JP2994956B2 - 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、その組成物およびその錠剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品等の錠剤に結合
剤として添加されている低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースが配合されている組成物およびその低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロースで結合されている錠剤に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】医薬品等の錠剤は、錠剤中に含まれてい
る結合剤の膨潤によって崩壊する。錠剤の結合剤には、
例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボ
キシルメチルセルロースおよびそのカルシウム塩、デン
プンおよびその誘導体が挙げられる。この中で低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースは薬物との相互作用が少
ない非イオン性の結合剤である。低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースが結合剤として使用されていること
は、特公昭46-42792号公報、特公昭57-53100号公報に記
載されている。

【０００３】近年、錠剤は服用しやすいように小型化さ
れ、結合剤等の添加が抑えられる傾向にある。このため
結合剤には、少ない添加量で錠剤の崩壊性を高めるもの
が望まれている。また、主薬成分が錠剤中に均一に分散
されかつ、錠剤の重量偏差が小さくなるには、結合剤は
流動性が優れていることが必要である。

【０００４】錠剤を製造するには、主薬成分と各種添加
剤とを配合して錠剤用組成物を調製し、この組成物から
錠剤を製錠する。製錠方法には、組成物を直接打錠する
方法および組成物を造粒してから打錠する方法がある。
製錠に先立って組成物を造粒する場合、操作が容易なこ
とから微粉を混ぜた組成物を流動させて造粒品を造る流
動層造粒が行なわれる。流動層造粒の際、多量の低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースが添加されている組成
物を造粒すると、密度が低く嵩高い造粒品が得られるこ
とがある。嵩高い造粒品を打錠すると、打錠速度を大き
くしたとき、錠剤の重量が制限される。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は前記の課題を
解決するためなされたもので、少ない添加量でも錠剤に
優れた崩壊性および結合性を付与し、また添加量が多い
場合でも密度が高い造粒品を製造させることができる低
置換度ヒドロキシプロピルセルロースが配合されている
組成物およびその低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
スで結合されている錠剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】前記の目的を達成するた
めになされた本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースは安息角が４５°未満を示し、活性アルミナ８０
重量部に対して２０重量部が配合され成形圧１トンで直
径１５ｍｍの円板に成形されたものが水を吸収して膨潤
率する際の体積増加率が１００％以上を示す。

【０００７】安息角の測定方法は以下の通りである。ヒ
ドロキシプロピルセルロースの粉体を直径８０ｍｍの円
板状の台の上に７５ｍｍの高さより流下させる。堆積し
ている粉体と台との接触角を測定する。流動性がよい粉
体は、大きく広がるので安息角が小さくなる。流動性が
悪い粉体は堆積してしまうので安息角が大きくなる。安
息角が４５°未満の場合、重量偏差が小さく硬度が高い
錠剤が得られる。４５°以上では直接打錠法で製錠する
場合、配合成分の流動性が悪く、製錠される錠剤の重量
変動が大きくなる。流動層造粒の場合には、造粒末のか
さ密度が低くなる。

【０００８】膨潤率は低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースが水を吸収し、膨潤したときの体積の増加率であ
る。活性アルミナ８０重量部に対して２０重量部が配合
され成形圧１トンで直径１５ｍｍの円板に成形されたと
きの膨潤率が１００％以上となる低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースは、わずかの添加で錠剤に優れた崩壊
性を付与する。膨潤率が１００％以下の低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースは、多量の添加でないと錠剤を
崩壊させることができない。市販の低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースは、膨潤率が１００％以下なので、
多量の添加を必要とする。

【０００９】低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの
製造方法は以下の通りである。水酸化アルカリを触媒と
し、セルロースにプロピレンオキサイドを置換反応させ
る。次に、触媒として用いたアルカリの存在下あるいは
必要に応じてアルカリを追加し、水を加えて混合し、生
成物の全部あるいは一部を溶解して繊維質を減少させ
る。この溶液を酢酸、塩酸等の酸で中和した後、精製、
乾燥、粉砕の工程を経てヒドロキシプロピルセルロース
が得られる。繊維質の減少によってヒドロキシプロピル
セルロースの粒子が球状になり、膨潤率が１００％以
上、かつ安息角が４５°未満のヒドロキシプロピルセル
ロースが生成される。

【００１０】低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの
ヒドロキシプロポキシル基含有量は５〜１６重量％、特
に７〜１３重量％の範囲が望ましい。含有量が５重量％
以下の場合、ヒドロキシプロピルセルロースの膨潤率が
低くなり、錠剤の崩壊性が不十分となる。含有量が１６
重量％以上の場合には、ヒドロキシプロピルセルロース
が最後には水溶性となってしまう。平均粒子径は５〜１
５０μｍが好ましく、特に４０〜１００μｍの範囲が望
ましい。５μｍ以下では、ヒドロキシプロピルセルロー
スの流動性が悪くなり、流動層造粒が行ないにくくな
る。１５０μｍ以上では、ヒドロキシプロピルセルロー
スと薬物との混合が不均一となり結合性が低下する。こ
のため造粒末のかさ密度が低くなり、錠剤の硬度が低く
なる。

【００１１】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース組
成物は前記の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを
成分に含んでおり、他の成分として、例えば賦形剤、結
合剤、潤沢剤、着色剤等を含んでいる。

【００１２】錠剤は、前記の低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースで結合されており、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース組成物を直接打錠するか、流動層造粒
を経て打錠して得られる。直接打錠の場合、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロースを２％以上配合し、流動層
造粒の場合、５％以上配合する。

【００１３】

【作用】本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
スは、市販のヒドロキシプロピルセルロースと比較して
繊維状の粒子が少なく粒子形状が球状に近い。ヒドロキ
シプロピルセルロースが水を吸収し膨潤するときには、
粒子内部に圧力が発生する。繊維状の粒子では膨潤する
ときの圧力が錠剤の空隙に吸収されてしまうが、球状の
粒子では圧力が全体に伝播される。このため錠剤中のヒ
ドロキシプロピルセルロースの膨潤が大きくなり、錠剤
の崩壊性が高くなる。

【００１４】安息角は、流動層造粒を経て得られる造粒
末のかさ密度に大きな影響を与える。安息角が４５°未
満の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは流動性が
優れており、流動層造粒で得られる造粒末のかさ密度が
高くなる。かさ密度の高い造粒末を打錠することで、打
錠速度が大きい場合でも錠剤の重量を維持できる。

【００１５】

【発明の効果】本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースは直接打錠用組成物にわずかに配合されるだけ
で、錠剤に優れた崩壊性を付与する。錠剤に含まれてい
たヒドロキシプロピルセルロースの割合が減少するた
め、錠剤は小型化され、服用しやすくなる。また、流動
層造粒用組成物中に多量に添加する場合でも、かさ密度
が高い造粒品を製造できる。

【００１６】

【実施例】以下、本発明の実施例を詳細に説明する。

【００１７】実施例１ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの合成 ウッドパルプを、４９重量％の苛性ソーダ（ＮａＯＨ）
に浸漬後、圧搾してＮａＯＨ２４．６重量％、セルロー
ス４８．２重量％、水２７．２重量％の組成のアルカリ
セルロースを得た。このアルカリセルロース１００ｇを
反応器に仕込み、窒素置換を行なった。窒素置換後、プ
ロピレンオキサイド１０．７ｇを反応器へ仕込み、撹拌
しながら４０℃で１時間、および７０℃で１時間反応さ
せてヒドロキシプロピルセルロースを得た。ニーダーに
温水２６５ｇを入れ、温水にヒドロキシプロピルセルロ
ースを分散させ、温度４５℃で３０分間混練した。その
後、３３重量％酢酸水溶液１１２ｇを添加してヒドロキ
シプロピルセルロースを析出させた。析出したヒドロキ
シプロピルセルロースを約８０℃の熱水で洗浄した後、
脱水、乾燥し高速回転衝撃粉砕機で粉砕した。目開き７
５μｍのふるいでこの粉末から粗大粉末を除去し、ヒド
ロキシプロポキシル基含有率が１１．０％の微粉末を得
た。この微粉末を試料Ｎｏ．１とした。

【００１８】低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの
物性 試料Ｎｏ．１の安息角をパウダーテスターＲＴ−Ｄ型
（細川粉体工学研究所製）による円錐堆積法で測定し
た。測定は以下の通りである。粉体をパウダーテスター
の台上に流下し、堆積した粉体と台との隣線に分度器を
合わせ、粉体と台との接触角を測定し、その結果を表１
に示した。次いで、試料Ｎｏ．１の平均粒子形、かさ密
度を測定し、その結果を表１に示した。

【００１９】１０ｇの試料Ｎｏ．１と、４０ｇの活性ア
ルミナ（２００メッシュ）とをＶ型混練器で混合した
後、その混合物５００ｍｇを成形圧１トンで直径１５ｍ
ｍの錠剤に圧縮成形した。錠剤に水を吸収させ体積の増
加率を測定し、膨潤率を算出した。図１にその測定結果
を示す。

【００２０】直接打錠による製錠 アスピリン造粒末（アスピリン／コーンスターチ＝９５
／５）を基剤として、試料Ｎｏ．１が１０重量部、アス
ピリン造粒末が９０重量部、ステアリン酸マグネシウム
が０．５重量部という配合比で直接打錠用組成物を調製
した。

【００２１】ＲＴ−Ｓ１５Ｋ−Ｔ３５（菊水製作所製）
により回転数３０ｒｐｍ、打錠圧０．６トンでこの直接
打錠用組成物を打錠し、直径が９ｍｍ、重量が３００ｍ
ｇの錠剤を得た。この錠剤の重量偏差、硬度、崩壊時間
を測定し、その結果を表１に示す。

【００２２】流動層造粒 １００ｇの試料Ｎｏ．１に、アセトアミノフェン（微
粉）１６０ｇ、乳糖９８ｇ、コーンスターチ４２ｇを配
合して流動層造粒用組成物を調製した。ＡＥＲＯＭＡＴ
ＩＣ ＳＴＲＥＡ−１型（富士産業製）により吸気温度
が７０℃、ＨＰＣ−ＬＥＰ（信越化学工業製）の５重量
％水溶液をスプレー速度２０ｇ／分で流動層造粒用組成
物に噴射し、流動層造粒を行なった。得られた造粒末を
目開き１４００μｍのふるいで不純物を除去した後、平
均粒子径、かさ密度を測定し、その結果を表１に示し
た。

【００２３】次いで、造粒末１００重量部、ステアリン
酸マグネシウム０．５重量部という配合比で打錠末を調
製した。ＲＴ−Ｓ１５Ｋ−Ｔ３５（菊水製作所製）によ
り回転数３０ｒｐｍ、打錠圧１トンで造粒末を打錠し、
直径が８ｍｍ、重量が２００ｍｇの錠剤を得た。打錠後
の錠剤の硬度、崩壊時間を測定し、その結果を表１に示
した。

【００２４】回転数３０ｒｐｍ、打錠圧１トンで重量が
２００ｍｇの錠剤を打錠した後、回転数のみを４５ｒｐ
ｍ、５０ｒｐｍと変化させ、各回転数で打錠した錠剤の
重量を測定し、その結果を表２に示した。

【００２５】実施例２ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの合成および物
性 実施例１と同様に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースを合成した。目開きを１８０μｍにして、この粉末
から不純物を除去し、ヒドロキシプロポキシル基含有率
が１１．０％の微粉末を得た。この微粉末を試料Ｎｏ．
２とした。実施例１と同様に試料Ｎｏ．２の平均粒子
形、かさ密度および安息角を測定し、その結果を表１に
示した。

【００２６】実施例１と同様に試料Ｎｏ．２を錠剤に圧
縮成形したときの膨潤率を測定し、その結果を図１に示
した。

【００２７】直接打錠による製錠 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが試料Ｎｏ．２
であることを除いて、実施例１と同様に直接打錠用組成
物を調製して直接打錠を行なった。錠剤の重量偏差、硬
度、崩壊時間を測定し、その結果を表１に示す。

【００２８】流動層造粒 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが試料Ｎｏ．２
であることを除いて、実施例１と同様に、流動層造粒お
よび造粒末の打錠を行なった。重量２００ｇの造粒末の
平均粒子径、かさ密度、および錠剤の硬度、崩壊時間を
測定し、その結果を表１に示す。

【００２９】回転数３０ｒｐｍ、打錠圧１トンで重量が
２００ｍｇの錠剤を打錠した後、回転数のみを４５ｒｐ
ｍ、５０ｒｐｍと変化させ、各回転数で打錠した錠剤の
重量を測定し、その結果を表２に示した。

【００３０】比較例１ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの物性 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを市販品である
ＬＨ−１１（信越化学工業製）とした。実施例１と同様
にＬＨ−１１の平均粒子径、かさ密度および安息角を測
定し、その結果を表１に示した。

【００３１】実施例１と同様にＬＨ−１１を圧縮成形
し、膨潤率を測定した。その結果を図１に示す。ＬＨ−
１１の膨潤率は１００％以下であった。

【００３２】直接打錠による製錠 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがＬＨ−１１で
あることを除いて、実施例１と同様に、直接打錠用組成
物を調製し直接打錠を行なった。錠剤の重量偏差、硬
度、崩壊時間を表１に示した。

【００３３】流動層造粒 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがＬＨ−１１で
あることを除いて、実施例１と同様に、流動層造粒およ
び造粒末の打錠を行なった。重量２００ｇの造粒末の平
均粒子径、かさ密度、および錠剤の硬度、崩壊時間を測
定し、その結果を表１に示す。

【００３４】回転数３０ｒｐｍ、打錠圧１トンで重量が
２００ｍｇの錠剤を打錠した後、回転数のみを４５ｒｐ
ｍ、５０ｒｐｍと変化させ、各回転数で打錠した錠剤の
重量を測定し、その結果を表２に示した。

【００３５】比較例２ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの物性 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを市販品である
ＬＨ−２１（信越化学工業製）とした。実施例１と同様
にＬＨ−２１の平均粒子径、かさ密度および安息角を測
定し、その結果を表１に示した。

【００３６】実施例１と同様に、ＬＨ−２１を圧縮成形
し膨潤率を測定した。その結果を図１に示す。

【００３７】直接打錠による製錠 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがＬＨ−２１で
あることを除いて、実施例１と同様に、直接打錠用組成
物を調製し直接打錠を行なった。錠剤の重量偏差、硬
度、崩壊時間を表１に示す。

【００３８】流動層造粒 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがＬＨ−２１で
あることを除いて、実施例１と同様に、流動層造粒およ
び造粒末の打錠を行なった。重量２００ｇの造粒末の平
均粒子径、かさ密度および錠剤の硬度、崩壊時間を表１
に示す。

【００３９】回転数３０ｒｐｍ、打錠圧１トンで重量が
２００ｍｇの錠剤を打錠した後、回転数のみを４５ｒｐ
ｍ、５０ｒｐｍと変化させ、各回転数で打錠した錠剤の
重量を測定し、その結果を表２に示した。

【００４０】比較例３ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの物性 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを市販品である
ＬＨ−３１（信越化学工業製）とした。低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースに市販品であるＬＨ−３１（信
越化学工業製）を使用した。実施例１と同様にＬＨ−３
１の平均粒子径、かさ密度および安息角を測定し、その
結果を表１に示した。

【００４１】実施例１と同様に、ＬＨ−３１を圧縮成形
し膨潤率を測定した。その結果を図１に示す。

【００４２】直接打錠による製錠 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがＬＨ−３１で
あることを除いて、実施例１と同様に、直接打錠用組成
物を調製して直接打錠を行なった。錠剤の重量偏差、硬
度、崩壊時間を測定しその結果を表１に示す。

【００４３】流動層造粒 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがＬＨ−３１で
あることを除いて、実施例１と同様に、流動層造粒およ
び造粒末の打錠を行なった。重量２００ｇの造粒末の平
均粒子径、かさ密度および錠剤の硬度、崩壊時間を表１
に示す。

【００４４】実施例１と同様に、直接打錠および流動層
造粒を行なった。直接打錠により製錠された錠剤の物性
と、流動層造粒による造粒末の平均粒子径、かさ密度お
よび錠剤の硬度、崩壊時間とを測定しその結果を表１に
示す。

【００４５】回転数３０ｒｐｍ、打錠圧１トンで重量が
２００ｍｇの錠剤を打錠した後、回転数のみを４５ｒｐ
ｍ、５０ｒｐｍと変化させ、各回転数で打錠した錠剤の
重量を測定し、その結果を表２に示した。

【００４６】

【表１】

【００４７】

【表２】

【００４８】直接打錠法で打錠された実施例１、２の錠
剤は、比較例１〜３の錠剤と比べて重量偏差が小さく、
硬度が高い。また崩壊性にも優れている。これは図１に
見られるように、実施例１、２の低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースである試料Ｎｏ．１およびＮｏ．２の
膨潤率が１００％以上だからである。

【００４９】流動層造粒による実施例１、２の造粒末
は、比較例１〜３の造粒末と比べてかさ密度が高い。ま
た流動層造粒による実施例１、２の錠剤は、比較例１〜
３の錠剤と比べて硬度が高く崩壊性にも優れている。こ
れは実施例１、２の試料Ｎｏ．１およびＮｏ．２の安息
角が４５°未満のためである。回転数を大きくすると実
施例１、２の重量は安定しているが、比較例１〜３の重
量は低下してしまう。これは実施例１、２はかさ密度が
高いため充填量が一定に保たれるためである。

【図面の簡単な説明】

【図１】低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの膨潤
率の経時変化を示す図である。

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 安息角が４５°未満であり、活性アルミ
   ナ８０重量部に対して２０重量部が配合され、成形圧１
   トンで直径１５ｍｍの円板に成形されたものが水を吸収
   して膨潤する際の体積増加率が１００％以上であること
   を特徴とする錠剤結合用の低置換度ヒドロキシプロピル
   セルロース。
2. 【請求項２】 安息角が４５°未満であり、活性アルミ
   ナ８０重量部に対して２０重量部が配合され、成形圧１
   トンで直径１５ｍｍの円板に成形されたものが水を吸収
   して膨潤する際の体積増加率が１００％以上である低置
   換度ヒドロキシプロピルセルロースを成分に含むことを
   特徴とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロース組成
   物。
3. 【請求項３】 安息角が４５°未満であり、活性アルミ
   ナ８０重量部に対して２０重量部が配合され、成形圧１
   トンで直径１５ｍｍの円板に成形されたものが水を吸収
   して膨潤する際の体積増加率が１００％以上である低置
   換度ヒドロキシプロピルセルロースで結合されているこ
   とを特徴とする錠剤。