。
【実施例１３７】
【０４８９】
(3S,6S)-1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル )- ベンジル )-4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４９０】
【化１６８】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.03 mmol)の樹脂、H2N-L-Ala-OMe、及びBoc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニンを用いて、0.4 mg (2%)の表題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3) :7.55 (d, 2H), 7.15 (m, 6H), 6.62 (s, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.93(s, 3H), 3.80-3.96 (重なり, m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.20-3.41(m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 0.60 (d, 3H); MS(m/z) 594 (M+H)。
【実施例１３８】
【０４９２】
(3S,6S)-1-N-(4- クロロフェンエチルアミノカルボニルメチル )-3-(4-(3-(N- メチルアミノ - カルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル )- ベンジル -4-N- メチル -6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
【０４９３】
【化１６９】
一般的手法（実施例１１４を参照、スキーム１３）に従い、150 mg (0.03 mmol)の樹脂、H2N-L-Ala-OMe、Boc-N-メチル-L-4-ヨードフェニルアラニン、及び3-ホルミルフェニルボロン酸（続いて還元的アミノ化及び尿素形成）を用いて、2 mg (10%)の表題化合物を得た。MS(m/z) 647.2 (M+H)。
【実施例１３９】
【０４９５】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル )- アミノメチル ) フェニル ) ベンゾイルアミノカプロラクタムの液相合成
【０４９６】
【化１７０】
N-(4- ヨードベンゾイル )-L-Lys(Boc)-OMe
H-L-Lys(Boc)-OMe (5 g, 17 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7 mL, 42 mmol)を含むジクロロメタン(200 mL)の混合物に、4-ヨードベンゾイルクロライド(5.7 g, 18.7 mmol)を室温で添加した。該混合物を40℃で16時間攪拌した。該反応混合物を5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。精製はシリカゲル(0-25%酢酸エチル/ヘプタン)のクロマトグラフィーにより行い、所望する5.3 g (63%)の生成物を得た。MS m/z 491.2 (M+H)。
【０４９８】
N-(4- ヨードベンゾイル )-L-Lys-OMe
N-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys(Boc)-OMe (5.3 g, 10.7 mmol)を50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(50 mL)に溶解し3時間攪拌した。該混合物を濃縮し、微量のトリフルオロ酢酸をトルエン(3x)を用いる反復蒸発で除去し、6.2 g (100%)のN-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys-OMeをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS m/z 390.8 (M+H)。
【０４９９】
N-(4- ヨードベンゾイル )-L-Lys( オクチル )-OMe
N-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys-OMe (トリフルオロ酢酸塩、3.1 g, 5.3 mmol)、n-オクチルアルデヒド(0.67 g, 5.3 mmol)を含む1%酢酸/N-メチルピロリジノン(50 mL)及びNa(OAc)3BH (1.7 g, 7.9 mmol)の溶液を室温で48時間攪拌した。該混合物を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重に処理し、該生成物は酢酸エチルで抽出し、その有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲル(0-10%メタノール/ジクロロメタン)を用いる精製により0.46 g (17%)のN-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys(オクチル）-OMeを得た。MS m/z 505.2 (M+H)。
【０５００】
N-(4- ヨードベンゾイル )-L-Lys( オクチル )-OH
N-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys(オクチル)-OMeをジオキサン/水(8/2, v/v)の混合物に溶解し、水酸化ナトリウム(2N, 0.6 mL)を添加した。該反応のpHを監視しpH 11 〜12に16時間維持した。該反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、酸性化(pH 2)し、その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、0.47 g (100%)の表題化合物を得た。MS m/z 489.0 (M+H)。
【０５０１】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4- ヨードベンゾイル ) アミノカプロラクタム
N-(4-ヨードベンゾイル)-L-Lys(オクチル)-OH (0.37 g, 0.76 mmol)及びHOBt (0.11 g, 0.80 mmol)を含むジクロロメタン(120 mL)の冷却(-15℃）溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(0.22 g, 1.1 mmol)を添加した。該混合物を０℃まで温め、その後N-メチルモルフォリン(81 mg, 0.80 mmol)を添加した。室温で3時間攪拌した後、該反応混合物を0.5N塩化水素、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0-60%酢酸エチル/ヘプタン)にかけ、0.30 g (84%)の純粋な(3S)1-N-オクチル-3-(4-ヨードベンゾイル)アミノカプロラクタムを得た。MS m/z 471.0 (M+H)。
【０５０２】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3- ホルミルフェニル ) ベンゾイルアミノカプロラクタム
実施例９１の産物を調製する一般的方法に従い、前駆体として(3S)-1-N-オクチル-3-(4-ヨードベンゾイル)アミノカプロラクタム(0.38 g, 0.82 mmol)を用いて、0.36 g (98%)の(3S)-1-N-オクチル-3-(4-(3-ホルミルフェニル))ベンゾイルアミノカプロラクタムを油として得た。MS m/z 449.4 (M+H)。
【０５０３】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンゾイルアミノカプロラクタム
実施例９３の産物を調製する一般的方法に従い、前駆体として(3S)-1-N-オクチル-3-(4-(3-ホルミルフェニル))ベンゾイルアミノカプロラクタム(0.36 g, 0.79 mmol)を用いて、0.35 g (89%)の(3S)-1-N-オクチル-3-(4-(3-(N-ブチル)アミノメチル)フェニル)ベンゾイルアミノ-カプロラクタムを得た。MS m/z 506.4 (M+H)。
【０５０４】
(3S)-1-N- オクチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンゾイルアミノカプロラクタム
実施例９６の産物を調製する一般的手法に従い、前駆体として(3S)-1-N-オクチル-3-(4-(3-(N-ブチル)アミノメチル)フェニル)-ベンゾイルアミノカプロラクタム(0.35 g, 0.70 mmol)を用いて、0.35 g (90%)の(3S)-1-N-オクチル-3-(4-(3-(N-メチルアミノカルボニル-N-ブチル)アミノメチル)フェニル)-ベンゾイルアミノカプロラクタムを得た。1H NMR (CDCl3) 7.93 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.28-7.52 (m, 4H), 4.79 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (q, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.35-3.54 (dAB, 2H), 3.26 (m, 3H), 2.81 (2, 3H), 2.23 (bd, 1H), 1.84-2.06 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 9H), 1.44 (bd, 1H), 1.28 (m, 8H), 0.94 (t, 3H), 0.90 (t, 3H); MS m/z 563.6 (M+H)。
【実施例１４０】
【０５０５】
(3R,6S)-4-N- ブチル -6- メチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチル ) フェニル ) ベンジル -1-N- オクチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジンの液相合成
【０５０６】
【化１７１】
N- ブチル -D-4- ヨード -Phe-OH
Fmoc-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OH (スキーム４（実施例II.c）の実験項を参照、4.2 g, 7.4 mmol)を、20%のピペリジンを含むN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)で室温で16時間処理した。該産物は濾別しヘプタンで洗浄し、1.6 g (70%)のN-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OHを白色固体として得た。
【０５０８】
Boc-N- ブチル -D-4- ヨード -Phe-OH
N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OH (1.6 g, 4.6 mmol)及び(Boc)2Oを含むジオキサン/水(3/7, v/v, 40 mL)の懸濁液に、炭酸カリウム(0.76 g, 5.5 mmol)を添加し、該混合物は室温で16時間攪拌した。該反応混合物は酸性(pH 2)にし、該産物は酢酸エチル(3x)で抽出した。該有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、2.1 g (100%)のBoc-N-ブチル-D-4-ヨードPhe-OHをオフホワイトの固体として得た。MS m/z 448.0 (M+H)。
【０５０９】
Boc-N- ブチル -D-4- ヨード -Phe-N- オクチル -L-Ala-OMe
HATUをカップリング剤として用いてジケトピペラジン・ジエミニ-ジメチル化合物を合成する一般的方法（実施例１０６を参照、スキーム１１）に従い、Boc-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OH (1.1 g, 2.6 mmol)とN-オクチル-L-Ala-OMe (0.5 g, 2.3 mmol)を縮合して、0.68 g (45%)のジペプチドBoc-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-N-オクチル-L-Ala-OMeを黄色油として得た。MS m/z 645.4 (M+H)。
【０５１０】
(3R,6S)-4-N- ブチル -6- メチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノ - メチル ) フェニル ) ベンジル -1-N- オクチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
ジペプチドBoc-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-N- オクチル-L-Ala-OMe (0.68 g, 1.1 mmol)を、実施例８６の産物の液相合成で前述したように、50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンで処理し、対応するジケトピペラジン(0.41 g, 76%)に環化した。続いて、実施例９１の生成物の調製で記載したように、ヨードベンジルジケトピペラジン中間体(0.25 g, 0.49 mmol)のスズキ縮合を行い、0.24 g (50%)のビフェニル誘導体を得た。後者の化合物(0.24 g, 0.49 mmol)の還元的アミノ化は、実施例９３の生成物の調製について記載したように行い、0.25 g (91%)の第二級アミンを得た。最後に、メチルイソシアネートを用いたアミン(0.25 g, 0.45 mmol)の処理は、実施例９６の生成物の合成について記載したように実施し、0.18 g (65%)の(3R,6S)-4-N-ブチル-6-メチル-3-(4-(3-(N-メチルアミノカルボニル-N-ブチル)アミノメチル)フェニル)ベンジル-1-N-オクチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを得た。1H NMR (CDCl3) 7.48 (d, 2H), 7.46 (bs, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.18 (dt, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.34 (m, 4H), 1.20-1.34 (m, 14H), 0.96 (t, 3H), 0.92 (t, 3H), 0.86 (t, 3H); MS m/z 605.4 (M+H)。
【実施例１４１】
【０５１１】
(3R,6S)-4-N- ブチル -6- メチル -1-N- オクチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル )-2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジンの液相合成
【０５１２】
【化１７２】
実施例８６の合成におけるスズキ縮合の一般的方法に従い、(3R,6S)-4-N-ブチル-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-1-N-オクチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.15 g, 0.29 mmol)を前駆体として用いて、47 mg (30%)の(3R,6S)-4-N-ブチル-6-メチル-1-N-オクチル-3-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ベンジル)-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを得た。1H NMR (CDCl3) 7.46 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.13-3.33 (dAB, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.35 (d, 3H), 1.23 (m, 8H), 0.96 (t, 3H), 0.88 (t, 3H); MS m/z 553.4 (M+H)。
【実施例１４２】
【０５１４】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -6- メチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチルフェニル ) ベンジル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジンの液相合成
【０５１５】
【化１７３】
N- ブチル -D-4- ヨード -Phe-OMe
N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OH (1.6 g, 4.5 mmol、実施例１４０の合成で調製した)を冷却 (-10 °C)したメタノール(25 mL)に溶解した塩化チオニル(1.1 g, 9.0 mmol)の溶液に添加した。該混合物を室温まで温めた後、還流下で16時間攪拌した。減圧下での濃縮に続いてメタノールを用いた反復蒸発により、微量の酸を除去し、1.8 g (100%)のN-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OMe (HCl 塩)を白色固体として単離した。MS m/z 362.0 (M+H)。
【０５１７】
Boc-L-Ala-N- ブチル -D-4- ヨード -Phe-OMe
HATUをカップリング剤として用いてジケトピペラジン・ジエミニ-ジメチル化合物を合成する一般的方法（実施例１０６を参照、スキーム１１）に従い、N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OMe (HCl 塩, 1.0 g, 2.7 mmol)とBoc-L-Ala-OH (0.51 g, 2.7 mmol)を縮合し、1.4 g (100%)のジペプチドBoc-L-Ala-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OMeを黄色油として得た。これは更なる精製なしに用いられた。MS m/z 533.2 (M+H)。
【０５１８】
(3R,6S)-4-N- ブチル -3-(4- ヨードベンジル )-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
ジペプチドBoc-L-Ala-N-ブチル-D-4-ヨード-Phe-OMe (0.87 g, 2.5 mmol)を、実施例８６の液相合成で前述したように、50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンで処理して対応するジケトピペラジン(0.82 g, 82%)に環化した。MS m/z 401.2 (M+H)。
【０５１９】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-(t- ブチルオキシカルボニルメチル )-3-(4- ヨードベンジル )-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
(3R,6S)-4-N-ブチル-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.82 g, 2.1 mmol)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の冷却溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油、98 mg, 2.5 mmol)を添加した。15分間攪拌した後、t-ブチルブロモアセテート(0.48 g, 2.5 mmol)を滴下し、該混合物を室温で2時間攪拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、徐々に水を添加した。該有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。精製はシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィー(25-100%ジクロロメタン/ヘプタン)を用いて行い、続いてジクロロメタン/ヘプタン(1/3, v/v)から結晶化して、0.68 g (64%)の(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(t-ブチルオキシカルボニルメチル)-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを白色の針状晶として得た。MS m/z 515.4 (M+H)。
【０５２０】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-( カルボン酸メチル )-3-(4- ヨードベンジル )-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(t-ブチルオキシカルボニルメチル)-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.68 g, 1.3 mmol)を含む90% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(10 mL)溶液を室温で3時間攪拌した。該混合物を真空で濃縮し、微量のトリフルオロ酢酸はトルエンを用いて反復した蒸発により除去し、0.76 g (100%)の対応する遊離酸を得た。
【０５２１】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -3-(4- ヨードベンジル )-6- メチル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(カルボン酸メチル)-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.76 g, 1.3 mmol)、4-クロロフェンエチルアミン(0.25 g, 1.6 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26 g, 2.0 mmol)を含むジクロロメタン(10 mL)溶液に、O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート(TBTU, 0.51 g, 1.6 mmol)を添加した。該混合物を室温で16時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、0.5N塩化水素を添加した。該有機層を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0-5% メタノール/ジクロロメタン)にかけ、0.41 g (52 %)の純粋な(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(4-クロロフェンエチル)アミノカルボニルメチル-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを油として得た。MS m/z 596.0 (M+H)。
【０５２２】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -6- メチル -3-(4-(3-(N- メチルアミノカルボニル -N- ブチル ) アミノメチルフェニル ) ベンジル -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジン
(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(4-クロロフェンエチル)アミノカルボニルメチル-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.30 g, 0.50 mmol)のスズキ縮合を、実施例９１の産物の調製について記載したように実施し、0.31 g (100%)のビフェニル誘導体を得た。後者の化合物(0.31 g, 0.55 mmol)の還元的アミノ化は、実施例９３の生成物の調製について記載したように実施し、 0.25 g (78%)の第二級アミンを得た。最終的に、メチルイソシアネートを用いた該アミン(0.25 g, 0.39 mmol)の処理は、実施例９６の産物の合成について記載したように実施し、0.28 g (100%)の(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(4-クロロフェンエチル)アミノカルボニルメチル-6-メチル-3-(4-(3-(N-メチルアミノカルボニル-N-ブチル)アミノメチルフェニル)ベンジル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを得た。1H NMR (CDCl3); 7.46 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.26 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.44 (m, 3H), 3.21 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.77 (t, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.32 (m, 7H), 1.00 (t, 3H), 0.96 (t, 3H); MS m/z 688.4 (M+H)。
【実施例１４３】
【０５２３】
(3R,6S)-4-N- ブチル -1-N-(4- クロロフェンエチル ) アミノカルボニルメチル -6- メチル -3-(4-(3,4,5- トリメトキシフェニル ) ベンジル ) -2,5- ジオキソ -1,4- ピペラジンの液相合成
【０５２４】
【化１７４】
実施例８６の産物の合成におけるスズキ縮合の一般的方法に従い、(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(4-クロロフェンエチル)アミノカルボニルメチル-3-(4-ヨードベンジル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジン(0.1 g, 0.17 mmol)を前駆体として用いて、70 mg (66%)の(3R,6S)-4-N-ブチル-1-N-(4-クロロフェンエチル)アミノカルボニルメチル-6-メチル-3-(4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ベンジル)-2,5-ジオキソ-1,4-ピペラジンを得た。1H NMR (CDCl3); 7.48 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.09 (2x d, 4H), 6.75 (s, 2H), 4.31 (t, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.37-3.52 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.78-3.96 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.31 (d, 3H), 0.96 (t,3H); MS m/z 636.4 (M+H)。
Claims (21)
- 式Ｉのビスアリール誘導体であって、
且つ、
Aが化学式II、III、IV又はＶの群であり:
nが0、1又は2であり;
R1がH、(C1-C6)アルキルであり;
VがCH又はNであり;
nが1である場合WがCR2'又はNであり、nが2である場合WがCR2'であり;
且つV及びWが両方ともNであることはなく;
R2及びR2'が独立してH、(C1-C4)アルキル又は -CH2OHであり;
R3が任意選択的に分枝状又は非分枝状であり且つ任意選択的に一つ以上の位置に二重結合又は三重結合を含みうる(C1-C15)アルキルであり、
又はR3が-(CH2)q-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)q-(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)q-テトラヒドロフラニル、-(CH2)q-チオフェニル、-(CH2)q-1,4-ベンゾジオキソル-6-イル、-(CH2)q-フェニル、-(CH2)q-S-フェニル又は-(CH2)q-O-フェニルであり、フェニルが任意選択的に(C1-C6)アルキル、(C1-C4) アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されうるものであり、qが1-10の整数であり;
又はR3が-(CH2)x-C(O)-NR5-R6であり、
R5がH又は(C1-C4) アルキルであり、
R6が-(CH2)p-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)p-(C3-C8) シクロアルキル、-(CH2)p-テトラヒドロフラニル、-(CH2)pチオフェニル、-(CH2)p-1,4-ベンゾジオキソル-6-イル、 -(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-S-フェニル、又は-(CH2)p-O-フェニルであり、フェニルが任意選択的に(C1- C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されうるものであり、
上式中、x及びpが整数であり、xが1以上であり、p > 1且つx + p = 3-8であり;
又はR3が-(CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)アルキルであり、該アルキル部分が任意選択的に分枝状又は非分枝状でありうるものであり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含みうるものであり、R5が先に定義したものであり、yが1-12の整数であり、R3の最大鎖長が15原子であり;
R4が(C2-C6) n-アルキル又は(C2-C6) n-アルコキシであり;
そしてArが式VI又はVIIであり:
(i) X 、Y、Zが、X、Y及びZの少なくとも一つがHでないという条件の下で、独立してH、OH、(C1-C4) アルキル、(C1-C4)アルコキシであり;又は
(ii) X 、Y及びZの二つがHであり、残りの一つが -CHO、 -CH2-NR7-CH2-R8又は-CH2 -NR7-CO-R8であり、R7がH、(C1-C6) n-アルキル又は(CH2)mO-(C1-C4)アルキルであり; R8が(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ-(C1-C4)アルキル、アミノ又は(C1-C4)アルキル-NH-であり; そしてmが2-6であり; そして
(iii) T が-CH2-NR9R10であり、R9が(C1-C6) n-アルキルであり、R10が(C2-C5)アシル、(C1-C4)アルコキシカルボニル又は(C1-C4)アルキル-NH-CO-である、ビスアリール誘導体。 - (R,R)が(H,H)である、請求項１記載のビスアリール誘導体。
- Aが式IIの群である、請求項２記載のビスアリール誘導体。
- nが0、1又は2であり;
R1が(C1-C4)アルキルであり;
VがCHであり;
WがCR2'であり;
R2及びR2'が独立してH、(C1-C4)アルキル又は-CH2OHであり;
R3が任意選択的に分枝状又は非分枝状でありうり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含みうる(C1-C15)アルキルであり、
又はR3が-(CH2)q-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)q-(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)q-フェニル、-(CH2)q-S-フェニル、又は-(CH2)q-O-フェニルであり、フェニルが任意選択的に(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されうるものであり、qが1-10の整数であり;
又はR3が -(CH2)x -C(O)-NR5-R6であり、
R5がH又は(C1- C4)アルキルであり、
R6が-(CH2)p-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)p-(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-Sフェニル、又は-(CH2)p-O-フェニルであり、フェニルが任意選択的に(C1- C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されうるものであり、
x及びpが整数であり、xが１以上であり且つp > 1及びx + p = 3-8であり;
又はR3が-(CH2)y-C(O)-NR5-(C1-C12)アルキルであり、該アルキル部分が任意選択的に分枝状又は非分枝状でありうり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含みうるものであり、R5が先に定義したものであり、yが1-12の整数であり、R3の最大鎖長が15原子である、請求項３記載のビスアリール誘導体。 - nが1であり; R1がメチルであり; そしてR2及びR2'が独立してH又はメチルであり; 且つ、Arが化学式VIである、請求項４記載のビスアリール誘導体。
- R3が-CH2-C(O)-NH-(CH2)p-フェニルであり、pが2-4 であり且つフェニルが任意選択的に置換されうるものであり; そしてArが式VIで表されるものあり、式中、X、Y及びZが全てメトキシであり、又はX及びZがメトキシであり且つYがOHであり、又はX及びYが両方ともHであり且つZが-CH2-NR7-CO-R8である、請求項５記載ののビスアリール誘導体。
- R3が任意選択的に分枝状又は非分枝状であり且つ任意選択的に一つ以上の位置で二重結合又は三重結合を含みうる(C1-C15)アルキルであり、又はR3が-(CH2)q-O-(C1-C4)アルキル、-(CH2)q-(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)q- フェニル、-(CH2)q-S-フェニル、又は-(CH2)q-O-フェニルであり、フェニルが任意選択的に(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、又はジメチルアミノで置換されうるものであり; そしてArが化学式VIで表されるものであり、式中、X、Y及びZが全てメトキシであり、又はX及びZがメトキシであり且つYがOHであり、又はX及びYが両方ともHであり且つZが-CH2-NR7-CO-R8である、請求項５記載のビスアリール誘導体。
- R2がメチルであり且つR2'がHであり又はR2及びR2'が両方ともメチルであり; R3が任意選択的に一つ又は二つの二重結合を含む分枝状の(C7-C10) n-アルキルであり、又はR3が-(CH2)r-CH(CH3)2、-(CH2)r - フェニル及び -(CH2) t-S-フェニルから選択され、rが5-8であり、tが4-7であり; Arが式VIで表されるものであり、式中、X、Y及びZが全てメトキシであり、又はX及びZがメトキシであり且つYがOHであり、又はX及びYが両方ともHであり且つZが-CH2-NR7-CO-R8 であり、R7が n- ブチル又は-(CH2)2-O-CH3 であり、R8が-CH3 、-NHCH3 又は-OCH3である、請求項７記載のビスアリール誘導体。
- R3がn-オクチルであり、Arが式VIで表されるものであり、式中、X及びYが両方ともHであり且つZがCH2NR7COR8であり、R7が n- ブチル又は-(CH2)2-O-CH3であり、R8が -CH3、-NHCH3又は -OCH3 である、請求項８記載のビスアリール誘導体。
- nが1であり、R1がn-ブチルであり、R2及びR2'が独立してH又はメチルであり; R3が -CH2-CO-NH-(C4-C10)アルキルであり、該アルキル部分が分枝状又は非分枝状、又は-CH2-CO-NH-R6 であり、R6 が-(CH2)pシクロヘキシル又は-(CH2)p-フェニルであり、該フェニルが任意選択的に(C1-C6)アルキル又はハロゲンで置換されており、pが2-4である、請求項４記載のビスアリール誘導体。
- Aが化学式IIIの群である、請求項２記載のビスアリール誘導体。
- nが0又は1であり、R1がH又はメトキシであり、VがCHであり、WがCHであり、R2がH又はメチルであり、R3が(C4-C10)n-アルキル又は-CH2-C(O)-NH-(C4-C10)n-アルキルであり、そしてArが式VIで表されるものであり、式中、X、Y及びZがメトキシである、請求項１１記載のビスアリール誘導体。
- Aが化学式IVの群である、請求項２記載のビスアリール誘導体。
- Arが式VIで表されるものであり、式中、X、Y及びZの二つがHであり、残りの一つが-CH2-NR7-CO-R8 であり、R7が(C1-C6)n-アルキルであり、R8が(C1-C4)アルキル又は(C1-C4)アルキル-NH-である、請求項１３記載のビスアリール誘導体。
- R3が-CH2-CO-NH-R6であり、R6が(CH2)pフェニルであり、該フェニルが任意選択的にハロゲンで置換され、そしてpが2-4である、請求項１４記載のビスアリール誘導体。
- Aが式Ｖの群である、請求項２記載のビスアリール誘導体。
- Arが式VIIで表されるものである、請求項１６記載のビスアリール誘導体。
- R3が-CH2-CO-NH-(C1-C4)n-アルキル又は-CH2-CO-NH-(CH2)p-(C3-C8)シクロアルキルであり、pが2-4である、請求項１７記載のビスアリール誘導体。
- 請求項１〜請求項１８いずれか１項に記載の化合物及び薬学的に適切な助剤を含む医薬組成物。
- 治療で使用するための請求項１〜請求項１８いずれか１項に記載の化合物。
- 受胎能の調節、避妊又はホルモン依存性障害の治療のための医薬品の製造における請求項１〜請求項１８いずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物の使用。
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