-
Die
vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 2-Amino-6-(2,4,5-substituiertes
Phenyl)pyridine, diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen
und deren Verwendung bei der Behandlung und Prävention von Störungen des
Zentralnervensystems und anderen Störungen. Die Verbindungen dieser
Erfindung zeigen Aktivität
als Stickoxidsynthase (NOS)inhibitoren.
-
Es
gibt drei bekannte Isoformen von NOS – eine induzierbare Form (I-NOS)
und zwei konstitutive Formen, die als neuronale NOS (N-NOS) bzw.
endotheliale NOS (E-NOS) bezeichnet werden. Jedes dieser Enzyme
führt als
Reaktion auf verschiedene Stimuli die Umwandlung von Arginin in
Citrullin durch, während
ein Molekül
Stickoxid (NO) produziert wird. Es wird angenommen, dass eine übermäßige Stickoxid(NO)-produktion durch
NOS eine Rolle bei der Pathologie einer Zahl von Störungen und
Zuständen
bei Säugern
spielt. Beispielsweise wird angenommen, dass durch I-NOS produziertes
NO eine Rolle bei Erkrankungen, die systemische Hypotonie umfassen,
wie toxischer Schock und eine Therapie mit bestimmten Cytokinen,
spielt. Es wurde gezeigt, dass Krebspatienten, die mit Cytokinen,
wie Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 2 (IL-2) oder Tumornekrosefaktor
(TNF), behandelt wurden, einen cytokininduzierten Schock und Hypotonie
aufgrund von NO, das von Makrophagen, d.h. induzierbarer NOS (I-NOS),
produziert wurde, erleiden, siehe Chemical & Engineering News, Dec. 20, S. 33
(1993). I-NOS-Inhibitoren können
dies aufheben. Es wird auch angenommen, dass I-NOS eine Rolle bei
der Pathologie von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Ischämie, spielt.
Beispielsweise wurde gezeigt, dass I-NOS eine zerebrale ischämische Schädigung bei
Ratten bessert, siehe Am. J. Physiol., 268, S. R286 (1995). Die
Verringerung einer adjuvanzinduzierten Arthritis durch selektive
Hemmung von I-NOS wird in Eur. J. Pharmacol., 273, S. 15-24 (1995)
berichtet.
-
Es
wird angenommen, dass durch N-NOS produziertes NO eine Rolle bei
Erkrankungen wie Hirnischämie,
Schmerz und Opiattoleranz spielt. Beispielsweise verringert die
Hemmung von N-NOS das Infarktvolumen nach einem proximalen mittleren
zerebralen Arterienverschluss bei der Ratte, siehe J. Cerebr. Blood Flow
Metab., 14, S. 924-929 (1994). Es wurde auch gezeigt, dass N-NOS-Hemmung
bei Antinozizeption wirksam ist, was durch Aktivität in der
späten
Phase der Tests des formalininduzierten Hinterpfotenleckens und
der essigsäureinduzierten
Abdominalkonstriktion nachgewiesen wurde, siehe Br. J. Pharmacol.,
110, S. 219-224 (1993). Schließlich
wurde berichtet, dass Opioidentzug bei Nagetieren durch N-NOS-Hemmung
verringert wird, siehe Neuropsychopharmacol., 13, S. 269-293 (1995).
-
Weitere
NOS-Inhibitoren und deren Verwendbarkeit als Pharmazeutika bei der
Behandlung von Störungen
des Zentralnervensystems und anderen Störungen sind in den folgenden
Literaturstellen angegeben: US-Patent 6 235 750, erteilt am 22.
Mai 2001; US-Patentanmeldung 09/802 086, eingereicht am 8. März 2001, und
Gegenstück
zur internationalen Patentanmeldung WO 98/24766, veröffentlicht
am 11. Juni 1998; US-Patent
6 235 747, erteilt am 22. Mai 2001; US-Patent-Anmeldung 09/826 132, eingereicht am
4. April 2001, und Gegenstück
zur internationalen Patentanmeldung WO 97/36871, veröffentlicht
am 9. Oktober 1997; US-Patentanmeldung 09/740 385, eingereicht am
20. Dezember 2000, und Gegenstück
der internationalen Patentanmeldung WO 97/36871, veröffentlicht
am 9. Oktober 1997; US-Patentanmeldung 09/740 385, eingereicht am
20. Dezember 2000, und Gegenstück
zur internationalen Patentanmeldung WO 99/10339, veröffentlicht am
4. März
1999; US-Patentanmeldung 09/381 887, eingereicht am 28. März 2000,
und Gegenstück
zur internationalen Patentanmeldung WO 99/11620, veröffentlicht
am 11. März
1999; US-Patentanmeldung 09/127 158, eingereicht am 31. Juli 1998,
und Gegenstück
zur internationalen Patentanmeldung WO 98/34919, veröffentlicht
am 13. August 1998; und US-Patentanmeldung 09/403 177, eingereicht
am 18. Oktober 1999, und Gegenstück
zur internationalen Patentanmeldung WO 99/62883, veröffentlicht
am 9. Dezember 1999; internationale Patentanmeldung WO 00/71107.
-
Zusammenfassung
der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz derselben, die aus den im folgenden angegebenen
Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen ausgewählt sind:
- (a) 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
der folgenden Struktur
- (b) 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
der folgenden Struktur
- (c) 6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin der folgenden
Struktur
-
Sofern
die Verbindungen der Formeln I, II und III dieser Erfindung basische
Gruppen enthalten, können sie
Säureadditionssalze
mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalze
von Verbindungen der Formeln I, II und III. Obwohl derartige Salze
zur Verabreichung an tierische Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel
sein müssen,
ist es in der Praxis häufig
günstig,
zunächst
die Baseverbindung aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables
Salz zu isolieren und dieses dann einfach in die freie Baseverbindung
durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln und danach
die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
umzuwandeln. Die Säureadditionssalze
der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch
Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten
Menge der gewählten
Mineral- oder organischen
Säure in
einem wässrigen
Lösemittel
oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder
Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird
das gewünschte
feste Salz ohne weiteres erhalten. Die Säuren, die zur Herstellung der
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung
verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze,
d.h. Salze, die pharmazeutisch akzeptable Anionen enthalten, wie
die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydro iodid-, Nitrat-, Sulfat- oder
Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-
oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-,
Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-,
Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat (d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))salze,
bilden.
-
Die
vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen,
die mit den in Formel I, II und III angegebenen identisch sind,
mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein
Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise
in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist,
ersetzt sind. Beispiele für
Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden
können,
umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoff,
wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O bzw. 17O. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
und pharmazeutisch akzeptable Salze derartiger Verbindungen, die
die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope
enthalten, liegen im Schutzumfang der Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen,
in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel-
und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-,
d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten
Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann
eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge
der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise
einer erhöhten
In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten
und daher in einigen Fällen
bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
im allgemeinen durch Durch führen
der in den Reaktionsschemata und der Diskussion der Reaktionsschemata
und/oder hier beschriebenen Beispielen und Herstellungsbeispielen
offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten
Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens
hergestellt werden.
-
Weitere
speziellere Ausführungsformen
dieser Erfindung betreffen eine Verbindung der Formel I, die den
chemischen Namen 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
hat, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindung.
-
Weitere
spezielle Ausführungsformen
dieser Erfindung betreffen eine Verbindung der Formel II, die den
chemischen Namen 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
hat, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindung.
-
Weitere
spezielle Ausführungsformen
dieser Erfindung betreffen eine Verbindung der Formel III, die den
chemischen Namen 6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
hat, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindung.
-
Die
Verbindungen der Formeln I, II und III dieser Erfindung und deren
pharmazeutisch akzeptable Salze weisen verwendbare pharmazeutische
und medizinische Eigenschaften auf. Die Verbindungen der Formeln I,
II und III und deren pharmazeutisch akzeptable Salze sind als NOS-Inhibitoren
verwendbar, d.h. sie besitzen die Fähigkeit zur Hemmung des Enzyms
NOS bei Säugern
und können
daher als therapeutische Mittel bei der Behandlung der im folgenden
aufgezählten
Störungen
und Erkrankungen bei einem betroffenen Säuger wirken.
-
Der
hier verwendete Ausdruck „Behandeln" bezeichnet das Aufheben,
Mildern oder Hemmen des Fortschreitens der Erkrankung, Störung oder
des Zustands oder von einem oder mehreren Symptomen einer derartigen
Erkrankung, Störung
oder eines derartigen Zustands, für die dieser Ausdruck gilt.
In Abhängigkeit vom
Zustand des Patienten bezeichnet dieser hier verwendete Ausdruck
auch die Verhinderung einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands und
er umfasst die Verhinderung des Einsetzens einer Erkrankung, Störung oder
eines Zustands oder die Verhinderung der mit einer Erkrankung, Störung oder
einem Zustand verbundenen Symptome. Dieser hier verwendete Ausdruck
bezeichnet ferner die Verringerung der Schwere einer Erkrankung,
Störung
oder eines Zustands oder von mit einer derartigen Erkrankung, Störung oder
einem derartigen Zustand verbundenen Symptomen vor einem Leiden
an der Erkrankung, Störung
oder dem Zustand. Eine derartige Verhinderung oder Verringerung
der Schwere einer Erkrankung, Störung
oder eines Zustands vor einem Leiden daran bezeichnet die Verabreichung
der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die hier beschrieben
ist, an ein Subjekt, das zum Zeitpunkt der Verabreichung nicht von
der Erkrankung, Störung oder
dem Zustand befallen ist. „Verhinderung" bezeichnet ferner
das Verhindern des Wiederauftretens einer Erkrankung, Störung oder
eines Zustands oder von einem oder mehreren Symptomen, die mit einer
derartigen Erkrankung, Störung
oder einem derartigen Zustand verbunden sind. Die hier verwendeten
Ausdrücke „Behandlung" und „therapeutisch" bezeichnen den Akt
des Behandelns, wobei „Behandeln" wie oben definiert
ist.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen
Erkrankungen (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis),
Schlaganfall, akutem, chronischem und neuropathischem Schmerz, hypovolämischem Schock,
traumatischem Schock, Reperfusionsläsion, Morbus Crohn, ulzeröser Colitis,
septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender
Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit,
Chemikalienabhängigkeiten
und -süchten
(beispielsweise Abhängigkeiten
von Arzneimitteln, Alkohol und Nikotin), Erbrechen, Epilepsie, Angst,
Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz-
und Entzugssymptomen, entzündlicher
Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation,
dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkverletzung, Chorea Huntington,
Parkinson-Krankheit,
grünem
Star, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie
und Krebs ausgewählt
ist, bei einem Säuger,
einschließlich
einem Menschen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge
einer Verbindung der Formel I, II oder III oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes derselben, die bei der Behandlung eines derartigen
Zustands wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung
der Formel I, II oder III bei der Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen
Erkrankungen (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis),
Schlaganfall, akutem, chronischem und neuropathischem Schmerz, hypovolämischem
Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsläsion, Morbus Crohn, ulzeröser Colitis,
septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz,
neurodegenerativen Erkrankungen, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten
und -süchten
(beispielsweise Abhängigkeiten
von Arzneimitteln, Alkohol und Nikotin), Erbrechen, Epilepsie, Angst,
Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz-
und Entzugssymptomen, entzündlicher
Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation,
dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkverletzung, Chorea
Huntington, Parkinson-Krankheit, grünem Star, Makuladegeneration,
diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs ausgewählt ist,
bei einem Säuger, einschließlich einem
Menschen.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Hemmung von Stickoxidsynthase (NOS) bei einem Säuger, einschließlich einem
Menschen, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzung eine zur Hemmung
von NOS wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen
pharmazeutisch akzeptablen Träger
umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hemmung
von NOS bei einem Säuger,
einschließlich
einem Menschen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer zur
Hemmung von NOS wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, II
oder III oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben
an den Säuger
umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen
Erkrankungen (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis),
Schlaganfall, akutem, chronischem und neuropathischem Schmerz, hypovolämischem Schock,
traumatischem Schock, Reperfusionsläsion, Morbus Crohn, ulzeröser Colitis, septischem
Schock, multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz,
neurodegenerativen Erkrankungen, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten
und -süchten
(beispielsweise Abhängigkeiten
von Arzneimitteln, Alkohol und Nikotin), Erbrechen, Epilepsie, Angst,
Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz-
und Entzugssymptomen, entzündlicher
Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation,
dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkverletzung, Chorea Huntington,
Parkinson-Krankheit, grünem
Star, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie
und Krebs ausgewählt
ist, bei einem Säuger,
einschließlich
einem Menschen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine zur
Hemmung von NOS wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, II
oder III oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben
und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
-
Ein
Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von
Migräne,
entzündlichen
Erkrankungen (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis),
Schlaganfall, akutem, chronischem und neuropathischem Schmerz, hypovolämischem
Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsläsion, Morbus Crohn, ulzeröser Colitis,
septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender
Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit,
Chemikalienabhängigkeiten
und -süchten
(beispielsweise Abhängigkeiten
von Arzneimitteln, Alkohol und Nikotin), Erbrechen, Epilepsie, Angst, Psychose,
Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und
Entzugssymptomen, entzündlicher
Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation,
dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkverletzung, Chorea
Huntington, Parkinson- Krankheit,
grünem
Star, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer
Nephropathie und Krebs ausgewählt
ist, bei einem Säuger,
einschließlich
einem Menschen, wird ebenfalls betrachtet, wobei das Verfahren die
Verabreichung einer zur Hemmung von NOS wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel I, II oder III oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes derselben an den Säuger
umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ferner die Verbindung 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol
der folgenden Struktur
und die pharmazeutisch akzeptablen
Salze derselben bereit.
-
Verbindungen
der Formel IV sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von
Verbindungen der Formel III (und I und II) verwendbar.
-
Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
-
In
den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion sind
die Formeln I, II, III und IV wie oben in der Zusammenfassung der
Erfindung angegeben definiert.
-
Die
Verbindung der Formel IV und deren pharmazeutisch akzeptable Salze
können
gemäß der Beschreibung
in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion
und gemäß der Beschreibung in
der US-Patentanmeldung 09/127 158, eingereicht am 31. Juli 1998,
mit der Bezeichnung 2- Amino-6-(2-substituiertes
4-phenoxy)-substituierte Pyridine und dem Gegenstück der internationalen
Patentanmeldung WO 98/34919, veröffentlicht
am 13. August 1998, hergestellt werden. Reaktionsschema
1
Reaktionsschema
1 (Fortsetzung)
Reaktionsschema
1 (Fortsetzung)
-
Das
Reaktionsschema 1 erläutert
ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol, der
Verbindung der Formel VI. Diese Verbindung wird in Reaktionsschema 1
als die Verbindung der Formel „(IV)" oder „(8)" bezeichnet.
-
Die
im folgenden angegebenen Reaktionen, die in Reaktionsschema 1 erläutert sind,
werden vorzugsweise (falls nicht anders angegeben) in Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
-
Bezugnehmend
auf Reaktionsschema 1 kann 2-Acetyl-5-methoxyphenol (1) zu 2-Ethyl-5-methoxyphenyl
(2) durch die Verfahren gemäß der Beschreibung
in Chem. Pharm. Bull. (Japan), 27 (1979) 1490-94, reduziert werden.
Beispielsweise kann 2-Acetyl-5-methoxyphenol (1) mit einem Reduktionsmittel,
wie Natriumborhydrid, in Tetrahydrofuran (THF) zusammen mit einer
Base, wie Triethylamin, und einem Acylierungsmittel, wie Ethylchlorformiat,
behandelt werden. Andere tertiäre
Amine und Chlorformiate können
verwendet werden. Obwohl THF das bevorzugte Lösemittel ist, kann Diethylether
ebenfalls verwendet werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur
von etwa 0°C
bis etwa 10 °C,
vorzugsweise bei etwa 0°C
durchgeführt
werden.
-
Die
Alkoholgruppe in dem 2-Ethyl-5-methoxyphenol (2) wird durch Umwandlung
in 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3) geschützt. Insbesondere wird 2-Ethyl-5-methoxyphenol
(2) mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in einem polaren Lösemittel,
wie Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) oder Aceton, vorzugsweise
Aceton reagieren gelassen. Die Reaktion ergibt 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol
(3) Diese Reaktion kann bei einer Temperature von etwa Raumtemperatur
bis etwa 60 °C,
vorzugsweise bei etwa 60 °C durchgeführt werden.
-
Alternativ
kann 2-Ethyl-5-methoxyphenol (2) mit Benzylbromid und Kaliumhydroxid
in einem polaren Lösemittel,
wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dimethylformamid (DMF),
vorzugsweise Acetonitril reagieren gelassen werden. Bei dieser alternativen
Reaktion kann ein Katalysator, wie Dibenzo-18-Krone-6, verwendet
werden. Diese Reaktion ergibt ebenfalls 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol
(3). Die Reaktion wird allgemein bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur
bis etwa Rückflusstemperatur
des Reaktionsgemischs, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur
des Reaktionsgemischs durchgeführt.
-
Bei
einer Bromierungsreaktion wird das 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3)
mit N-Bromsuccinimid (NBS) und Silicagel 60 (EM Science, 480 Democrat
Road, Gibbstown, NJ 08027, einer Tochterfirma der Merck KgaA, Darmstadt,
Deutschland) in einem unpolaren Lösemittel, wie Tetrachlorkohlenstoff,
bei einer Temperatur von etwa 0°C
bis etwa Raumtemperatur vereinigt. Vorzugsweise wird die Reaktion
bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Dieses Reaktionsgemisch kann in Abwesenheit von Licht gerührt werden,
wobei 5-Benzyloxy-2-brom-4-ethyl-1-methoxybenzol (4) erhalten wird.
-
Das
gebildete 5-Benzyloxy-2-brom-4-ethyl-1-methoxybenzol (4) wird mit
n-Butyllithium in einem polaren Lösemittel, wie Ether, Glyme
oder Tetrahydrofuran (THF), vorzugsweise THF, bei einer Temperatur
von etwa -78 °C
reagieren gelassen. Triethylborat wird dann zu dem Reaktionsgemisch
gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa
-78 °C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird sich dann auf etwa Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Die Reaktion ergibt 4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenylboronsäure (5).
-
Die
Umsetzung der 4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenylbromsäure (5) mit 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin, Natriumcarbonat
und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in einem polaren Lösemittel, wie
Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser oder Tetrahydrofuran (TFH)/Wasser,
vorzugsweise Ethanol/Wasser, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur
bis etwa Rückflusstemperatur
des Reaktionsgemischs, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur,
ergibt 2-(4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin
(6).
-
Alternativ
kann das 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin in der obigen Reaktion durch
eine Verbindung mit der Strukturformel
worin P eine Stickstoffschutzgruppe,
wie Trimethylacetyl oder eine andere geeignete Stickstoffschutzgruppe ist,
ausgetauscht werden. Derartige Schutzgruppen sind dem Fachmann geläufig. Beispielsweise
sind Stickstoffschutzgruppen bei Theodora W. Greene und Peter W.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, Inc., New
York, 1991, auf den Seiten 309-405, diskutiert. Die obigen Verbindungen
sind entweder im Handel erhältlich,
aus der wissenschaftlichen Literatur bekannt oder unter Verwendung bekannter
Verfahren und Reagenzien leicht zu erhalten.
-
Die
Benzylschutzgruppe kann von dem 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin (6) durch
Umsetzung dieser Verbindung mit Ammoniumformiat in einem polaren
Lösemittel,
wie Wasser, oder einem Lösemittel eines
niederen Alkohols (beispielsweise Methanol oder Ethanol), oder einem
Gemisch von einem oder mehreren dieser Lösemittel, vorzugsweise in Methanol,
bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur
des Reaktionsgemischs entfernt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise
bei etwa der Rückflusstemperatur
in Gegenwart von etwa 20 Palladiumhydroxid-auf-Kohle durchgeführt. Die
Aminopyridinschutzgruppe wird dann von dem gebildeten 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-6-ethyl-3-methoxyphenol
(7) in einer Umwandlung zu 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol
(8) entfernt. Das 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-6-ethyl-3-methoxyphenol
(7) wird in 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8)
durch Umsetzung desselben mit Hydroxylamin in einem polaren Lösemittel,
wie Wasser, einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder
einem Gemisch dieser Lösemittel,
vorzugsweise Methanol/Wasser umgewandelt. Diese Reaktion wird bei
einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur
des Lösemittels,
vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur
durchgeführt.
-
Die
in den Verfahren von Reaktionsschema 1 verwendeten Ausgangsmaterialien,
deren Synthesen oben nicht beschrieben sind, sind entweder im Handel
erhältlich,
einschlägig
bekannt oder ohne weiteres aus bekannten Verfahren unter Verwendung
von Verfahren, die dem Fachmann offensichtlich sind, erhältlich.
-
Die
Verbindung der Formel IV und die Zwischenprodukte, die in dem obigen
Reaktionsschema angegeben sind, können durch herkömmliche
Verfahren, wie Umkristallisieren oder chromatographische Trennung, isoliert
und gereinigt werden.
-
Eine
Verbindung der Formel III und deren pharmazeutisch akzeptable Salze
können
gemäß der Beschreibung
in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion
und gemäß der Beschreibung in
der US-Patentanmeldung 09 127 158, eingereicht am 31. Juli 1998,
mit der Bezeichnung 2-Amino-6-(2-substituiertes
4-phenoxy)-substituierte Pyridine und dem Gegenstück der internationalen
Patentanmeldung WO 98/34919, veröffentlicht
am 13. August 1998, hergestellt werden. Reaktionsschema
2
-
Das
Reaktionsschema 2 erläutert
ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin,
der Verbindung der Formel III. Diese Verbindung wird in Reaktionsschema
2 als Verbindung der Formel „ (III) " (oder „ (11) ") bezeichnet.
-
Die
im folgenden angegebenen Reaktionen, die im Reaktionsschema 2 erläutert sind,
werden vorzugsweise (falls nicht anders angegeben) in Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
-
Bezugnehmend
auf Reaktionsschema 2 wird das 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8)
mit Kalium-tert-butoxid
behandelt und mit 3-Methansulfonyloxy-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester in einem
polaren Lösemittel,
wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, vorzugsweise
DMSO, reagieren gelassen, wobei 6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
(10) gebildet wird. Weitere Stickstoffschutzgruppen, wie -C(=O)OCH2C6H5,
Trifluoracetyl und COOR (worin R für Benzyl, Phenyl, Alkyl, Formyl
oder eine ähnliche
Gruppe steht), können
zum Schutz des Azetidinstickstoffs verwendet werden. Ferner kann
die Mesylatabgangsgruppe durch eine andere geeignete Abgangsgruppe,
wie Tosylat, Trifluoracetat oder Triflat, ausgetauscht werden. Andere
Basen, wie Lithium-tert-butoxid,
können
ebenfalls verwendet werden. Vorzugsweise wird eine katalytische
Menge Tetrabutylammoniumiodid (TBAI) zu dem Reaktionsgemisch gegeben.
Andere Katalysatoren, wie Tetrabenzylammoniumiodid und Benzyltrimethylammoniumiodid,
können
ebenfalls verwendet werden. Diese Alkylierungsreaktion wird typischerweise
in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, wie Lithium- oder Kalium-tert-butoxid, vorzugsweise
Kalium-tert-butoxid, in einem hochsiedenden polaren organischen
Lösemittel,
wie DMSO, DMF oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, vorzugsweise DMSO, durchge führt. Die
Reaktionstemperatur kann von etwa 50 °C bis etwa 100 °C reichen
und sie beträgt
vorzugsweise etwa 100 °C.
-
Alternativ
kann 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8) mit einer Verbindung
der Strukturformel
unter Verwendung von Triphenylphosphin
und Diethylazodicarboxylat oder eines wasserlöslichen Azodicarboxylats in
Tetrahydrofuran (THF) unter Standard-Mitsunobo-Reaktionsbedingungen
umgesetzt werden, wobei 6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
(10) erhalten wird. Typischerweise werden die Reaktionsteilnehmer
bei etwa 0°C
vereinigt und dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
-
Das
6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (10)
kann entschützt
werden, wobei die Verbindung der Formel III, (6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (11)) gebildet
wird. Diese Umwandlung wird vorzugsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure (TFA)
als Säurekatalysator
entweder pur oder in einem polaren Lösemittel, wie Dichlormethan,
Chloroform oder Dichlorethan, vorzugsweise Dichlormethan, durchgeführt. Andere
Säurekatalysatoren, wie
Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure
oder Toluolsulfonsäure,
können
ebenfalls verwendet werden. Diese Reaktion wird allgemein bei einer
Temperatur von etwa 0°C
bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.
-
Die
bei den Verfahren von Reaktionsschema 2 verwendeten Ausgangsmaterialien,
deren Synthesen oben nicht beschrieben sind, sind entweder im Handel
erhältlich,
einschlägig
bekannt oder aus bekannten Verfahren unter Verwendung von Verfahren,
die dem Fachmann geläufig
sind, ohne weiteres erhältlich.
-
Die
Verbindung der Formel III und die in den obigen Reaktionsschemata
angegebenen Zwischenprodukte können
durch herkömmliche
Verfahren, wie Umkristallisieren oder chromatographische Trennung,
isoliert und gereinigt werden.
-
Verbindungen
der Formeln I und II und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können gemäß der Beschreibung
in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion
hergestellt werden. Reaktionsschema
3
Reaktionsschema
3 (Fortsetzung)
Reaktionsschema
3 (Fortsetzung)
Reaktionsschema
3 (Fortsetzung)
-
Das
Reaktionsschema 3 erläutert
ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin,
der Verbindung der Formel I, und 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
der Verbindung der Formel II. Diese Verbindungen werden in Reaktionsschema
3 als die Verbindungen der Formeln „(I)" (oder „(23)") bzw. „(II)" (oder „(25)") bezeichnet.
-
Die
im folgenden angegebenen Reaktionen, die in Reaktionsschema 3 erläutert sind,
werden vorzugsweise (falls nicht anders angegeben) in Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
-
Bezugnehmend
auf Reaktionsschema 3 wird 2-Brom-5-methoxy-benzoesäure zu 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol
(13) unter Verwendung von Boran (1 M in Tetrahydrofuran (THF)) in
einem Lösemittel,
wie THF, Diethylether oder Diglyme, vorzugsweise THF, reduziert.
Andere geeignete Reaktionsmittel, die bei der obigen Umwandlung
verwendet werden können,
umfassen BH3·SMe2 und
Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid. Die Reduktion kann bei
einer Temperatur von etwa 0°C
bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C durchgeführt werden.
-
Die
Alkoholgruppe in dem 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (13) wird durch
Umwandlung in 2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan (14) geschützt. Genauer
gesagt, wird der 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (13) in 2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan
(14) mit Imidazol und tert-Butyl-dimethylsilylchlorid (TBDMSCl)
oder TBDMSOSO2CF3 in
einem Lösemittel,
wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF) oder Methylenchlorid,
vorzugsweise wasserfreiem THF, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa
Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur umgewandelt.
-
In
einer Stille-Kopplungsreaktion wird 2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan
(14) in tert-Butyl-dimethyl-(2-vinyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(15) umgewandelt. Die Umwandlung wird unter Verwendung von Tributylvinylzinn
in einem Lösemittel,
wie Toluol, Dimethylformamid (DMF), Aceton, Xylol oder Benzol, vorzugsweise Toluol,
bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100 °C, vorzugsweise etwa
100 °C,
durchgeführt.
Ein Palladiumkatalysator, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
(Pd(PPh3)4), BnPdCl (PPh3)2 oder PdCl2 (PPh3)2, vorzugsweise
(Pd(PPh3)4), kann verwendet werden.
-
tert-Butyl-dimethyl-(2-vinyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(15) wird zu tert-Butyl-dimethyl(2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(16) unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise
Platinoxid, unter einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis 4 Atmosphären, vorzugsweise
unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2 Atmosphären, reduziert. Geeignete Lösemittel
umfassen Methanol, Ethanol, Ethylacetat und Essigsäure, vorzugsweise
Ethylacetat. Katalysatoren, wie 10 % Palladium(Pd)-auf-Calciumcarbonat,
Rh-C oder Pd-C, können
ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion wird allgemein bei etwa
Raumtemperatur durchgeführt.
-
In
einer Bromierungsreaktion wird tert-Butyl-dimethyl(2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(16) in tert-Butyl-dimethyl-(4-Brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(17) unter Verwendung von N-Bromsuccinimid (NBS) und anschließende Zugabe
von Silicagel 60 (EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027,
eine Tochterfirma der Merck KgaA, Darmstadt, Deutschland) umgewandelt.
Das Reaktionsgemisch wird in Abwesenheit von Licht gerührt. Die
Reaktion kann auch unter Verwendung von NBS ohne Silicagel oder unter
Verwendung von Brom anstelle von NBS durchgeführt werden. Geeignete Lösemittel
umfassen Tetrakohlenstoff, Chloroform, Essigsäure und Schwefelkohlenstoff,
vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion kann bei etwa Raumtemperatur
durchgeführt
werden.
-
tert-Butyl-dimethyl-(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (17) wird auf
etwa -78 °C
in Tetrahydrofuran (THF) gekühlt
und mit n-Butyllithium behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann
mit Triethylborat bei etwa -78 °C
behandelt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach saurem
Aufarbeiten ergibt das Reaktionsgemisch tert-Butyl-dimethyl-(4-boronsäure-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (18). THF ist
das bevorzugte Lösemittel,
doch können
andere geeignete Lösemittel,
wie Diethylether, ebenfalls verwendet werden. In ähnlicher
Weise ist n-Butyllithium das bevorzugte Reagens, jedoch können andere
geeignete Reagenzien, wie tert-Butyllithium, ebenfalls verwendet
werden.
-
In
einer Suzuki-Kopplungsreaktion werden 2-Brom-6-(N-2,2-dimethylpropamido)pyridin
und tert-Butyl-dimethyl(4-boronsäure-2-ethyl-5-methoxybenzyloxy)-silan
(18) mit Natriumcarbonat und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
(Pd(PPh3)4) in Ethanol
und Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflusstemperatur
erhitzt, wobei 2-2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(19) erhalten wird. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) ist
der bevorzugte Katalysator. Jedoch umfassen andere geeignete Palladiumkatalysatoren
Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 und [(Allyl)PdCl]2.
In ähnlicher
Weise ist Ethanol/Wasser das bevorzugte Lösemittel, doch können andere
geeignete Lösemittel,
wie Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Benzol und Dimethoxyethan (DME),
verwendet werden.
-
Die
tert-Butyl-dimethylsilylschutzgruppe wird von dem 2-2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(19) durch eine Behandlung mit 1 M Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF)
in Tetrahydrofuran (THF) bei etwa Raumtemperatur entfernt. Die Reaktion
ergibt 2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(20). Obwohl TBAF das bevorzugte Reagens ist, können andere Reagenzien, wie
KF/18-Krone-6 und TBACl/KF ebenfalls verwendet werden. In ähnlicher
Weise können,
obwohl THF das bevorzugte Lösemittel
ist, andere Lösemittel,
wie Diethylether und Acetonitril, verwendet werden.
-
Der
Alkohol, 2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (20),
wird zu dem entsprechenden Aldehyd, 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(21), durch eine Behandlung mit Mangandioxid in Toluol oxidiert.
Zusätzlich
zu dem bevorzugten Katalysator Mangandioxid können andere geeignete Katalysatoren
BaMnO4 und AgMnO4 umfassen.
Benzol kann ebenfalls als das Lösemittel
in der obigen Reaktion verwendet werden, obwohl Toluol bevorzugt
ist. Die obige Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur
bis etwa 100 °C,
vorzugsweise bei etwa 90 °C
durchgeführt.
-
Die
reduktive Aminierung des Aldehyds, 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(21), mit N,N-Dimethylamin ergibt das Amin 2-(4-N,N-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N,N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(22). Diese reduktive Aminierung wird durch Behandlung von 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(21) in Dichlormethan mit N,N-Dimethylamin in Tetrahydrofuran (THF),
Natriumtriacetoxyborhydrid und Essigsäure bei etwa Raumtemperatur
durchgeführt.
Andere geeignete Reduktionsmittel umfassen Natriumcyanoborhydrid.
-
Die
Aminopyridinschutzgruppe wird von dem 2-(4-N,N-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N,N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(22) durch Behandlung mit 6 N Chlorwasserstoff in Dioxan bei einer
Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise
bei etwa der Rückflusstemperatur,
entfernt. Die Reaktion ergibt die Verbindung der Formel I, 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (23). Außer dem
6 N Chlorwasserstoff, der bevorzugt ist, umfassen andere Reagenzien,
die in der obigen Reaktion verwendet können, Natriumhydroxid/Methanol
und Bariumhydroxid/Methanol. Außer
Dioxan, das ebenfalls bevorzugt ist, umfassen andere Lösemittel,
die verwendet werden können,
Methanol/Wasser und Ethanol/Wasser.
-
Alternativ
ergibt die reduktive Aminierung des Aldehyds, 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(21), mit N-Methylamin das Amin 2-(4-N-Methylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,5-dimethylpropamido)-pyridin
(24). Diese reduktive Aminierung wird durch Kombination von 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(21) in Dichlormethan mit N-Methylamin in Tetrahydrofuran (THF),
Essigsäure
und Natriumtriaceotxyborhydrid durchgeführt. Die Reaktion wird bei
einer Temperatur von etwa 0°C
bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Andere
geeignete Reduktionsmittel umfassen Natriumcyanoborhydrid.
-
Die
Aminopyridinschutzgruppe wird von dem 2-(4-N-Methylaminmethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,5-dimethylpropamido)-pyridin
(24) durch eine Behandlung mit Dioxan und 6 N Chlorwasserstoff bei einer
Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise
bei etwa der Rückflusstemperatur,
entfernt. Die Reaktion ergibt die Verbindung der Formel II, 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (25). Außer dem
6 N Chlorwasserstoff, der bevorzugt ist, umfassen andere Reagenzien,
die in der obigen Reaktion verwendet werden können, Natriumhydroxid/Methanol und
Bariumhydroxid/Methanol. Außer
Dioxan, das ebenfalls bevorzugt ist, umfassen andere Lösemittel,
die verwendet werden können,
Methanol/Wasser und Ethanol/Wasser.
-
Die
in den Verfahren von Reaktionsschema 3 verwendeten Ausgangsmaterialien,
deren Synthesen oben nicht beschrieben sind, sind entweder im Handel
erhältlich,
einschlägig
bekannt oder aus bekannten Verbindungen unter Verwendung von Verfahren,
die dem Fachmann offensichtlich sind, ohne weiteres erhältlich.
-
Die
Verbindungen der Formeln I und II und die Zwischenprodukte, die
in den obigen Reaktionsschemata angegeben sind, können durch
herkömmliche
Verfahren, wie Umkristallisieren oder chromatographische Trennung,
isoliert und gereinigt werden.
-
In
jeder der oben diskutierten oder erläuterten Reaktionen ist der
Druck unkritisch, falls nicht anders angegeben. Druckwerte von etwa
0,5 Atmosphären
bis etwa 5 Atmosphären
sind allgemein akzeptabel und Umgebungsdruck, d.h. etwa 1 Atmosphäre, ist
aus Gründen
der Bequemlichkeit bevorzugt.
-
Diese
Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, II und III und deren
pharmazeutisch akzeptable Salze. Die Verbindungen der Formel I,
II und III und deren pharmazeutisch akzeptable Salze werden hier
und im folgenden kollektiv als „die aktiven Verbindungen
der vorliegenden Erfindung" bezeichnet.
Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Säugern auf
entweder oralem, parenteralem (beispielsweise subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, intrasternalem
Weg und durch Infusionstechniken), rektalem, intranasalem oder topischem
Weg verabreicht werden. Allgemein werden diese Verbindungen sehr
günstig
in Dosen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 1500 mg pro Tag in
einer Einzeldosis oder geteilten Dosen (d.h. von 1 bis 4 Dosen pro
Tag) verabreicht, obwohl Variationen in Abhängigkeit von der Art, dem Gewicht
und dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und dem speziellen
gewählten
Verabreichungsweg zwangsläufig
auftreten. Jedoch wird eine Dosierungsmenge, die im Bereich von
etwa 0,5 mg bis etwa 500 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt,
am günstigsten
verwendet. Indessen können
Variationen in Abhängigkeit
von der Art des zu behandelnden tierischen Lebewesens und dessen
individuellem Ansprechen auf das Medikament sowie von der Art der
gewählten
pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und -intervall, mit
dem diese Verarbreichung durchgeführt wird, erfolgen. In einigen
Fällen
können
Dosierungsmengen unter der Untergrenze des im vorhergehenden genannten
Bereichs mehr als adäquat
sein, während
in anderen Fällen
noch größere Dosen
ohne das Bewirken schädlicher
Nebenwirkungen verwendet werden können, vorausgesetzt, derartige
höhere
Dosierungsmengen werden zunächst
in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt.
-
Die
aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein
oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder
Verdünnungsmitteln
auf einem der zuvor angegebenen Wege verabreicht werden und eine
derartige Verabreichung kann in einer Einzeldosis oder mehreren
Dosen durchgeführt
werden. Insbesondere können
die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer breiten
Vielfalt unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden,
d.h. sie können
mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in
der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten
Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees,
Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Sus pensionen, injizierbaren
Lösungen,
Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Derartige Träger umfassen
feste Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
sterile wässrige
Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel
und dgl. Darüber
hinaus können
orale pharmazeutischen Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder
aromatisiert werden. Allgemein sind die therapeutisch wirksamen
Verbindungen dieser Erfindung in derartigen Dosierungsformen in
Konzentrationsmengen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
-
Zur
oralen Verabreichung können
Tabletten, die verschiedenen Streckmittel, wie mikrokristalline
Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und
Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen, den Zerfall fördernden
Mitteln, wie Stärke
(vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und
bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Granulationsbindemitteln,
wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi,
verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr
günstig.
Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen
Art können
als Füllstoffe
in Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang
umfassen Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem
Molekulargewicht. Wenn wässrige
Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung verwendet
werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln,
Farbmitteln oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder
auch Suspendiermitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol,
Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben
kombiniert werden.
-
Zur
parenteralen Verabreichung können
Lösungen
einer aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder
Sesam- oder Erdnussöl
oder in wässrigem
Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls nötig, in
geeigneter Weise gepuffert werden (vorzugsweise pH größer als
8) und das flüssige
Verdünnungsmittel
sollte zunächst
isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke
einer intravenösen
Injektion geeignet. Die öligen
Lösungen
sind für
Zwecke einer intraartikulären,
intramuskulären
und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung dieser Lösungen unter
sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann geläufige pharmazeutische Standardtechniken
ohne weiteres durchgeführt.
-
Ferner
ist es auch möglich,
die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch bei
einer Behandlung entzündlicher
Zustände
der Haut zu verabreichen. Dies kann mittels Cremes, Gelees, Gelen,
Pasten, Pflastern, Einreibemitteln und dgl. entsprechend der pharmazeutichen
Standardpraxis erfolgen.
-
Die
aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als NOS-Inhibitoren
verwendbar, d.h. sie besitzen die Fähigkeit zur Hemmung des Enzyms
NOS bei Säugern,
und sie sind daher fähig,
als Therapeutika bei der Behandlung der im vorhergehenden genannten
Störungen
und Erkrankungen bei einem betroffenen Säuger zu wirken.
-
Die
Fähigkeit
von Verbindungen der Formeln I, II und III dieser Erfindung und
von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Hemmung von NOS
kann unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren
bestimmt werden. Die Fähigkeit
von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Hemmung von endothelialer
NOS kann unter Verwendung der Verfahren gemäß der Beschreibung bei Schmidt
et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, S. 365-369 (1991) und
bei Pollock et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, S. 10480-10484
(1991) bestimmt werden. Die Fähigkeit
von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Hemmung von induzierbarer
NOS kann unter Verwendung der Verfahren gemäß der Beschreibung bei Schmidt
et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, S. 365-369 (1991) und bei
Garvey et al in J. Biol. Chem., 269, S. 26669-26676 (1994) bestimmt
werden. Die Fähigkeit
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Hemmung von neuronaler
NOS kann unter Verwendung der Verfahren gemäß der Beschreibung bei Bredt
und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682-685 (1990) bestimmt
werden.
-
Wie
oben angegeben kann die Hemmung von NO-Synthaseaktivität durch
Umwandlung von [3H]-Arginin in [3H]-Citrulin gemäß der Beschreibung bei Bredt
und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682-685 (1990), jedoch
mit leichter Modifizierung, bestimmt werden. Speziell werden 10 μl von rohem
Enzymlysat und 10 μl
von 350 mM [3H]-Arginin zu 100 μl Puffer,
der 10 mM Hepes, 0,32 M Saccharose, 0,75 mM NADPH, 0,1 mM EDTA,
0,63 mM CaCl2, 1 mM Dithiothreit, 30 mM
Calmodulin (CaM), 2 μM
Flavinadenindinukleotid (FAD), 2 μM
Flavinmononukleotid (FMN), 3 μM
Tetrahydrobiopterin (H4B) und Spuren von
Rinderserumalbumin enthält,
in einem 96-Vertiefungen-Plattenformat
gegeben. Nach Inkubation während
50 min bei 30 °C
werden die Testversuche durch Applikation auf 75 μl BioRex-70-Harz
(H+-Form) beendet und mit 90 μl Wasser
eluiert. [3H]-Citrullin kann durch Flüssigszintillationsspektroskopie
des gesamten Durchsatzes quantitativ bestimmt werden.
-
Die
Titelverbindungen der im folgenden angegebenen Beispiele 1-3 wurden
gemäß dem vorstehenden Verfahren
getestet und sie zeigten jeweils einen IC50-Wert
von < 1 μM für die Hemmung
von neuronaler NOS. Insbesondere zeigten die Titelverbindungen der
im folgenden angegebenen Beispiele 1-3 die folgenden IC50-Werte:
Beispiel 1, 36 nM; Beispiel 2, 112 nM und Beispiel 3,30 nM.
-
Die
vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es
ist jedoch klar, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Details
dieser Beispiele beschränkt
ist. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonkernresonanzspektren
(1H-NMR) und 13C-Kernresonanzspektren
wurden für
Lösungen
in Deuterochloroform (CDCl3) oder in CD3OD oder CD3SOCD3 gemessen und die Peakpositionen sind in
parts per million (ppm) von Tetramethylsilan (TMS) nach tieferem
Feld ausgedrückt.
Die Peakformen werden wie im folgenden bezeichnet: s, Singulett;
d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.
-
Herstellungsbeispiel 1
-
2-Ethyl-5-methoxyphenol
(2)
-
In
einer Stickstoffatmosphäre
wurden 36,70 g (120,4 mmol) 2-Acetyl-5-methoxyphenol (1) mit 20,13 ml
(144,4 mmol) Triethylamin in 150 ml wasserfreiem THF vereinigt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C
gekühlt
und 13,81 ml (144,4 mmol) Ethylchlorformiat wurden tropfenweise
zu dem Reaktionsgemisch über
einen Zeitraum von 30 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere
30 min gerührt.
Die gebildeten weißen Feststoffe
wurden abfiltriert. Eine Lösung
von 13,64 g (361,1 mmol) Natriumborhydrid in 200 ml Wasser wurde tropfenweise
zu dem Filtrat über
einen Zeitraum von 45 min bei einer Temperatur von 5-10 °C gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen
und 1,5 h gerührt.
Die gebildete Lösung
wurde mit 1 M HCl auf pH 2 angesäuert
und mit Ether (1 × 250
ml) extrahiert. Die Etherschicht wurde dann mit 10%igem Natriumhydroxid
(5 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Basenextrakte wurden mit konzentrierter
HCl angesäuert
und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextraktet wurden
mit Wasser (1 × 100 ml),
verdünntem
NaHCO3 (1 × 100 ml) und Kochsalzlösung (l ×100 ml)
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei 18,37 g rohes Produkt, 2-Ethyl-5-methoxyphenol (2), als farbloses Öl erhalten
wurde. Das rohe Produkt wurde in dem folgenden Herstellungsbeispiel
2 verwendet.
- 1H-NMR CDCl3): 1,20 (t-3H; J = 7,26 Hz), 1,87 (bs-1H),
2,55 (q-2H), 3,75 (s-3H), 6,35 (d-1H, J = 0,5 Hz), 6,44 (dd-1H),
7,01 (d-1H, J = 8,3 Hz).
-
Herstellungsbeispiel 2
-
3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol
(3)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 18,30 g (120,2 mmol) 2-Ethyl-2-methoxyphenol
(2) in 150 ml Aceton gelöst.
Zu dieser Lösung
wurden 33,24 g (240,5 mmol) Kaliumcarbonat und anschließend 15,02
ml (126,3 mmol) Benzylbromid gegeben. Das gebildete Gemisch wurde
16 h auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und zwischen
Ethylacetat (300 ml) und Wasser (300 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde abgetrennt, mit 1 M NaOH (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 29,70 g
rohes 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol
(3) erhalten wurden. Chromatographie des rohen Produkts auf 400
g Silicagel 60 (EM Science) unter Verwendung von 97:3 Hexan:Ethylacetat
ergab 12,62 g (43 %) 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3).
- 1H-NMR CDCl3): 1,20
(t-3H, J = 7,47 Hz), 2,64 (q-2H, J = 7,47 Hz), 3,78 (s-3H), 5,06
(s-2H), 6,45 (dd-1H, J = 2,29, 8,30 Hz), 6,50 (d-1H, J = 2,28 Hz),
7,07 (d-1H, J = 8,30 Hz), 7,30-7,45 (m-5H).
-
Herstellungsbeispiel 3
-
5-Benzyloxy-2-brom-4-ethyl-1-methoxybenzol
(4)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 12,60 g (52,00 mmol) 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol
(3) und 9,72 g (54,60 mmol) NBS in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff
vereinigt, worauf die Zugabe von 50 g Silicagel 60 (EM Science)
folgte. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h in Abwesenheit von Licht
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Silicagel wurde mit
Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (1 × 300 ml)
gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 M NaOH
(2 × 300
ml), verdünntem NaHSO3 (1 × 200
ml) und Kochsalzlösung
(1 × 200
ml) gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei 16,82 g (100 %) rohes 5-Benzyloxy-2-brom-4-ethyl-1-methoxybenzol
(4) als farbloses Öl
erhalten wurden.
- 1H-NMR CDCl3): 1,17 (t-3H, J = 7,48), 2,60 (q-2H, J
= 7,48 Hz), 3,82 (s, 3H, 5,07 (s-2H), 6,50 (s, 1H), 7,25-7,44 (m-6H).
-
Herstellungsbeispiel 4
-
4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenylboronsäure (5)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 16,70 g (52,00 mmol) 5-Benzyloxy-2-brom-4-ethyl-1-methoxybenzol (4)
zu 110 ml wasserfreiem THF gegeben. Die Lösung wurde auf -78 °C gekühlt und
22,88 ml (57,19 mmol) einer 2,5 M Butyllithiumlösung wurden tropfenweise zugegeben,
während
die Temperatur unter -70 °C
gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 °C 45 min
gerührt.
9,73 ml (57,19 mmol) Triethylborat wurden dann zugegeben und das
Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h bei -78 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
sich dann über
einen Zeitraum von 30 min auf 23 °C
erwärmen
gelassen und mit 100 ml gesättigtem
NH4Cl gequencht. Der pH-Wert wurde mit 1
M HCl auf 5,0 eingestellt und die gebildete Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml)
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei rohes Produkt als grünlich-lohfarbener
Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde mit Hexan verrieben
und filtriert, wobei 10,65 g (64 %) 4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenylboronsäure (5)
als weißlicher
Feststoff erhalten wurden.
- 1H-NMR
CDCl3): 1,19 (t-3H), 2,62 (q-2H), 3,85 (s,
3H), 5,13 (s-2H), 5,77 (bs, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,25-7,59 (m-6H).
-
Herstellungsbeispiel 5
-
2-(4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-pyridin
(6)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 5,00 g (19,91 mmol) 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin,
5,98 g (20,91 mmol) 4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenylboronsäure (5),
8,44 g (79,64 mmol) Natriumcarbonat und 1,15 g (0,996 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
in 90 ml Ethanol und 10 ml Wasser vereinigt. Die Lösung wude
64 h refluxiert und dann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum
eingeengt. Der gebildete gelbe Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt.
Die wässrige
Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt
als gelbes Öl
erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte. Umkristallisieren
dieses Feststoffs aus absolutem Ethanol ergab 6,00 g (73 %) 2-(4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin (6) als lohfarbenen
Feststoff.
- 1H-NMR CDCl3):
1,21 (t-3H, J = 7,47 Hz), 2,22 (s-6H), 2,67 (q-2H, J = 7,47 Hz),
3,85 (s, 3H), 5,15 (s-2H), 5,91 (s-2H), 6,56 (s, 1H), 7,04-7,91 (m-9H).
-
Herstellungsbeispiel 6
-
4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-6-ethyl-3-methoxyphenol (7)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 5,90 g (14,30 mmol) 2-(4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)pyridin (6)
und 27,06 g (429,1 mmol) Ammoniumformiat in 125 ml Methanol und 500
mg 20 % Pd(OH)2-auf-Kohle vereinigt. Die
gebildete Aufschlämmung
wurde 45 min refluxiert. 500 mg 20 % Pd(OH)2-auf-Kohle
wurde noch weitere zweimal zugegeben und die gebildete Aufschlämmung wurde
45 min refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde sich dann auf Umgebungstemperatur
abkühlen
gelassen und über
einen Celitepfropfen zur Entfernung des Katalysators gegeben. Das
Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und der gebildete gelbe Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt.
Die wässrige
Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 4,52 g (98
%) 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-6-ethyl-3-methoxyphenol
(7) als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
- 1H-NMR
CDCl3): 1,20 (t-3H), J = 7,41 Hz), 2,20
(s-6H), 2,55 (q-2H, J = 7,41 Hz), 3,82 (s, 3H), 5,45 (bs-1H), 5,90
(s-2H), 6,50 (s,
1H), 7,04 (dd-1H, J = 0,99, 7,74 Hz), 7,70 (s-1H), 7,76-7,91 (m-2H).
-
Herstellungsbeispiel 7
-
4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol
(8)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 4,50 g (13,96 mmol) 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-6-ethyl-3-methoxyphenol (7)
und 11,64 g (167,5 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 84 ml Ethanol und
14 ml Wasser vereinigt. Das gebildete Gemisch wurde 16 h refluxiert
und das Reaktionsgemisch wurde dann sich auf Umgebungstemperatur
abkühlen
gelassen und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete gelbe Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und verdünntem Natriumbicarbonat (200
ml) verteilt. Die wässrige
Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Kochsalzläsung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt
als brauner Feststoff erhalten wurde. Chromatographie des rohen
Produkts auf 250 g Silicagel 60 (EM Science) unter Verwendung von
4:1 Ethylacetat:Hexan ergab 1,86 g (55 %) 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8)
als lachsfarbigen Feststoff.
- 1H-NMR
CD3OD): 1,21 (t-3H, J = 7,41 Hz), 1,87 (s-2H),
2,40 (s-1H), 2,61 (q-2H, J = 7,41 Hz), 3,78 (s-3H), 6,46 (dd-1H,
J = 0,82, 8,14 Hz), 6,52 (s-1H), 6,92 (dd-1H, J = 0,82, 7,41 Hz),
7,26 (s-1H), 7,45 (dd-1H).
-
Herstellungsbeispiel 8
-
6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
(10
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 100 mg (0,41 mmol) 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol
(8) und 92 mg (0,82 mmol) Kalium-tert-butoxid in 8 ml wasserfreiem
DMSO vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt. 206
mg (0,82 mmol) 3-Methansulfonyloxy-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester in
2 ml wasserfreiem DMSO wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, worauf
die Zugabe von 50 mg Tetrabutylammoniumiodid folgte. Das Reaktionsgemisch
wurde auf 100 °C
erhitzt und 18,5 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit 1 N NaOH (1 × 100 ml)
und Kochsalzlösung
(1 × 100
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer
Flash 12 M-Silicagelsäule
mit 100 % Ethylacetat chromatographiert. Das rohe Produkt wurde
dann unter Vakuum eingeengt und erneut mit 0 bis 3 Methanol in Dichlormethan
chromatographiert, wobei 142 mg (87 %) 6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
(10) als weißlicher
Feststoff erhalten wurden.
- 1H-NMR
CDCl3): 1,18 (t-3H, J = 7,3 Hz), 1,44 (s-9H),
2,60 (s-2H), 2,61 (q-2H), 3,76 (s-3H), 4,00-4,44 (m-4H), 4,92 (m-1H),
6,10 (s-1H), 6,39 (m-1H), 7,10 (m-1H), 7,42 (m-1H), 7,53 (s-1H).
-
Beispiel 1
-
6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (11)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 82 mg (0,21 mmol) 6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
(10) und 10 ml TFA zu 20 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 1,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt,
wobei rohes Amin erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde zwischen
gesättigtem
NaHCO3 (25 ml) und Dichlorchmethan (100
ml) verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Dieses Material wurde auf
einer Flash 12 M-Silicagelsäule
chromatographiert, wobei mit 1 % Methanol in Dichlormethan begonnen
und auf 10 % Methanol in Dichlormethan erhöht wurde, wobei 26 mg (43 %)
6-[4-(3- Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
(11) erhalten wurden.
- 1H-NMR CDCl3): 1,17 (t-3H), 2,59 (m-2H), 3,20 (bs-1H),
3,76 (s-3H), 3,80-4,00 (m-4H), 4,50 (bs-2H), 5,00 (m-1H), 6,14 (s-1H),
6,37 (m-1H), 7,07 (m-1H), 7,42 (m-1H), 7,50 (s-1H).
-
Herstellungsbeispiel 9
-
2-Brom-5-methoxybenzylalkohol
(13)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 25 g (0,11 mol) 2-Brom-5-methoxybenzoesäure in 100
ml wasserfreiem THF gelöst.
140 ml (0,14 mol) Boran (1 M in THF) wurden zu dieser Lösung über einen
Zeitraum von 1 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und
mit 1:1 THF:gesättigtes
K2CO3 vorsichtig
gequencht. Ether wurde zugegeben und die wässrige und die organische Schicht
wurden getrennt. Die wässrige
Schicht wurde erneut mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei 23,0 g (96 %) 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (13) erhalten
wurden.
- 1H-NMR CDCl3):
2,02 (t-H, J = 6,23 Hz), 3,79 (s-3H), 4,69 (d-2H, J = 6,23 Hz),
6,70 (dd-1H, J = 3,12, 8,72 Hz), 7,04 (d-1H, J = 3,12 Hz), 7,39
(d-1H, J = 8,72 Hz).
-
Herstellungsbeispiel 10
-
(2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan
(14)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 23,0 g (0,11 mol) 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (13) in 100 ml
wasserfreiem THF gelöst.
14,43 g (0,21 mol) Imidazol und anschließend 17,6 g (0,12 mol) tert-Butyldimethylsilylchlorid
wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur
gerührt. Ether
wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (200 ml)
verdünnt.
Die wässrige
Schicht wurde abgetrennt und mit Ether (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf eine
Silicagelsäule
von 4 inch × 6
inch geladen. Die Verwendung von 40 % Ether in Hexan als Elutionsmittel
ergab 33,63 g (96 %) (2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan (14).
- 1H-NMR CDCl3):
0,12 (s-3H), 0,12 (s-3H), 0,96 (s-9H), 3,78 (s-3H), 4,67 (s-2H),
6,64 (m-1H), 7,14 (d-1H, J = 3,11 Hz), 7,34 (d-1H, J = 8,71 Hz).
-
Herstellungsbeispiel 11
-
tert-Butyl-dimethyl-(2-vinyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(15)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 33,63 g (0,10 mol) (2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan
(14), 32,18 g (0,10 mol) Tributylzinn und 4,7 g (0,004 mol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
in 250 ml Toluol vereinigt und die Lösung wurde 6 h auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen
und mit 5%igem NH4OH (2 × 100 ml) gequencht. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (1 × 200
ml) und Kochsalzlösung
(1 × 200
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer
Silicagelsäule,
zunächst
mit Hexan, dann mit 20 % CHCl3 in
Hexan und schließlich
mit 40 % CHCl3 in Hexan chromatographiert,
wobei 25,0 g (89 %) tert-Butyl-dimethyl-(2-vinyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(15) erhalten wurden.
- 1H-NMR
CDCl3): 0,10 (s-6H), 0,95 (s-9H), 3,81 (s-3H),
4,77 (s-2H), 5,18 (dd-1H, J = 11,0, 1,45 Hz), 5,52 (dd-1H, J = 17,45,
1,45 Hz), 6,77 (m-2H), 7,05 (d-1H, J = 2,70 Hz), 7,40 (d-1H, J =
8,51 Hz).
-
Herstellungsbeispiel 12
-
tert-Butyl-dimethyl(2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(16)
-
25,0
g (0,0899 mol) tert-Butyl-dimethyl-(2-vinyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(15) wurden in 100 ml Ethylacetat gelöst und in eine 1-l-Parr-Schüttelflasche
gegeben. 1,93 g (0,0084 mol) eines Katalysators (PtO2) wurden
zugegeben und die Lösung
wurde 25 min unter 30 psi Wasserstoff gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen
Celitepfropfen filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes
Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule mit
40 % CHCl3 in Hexan chromatographiert, wobei
24,85 g (99 %) tert-Butyl-dimethyl(2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(16) erhalten wurden.
- 1H-NMR CDCl3): 0,11 (s-6H), 0,95 (s-9H), 1,18 (t-3H,
J = 7,68 Hz), 2,52 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,72 (s-2H), 6,75 (m-1H), 7,06 (m-2H).
-
Herstellungsbeispiel 13
-
tert-Butyl-dimethyl(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (17)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 24,85 g (0,0885 mol) tert-Butyl-dimethyl(2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(16) und 15,77 g (0,0885 mmol) NBS in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff
vereinigt, worauf die Zugabe von 100 g Silicagel 60 (EM Science)
folgte. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h in Abwesenheit von Licht
gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Silicagel wurde mit Dichlormethan
gewaschen. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan (1 × 300 ml)
gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 M NaOH
(2 × 300
ml), verdünntem
NaHSO3 (1 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml)
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei rohes tert-Butyl-dimethyl(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(17) erhalten wurde. Rohes tert-Butyl-dimethyl(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(17) wurde auf einer Silicagelsäule
mit 20 % CHCl3 in Hexan chromatographiert,
wobei 19,70 g (62 %) tert-Butyl-dimethyl(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(17) erhalten wurden.
- 1H-NMR CDCl3): 0,10 (s-6H), 0,94 (s-9H), 1,16 (t-3H,
J = 7,68 Hz), 2,47 (m-2H), 3,87 (s-3H), 4,67 (s-2H), 7,09 (s-1H), 7,29 (s-1H).
-
Herstellungsbeispiel 14
-
tert-Butyl-dimethyl(4-boronsäure-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(18)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 10,00 g (0,027 mol) tert-Butyl-dimethyl(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(17) zu 250 ml wasserfreiem THF gegeben. Die Lösung wurde auf -78 °C gekühlt und 12,25
ml (0,031 mol) einer 2,5 M Lösung
von Butyllithium wurden tropfenweise zugegeben, während die
Temperatur unter -70 °C
gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 °C 1 h gerührt und
dann wurde die Temperatur auf -30 °C erhöht. 5,21 ml (0,031 mol) Triethylborat
wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
sich über
einen Zeitraum von 2 h auf 23 °C
erwärmen
gelassen und mit 100 ml gesättigtem
NH4Cl gequencht. Der pH-Wert wurde mit 1
M HCl auf 5,0 eingestellt und die gebildete Lösung wurde mit Ethylacetat
(2 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 9,0 g (100
%) rohes tert-Butyl-dimethyl(4-boronsäure-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan
(18) erhalten wurden, die direkt in Herstellungsbeispiel 15 verwendet wurden.
- 1H-NMR CDCl3):
0,12 (s-6H), 0,96 (s-9H), 1,18 (t-3H), 2,51 (m-2H), 3,90 (s-3H),
4,76 (s-2H), 7,12 (s-1H), 7,25 (s-1H), 7,57 (s-1H).
-
Herstellungsbeispiel 15
-
2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(19)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 6,49 g (0,025 mol) 2-Brom-6-(N-2,2-dimethylpropamido)pyridin, 9,0
g (0,027 mol) tert-Butyl-dimethyl(4-boronsäure-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (18), 10,6
g (0,10 mol) Natriumcarbonat und 5,85 g (0,005 mol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
in 180 ml Ethanol und 20 ml Wasser vereinigt. Die Lösung wurde
18 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Der
gebildete gelbe Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt.
Die wässrige Schicht
wurde erneut mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes 2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(19) erhalten wurde. Das rohe 2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(19) wurde auf einer Silicagelsäule
mit 20 % Ether in Hexan chromatographiert, wobei 13,93 g eines immer
noch rohen 2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(19) erhalten wurden, die direkt in Herstellungsbeispiel 16 verwendet
wurden.
- 1H-NMR CDCl3):
0,13 (s-6H), 0,96 (s-9H), 1,21 (t-3H, J = 7,48 Hz), 1,32 (s-9H),
2,57 (m-2H), 3,83 (s-3H), 4,78 (s-2H), 7,19 (s-1H), 7,46 (s-1H), 7,52
(m-1H), 7,68 (t-1H), 8,07 (bs-1H), s,12 (dd-1H, J = 0,83, 8,10 Hz).
-
Herstellungsbeispiel 16
-
2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(20)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 76,34 ml (0,76 mol) 1 M TBAF in THF zu einer THF-Lösung (100
ml), die 13,93 g rohes 2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(19) enthielt, gegeben. Die Lösung
wurde 18 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Der gebildete
Rückstand
wurde zwischen Ether (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht
wurde erneut mit Ether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit Wasser (1 × 100
ml) und Kochsalzlösung
(1 × 100
ml) gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei 3,88 g (35 % für
drei Stufen) 2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(20) als weißer
halbfester Stoff erhalten wurden. Das 2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(20) wurde mit Ether gewaschen und getrocknet.
- 1H-NMR
CDCl3): 1,19 (t-3H), 1,35 (s-9H), 2,60 (q-2H,
J = 7,47 Hz), 3,12 (t-1H, J = 6,22 Hz), 3,67 (s-3H), 4,73 (m-2H), 6,90 (s-1H),
7,36 (s-1H), 7,41 (dd-1H, J = 0,83, 7,47 Hz), 7,70 (t-1H, J = 8,09
Hz), 8,22 (dd-1H, J = 0,83, 8,30 Hz), 8,52 (s-1H).
-
Herstellungsbeispiel 17
-
2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(21)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 1,98 g (2,28 mmol) MnO2 zu einer
Toluollösung
(50 ml), die 1,56 g (4,56 mmol) 2-(4- Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(20) enthielt, gegeben. Die Lösung
wurde 18 h bei 90 °C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und unter Vakuum eingeengt.
Der gebildete Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt.
Die wässrige
Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer
Silicagelsäule
mit 20 % Ether in Hexan und anschließend 50 % Ether in Hexan chromatographiert,
wobei 1,29 g (83 %) 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(21) erhalten wurden.
- 1H-NMR CDCl3): 1,19 (t-3H), 1,34 (s-9H), 2,60 (q-2H,
J = 7,48 Hz), 3,89 (s-3H), 7,46 (s-1H), 7,56 (dd-1H, J = 0,83, 7,69
Hz), 7,63 (s-1H), 7,73 (t-1H, J = 7,69 Hz), 8,05 (bs-1H), 8,22 (dd-1H,
J = 0,83, 8,30 Hz), 10,35 (s-1H).
-
Herstellungsbeispiel 18
-
2-(4-N,N-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(22)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 330 mg (0,97 mmol) 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(21), 3 ml (6,00 mmol) 2 M N,N-Dimethylamin
in THF, 390 mg (1,84 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 120 μl (1,94 mmol)
Essigsäure
in Dichlormethan (5 ml) vereinigt. Die Lösung wurde 5 h bei 23 °C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 M NaOH gewaschen. Die wässrige Schicht
wurde erneut mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer
Silicagelsäule
mit 10 % Methan in Dichlormethan chromatographiert, wobei 367 mg
(100 %) 2-(4-N,N-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(22) erhalten wurden.
- 1H-NMR CDCl3): 1,20 (t-3H), 1,31 (s-9H), 2,30 (s-6H),
2,69 (q-2H, J = 7,48 Hz), 3,48 (s-2H), 3,83 (s-3H), 7,08 (s-1H),
7,48-7,52 (m-2H), 7,69 (t-1H), 8,10 (bs-1H), 8,15 (d-1H, J = 8,30
Hz).
-
Beispiel 2
-
6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
(23)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 367 mg (0,97 mmol) 2-(4-N,N-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(22) und 10 ml 6 N HCl in 10 ml Dioxan vereinigt. Das Reaktionsgemisch
wurde unter Rühren
16 h refluxiert, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit 1 M NaOH
verdünnt,
bis die Lösung
basisch war. Die gebildete Lösung
wurde mit Dichlormethan (3 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt
erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule mit
80 % Ethylacetat in Hexan und anschließend 10 % Methan in Dichlormethan
chromatographiert, wobei 137 mg (49 %) 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (23) erhalten
wurden.
- 1H-NMR CDCl3):
1,19 (t-3H), 2,25 (s-6H), 2,66 (q-2H, J = 7,68 Hz), 3,41 (s-2H),
3,82 (s-3H), 4,41 (bs-2H), 6,42 (d-1H, J = 8,10 Hz), 6,99 (s-1H), 7,14
(d-1H, J = 7,48 Hz), 7,43-7,49 (m-2H).
-
Herstellungsbeispiel 19
-
2-(4-N-Methylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N- 2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(24
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 830 mg (2,44 mmol) 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(21), 12,2 ml (24,4 mmol) 2 M N-Methylamin
in THF und 979 mg (4,62 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid in Dichlormethan
(25 ml) vereinigt. Die gebildete Lösung wurde 12 h gerührt. 1,82
ml (32,9 mmol) Essigsäure
und anschließend
weitere 979 mg (4,62 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben.
Die Lösung
wurde weitere 12 h bei 23 °C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 N NaOH gewaschen. Die wässrige Schicht
wurde erneut mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt,
wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer
Silicagelsäule
mit 5-10 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 551
mg (64 %) 2-(4-N-Methylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(24) erhalten wurden.
- 1H-NMR CDCl3): 1,23 (t-3H, J = 7,48 Hz), 1,32 (s-9H),
1,56 (bs-1H), 2,52 (s-3H), 2,69 (q-2H, J = 7,48 Hz), 3,79 (s-2H), 3,83 (s-3H),
7,03 (s-1H), 7,49-7,51 (m-2H), 7,69 (t-1H, J = 7,89 Hz), 8,05 (bs-1H), 8,15
(d-1H, J = 7,89 Hz).
-
Beispiel 3
-
6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin
(25)
-
In
Stickstoffatmosphäre
wurden 550 mg (1,55 mmol) 2-(4-N-Methylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin
(24) und 30 ml 6 N HCl in 30 ml Dioxan vereinigt. Das Reaktionsgemisch
wurde unter Rühren
48 h refluxiert, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit 1 N NaOH
verdünnt,
bis die Lösung
basisch war. Die gebildete Lösung
wurde mit Dichlormethan (3 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt
erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule mit
80 % Ethylacetat in Hexan und anschließend 10 %-15 % Methanol in
Dichlormethan chromatographiert, wobei 290 mg (69 %) 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (25) erhalten
wurden.
- 1H-NMR CDCl3):
1,19 (t-3H, J = 7,47 Hz), 1,80 (bs-1H), 2,50 (s-3H), 2,65 (q-2H,
J = 7,47 Hz), 3,77 (s-2H), 3,82 (s-3H), 4,44 (bs-2H), 6,42 (d-1H,
J = 8,30 Hz), 6,99 (s-1H), 7,13 (d-1H, J = 7,89 Hz), 7,44 (t-1H,
J = 7,89 Hz), 7,51 (s-1H).