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Diese
Anmeldung wurde aus
EP 97 904
616.6 ausgeschieden.
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Diese
Erfindung betrifft granulierte synthetische Süßstoffe.
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Stand der Technik
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Insbesondere
in Amerika, wo β-Lactam-Antibiotika
wie Cefixim und Cefdinir im altgemeinen in so großen Einzeldosen
wie 200 mg bis 400 mg Wirksamkeit gegeben werden, müssen Einheitsdosisformen
eine beträchtliche
Größe aufweisen,
egal ob sie Kapseln oder Tabletten sind. Wenn 400 mg-Kapseln hergestellt
werden, erreicht die Kapselgröße beispielsweise
fast Nr. 0, so dass nicht nur Patienten Schwierigkeiten haben, sie zu
schlucken, sondern dass auch normale erwachsene Patienten zögern, sie
zu nehmen oder bei der Einnahme eine Abwehrempfindung haben. Solche
Kapseln sind in der Tat schwer einzunehmen. Im Fall von Tabletten wiegen
400 mg-Wirkstoff-Tabletten im altgemeinen 700 bis 1000 mg pro Tablette
und sind dementsprechend groß.
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Die
bei der Einnahme solcher großen
Dosisformen auftretenden Probleme ergeben ein unnötiges Gefühl des Drucks
bei Patienten während
der Einnahme. Verbesserungen bei der Verabreichungsfähigkeit
waren daher erforderlich.
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Daher
versuchte der Erfinder, eine Dosisform mit verbesserter Gabefähigkeit
durch größtmögliche Verminderung
der Tablettengröße bereitzustellen,
um dadurch die Einnahme der Tabletten durch den Empfänger zu
erleichtern und gleichzeitig eine Dosisform bereitzustellen, die
in Form einer Dispersion genommen werden kann, resultierend aus
der schnellen Selbstauflösung
beim einfachen Fallenlassen in Wasser oder ähnliches in ein Glas, um dadurch
die Dosisform für
Personen in vorgerücktem
Alter oder Kinder verabreichbar zu machen, die Schwierigkeiten beim
Schlucken der Dosisform als solcher haben. Der Ausdruck „schneller
Zerfall" wie hier
verwendet bedeutet, dass, wenn das Präparat in ein Glas fallengelassen
wird, das eine Flüssigkeit wie
Wasser enthält,
die Tablettenform spontan im allgemeinen innerhalb von 3 Minuten,
bevorzugt innerhalb 1 Minute kollabiert, so dass das Präparat oral
in Dispersionsform ohne langes Warten vor der Einnahme eingenommen
werden kann.
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Es
ist in der Tat leicht, Tabletten herzustellen, die sehr schnell
zerfallen, indem ein Schäumungsmittel eingearbeitet
wird, welches beispielsweise eine Kombination von Natriumhydrogencarbonat
und Weinsäure umfasst.
Wenn solche Tabletten jedoch oral genommen werden, erzeugen sie
in der Mundhöhle
Blasen, so dass Patienten ein unangenehmes Gefühl oder ein unnötiges Angstempfinden
erleiden, Um eine gute Lagerzeit in feuchter Umgebung zu gewährleisten,
ist es notwendig, ein feuchtigkeitsresistentes Verpackungsmaterial
zu verwenden, welches die Produktionskosten erhöht. Daher war es ein schwieriges
Problem bei der Entwicklung, eine Formulierung herauszufinden, die
sehr schnellen Zerfall ohne Unterstützung durch eine Schäumungskomponente
ermöglicht.
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Zur
Herstellung von β-Lactam-Antibiotika-haltigen
Tabletten, die leicht als solche eingenommen werden können und
auch in Form einer Dispersion eingenommen werden, die aus einem
Zerfall resultiert, ist eine Technologie im europäischen Patent
EP 0 281 200 B (entsprechend
der japanischen Patentanmeldung Kokai Tokkyo Koho S63-301820) beschrieben,
welches die Zugabe von 24 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des β-Lactam-Antibiotikums, mikrokristalliner
Cellulose oder mikrofeiner Cellulose als erstes Sprengmittel und 2
bis 20 Gew.-% auf derselben Basis von niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose
oder ähnlichem
als zweitem Sprengmittel umfasst.
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Das
erste Sprengmittel, welches in großer Menge verwendet wird, erhöht jedoch
die Tablettengröße. Zusätzlich ist
der Anteil einer Binderkomponente für das Nassgranulieren so niedrig
wie 0 bis 0,1 Gew.-% bezogen auf das Antibiotikum, und daher im
wesentlichen 0. Dies ist dadurch begründet, dass die Verwendung eines
Binders die Zerfallseigenschaften der Tabletten extrem verschlechtert.
Im Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten, in dem kein Binder
verwendet wird, wird ein spezielles Verfahren zur Sicherstellung
der Unversehrtheit des Artefakts verwendet, welches Mischen der
antibiotischen Substanz mit mikrokristalliner Cellulose und Kneten
der Mischung mit Hilfe von Wasser unter Anwendung einer starken
Kraft umfasst, ohne dass irgendein Alkohol verwendet wird. Als Ergebnis
werden in unvermeidbarer Weise große Klumpen gebildet, und diese
werden im nassen Zustand gemahlen und dann getrocknet, gefolgt von
weiterem Mahlen zur Bereitstellung von Granulat zum Tablettieren.
Es ist ein Problem, dass diese Schritte sehr ineffizient sind.
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In
der Zwischenzeit sind Amoxicillin enthaltende Tabletten, welches
ein β-Lactam-Antibiotikum
ist, kommerziell unter dem Handelsnamen Flemoxin Solutab 500 von
Brocades Pharma (Niederlande) erhältlich, dem Patentinhaber,
dem das genannte europäische
Patent erteilt wurde. Diese Tabletten enthalten jeweils 500 mg (etwa
570 mg) Amoxicillin und wiegen etwa 970 mg, sind daher sehr groß und nicht
vollkommen für
die orale Gabe geeignet.
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Die
meisten β-Lactam-Antibiotika
sind bitter, Daher ergeben wässrige
Dispersionen, die aus sie enthaltenden Tabletten hergestellt wurden,
bei der oralen Einnahme einen bitteren Geschmack, obwohl die Tabletten
selbst nicht so bitter schmecken, wenn sie als solche eingenommen
werden. Zur Maskierung des bitteren Geschmacks wird es daher notwendig,
einen Süßstoff einzuarbeiten,
bevorzugt einen künstlichen
Süßstoff,
der in niedrigen Zugabespiegeln wirksam ist und daher für die Tablettenminiaturisierung
geeignet ist. Wenn jedoch ein kommerzieller synthetischer Süßstoff eingearbeitet
wird, tritt ein Problem auf, nämlich
die Verschlechterung der Zerfallseigenschaften der Tabletten, da
synthetische Süßstoffe
in Wasser löslich
sind und viskos und klebrig werden.
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Synthetische
Süßstoffe
sind beispielsweise in
EP 0 352
393 beschrieben, Dieses Süßstoffe umfassen beispielsweise
Saccharin oder Aspartam und werden zu einer Partikelgröße zwischen
150 und 500 μm
granuliert.
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Ein
weiterer synthetischer Süßstoff ist
in US A 5,085,876 beschrieben. Dieser Süßstoff wird granuliert und
löst sich
schnell und schließt
eine Mischung eines Süßungsmittels
mit einem dehydratisierten Karamell ein. Das Süßungsmittel ist beispielsweise
Aspartam, Saccharin, Cyclamat, Acesulfam-K, Trichlorogalactose oder
ihre Salze.
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Offenbarung der Erfindung
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In
einem Versuch zur Entwicklung eines Verfahrens zur Verbesserung
der Zerfallsgeschwindigkeit von Tabletten und gleichzeitig der Verkleinerung
derselben führte
der Erfinder Untersuchungen durch, die unter anderem die zu verwendende
Sprengmittelart, den Zugabespiegel davon, den Binderzugabespiegel,
die Partikelgröße des synthetischen
Süßstoffs
und das Verfahren zu dessen Einarbeitung betrafen, und als Ergebnis erfand
der Erfinder β-Lactam-Antibiotika-haltige
Tabletten, die eine kleine Größe aufweisen,
gute Zerfallseigenschaften zeigen und durch ein übliches Verfahren hergestellt
werden können.
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Darüber hinaus
fand der Erfinder, dass bei Durchführung der Granulierung unter
Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol oder einer wässrigen
Lösung
von Ethanol oder Isopropylalkohol Tabletten erhalten werden können, die
eine bessere Dispergierbarkeit beim Zerfall zeigen.
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Die β-Lactam-Antibiotika
enthaltenden Tabletten der Erfindung, die Gegenstand von
EP 0 890 359 ist, enthalten
pro Tablette 60 bis 85 Gew.-% eines β-Lactam-Antibiotikums, 1 bis
10 Gew.-% niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und/oder
vernetztes Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel und 0,5 bis 2 Gew.-%
eines Binders.
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Bevorzugt
enthalten die β-Lactam-Antibiotika
enthaltenden Tabletten darüber
hinaus pro Tablette 0,5 bis 15 Gew.-% eines synthetischen Süßstoffs
und/oder eines granulierten synthetischen Süßstoffs.
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Das
Herstellungsverfahren für
die β-Lactam-Antibiotika-haltigen
Tabletten ist dadurch charakterisiert, dass die oben angegebenen
jeweiligen Anteile des β-Lactam-Antibiotikums,
des Sprengmittels und eines Binders, gegebenenfalls gemeinsam mit
einem oder mehr Exzipienten, unter Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol
oder einer wässrigen
Lösung
von Ethanol oder Isopropylalkohol granuliert werden, das Granulierungsprodukt
mit dem oben angegebenen Anteil eines synthetischen Süßstoffs
und/oder eines granulierten synthetischen Süßstoffs gemischt wird, gegebenenfalls
gemeinsam mit einem oder mehr weiteren Additiven, und die resultierende
Mischung komprimiert wird.
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Das
zu verwendende β-Lactam-Antibiotikum
ist eines, das eine günstige
Wirkung bei der oralen Gabe entfalten kann und schließt beispielsweise
Cefixim und Cefdinir ein, die jeweils durch die unten gezeigten Strukturformen
dargestellt werden, genauso wie Cefaclor, Cefroxadin, Cefadroxil,
Cefaloglycin, Cefalexin, Cefradin, Amoxicillin, Ampicillin und ähnliches.
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Jede
Tablette enthält
ein solches β-Lactam-Antibiotikum
in einem Anteil von 60 bis 85 Gew.-%, bevorzugt 65 bis 80 Gew.-%.
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Als
Ergebnis von Untersuchungen, die die zu verwendende Sprengmittelart
und den Zugabespiegel davon betreffen wurde gefunden, dass verglichen
mit Salztyp-Sprengmitteln wie ECG 505 (Handelsmarke; Carboxymethylcellulose-Calcium),
Ac-Di-Sol (Handelsmarke; vernetztes Carboxymethylcellulose-Natrium) und
Primojel (Handelsmarke; Stärke-Glykolsäure-Natrium),
nicht-ionische Sprengmittel, wie niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose
(L-HPC) und vernetztes Polyvinylpyrrolidon einen sehr guten Sprengeffekt
zeigen können,
sogar wenn sie in kleinen Anteilen zugegeben werden. Niedrig substituierte
Hydroxypropylcellulose ist ein durch teilweise Substitution mit
der 2-Hydroxypropoxygruppe erhaltenes Produkt, wobei der Substitutionsgrad
nicht höher
ist als 25%, bevorzugt 7 bis 16%.
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Im
allgemeinen werden niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose
und vernetztes Polyvinylpyrrolidon unabhängig in Tabletten eingearbeitet,
obwohl beide in Kombination verwendet werden können.
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Ein
solches Sprengmittel wird in einem Anteil von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt
3 bis 8 Gew.-% auf einer Pro-Tabletten-Basis verwendet,
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Die
Tabletten enthalten darüber
hinaus Binder als wesentlichen Bestandteil. Die Zugabe eines Binders hat
eine negative Wirkung auf die Zerfallseigenschaften der Tabletten,
und daher ist sie unter dem Zerfalls-Gesichtspunkt nicht wünschenswert,
Die Herstellung von Tabletten ohne Zugabe von Binder ergibt jedoch
solche Nachteile wie vorher erwähnt.
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Es
wurden Untersuchungen betreffend die Suche nach Binderarten durchgeführt, die
keine negativen Effekte auf die Zerfallseigenschaften der Tabletten
ergeben würden,
genauso wie Untersuchungen, die den Zugabespiegel davon betreffen.
Als bevorzugte Binder können
nun beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose,
bevorzugt Hydroxypropylcellulose vom niedrig-viskosen Typ (L-Typ),
Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Stärke, vorgelatinisierte
Stärke,
teilweise vorgelatinisierte Stärke,
Gummiarabikum, Dextrin, Pullulan und ähnliches genannt werden. Von
diesen Bindern sind Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose
und Hydroxypropylmethylcellulose bevorzugter und Polyvinylpyrrolidon
ist am bevorzugtesten. Wenn diese Binder in einer Menge von 0,5
bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,8 bis 1,5 Gew.-% auf Pro-Tabletten-Basis verwendet
werden, können
Tabletten mit einem üblichen
Herstellungsverfahren hergestellt werden, die schnell zerfallen.
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Da β-Lactam-Antibiotika,
beispielsweise Cefixim und Cefdinir, einen sehr bitteren Geschmack
aufweisen, ist es beispielsweise notwendig, einen synthetischen
Süßstoff in
den Fällen
zuzusetzen, in denen die Tabletten in Form von Dispersionen nach
dem Zerfall in Wasser eingenommen werden sollen, obwohl dies in
den Fällen,
in denen die Tabletten als solche genommen werden sollen, nicht
immer notwendig ist.
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Was
den Zugabespiegel des synthetischen Süßstoffs betrifft, der entsprechend
der Art des synthetischen Süßstoffs
und dem aktiven Bestandteil β-Lactam-Antibiotikum
variieren kann, wird der Süßstoff in
Tabletten im allgemeinen in Anteilen von 0,5 bis 15 Gew.-%, bevorzugt
1 bis 10 Gew.-% eingearbeitet.
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Die
kommerziellen synthetischen Süßstoffprodukte
sind im allgemeinen klein, d.h. weniger als 150 μm, in der mittleren Partikelgröße, wobei
Partikel mit nicht weniger als 150 μm höchstens 4% der Gesamtheit ausmachen.
Die Einarbeitung solcher Produkte vermindert die Zerfallsrate der
Tabletten deutlich. Um die Zerfallsrate zu verbessern, verwendet
der Stand der Technik ein Verfahren, welches Einarbeitung einer
großen
Menge eines Exzipienten die mikrokristalline Cellulose umfasst.
Die Einarbeitung einer großen
Menge eines solchen Exzipienten entsprechend diesem Verfahren resultiert
in einem Anstieg der Tablettengröße, was
es daher erschwert, die Tabletten leicht einzunehmen. Der Erfinder
hat herausgefunden, dass, wenn eine granulierte Mischung aus einem
synthetischen Süßstoff,
hydratisiertem Siliziumdioxid oder ähnlichem zugegeben wird, die Zerfallsgeschwindigkeit
verbessert werden kann, nämlich
die Verzögerung
vermieden wird.
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Als
Ergebnis wurden miniaturisierte Tabletten erfunden, die leicht als
solche genommen werden können
und die, wenn sie in Wasser in ein Glas gegeben werden, schnell
zerfallen, was ihre Gabe in Dispersionsform ermöglicht.
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Wenn
ein solcher synthetischer Süßstoff wie
Saccharin, ein Salz davon (z.B. Saccharin-Calcium, Saccharin-Natrium),
Cyclaminsäure
oder ein Salz davon (z.B. Natriumcyclamat, Calciumcyclamat, Ammoniumcyclamat)
verwendet wird, ist es notwendig, dass der Süßstoff nicht weniger als 150 μm mittlere
Partikelgröße aufweist,
bevorzugt nicht weniger als 150 μm
Partikelgröße. Im Fall
von Süßstoffen,
die einen zufriedenstellenden bittermaskierenden Effekt in kleinen
Mengen zeigen, beispielsweise Aspartam, ist es nicht immer notwendig,
dass die mittlere Partikelgröße nicht
geringer ist als 150 μm,
da die Zerfallsfähigkeit
der Tabletten wenig beeinflusst wird.
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Der
synthetische Süßstoff kann
entweder in Form von kristallinen Körnern mit einer mittleren Partikelgröße von nicht
weniger als 150 μm
oder in Form eines Granulierungsproduktes zugegeben werden, das
das Partikelgrößenerfordernis
erfüllt,
wie es erhalten wird durch Nassgranulieren des Pulvers mit einer
kleinen mittleren Partikelgröße oder
durch Nassgranulieren oder Trockengranulieren eines solchen Pulvers
gemeinsam mit einem Farbadditiv und/oder mikrokristalliner Cellulose
oder einem ähnlichen
Exzipienten.
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Das
Granulierungsprodukt, das amorphes Siliziumdioxid (light anhydrous
silic acid) oder hydratisiertes Siliziumdioxid zusätzlich zu
einem synthetischen Süßstoff enthält, kann
durch Mischen des synthetischen Süßstoffs mit 1 bis 30 Gew.-%,
bezogen auf das Gewicht des synthetischen Süßstoffs, amorphem Siliziumdioxid oder
hydratisiertem Siliziumdioxid und Granulieren der Mischung auf übliche Weise,
falls notwendig unter Verwendung eines Binders und/oder eines oder
mehrerer anderer Additive, die üblicherweise
verwendet werden, hergestellt werden. Es wurde gefunden, dass im
Fall der Granulierungsprodukte, die einen synthetischen Süßstoff gemeinsam
mit amorphem Siliziumdioxid oder hydratisiertem Siliziumdioxid enthalten,
die Partikelgröße nicht
kritisch ist, mit dem Ergebnis, dass die Zerfallseigenschaften nie
negativ beeinflusst werden, sogar wenn die mittlere Partikelgröße unterhalb
von 150 μm
liegt. Was die weiteren Bestandteile betrifft, die bei der Herstellung
der erfindungsgemäßen Tabletten
verwendet werden müssen,
können
dieselben Bestandteile oder Additive, wie üblicherweise bei der Herstellung
von festen Präparaten
verwendet, genannt werden. So können zusätzlich zu
dem oben erwähnten
synthetischen Süßstoff oder
granulierten synthetischem Süßstoff Exzipienten
wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol, Stärke usw.,
Fließfähigkeitsverbesserer
wie amorphes Siliziumdioxid, hydratisiertes Siliziumdioxid usw.,
Schmierstoffe wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum usw., Geschmacksstoffe
und weitere Mittel eingearbeitet werden, solange die Zerfallseigenschaften
nicht negativ beeinflusst werden. Wenn das β-Lactam-Antibiotikum eine große Partikelgröße aufweist,
kann es vor der Verwendung gemahlen werden. In diesem Fall muss
jedoch eine Nass- oder Trockengranulierung durchgeführt werden,
um die Pulverfließfähigkeit
im Kompressionsschritt zu verbessern.
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In
einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Tabletten werden
das oben angegebene Sprengmittel und der Binder, gegebenenfalls
gemeinsam mit weiteren Bestandteilen, zum β-Lactam-Antibiotikum gegeben,
die Mischung wird in einem üblichen
Verfahren granuliert, der oben erwähnte synthetische Süßstoff und/oder
granulierte synthetische Süßstoff,
gegebenenfalls gemeinsam mit einem oder mehr weiteren Bestandteilen
(z.B, Fließfähigkeitsverbesserer,
Schmierstoff, Geschmacksstoff) werden dann weiter zugegeben, und
die resultierende Mischung wird tablettiert.
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Wenn
im obigen Herstellungsverfahren Wasser zur Granulierung im Granulierungsschritt
verwendet wird, werden im allgemeinen Tabletten mit guten Zerfallseigenschaften
erhalten. In diesem Zusammenhang hat der Erfinder diese Erfindung
weiter gefunden, dass bei Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol
oder einem Gemisch von Wasser und Ethanol oder Isopropylalkohol
zur Granulierung Tabletten mit guten Zerfallseigenschaften und mit
einer sehr guten Dispergierbarkeit in Wasser erhalten werden können. Die
Konzentration der wässrigen
Lösung
von Ethanol oder Isopropylalkohol, die für die Verwendung geeignet ist,
ist 3 bis 99% (Volumen/Volumen), bevorzugt 10 bis 60% (Volumen/Volumen).
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Industrielle Anwendbarkeit
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Die
so erhaltenen β-Lactam-Antibiotikum-haltigen
Tabletten haben eine geringe Größe, Beispielsweise
kann eine Tablette, die 400 mg (etwa 449 mg) Cefixim enthält, nicht
mehr als 650 mg wiegen, und eine Tablette, die 300 mg (etwa 307
mg) Cefdinir enthält,
nicht mehr als 450 mg. Sie können
leicht als solche oral eingenommen werden, Wenn sie von älteren Menschen
en, die beispielsweise über
Schwierigkeiten beim Schlucken klagen, in wässriger Dispersionsform genommen
werden sollen, können
die Tabletten in Wasser leicht zerfallen und dispergiert werden.
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Darüber hinaus
ermöglicht
die Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol oder einer wässrigen
Lösung
von Ethanol oder Isopropylalkohol für die Granulierung im Granulierungsschritt,
Tabletten mit noch besserer Dispergierbarkeit in Wasser zu erhalten.
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Testbeispiel 1 (Sprengeffekt)
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Entsprechend
der unten in Tabelle 1 gezeigten Formulierung werden Cefixim-Rohsubstanz,
mikrokristalline Cellulose, eines der Sprengmittel, amorphes Siliziumdioxid
und Magnesiumstearat jeweils in den angegebenen Anteilen gemischt,
und die Mischung wurde auf einer Einzelstempel-Tablettenmaschine komprimiert, um Tabletten
mit einem Durchmesser von 11 mm herzustellen.
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Die
durch das obige Verfahren hergestellten Tabletten wurden hinsichtlich
der Zerfallszeit in 1000 ml Wasser (20 ± 1°C) unter Verwendung eines Zerfallstesters
der japanischen Pharmakopöe
getestet, jedoch ohne Verwendung einer Scheibe, mit 30 Zyklen pro
Minute des steigenden und fallenden Korbs. Die so erhaltenen Zerfallszeitdaten
sind in Tabelle 2 gezeigt.
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Wie
aus Tabelle 2 hervorgeht, zerfallen die Tabletten, die niedrig substituierte
Hydroxypropylcellulose oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon erfindungsgemäß enthalten,
sehr schnell.
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Testbeispiel 2 (Binderstudie)
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Entsprechend
einer unten in Tabelle 3 gezeigten Formulierung wurden mit einer
Nadeltypmühle
mikronisierte Cefixim-Rohsubstanz, mikrokristalline Cellulose und
einer der Binder gemeinsam mit 50% (nach Volumen) Ethanol in einem
Hochgeschwindigkeitsschermischer granuliert, gefolgt von Trocknen
unter einem Luftstrom bei 40°C
während
17 Stunden und Sieben durch ein 500 μm Sieb. Das ausgesiebte Granulat
wurde mit niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose, amorphem
Siliziumdioxid und Magnesiumstearat in den jeweils angegebenen Anteilen
gemischt, gefolgt von Komprimieren mit einer Einzelstempel-Tablettenmaschine,
wobei Tabletten mit jeweils einem spezifizierten Gewicht und einem
Durchmesser von 11 mm erhalten wurden.
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Die
mit dem obigen Verfahren hergestellten Tabletten wurden hinsichtlich
der Zerfallszeit unter denselben Bedingungen wie in Testbeispiel
1 beurteilt. Die so erhaltenen Zerfallszeitdaten sind in Tabelle
4 gezeigt.
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Wie
aus Tabelle 4 hervorgeht, zerfallen die Tabletten, die unter Verwendung
von Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose (L-Typ) oder Hydroxypropylmethylcellulose
als Binder hergestellt wurden, sehr schnell.
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Testbeispiel 3 (Untersuchung
der Partikelgröße des synthetischen
Süßstoffs)
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Entsprechend
der unten in Tabelle 5 gezeigten Formulierung wurden mit einer Nadeltypmühle mikronisierte
Cefixim-Rohsubstanz, mikrokristalline Cellulose, niedrig-substituierte
Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon gemeinsam mit 50%
(nach Volumen) Ethanol in einem Hochgeschwindigkeitsschermischer granuliert,
gefolgt von Trocknen unter einem Luftstrom bei 40°C während 17
Stunden und Sieben unter Verwendung eines 500 μm Siebs. Das ausgesiebte Granulat
wurde mit amorphem Siliziumdioxid, Magnesiumstearat, Erdbeeraromapulver
und kommerziellem Saccharin-Calcium, dem in folgenden erwähnten Beispiel
1 hergestellten Saccharin-Calcium mit großer Partikelgröße oder
der im folgenden Beispiel 2 hergestellten granulierten Mischung
von Saccharin-Calcium und amorphem Siliziumdioxid gemischt, in den
jeweils angegebenen Anteilen, gefolgt vom Komprimieren auf einer
Einzelstempel-Tablettenmaschine zur Herstellung von Tabletten, die
jeweils ein spezifiziertes Gewicht und einen Durchmesser von 11
mm aufweisen.
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Die
mit dem obigen Verfahren hergestellten Tabletten wurden hinsichtlich
der Zerfallszeit unter denselben Bedingungen wie in Testbeispiel
1 beurteilt. Die so erhaltenen Zerfallszeitdaten sind in Tabelle
6 gezeigt.
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Wie
aus Tabelle 6 hervorgeht, weisen die Tabletten, die unter Verwendung
von Saccharin-Calcium mit nicht weniger als 150 μm Partikelgröße oder der granulierten Mischung
von Saccharin-Calcium und amorphem Siliziumdioxid hergestellt wurden,
positiv kürzer
hinsichtlich der Zerfallszeit als die Tabletten, die unter Verwendung
des kommerziellen Saccharin-Calcium mit einer mittleren Partikelgröße von weniger
als 150 μm
hergestellt wurden.
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Testbeispiel 4 (Einfluss
der Zusammensetzung der Lösung
zum Granulieren auf die Dispergierbarkeit der Tabletten)
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Eine
2200 ml Portion Wasser oder eine wässrige Lösung von Ethanol wurde zum
Granulieren einer Mischung aus 4566 g durch eine Nadeltypmühle mikronisierter
Cefixim-Rohsubstanz, 405 g mikrokristalliner Cellulose, 405 g niedrig-substituierter
Hydroxypropylcellulose und 50,6 g Polyvinylpyrrolidon in einem Hochgeschwindigkeitsschermischer
verwendet, und nach dem Trocknen unter einem Luftstrom bei 40°C während 17
Stunden wurde das Granulierungsprodukt unter Verwendung eines 500 μm Siebs gesiebt.
Das ausgesiebte Granulat wurde mit 50,6 g amorphem Siliziumdioxid,
101,2 g Magnesiumstearat, 75,9 g Erdbeerpulvergeschmacksstoff und
202,6 g Saccharin-Calcium (Partikelgröße: 150–840 μm) gemischt, gefolgt von Komprimieren
auf einer Rotationstablettiermaschine, wobei längliche Tabletten mit jeweils
579 mg erhalten wurden.
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Die
durch das obige Verfahren hergestellten Tabletten wurden nach der
unten erwähnten
Methode hinsichtlich der Zerfallszeit genauso wie hinsichtlich der
Dispergierbarkeit für
die Verwendung in Dispersionsform beurteilt.
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Zerfallszeit
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Die
Beurteilung der Zerfallszeit wurde in 1000 ml Wasser (20 ± 1°C) unter
Verwendung eines Zerfallstesters nach der japanischen Pharmakopöe, jedoch
ohne Verwendung einer Scheibe, mit 30 Zyklen pro Minute des aufsteigenden
und absteigenden Korbs durchgeführt.
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Dispergierbarkeit nach
Stehen von hergestellten Dispersionen
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Eine
Tablette wurde in 20 ml Wasser in einen 50 ml Becher gegeben, und
das Ganze wurde während 5
Minuten zum Zerfallen stehen gelassen. Dann wurde der Becher leicht
zum Rühren
geschüttelt
und anschließend
während
1 Minute stehen gelassen, gefolgt von Beobachtung des Aussehens. Tabelle
7
- a:
- Völlig einheitliche Farbe, im
wesentlichen ohne jeden Niederschlag.
- b:
- Überstehende Flüssigkeit
und kleine Mengen Niederschlag.
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Die
Tabletten aus dem Granulat, das unter Verwendung von Ethanol hergestellt
wurde, haben eine noch bessere Dispergierbarkeit nach dem Stehenlassen,
verglichen mit denjenigen, die aus Granulaten unter Verwendung von
Wasser hergestellt wurden.
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Testbeispiel 5 (Zerfallstest)
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Testpräparat A:
im Beispiel 1 unten hergestellte Tabletten. B: in Beispiel 7 unten
hergestellte Tabletten. C: in Beispiel 8 unten hergestellte Tabletten.
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Testverfahren
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Die
Beurteilung der Zerfallszeit wurde in destilliertem Wasser bei 20 ± 1°C mit 4 Zyklen
pro Minute des aufsteigenden und absteigenden Korbs unter Verwendung
einer in der japanischen Pharmakopöe (12te Auflage) unter Zerfallstests
vorgeschriebenen Apparatur durchgeführt. Testergebnisse:
| A: | 1,13
Minuten |
| B: | 1,30
Minuten |
| C: | 1,02
Minuten |
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Die
Ergebnisse des Zerfallstests zeigen, dass die Testpräparate A
bis C gemäß der Erfindung
jeweils eine gute Zerfallsfähigkeit
zeigen
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Beispiel
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Beispiel 1 (Referenz)
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Wasser
wurde zu Saccharin-Calcium gegeben, und die Mischung wurde mit einem üblichen
Verfahren granuliert, gefolgt von Trocknen, Sieben und Aussieben
zur Herstellung von Saccharin-Calcium-Granulat mit einer Partikelgröße von nicht
weniger als 150 μm.
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Entsprechend
der unten gezeigten Formulierung wurden mikronisierte Cefixim-Rohsubstanz,
mikrokristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose
(L-HPC) und Polyvinylpyrrolidon gewogen und miteinander gemischt,
Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde granuliert. Das Granulierungsprodukt
wurde unter einem Luftstrom bei 40°C während 17 Stunden getrocknet
und dann unter Verwendung eines 500 μm Siebs gesiebt. Das ausgesiebte
Granulat wurde mit Magnesiumstearat, amorphem Siliziumdioxid, Erdbeeraroma
und dem genannten granulierten Saccharin-Calcium gemäß der unten
gezeigten Formulierung gemischt, gefolgt von Komprimieren auf einer
Einzelstempel-Tablettenmaschine zur Herstellung von Tabletten mit
jeweils dem angegebenen Gewicht.
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Beispiel 2
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Saccharin-Calcium
und amorphes Siliziumdioxid wurde in einem Verhältnis von 20 : 1 gemischt,
und dann wurde Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wurde
mit einem üblichen
Verfahren granuliert, gefolgt von Trocknen und Sieben zur Herstellung
einer granulierten Mischung aus Saccharin-Calcium und amorphem Siliziumdioxid
(75–500 μm Partikelgröße).
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Dann
wurden Tabletten entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt
mit der Ausnahme, dass 21 mg der obigen granulierten Mischung anstelle
von 20 mg Saccharin-Calcium (Beispiel 1, Tabelle 8) verwendet wurden.
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Beispiel 3
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Saccharin-Calcium
und hydratisiertes Siliziumdioxid wurden in einem Verhältnis von
20 : 1 gemischt, und dann wurde Wasser zugegeben. Die resultierende
Mischung wurde in einer üblichen
Methode granuliert, gefolgt von Trocknen und Sieben zur Herstellung
einer granulierten Mischung aus Saccharin-Calcium und hydratisiertem
Siliziumdioxid (75–500 μm Partikelgröße).
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Dann
wurden die Tabletten nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt
mit der Ausnahme, dass 21 mg der obigen granulierten Mischung anstelle
von 20 mg Saccharin-Calcium (Beispiel 1, Tabelle 8) verwendet wurden.
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Beispiel 4 (Referenz)
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Jeweils
400 mg Cefixim enthaltende Tabletten wurden auf dieselbe Weise wie
in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass L-HPC aus Beispiel
1 (Tabelle 8) durch dieselbe Menge vernetztes Polyvinylpyrrolidon (KollidonTM CI; BASF) ersetzt wurde.
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Beispiel 5 (Referenz)
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Jeweils
400 mg Cefixim enthaltende Tabletten wurden auf dieselbe Weise wie
in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass Polyvinylpyrrolidon
aus Beispiel 1 (Tabelle 8) durch dieselbe Menge Hydroxypropylcellulose
(HPC-L; Nippon Soda) ersetzt wurde.
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Beispiel 6 (Referenz)
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Jeweils
400 mg Cefixim enthaltende Tabletten wurden auf dieselbe weise wie
in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass Polyvinylpyrrolidon
aus Beispiel 1 (Tabelle 8) durch dieselbe Menge Hydroxypropylmethylcellulose
(TC-5RTM; Shin-Etsu Chemical) ersetzt wurde.
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Beispiel 7 (Referenz)
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Entsprechend
derselben Formulierung wie in Beispiel 1 (Tabelle 8) wurde mikronisierte
Cefixim-Rohsubstanz, mikrokristalline Cellulose, L-HPC und Polyvinylpyrrolidon
ausgewogen und miteinander gemischt, 50% wässriges Ethanol wurde zugegeben,
und die Mischung wurde granuliert. Das Granulierungsprodukt wurde
unter einem Luftstrom bei 40°C
während
17 Stunden getrocknet und dann unter Verwendung eines 500 μm Siebs gesiebt.
Das ausgesiebte Granulat wurde mit Magnesiumstearat, amorphem Siliziumdioxid,
Erdbeeraroma und dem in Beispiel 1 hergestellten granulierten Saccharin-Calcium
(nicht weniger als 150 μm
Partikelgröße) gemischt,
und die resultierende Mischung wurde auf eine Einzelstempel-Tablettenmaschine
zur Herstellung von Tabletten mit derselben Zusammensetzung wie
in Beispiel 1 komprimiert (Tabelle 8).
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Beispiel 8 (Referenz)
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Entsprechend
der unten gezeigten Formulierung wurden Cefdinir enthaltende Tabletten
auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 hergestellt.
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