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Die vorliegende Erfindung betrifft
bestimmte 2-Aminopyridine, die kondensierte Ringsubstituenten aufweisen,
die eine Aktivität
als Stickoxidsynthase-(NOS)-Inhibitoren haben, pharmazeutische Zusammensetzungen,
die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Behandlung und Verhütung von
Leiden des zentralen Nervensystems, entzündlichen Leiden, septischem
Schock, Fettsucht und anderen Krankheiten, Leiden und Zuständen.
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Es gibt drei bekannte Isoformen von
NOS: Eine induzierbare Form (I-NOS) und zwei konstitutive Formen,
die als neuronale NOS (N-NOS) und endotheliale NOS (E-NOS) bezeichnet
werden. Jedes dieser Enzyme führt
die Umwandlung von Arginin in Citrullin durch, wobei ein Molekül Stickoxid
(NO) als Reaktion auf verschiedene Reize erzeugt wird. Es wird angenommen,
dass überschüssige Stickoxid-(NO)-Produktion
durch NOS eine Rolle bei der Pathologie einer Anzahl von Leiden
und Zuständen
bei Säugetieren
spielt. Es wird z. B. angenommen, dass NO, das durch I-NOS erzeugt
wurde, eine Rolle spielt bei Krankheiten, die systemischen niedrigen
Blutdruck beinhalten, wie toxischer Schock, und bei Therapien mit
bestimmten Cytokinen. Es wurde gezeigt, dass Krebspatienten, die
mit Cytokinen, wie Interleukin-1 (IL-1), Interleukin (IL-2) oder
Tumornekrosefaktor (TNF) behandelt wurden, unter durch Cytokin induziertem
Schock und niedrigem Blutdruck leiden aufgrund von NO, das von Makrophagen
erzeugt wurde, d. h. induzierbarem NOS (I-NOS) (siehe Chemical & Engineering News,
December 20, Seite 33, (1993)). I-NOS-Inhibitoren können dies
umkehren. Es wird auch angenommen, dass I-NOS eine Rolle spielt
bei der Pathologie von Krankheiten des zentralen Nervensystems,
wie Ischämie.
Es wurde z. B. gezeigt, dass die Hemmung von I-NOS cerebrale ischämische Schädigungen
bei Ratten verbessert (siehe Am. J. Physiol., 268, Seite R286 (1995)).
Die Unterdrückung
von durch Adjuvans induzierter Arthritis durch selektive Inhibition
von I-NO5 wird berichtet in Eur. J. Pharmacol., 273, Seiten 15–24 (1995).
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Es wird angenommen, dass durch N-NOS
produziertes NO eine Rolle spielt bei Krankheiten, wie cerebraler
Ischämie,
Schmerzen und Opiattoleranz. Die Hemmung von N-NOS vermindert z.
B. das Infarktvolumen nach Verschluss der proximalen mittleren cerebralen
Arterie bei der Ratte (siehe J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, Seiten
924–929
(1994)). Es wurde gezeigt, dass die N-NOS-Hemmung wirksam ist bei
der Schmerzbekämpfung,
was gezeigt wird durch Aktivität
in der späten
Phase bei durch Formalin induziertem Lecken der hinteren Pfote und
Tests der durch Essigsäure
induzierten abdominalen Verengung (siehe Br. J. Pharmacol., 110,
Seiten 219–224
(1993)). Außerdem
induziert eine subcutane Injektion von Freund's Adjuvans in die Ratte einen Anstieg
von NOS-positiven Neuronen im Rückenmark,
was sich manifestiert durch erhöhte Schmerzempfindlichkeit,
die mit NOS-Inhibitoren behandelt werden kann (siehe Japanese Journal
of Pharmacology, 75, Seiten 327 bis 335 (1997)). Schließlich wurde
berichtet, dass Opioidentzug bei Nagetieren durch N-NOS-Hemmung
reduziert wurde (siehe Neuropsychopharmacol., 13, Seiten 269–293 (1995).
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die Erfindung betrifft Verbindungen
der Formel I
oder pharmazeutisch
annehmbare Salze davon worin
A und B zusammen einen Ring fusioniert
an den Phenylring bilden, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt ist
und 5 bis 7 Ringatome enthält,
wobei die Ringatome gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatome aufweisen
können,
die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus N, O oder s, mit dem Vorbehalt,
dass nicht zwei benachbarte Ringglieder Heteroatome sind;
X
Sauerstoff oder eine Einfachbindung ist;
Y (C
1-C
6)-Alkyl ist;
R
1 Wasserstoff,
eine (C
1-C
8)-Alkylgruppe
oder eine mit -NR
2R
3 substituierte
(C
1-C
8)-Alkylgruppe
ist,
wobei R
2 und R
3 entweder
unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Tetrahydronaphthalin,
wobei die Arylgruppe oder der Arylanteil der Aralkylgruppe Phenyl
oder Naphthyl ist, die Alkylgruppe oder der Alkylanteil der Aralkylgruppe
1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält
und geradkettig oder verzweigt ist und die Arylgruppe, das Tetrahydronaphthalin
oder der Arylanteil der Aralkylgruppe gegebenenfalls substituiert
ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen-, Nitro-, Cyano-,
Amino-, (C
1-C
4)-Alkoxy-
und (C
1-C
4)-Alkylaminoresten
oder
R
2 und R
3 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen
Ring oder einen cyclischen oder bicyclischen Ring, der gesättigt oder
ungesättigt
ist, bilden.
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Bevorzugt ist der aus R2,
R3 und dem Stickstoff, an den diese gebunden
sind, gebildete heterocyclische Ring ein Piperidin-, Azetidin-,
Piperazin- oder Pyrrolidinring, der gegebenenfalls mit einem oder
mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus (C1- C6)-Alkyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di-(C1-C6)-alkyl]amino, phenylsubstituierten 5- und
6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Stickstoffatome
enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl
und Phenoxycarbonyl. Bevorzugt ist der Piperidin-, Azetidin-, Piperazin-
oder Pyrrolidinring mit 1 bis 2 Substituenten substituiert. Außerdem ist
die Phenyleinheit jedes der vorhergehenden phenylhaltigen Substituenten
selbst gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert,
die unabhängig
ausgewählt
sind aus Halogen, (C1-C3)-Alkyl,
(C1-C3)- Alkoxy, Nitro, Amino,
Cyano, CF3 und OCF3;
bevorzugt mit 1 bis 2 Substituenten.
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Bevorzugt ist der cyclische oder
bicyclische Ring, der aus R
2, R
3 und
dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, gebildet wird, ein 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-ylring
mit der Formel
worin R
4 und
R
5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus H, (C
1-C
6)-Alkyl,
Phenyl, Naphthyl, (C
1-C
6)-Alkyl-C(=O)-,
HC(=O)-, (C
1-C
6)-Alkoxy-(C=O)-,
Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)-
und R
6R
7NC(=O)-,
R
6 und R
7 jeweils
unabhängig
Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl
sind.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
auch bevorzugte Verbindungen der Formel I-a:
worin die durchbrochene
Linie eine fakultative Doppelbindung bedeutet;
Y (C
1-C
6)-Alkyl ist und
R
1 Wasserstoff, (C
1-C
6) -Alkyl oder eine (C
1-C
6) -Alkylgruppe ist, die mit -NR
2R
3 substituiert ist, wobei R
2 und R
3 wie oben definiert sind.
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Einige bevorzugte Verbindungen der
Formel I schließen
ein:
1-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)naphthalin-1-yloxymethyl]cyclohexanol;
6-[4-(2-(2-Dimethylaminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
6-[4-(2-Hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
und
6-[4-(2-(2-Diethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin.
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Zusätzliche Verbindungen der Formel
I schließen
ein:
6-[4-(2-(2-Diethylaminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
6-[4-(2-(2-Dipropylaminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
6-[4-(2-(2-(N-Methyl,N-benzyl)aminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
6-[4-(2-(2-(1-Piperidinyl)ethoxy)ethoxy)naphthalin-l-yl]pyridin-2-ylamin
und
6-[4-(2-(2-(N-Methylpiperazin-4-yl)ethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
6-[4-(2-(2-(6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)ethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin.
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Bereitgestellt wird auch eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und
eine Menge einer Verbindung dieser Erfindung enthält, die
wirksam ist, um verschiedene Krankheiten, Leiden und Zustände bei
Säugetieren,
einschließlich
Menschen, zu behandeln. Weiterhin wird eine Methode bereitgestellt
zur Herstellung eines Arzneimittels, das vorgesehen ist zur Behandlung
verschiedener Krankheiten, Leiden und Zustände bei Säugetieren, einschließlich Menschen,
wobei diese Methode umfasst, dass den Säugetieren eine Menge einer
Verbindung der Erfindung verabreicht wird, die für diese Behandlung wirksam
ist.
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Krankheiten, Leiden und Zustände, für die die
Zusammensetzungen und Methoden der Erfindung vorgesehen sind, schließen ohne
Beschränkung
ein: akute Rückenmarksschädigung;
Angstleiden ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Panikattacken, Agoraphobie, Panikleiden
mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne eine Historie von Panikleiden,
spezifischer Phobie, Sozialphobie, Zwangsstörungen, posttraumatischer Stresserkrankung
und akuter Stresserkrankung; Krebs mit oder ohne Metastasenbildung
ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hirn-, Brust-, Darm-, Lungen-, Leber-,
Eierstock-, Prostata-, Haut- und
Magenkrebs oder Krebs ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Astrocytoma, Karzinoma, Glioblastoma,
Leukämien,
Lymphoma, Melanoma und Sarkoma; kognitive Störungen ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus amnestischen Störungen (z. B. amnestische Leiden
aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, durch Substanzen
induzierte persistierende amnestische Leiden und nicht in anderer
Weise spezifizierte amnestische Leiden), Delirien (z. B. Delirien
aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, durch Substanz
induziertes Delirium und nicht in anderer Weise spezifiziertes Delirium),
Demenzen (z. B. Demenz vom Typ Alzheimer, vaskuläre Demenz, Demenz aufgrund
eines allgemeinen medizinischen Zustands (z. B. durch AIDS, Parkinson,
Kopftrauma und Chorea Huntington induzierte Demenzen), durch Substanz
induzierte persistierende Demenz, Demenz aufgrund multipler Ethiologien
und nicht in anderer Weise spezifizierte Demenzen) und unspezifischen
oder nicht anders spezifizierten kognitiven Leiden; Erbrechen, Epilepsie;
gastrointestinale Zustände
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colon irritabile und
Colitis ulcerosa; Glaukom; Kopfschmerzleiden ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Migräne,
Cluster-Kopfschmerz und vaskulären
Kopfschmerzen; Chorea Huntington; entzündliche Leiden, entweder primär entzündliche
oder solche, die als eine Komponente eine entzündliche Phase haben, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus akuter undifferenzierter Erkrankung der
Atmungsorgane bei Erwachsenen (ARDS), arthritischen Leiden (z. B. Po lyarthritis
und Osteoarthritis), Asthma, dermatologischen Läsionen, Gicht, entzündlicher
Darmkrankheit, nekrotisierenden Vaskulitiden (z. B. Polyarteriitis
nodosa, Serumkrankheit, Wegener's
Granulomatose und Kawasaki-Syndrom (Kadison)), neurogener Entzündung, Psoriasis,
Reperfusionsschädigung
(z. B. nach Myokardinfarkt, Thrombolyse, septischem Schock, Organtransplantation
und Diabetes), Schlaganfall und Ganzkörperentzündungssyndrom; Makuladegeneration;
Fettsucht; neurodegenerative Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Alzheimer-Krankheit, ALS, multipler Sklerose und Parkinson-Krankheit; pathologische
Zustände
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Kardiomyopathie, diabetischer Neuropathie
und diabetischer Nephropathie; psychotische Leiden ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Schizophrenie (z. B. paranoide, hebephrene,
katatone, undifferenzierte und residuale), schizophreniformen Leiden,
schizoaffektiven Leiden, Wahnvorstellungen, kurzen psychotischen
Störungen,
geteilten psychotischen Störungen
bzw. geteiltem Wahn, psychotischen Leiden auf Grund eines allgemeinen
medizinischen Zustands und nicht anders spezifizierten psychotischen
Leiden; Schlafstörungen
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus primären Schlafstörungen (z.
B. Parasomnien und Dyssomnien), Schlafstörungen, die mit einem anderen
mentalen Leiden in Zusammenhang stehen (einschließlich Gemüts- und
Angstleiden, ohne Einschränkung),
Schlafstörungen
auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht in
anderer Weise spezifizierten Schlafstörungen; Schlaganfall; Substanzmissbrauchleiden
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus mit Alkohol in Beziehung stehenden
Leiden, einschließlich
Alkoholgebrauch (z. B. Abhängigkeit
und Missbrauch) und durch Alkohol induzierte Leiden (z. B. Intoxikation,
Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, persistierende Demenz,
persistierende Amnesie, Gemütsleiden,
Angst, funktionelle Sexualstörung,
Schlaf- und nicht in anderer Weise spezifizierte Leiden), mit Amphetamin
in Beziehung stehenden Leiden, einschließlich Amphetamingebrauch (z.
B. Abhängigkeit
und Missbrauch) und durch Amphetamin induzierte (z. B. Intoxikation,
Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische, Gemüts-, Angstleiden, funktionelle
Sexualstörung,
Schlaf- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Koffein
in Beziehung stehende Leiden, wie Intoxikation, durch Angst induzierte
Leiden, durch Schlaf induzierte Leiden und nicht in anderer Weise
spezifizierte Leiden, mit Cannabis in Beziehung stehende Leiden,
einschließlich
Cannabisgebrauch (z. B. Missbrauch und Abhängigkeit) und durch Cannabis
induzierte (z. B. Intoxikation, Intoxikationsdelirium, psychotische,
Angst- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Kokain
in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Kokaingebrauch (z. B. Abhängigkeit
und Missbrauch) und durch Kokain induzierte (z. B. Intoxikation,
Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische, Gemüts-, Angstleiden, funktionelle
Sexualstörung,
Schlaf- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Halluzinogenen
in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Halluzinogengebrauch
(z. B. Abhängigkeit
und Missbrauch) und durch Halluzinogen induzierte (z. B. Intoxikation,
persistierende Wahrnehmung, Intoxikationsdelirium, psychotische,
Gemüts-,
Angst- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Inhalationsmittel
in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Inhalationsmittelgebrauch
(z. B. Abhängigkeit
und Missbrauch) und durch Inhalationsmittel induzierte (z. B. Intoxikation,
Intoxikationsdelirium, persistierende Demenz, psychotische, Gemüts-, Angst-
und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Nikotin in Beziehung
stehende Leiden, wie Abhängigkeit,
Entzug und nicht in anderer Weise spezifizierte Leiden, mit Opioid
in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Opioidgebrauch (z. B.
Abhängigkeit
und Missbrauch) und durch Opioid induzierte (z. B. Intoxikation,
Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische, Gemütsleiden, funktionelle Sexualstörung, Schlaf-
und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Phencyclidin
in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Phencyclidingebrauch
(z. B. Abhängigkeit
und Missbrauch) und durch Phencyclidin induzierte (z. B. Intoxikation,
Intoxikationsdelirium, psychoti sche, Gemüts-, Angst- und nicht in anderer Weise
spezifizierte) Leiden, mit Beruhigungsmitteln hypnotischen Mitteln
oder angstlösenden
Mitteln in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Beruhigungsmittelgebrauch
(z. B. Abhängigkeit
und Missbrauch) und durch Beruhigungsmittel induzierte (z. B. Intoxikation,
Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, persistierende Demenz,
persistierende Amnesie, psychotische, Gemüts-, Angstleiden, funktionelle
Sexualstörung, Schlaf-
und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Polysubstanzen
in Beziehung stehende Leiden, andere Substanzabhängigkeits- und Missbrauchsleiden
und andere durch Substanzen induzierte Leiden (z. B. Intoxikation,
Entzug, Delirium, persistierende Demenz, persistierende Amnesie,
psychotische, Gemüts-, Angstleiden,
funktioneller Sexualstörung,
Schlaf- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, toxämische Zustände ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus ARDS, hypovolämischem Schock, Neurontoxizität, septischem
Schock und traumatischem Schock, traumatischen Zuständen einschließlich Kopftrauma
und Brusttrauma und verschiedenen zusätzlichen Krankheiten, Leiden
und Zuständen.
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Außerdem wird hier eine pharmazeutische
Zusammensetzung bereitgestellt mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
und einer Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die wirksam
ist, um die Aktivität
einer Stickoxidsynthase (NOS) in einem Säugetier, einschließlich einem
Menschen, zu hemmen. Weiterhin wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt,
um die Aktivität
von NOS bei einem Säugetier,
einschließlich
einem Menschen, zu hemmen, das umfasst, dass dem Säugetier
eine Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird, die
wirksam ist, um die Aktivität
von NOS zu hemmen.
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Zusätzlich bereitgestellt wird
eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit,
eines Leidens oder eines Zustandes, wie oben ausgeführt, bei
einem Säugetier,
einschließlich
einem Menschen; diese Zusammensetzung enthält einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger
und eine Menge einer Verbindung dieser Erfindung, die wirksam ist,
um die Aktivität
von NOS bei einem Säugetier
zu hemmen. Noch zusätzlich
wird ein Verfahren bereitgestellt zur Behandlung eines Säugetiers,
einschließlich
eines Menschen, das von einer Krankheit, einem Leiden oder einem
Zustand befallen ist, einschließlich
den oben aufgeführten,
wobei das Verfahren umfasst, dass dem Säugetier eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht
wird, die für
diese Behandlung wirksam ist.
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Säuren,
die verwendet werden, um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
von erfindungsgemäßen Verbindungen
aus den entsprechenden Baseverbindungen herzustellen, sind solche
Säuren,
die nicht toxische Säureadditionssalze
bilden (d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie
Hypochlorid, Hypobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat,
saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, saures Citrat, Tartrat,
Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat,
Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat
und Pamoat [d. h. 1,1-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
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Verbindungen der Formel I können chirale
Zentren enthalten und können
daher in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen;
die Erfindung ist auch auf all diese optischen Isomeren und stereoisomeren
Verbindungen der Formel I gerichtet ebenso wie auf Mischungen davon
und auf alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Methoden zur
Behandlung, die diese enthalten oder anwenden.
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Die Erfindung ist auch auf mit Isotopen
markierte Verbindungen gerichtet, die identisch mit den für Formel
I angegebenen sind, außer
der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome darin durch ein Atom ersetzt
sind mit einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der gewöhnlich in
der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl unterscheidet. Beispiele
für Isotopen,
die in Verbindungen der Erfindung eingebaut werden können, schließen Isotopen
von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor,
Fluor und Chlor ein, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl.
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Verbindungen der Formel I, Prodrugs
davon und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen oder
dieser Prodrugs, die die vorher erwähnten Isotope und/oder andere
Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen im Schutzbereich der
Erfindung. Bestimmte mit Isotopen markierte Verbindungen der vorliegenden
Erfindung, z. B. solche, in die radioaktive Isotope wie 3H und 14C eingebaut
wurden, sind z. B. nützlich in
Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungsassays. Tritiierte,
d. h. 3H, und Kohlenstoff-l4-, d. h. 14C, -Isotope sind besonders bevorzugt wegen
der Leichtigkeit der Herstellung und der Nachweisbarkeit. Weiterhin kann
die Substitution durch schwerere Isotope, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern,
die durch die größere metabolische
Stabilität
entstehen, z. B. eine erhöhte
in-vivo-Halbwertszeit oder das Erfordernis einer verminderten Dosierung
und diese können
somit in einigen Fällen
bevorzugt sein.
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Mit Isotopen markierte Verbindungen
der Formel I der Erfindung und Prodrugs davon können allgemein hergestellt
werden, indem die in den Schemata und/oder in den unten angegebenen
Beispielen offenbarten Verfahren durchgeführt werden, indem ein leicht
erhältliches
mit Isotop markiertes Reagenz ein nicht mit Isotop markiertes Reagenz
ersetzt.
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Die folgenden Ausdrücke haben
die angegebenen Bedeutungen in der gesamten Anmeldung, wenn nicht
anders angegeben:
"Alkyl" bezieht sich auf
gesättigte
einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen Anteilen, verzweigten Anteilen
und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome größer als
3 ist, cyclischen Anteilen und Kombinationen davon;
"ein oder mehrere
Substituenten" bezieht
sich auf eine Anzahl von Substituenten, die gleich 1 ist bis zur
maximalen Anzahl von Substituenten, die möglich sind auf Basis der Anzahl
verfügbarer
Bindungsstellen;
"Halogen" bezieht sich auf
Chlor, Fluor, Brom und Iod;
"Behandeln" bezieht sich auf und schließt ein das
Rückgängigmachen,
Lindern, Hemmen des Fortschreitens von oder Verhüten einer Krankheit, eines
Leidens oder eines Zustandes oder eines oder mehrerer Symptome davon
und "Behandlung" bezieht sich auf
den Akt der Behandlung, wie vorher definiert.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Verbindungen der Formel I können hergestellt
werden, wie in den folgenden Reaktionsschemata und der Diskussion
beschrieben. Wenn nicht anders angegeben, sind R1,
R2, R3, R4, R5, R6 und
R7 und die Strukturformel I in den Reaktionsschemata
und der Diskussion, die folgt, wie oben definiert.
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Schema I zeigt ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff ist und
A und B einen Tetramethylenring bilden. Schema 2 erläutert ein
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X
Sauerstoff ist und A und B einen Benzoring bilden. Die für die Verfahren.
der Schemata 1 und 2 verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder
im Handel erhältlich,
im Stand der Technik bekannt oder leicht erhältlich aus bekannten Verbindungen
mit Methoden, die für
den Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sind.
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Bezug nehmend auf Schema 1 wird die
Verbindung der Formel II mit Tetrabutylammoniumtribromid in 1,2-Dichlorethan
etwa bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt dieser Reaktion wird
dann mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel,
wie Acetonitril, etwa bei der Rückflusstemperatur
der Reaktionsmischung behandelt, um die Verbindung der Formel III
zu bilden.
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Die Verbindung der Formel III wird
dann in 1-Benzyloxynaphthalin-4-boronsäure umgewandelt durch das oben
beschriebene Verfahren zur Herstellung des Boronsäurederivats
der Formel IV in Schema 1. Die Reaktion von 1-Benzyloxynaphthalin-4-boronsäure mit
6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrol)pyridin in einem Ethanollösungsmittel
in Gegenwart von Natriumcarbonat und Tetrakistriphenylpalladium
etwa bei Rückflusstemperatur der
Reaktionsmischung liefert die Verbindung der Formel V, die in die
Verbindung der Formel VI umgewandelt werden kann unter Verwendung
des folgenden zweistufigen Verfahrens: die Verbindung der Formel
V wird mit Ammoniumformiat und 10% Palladium auf Kohlenstoff in
einem ethanolischen Lösungsmittel
etwa bei Rückflusstemperatur
der Reaktionsmischung umgesetzt, was die zu der Verbindung mit der
Formel V analoge Verbindung liefert, worin die Benzyloxygruppe der
Formel V durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist und die Verbindung
der Formel VI wird dann gebildet, indem das obige Hydroxyderivat
mit 2-Bromethylacetat
und Kaliumcarbonat in Acetonitril etwa bei Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung
umgesetzt wird.
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Die basische Hydrolyse der Verbindung
der Formel V gefolgt von der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
oder Boranmethylsulfid oder anderen geeigneten Metallhydriden in
Tetrahydrofuran (THF) oder Ether oder einem geeigneten etherischen Lösungsmittel
liefert die gewünschte
Verbindung der Formel VI; die basische Hydrolyse wird typischerweise
durchgeführt
unter Verwendung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids in einer
Mischung von THF, Methanol und Wasser etwa bei Raumtemperatur. Die
Verbindung der Formel VI kann in die gewünschte Verbindung der Formel
I wie folgt umgewandelt werden. Die 2,5-Dimethylpyrrolylschutzgruppe
wird durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid entfernt. Diese
Reaktion wird allgemein etwa 8 bis etwa 72 Stunden lang in einem
alkoholischen oder wässrigen
alkoholischen Lösungsmittel
durchgeführt
bei einer Temperatur etwa von Raumtemperatur bis etwa zur Rückflusstemperatur
der Reaktionsmischung, bevorzugt etwa bei Rückflusstemperatur.
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Verbindungen der Formel I, die identisch
zu denen der Formel I sind außer
der Tatsache, dass der Ring A etwas anderes als ein Benzoring ist,
können
in analoger Weise hergestellt werden ausgehend von der geeigneten
Verbindung, die analog ist der der Formel II, worin der unsubstituierte
Benzoring der Formel II durch einen anderen Ring als den Benzoring
ersetzt ist, der innerhalb der Definition für Ring A liegt.
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Bezug nehmend auf Schema 2 wird die
bekannte 1-Fluornaphthalinverbindung VII mit Brom in Essigsäure bei
einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur 1 bis 48
Stunden lang bromiert und das Bromid auf etwa –70°C in trockenem Tetrahydrofuran
(THF) gekühlt
und dann eine Lösung
von n- Butyllithium
zugegeben. Die entstehende Lösung
wird dann mit Triethylborat versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen,
um die Verbindung der Formel VIII zu bilden, die anschließend mit
6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrol)pyridin umgesetzt wird, um die Verbindung
der Formel IX zu bilden. Diese Reaktion wird allgemein in einem
wässrig-ethanolischen
Lösungsmittel
durchgeführt
in Gegenwart von Natriumcarbonat und Tetrakistriphenylphosphinpalladium
etwa bei Rückflusstemperatur.
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Verbindung IX wird dann bei einer
Temperatur von Raumtemperatur bis 140°C etwa 1 bis 48 Stunden lang
mit einem Alkalialkoxid versetzt, das z. B. aus Natriumhydrid in
einem polaren Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, hergestellt wurde. Die entstehende Verbindung
X wird dann deblockiert, um die 2,5-Dimethylpyrrolylschutzgruppe zu entfernen
durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid. Die Reaktion wird allgemein
in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen
Lösungsmittel
etwa 8 bis etwa 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur
bis etwa zur Rückflusstemperatur
der Reaktionsmischung, bevorzugt etwa bei der Rückflusstemperatur, durchgeführt.
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Die letzte Stufe in jedem der Schemata
I und II zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfasst die
Entfernung der Stickstoffschutzgruppe in Form eines 2,5-Dimethylpyrrolylrings.
Im Allgemeinen können
jedoch Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Entfernung
einer Stickstoffschutzgruppe aus einer Verbindung der Formel I'
worin Z
1 Wasserstoff
ist und Z
2 eine Stickstoffschutzgruppe ist
oder Z
1 und Z
2 zusammen
eine Stickstoffschutzgruppe bilden. Allgemein verwendete Stickstoffschutzgruppen
schließen
eine Alkylcarbonylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl etc., eine
Alkoxycarbonylgruppe, wie t-Butoxycarbonyl etc., eine Alkoxyalkylcarbonylgruppe,
wie Methoxyacetyl, Methoxypropionyl etc., eine substituierte Alkoxycarbonylgruppe,
wie Trichlorethoxycarbonyl etc., eine substituierte Alkylcarbonylgruppe,
wie Monochlormethylcarbonyl, Monochlorethylcarbonyl, Dichlormethylcarbonyl,
Dichlorethylcarbonyl, Trichlormethylcarbonyl, Trichlorethylcarbonyl,
Trichlorpropylcarbonyl etc., eine Aralkyloxycarbonylgruppe, wie
Benzyloxycarbonyl etc., eine substituierte Aralkyloxycarbonylgruppe,
wie p- Nitrobenzyloxycarbonyl
etc. ein. Die Entfernung der Stickstoffschutzgruppe kann z. B. durch Säurebehandlung
für t-Butoxycarbonyl etc.,
eine Behandlung mit Zink und einer Säure für Trichlorethoxycarbonyl etc.,
durch katalytische Reduktion für
p-Nitrobenzyloxycarbonyl etc. durchgeführt werden. Die Schutzgruppe
kann z. B. in dem Fall, in dem Z
1 und Z
2 zusammen eine Stickstoffschutzgruppe bilden,
eine Ringstruktur aufweisen, wie Pyrrolyl etc., zusätzlich zu
anderen dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten.
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Die Herstellung anderer Verbindungen
der Formel I, die nicht spezifisch in dem vorhergehenden experimentellen
Abschnitt beschrieben ist, kann erreicht werden unter Verwendung
von Kombinationen der oben beschriebenen Reaktionen, die für den Fachmann
auf diesem Gebiet offensichtlich sind. Weiterhin ist bei jeder der
oben diskutierten oder erläuterten
Reaktionen der Druck nicht kritisch, wenn nicht anders angegeben.
Drücke
von etwa 0,5 Atmosphären
bis etwa 5 Atmosphären
sind allgemein annehmbar und Umgebungsdruck, d. h. etwa 1 Atmosphäre, ist
der Einfachheit halber bevorzugt.
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Die Verbindungen der Formel I ("die aktiven Verbindungen
der Erfindung"),
die basisch sind, können eine
große
Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und
organischen Säuren
bilden. Obwohl solche Salze pharmazeutisch annehmbar sein müssen zur
Verabreichung an Tiere, ist es in der Praxis oft wünschenswert,
anfangs eine Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmischung als
pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren, letzteres wieder
in die freie basische Verbindung durch Behandlung mit einem alkalischen
Reagenz umzuwandeln und anschließend letztere freie Base in
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
umzuwandeln. Die Säureadditionssalze
der aktiven Baseverbindungen der Erfindung werden leicht hergestellt,
indem die Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten
Menge der ausgewählten
Mineralsäure
oder organischen Säure
in einem wässrigen
Lösungsmittelmedium
oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder
Ethanol, behandelt wird. Bei vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels
wird das gewünschte
feste Salz leicht erhalten.
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Die Verbindungen der Erfindung und
deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind geeignet als NOS-Inhibitoren,
d. h. sie besitzen die Fähigkeit,
die Aktivität
von NOS-Enzymen bei Säugetieren,
einschließlich
Menschen, zu hemmen und können
daher als therapeutische Mittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten,
Leiden und Zustände
bei Säugetieren
dienen, die durch überschüssige Pegel
von NOS-Aktivität
gekennzeichnet sind, einschließlich,
ohne Beschränkung,
solcher Krankheiten, Leiden und Zustände, die oben aufgeführt sind.
Die Fähigkeit
der Verbindungen, die NOS-Aktivität zu hemmen, kann bestimmt
werden unter Verwendung von Verfahren, die in der Literatur beschrieben
werden. Z. B. kann die Fähigkeit
von Verbindungen der Formel I, endotheliales NOS zu hemmen, unter
Verwendung der von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
88, Seiten 365–369
(1991) und von Pollock et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88,
Seiten 10480–10484
(1991) beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit
von Verbindungen der Formel I, induzierbares NOS zu hemmen, kann
unter Verwendung der von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 88, Seiten 365–369
(1991) und von Garvey et al. in J. Biol. Chem., 269, Seiten 26669–26676 (1994)
beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der
Formel I, neuronales NOS zu hemmen, kann unter Verwendung des von
Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682–685 (1990) beschriebenen
Verfahrens bestimmt werden. Der Inhalt dieser Dokumente wird hier
durch Bezugnahme miteingeschlossen. Von vier Verbindungen der Formel
I, die getestet wurden, wiesen alle eine IC50 < 10 μM für die Hemmung
entweder von induzierbarem oder neuronalem NOS auf.
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Die Verbindungen der Erfindung und
deren pharmazeutisch annehmbare Salze können über den oralen, parenteralen
oder topischen Weg verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese
Verbindungen am wünschenswertesten
in Dosierungen in einem Bereich von etwa 0, 01 bis etwa 250 mg pro
Tag in einer einzelnen oder in verteilten Dosen (d. h. 1 bis 4 Dosen
pro Tag) verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise auftreten,
abhängig
von der Art, dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten
und dem jeweilig ausgewählten
Verabreichungsweg. Eine Dosierungshöhe, die im Bereich von etwa
0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag liegt, wird jedoch am wünschenswertesten
angewendet. Variationen können nichtsdestotrotz
auftreten, abhängig
von dem zu behandelnden Patienten und dessen individuellem Ansprechvermögen auf
das Arzneimittel ebenso wie von der Art der ausgewählten pharmazeutischen
Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, zu dem die Verabreichung
durchgeführt
wird. In einigen Fällen
können
Dosierungsbereiche unter der unteren Grenze des oben angeführten Bereichs
angemessener sein, während
in anderen Fällen
noch größere Dosen
angewendet werden können,
ohne irgendwelche schädlichen
Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen
zuerst in mehrere kleine Dosen für
die Verabreichung über
den Tag aufgeteilt werden.
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Die Verbindungen der Erfindung können allein
oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder
Verdünnungsmitteln
auf jedem der drei oben angegebenen Wege verabreicht werden und
die Verabreichung kann in einer einzelnen Dosis oder in mehrfachen
Dosen erfolgen. Genauer können
die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer großen Vielzahl
verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit
verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in
Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Pulvern, Sprays,
Cremes, Salben, Zäpfchen,
Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren
Lösungen,
Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden.
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Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
sterile wässrige
Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel
etc. ein. Außerdem
können
orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/
oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen
Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in einem
Konzentrationsbereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
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Für
die orale Verabreichung können
Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose,
Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten,
angewendet werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie
Stärke
(und bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und
bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Granulierungsbindemitteln,
wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum.
Zusätzlich
sind häufig
Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum
nützlich
für Tablettierzwecke.
Feste Zusammensetzungen ähnlicher
Art können auch
angewendet werden als Füllstoffe
in Gelatinekapseln; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch
Lactose oder Milchzucker ein ebenso wie Polyethylenglycole mit hohem
Molekulargewicht. Wenn wässrige
Suspensionen und/oder Elixiere für
die orale Verabreichung gewünscht
sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süß- oder
Aromastoffen, Färbemitteln
oder Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions-
und/oder Suspensionsmitteln kombiniert werden ebenso wie mit solchen
Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen
Kombinationen davon.
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Für
die parenterale Verabreichung können
Lösungen
der aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Sesam-
oder Erdnussöl
oder in wässrigem
Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise,
falls notwendig, gepuffert (bevorzugt pH-Wert größer als 8) werden und das flüssige Verdünnungsmittel
sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind geeignet für die intravenöse Injektion.
Die öligen
Lösungen
sind geeignet für
intraartikuläre,
intramuskuläre
und subcutane Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter
sterilen Bedingungen kann leicht erreicht werden mit pharmazeutischen
Standardtechniken, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt
sind.
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Außerdem ist es auch möglich, die
aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen
zur Behandlung von Zuständen
der Haut; dies kann erfolgen mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten,
Pflastern, Salben und dgl. gemäß pharmazeutischer
Standardpraxis.
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Die vorliegende Erfindung wird durch
die folgenden Beispiele erläutert.
Es versteht sich jedoch, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen
Details dieser Beispiele beschränkt
ist. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Kernmagnetische Protonenresonanzspektren
(1H-NMR) und kernmagnetische 13C-Resonanzspektren (13C-NMR) wurden gemessen für Lösungen in
Deuterochloroform (CDCl3) oder in CD3OD oder CD3SOCD3 und die Peakpositionen sind ausgedrückt in Teile
pro Million (ppm) feldabwärts
von Tetramethylsilan (TMS). Die Peakformen sind wie folgt angegeben:
s Singulett, d Duplett, t Triplett, q Quartett, m Multiplett, b
breit.
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Beispiel 1
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6-[4-(2-(2-Diethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
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A. 4-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-1-benzyloxynaphthalin
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In einen 250-ml-Rundkolben, der mit
Zugabetrichter und Stickstoff-(N2)-Einlass
versehen war, wurden 2,96 g (20 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-ol
und 50 ml 1,2-Dichlorethan und unter Rühren eine Lösung von 9,64 g (20 mmol) Tributylammoniumtribromid
in 30 ml 1,2-Dichlorethan tropfenweise über 10 Minuten zugegeben. Nach
weiterem 10-minütigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Lösung
mit Wasser, verdünntem
wässrigen
Natriumbisulfit und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Die Mischung aus Produkt und Tributylammoniumbromid
wurde direkt verwendet.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,70 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6, 2H), 2,61
(t, J = 6, 2H), 7,02 (AB, 2H), 8,0 (bs, 1H, OH);
13C-NMR
(δ, CDCl3): 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7,
126,6, 129,0, 136,7, 154,1.
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Das obige Öl wurde in 100 ml Acetonitril
gelöst
und mit 3,57 ml (30 mmol) Benzylbromid und 5,53 g (40 mmol) Kaliumcarbonat
versetzt und dann 14 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dünnschichtchromatographie
(DC) zeigte einen größeren Fleck
bei Rf = 0,3 in 10% Methylenchlorid/Hexan (mit Benzylbromid bei
Rf = 0,4). Der Ansatz wurde gekühlt,
in verdünnte
wässrige
Salzsäure/Ethylacetat
gegossen und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel
chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan als
Elutionsmittel, was 4,0 g (63%) eines Öls lieferte.
1H-NMR
(δ, CDCl3): 1,77 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 5,045 (s,
2H), 6,62 (d, J = 9, 1H), 7,3–7,5
(m, 6H);
13C-NMR (δ, CDCl3): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9, 109,8,
116,7, 127,1, 127,9, 128,6, 129,1, 129,3, 137,2, 137,5, 155,6.
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B. 5,6,7,8-Tetrahydro-1-benzyloxynaphthalin-4-boronsäure
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Es wurde aus Beispiel 1A hergestellt
unter Verwendung von Butyllithium in Tetrahydrofuran bei –70°C 1 Stunde
lang gefolgt von einer Behandlung mit Triethylborat bei –70°C 1 Stunde lang
und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gefolgt von einem Abschrecken
mit Salzsäure
und Extraktion in Ethylacetat gefolgt von einem Trocknen über Natriumsulfat
und Verdampfen, als weißer
Feststoff nach Verreiben mit Hexan in 72% Ausbeute.
Schmelzpunkt
199–205°C;
1H-NMR (δ,
CDCl3): 1,72 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 5,005
(s, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H);
13C-NMR (δ,
CDCl3): 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8, 125,9,
127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.
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C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
-
Durch Kuppeln des Produkts von Beispiel
1B mit 6-Brom-(2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin
in wässrigem Ethanol
mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium als Katalysator und Natriumcarbonat
als Base 18 Stunden lang am Rückfluss
gefolgt von einem Kühlen,
Auftrennen zwischen Wasser und Ethylacetat, Trocknen der organische
Phase über
Natriumsulfat und Verdampfen, gefolgt von einer Chromatographie
auf Silicagel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als
Elutionsmittel, wurde es hergestellt in 100 Ausbeute als Öl.
1H-NMR (δ,
CDCl3): 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,29
(s, 6H), 2,93 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J =
8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,32 (d, J = 8, 1H), 7,4–7,6 (m,
6H), 7,89 (t, J = 8, 1H);
13C-NMR (δ,
CDCl3): 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 69,8,
106,8, 108,2, 119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 12,9, 128,6, 128,7,
132,8, 136,8, 137,6, 138,0, 151,4, 156,8, 160,4;
MS (%): 409
(Stammverbindung + 1, 100).
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D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
-
Es wurde aus dem Produkt von Beispiel
1C unter Verwendung von Ammoniumformiat und 10% Palladium auf Kohlenstoff
als Katalysator in Ethanol 3 Stunden am Rückfluss gefolgt von Abkühlen, Filtration
durch Celite, Verdampfen, Auftrennen zwischen Ethylacetat und wässriger
Natriumbicarbonatlösung,
Auftrennung, Trocknen über
Natriumsulfat und Verdampfen in 100% Ausbeute als niedrigschmelzender
Feststoff hergestellt.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,16 (s,
6H), 2, 63 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H), 5, 89 (s, 2H), 6,3 (bs, 1H, OH),
6,51 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,35
(d, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8, 1H) ;
13C-NMR
(δ, CDCl3): 13,3, 22,3, 22,8, 23,3, 28,6, 106,6,
121,1, 119,7, 123,3, 124,2, 127,8, 128,7, 131,9, 136,6, 138,1, 151,2,
154,4, 160,5;
MS (%): 319 (Stammverbindung + 1, 100).
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E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-(2-diethylaminoethoxy)-
ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
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In einen 125-ml-Dreihalsrundkolben,
der mit Stickstoff-(N2)-Einlass und Septum ausgestattet war,
wurden 15 ml trockenes Dimethylformamid und 50 mg (1,3 mmol) Natriumhydrid
(mit Hexan gewaschen) gegeben. Der Ansatz wurde auf 0°C gekühlt und
eine Lösung
von 200 mg (0,6 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-l-yl]pyridin
in 5 ml trockenem Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Der Ansatz
wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Lösung von
234 mg (1,3 mmol) Diethylaminoethoxyethylchlorid (J. Med. Chem.,
34, 3159 (1991)) in 5 ml trockenem Dimethylformamid tropfenweise
zugegeben und der Ansatz 20 Stunden lang auf 100°C erhitzt und anschließend mehr
Natriumhydrid und Chlorid zugegeben und weitere 24 Stunden lang
erhitzt. Der Ansatz wurde gekühlt,
in wässrige
Natriumhydroxidlösung
gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde
mit Wasser, wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel
chromatographiert unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid
als Elutionsmittel, was 83 mg (30%) als Öl lieferte.
1H-NMR
(δ, CDCl3): 1,03 (t, J = 7, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,76
(m, 2H), 2,155 (s, 6H), 2,59 (q, J = 7, 4H), 2,7–2,9 (m, 6H), 3,67 (t, J =
7, 2H), 3,84 (t, J = 6, 2H), 4,14 (t, J = 6, 2H), 5, 87 (s, 2H),
6, 73 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,185 (d, J = 8, 1H),
7,35 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H);
13C-NMR
(δ, CDCl3): 11,68, 13,33, 22,30, 22,87, 23,68, 28,66,
47,61, 52,34, 67,65, 69,67, 70,10, 106,52, 107,80, 119,48, 122,95,
126,59, 127,68, 128,62, 132,55, 136,58, 137,84, 151,21, 156,85,
160,34;
MS (%): 462 (Stammverbindung + 1, 100).
-
F. 6-[4-(2-(2-Diethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
-
In einen 100-ml-Rundkolben, der mit
Kühler
und Stickstoff(N2)-Einlass ausgestattet
war, wurden 83 mg (0,18 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol)-6-[4-(2-(2-diethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin,
250 mg (3,6 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 10 ml Ethanol und 1
ml Wasser gegeben. Der Ansatz wurde 40 Stunden lang am Rückfluss
erhitzt, gekühlt
und in 1 n Salzsäure
gegossen. Die wässrige
Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen und der pH-Wert mit 6 n Natriumhydroxidlösung auf
12 eingestellt, dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 76 mg (100%) eines Öls lieferte,
das in das Hydrochloridsalz mit HCl in Ether umgewandelt wurde,
was einen amorphen lohfarbenen Feststoff ergab.
1H-NMR
(δ, CDCl3): 1,02 (t, J = 7, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,73
(m, 2H), 2,59 (q, J = 7, 4H), 2,69 (m, 6H), 3,66 (t, J = 7, 2H),
3,81 (t, J = 5, 2H), 4,10 (t, J = 5, 2H), 4,78 (bs, 2H), 6,37 (d,
J = 8, 1H), 6,62 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J
= 8, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H);
13C-NMR
(δ, CDCl3): 11,47, 13,66, 19,90, 22,40, 22,87, 23,68,
25,47, 28,23, 31,67, 32,57, 47,49, 52,18, 67,58, 69,68, 69,87, 106,32,
107,73, 114,33, 126,41, 126,90, 133,44, 136,32, 137,87, 156,26,
156,39, 157,82, 158,61;
MS (%): 384 (Stammverbindung + 1, 100);
HRMS
berechnet für
C23H34N3O2: 384,2651, gefunden: 384,2655.
-
Beispiel 2
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6-[4-(2-Hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
-
A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-carboethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
-
Es wurde aus 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
(von Beispiel 1) durch Alkylierung mit Ethylbromacetat, unter Verwendung
von Kaliumcarbonat in Acetonitril hergestellt. Die Mischung wurde
12 Stunden lang am Rückfluss
erhitzt, gekühlt,
in Wasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel
chromatographiert unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat. als Elutionsmittel
mit einer Ausbeute von 83,5% des Produktes als Öl.
1H-NMR
(δ, CDCl3): 1,31 (t, J = 7, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,83
(m, 2H), 2,19 (s, 6H) , 4,26 (q, J = 7, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,90
(s, 2H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J =
8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H);
13C-NMR
(δ, CDCl3): 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 61,2,
65,5, 106,7, 107,8, 119,6, 123,0, 126,9, 127,7, 128,5, 133,4, 137,0,
138,1, 151,3, 156,0, 160,1, 169,0;
MS (%): 405 (Stammverbindung
+ 1, 100).
-
B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-carboxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
-
Es wurde hergestellt aus Beispiel
2A durch 12-stündige
Hydrolyse in Tetrahydrofuran, Methanol und Wasser unter Verwendung
von Lithiumhydroxid als Base bei Raumtemperatur gefolgt vom Gießen des
Ansatzes in verdünnte
Salzsäure
und Extraktion in Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen
in 100% Ausbeute als Feststoff.
Schmelzpunkt 199–206°C;
1H-NMR (δ,
CDCl3): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,08
(s, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,81 (s, 2H),
6,58 (d, J = 8, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8, 1H), 7,80 (t,
J = 8, 1H);
13C-NMR (δ, CDCl3): 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, 28,4, 65,0,
106,5, 107,7, 119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128,5, 132,8, 136,6, 138,3,
151,1, 155,9, 160,1, 171,2;
MS (%): 377 (Stammverbindung +
1, 100).
-
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
-
In einen 100-ml-Rundkolben, der mit
Kühler
und Stickstoff(N2)-Einlass ausgestattet
war, wurden 100 mg (0,27 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-carboxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
(von Beispiel 1), 20 ml trockenes Tetrahydrofuran und 0,6 ml (0,53
mmol) einer 1 M Lösung
von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Der Ansatz
wurde 16 Stunden lang am Rückfluss
erhitzt, gekühlt,
und mit 1 n Salzsäure
abgeschreckt. Der pH-Wert der Mischung wurde mit 1 n wässriger
Natriumhydroxidlösung
auf 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von 118 mg (100%) eines Öls wurde
direkt in der folgenden Stufe verwendet.
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δ,
CDCl3): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16
(s, 6H), 2,7–2,9
(m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5, 885 (s, 2H), 6,73 (d, J
= 8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J =
8, 1H), 7,83 (t, J = 8, 1H);
MS (%): 363 (Stammverbindung +
1, 100).
-
D. 6-[4-(2-Hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
-
In einen 100-ml-Rundkolben, der mit
Kühler
und Stickstoff(N2)-Einlass ausgestattet
war, wurden 118 mg (0,27 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin,
453 mg (6,5 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 10 ml Ethanol und 1
ml Wasser gegeben. Der Ansatz wurde 40 Stunden lang am Rückfluss
erhitzt, gekühlt
und in 1 n Salzsäure
gegossen. Die wässrige
Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen und der pH-Wert mit 6 n Natriumhydroxidlösung auf
12 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel
chromatographiert unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid
als Elutionsmittel, was 100 mg (100%) eines Öls lieferte, das in das Hydrochloridsalz
umgewandelt wurde mit HCl in Ether, was einen Feststoff ergab.
Schmelzpunkt
170–172°C;
1H-NMR (δ,
CDCl3): 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,67
(m, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6, 62
(m, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H);
13C-NMR (δ,
CDCl3): 22,27, 22,39, 22,74, 23,53, 28,11,
61,15, 68,96, 106,465, 107,655, 114,20, 126,21, 126,845, 133,395,
136,32, 137,98, 156,10, 156,53, 157,745, 158,26;
MS (%): 285
(Stammverbindung + 1, 100);
HRMS berechnet für C17H21N2O2: 285,1603; gefunden 285,1622.
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Beispiel 3
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6-[4-(2-(2-Dimethylaminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
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A. 4-Brom-1-fluornaphthalin
-
In einen 50-ml-Rundkolben, der mit
Kühler
und N2-Einlass ausgestattet war, wurden
3,75 ml (5,0 g, 34,25 mmol) 1-Fluornaphthalin und 10 ml Tetrachlorkohlenstoff
gegeben und anschließend
wurden 1,7 ml (5,5 g, 34,375 mmol) Brom 3 Minuten lang tropfenweise
zugegeben. Der Ansatz wurde 2 Stunden lang auf 50 bis 60°C erhitzt,
wobei sich HBr entwickelte, dann gekühlt und eingeengt. Der Rückstand
wurde in Methanol gelöst und über Nacht
auf 0°C
gehalten. Nach Filtration mit kaltem Methanol war das Produkt mit
einem Schmelzpunkt nahe der Raumtemperatur 4,62 g (60%) eines gelben Öls.
1H-NMR (δ,
CDCl3): 7,02 (t, J = 8, 1H), 7,6–7,7 (m,
3H), 8,10 (d, J = 8,5, 1H), 8,20 (d, J = 8,5, 1H);
GCMS (%):
224/226 (Stammverbindung, Br79/Br81 100 .
-
B. 4-Fluornaphthalin-1-boronsäure
-
In einen 250-ml-Dreihalsrundkolben,
der mit Septum und N2-(Stickstoff)-Einlass ausgestattet war,
wurden 4,62 g (20,53 mmol) 4-Brom-l-fluornaphthalin und 100 ml trockenes
Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde
auf –70°C gekühlt und
15,4 ml (24,64 mmol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan
wurden tropfenweise 5 Minuten lang zugegeben. Der Ansatz wurde bei –70°C 10 Minuten
lang gerührt
und dann 4,2 ml (3,59 g, 24,64 mmol) Triethylborat zugegeben und
der Ansatz bei –70°C 20 Minuten
lang gerührt
und auf Raumtemperatur erwärmt.
Nach Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt,
mit 1 n Salzsäure
angesäuert
und in Ethylacetat extrahiert (zweimal). Die vereinigten organischen
Phasen wurden mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben,
was ein grauweißes
Pulver ergab, 1,97 g (51%) als Mischung von Monoaryl- und Diarylboronsäuren.
1H-NMR (δ,
CDCl3): 7,2–7,4 (m, 1H), 7,5–7,7 (m,
3H), 8,0–8,5
(m, 1H), 8,5 und 9,2 (m, 1H);
APCl(-)(%): 189 (Stammverbindung – 1, 60).
-
C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaphth-1-yl)pyridin
-
In einen 50-ml-Rundkolben, der mit
Kühler
und N2-Einlass ausgestattet war, wurden
404 mg (2,13 mmol) 4-Fluornaphthalin-1-boronsäure, 534 mg (2,13 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-brompyridin, 902
mg (8,51 mmol) Natriumcarbonat, 150 mg Tetrakistriphenylphosphin,
10 ml Ethanol und 2 ml Wasser gegeben. Der Ansatz wurde über Nacht
am Rückfluss
erhitzt, gekühlt,
in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Vereinigen
mit einem weiteren Durchlauf in größerem Maßstab wurden die vereinigten
organischen Phasen mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel
chromatographiert unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel,
was 4,72 g (85%) als Öl
lieferte.
1H-NMR (δ, CDCl3):
2,25 (s, 6H), 5,92 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,95
(t, J = 8, 1H), 8,12 (d, J = 8, 1H), 8,19 (d, J = 8, 1H);
13C-NMR (δ,
CDCl3): 13,41, 106,97, 108,82, 109,02, 120,18,
120,78, 120,84, 123,42, 123,81, 123,96, 125,48, 126,20, 127,32,
127,68, 127,76, 128,56, 132,35, 133,90, 138,22, 151,87, 157,82,
158,30, 160,34;
MS (%): 317 (Stammverbindung + 1, 100);
HRMS
berechnet für
C21H18N2F
(Stammverbindung + 1) : 317, 1454; gefunden: 317,1462.
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D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy)naphth-1-yl)pyridin
-
In einen 20-ml-Rundkolben, der mit
Kühler
und Stickstoff(N2)-Einlass ausgestattet
war, wurden 126 mg (0, 949 mmol) 2-(2-Dimethylaminoethoxy)ethanol und 2
ml trockenes Dimethylformamid und anschließend 47 mg (1,187 mmol) Natriumhydrid
(60% in Öl)
gegeben. Der Ansatz wurde auf 70°C
erhitzt, um eine vollständige Bildung
des Alkoxids sicherzustellen, und dann wurden 150 mg (0,475 mmol)
2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaphth-1-yl)pyridin
in 2 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben und der Ansatz 30 Minuten
lang auf 80°C
erhitzt. Der Ansatz wurde gekühlt,
in Wasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Nach Vereinigen
mit einem weiteren Durchlauf in größerem Maßstab wurden die vereinigten
organischen Phasen mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel
chromatographiert unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid
als Elutionsmittel, was 141 mg (69%) als Öl lieferte.
1H-NMR
(δ, CDCl3): 2,24 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,61 (t,
J = 6, 2H), 3,76 (t, J = 6, 2H), 3,98 (t, J = 5, 2H), 4,35 (t, J
= 5, 2H) , 5, 90 (s, 2H) , 6, 89 (d, J = 8, 1H) , 7, 21 (d, J =
8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (t, J = 8, 1H), 8,11 (m,
1H), 8,36 (m, 1H);
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,45, 45,64, 58,68, 67,87, 69,33, 69,46,
104,34, 106,74, 119,71, 122,40, 123,48, 125,11, 125,20, 125,74,
126,87, 128,22, 128,59, 130,39, 131,88, 138,07, 151,68, 155,12,
159,02;
MS (%): 430 (Stammverbindung + 1, 100);
HRMS berechnet
für C27H32N3O2 (Stammverbindung + 1) : 430,2495; gefunden:
430,2498.
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E. 6-[4-(2-(2-Dimethylaminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
-
Hergestellt wie in Beispiel 1F in
91% Ausbeute, Schmelzpunkt 60–75°C (Zersetzung)
als Hydrochloridsalz.
1H-NMR (δ, CDCl3): 2,26 (s, 6H); 2,54 (t, J = 6, 2H), 3,71
(t, J = 6, 2H), 3,95 (t, J = 5, 2H), 4,31 (t, J = 5, 2H), 4,59 (bs,
2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,435 (m, 4H), 8,09 (m,
1H), 8,31 (m, 1H);
13C-NMR (δ, CDCl3): 45,88, 58,93, 67,96, 69,56, 69,68, 104,43,
106,54, 115,20, 122,23, 125,06, 125,68, 125,88, 126,64, 127,17,
131,60, 132,17, 137,98, 154,71, 157,77, 158,11;
MS (%): 352
(Stammverbindung + 1, 100);
Analyse berechnet für C21H25N3O2·2HCl·9/4 H2O·1/2
(C4H8O)
C 55,15;
H 7,14; N 8,39;
Gefunden: C 55,31; H 7,28; N 8,64.
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Beispiel 4
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1-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)naphthalin-1-yloxymethyl]cyclohexanol
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Hergestellt wie in Beispiel 3 unter
Verwendung von 1-Hydroxycyclohexanmethanol
in 74% Ausbeute als lohfarbenes Pulver als Hydrochloridsalz.
1H-NMR (δ,
CDCl3): 0,9–1,9 (m, 10H), 4,02 (s, 2H),
4,89 (bs, 2H), 6,54 (d, J = 8, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,5–7,6 (m, 4H),
8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H);
13C-NMR
(δ , CDCl3): 18,98, 21,76, 25,86, 26,34, 29,68, 34,56,
60,40, 71,11, 75,75, 104,52, 107,08, 112,48, 115,21, 121,94, 125,30,
125,61, 125,77, 126,84, 127,48, 130,63, 132,08, 138,55, 154,83,
156,58, 157,79;
MS (%): 349 (Stammverbindung + 1, 100);
HRMS
berechnet für
C22H23N2O2: 349.1760, gefunden: 349,1786.