DE69820287T2

DE69820287T2 - Pharmazeutische Zubereitung, die Chlodronat als Wirkstoff und silicifizierte mikrokristalline Cellulose als Exipienten umfasst

Info

Publication number: DE69820287T2
Application number: DE69820287T
Authority: DE
Inventors: Veli-Matti Lehtola; Susanne Eeva-Maria RANTALA; Tapani Pertti RANTALA
Original assignee: Schering Oy
Current assignee: Bayer Oy
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2004-10-14
Anticipated expiration: 2018-09-19
Also published as: KR20010024184A; JP2001517616A; DE1027037T1; CN1270516A; BR9812480A; EP1027037A1; JP3589977B2; FI109088B; WO1999015155A1; HK1031325A1; SK3932000A3; EE200000096A; CZ298675B6; CZ2000787A3; EE04218B1; EP1027037B1; UA73078C2; HUP0004383A3; FI973733A; EA002331B1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel für orale Verwendung, insbesondere eine Tablette, die als Wirkstoff ein pharmakologisch verträgliches Salz von Dichlormethylenbisphosphonsäure, d. h. ein Clodronat, insbesondere Dinatriumclodronat, und als Exzipient silicifizierte mikrokristalline Cellulose enthält. Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels und die Verwendung von silicifizierter mikrokristalliner Cellulose zur Herstellung des Arzneimittels.
Clodronat oder das Dinatriumsalz von Dichlormethylenbisphosphonsäure, Tetrahydrat, ist zum Beispiel zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen des Calciumstoffwechsels, wie Knochenresorption, Hypercalcämie und Osteoporose, geeignet. Basierend auf seiner Fähigkeit, einen starken Komplex mit einem Ca²⁺-Ion zu bilden, entfernt Clodronat überschüssiges Calcium aus dem Kreislauf, verhindert, dass sich Calciumphosphat aus den Knochen löst und/oder wirkt über durch Zellen vermittelte Mechanismen.
Clodronat wurde früher oral in Form von üblichen verdichteten Tabletten oder Kapseln verabreicht. Eine solche Tablette oder Kapsel zerfällt im Magen des Patienten und setzt den Wirkstoff frei, der in der sauren Umgebung des Magens in seine freie Säureform umgewandelt wird. Da Clodronsäure relativ schlecht absorbiert wird, ist die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs gering und folglich muss Clodronat in relativ großen Dosen für einen längeren Zeitraum verabreicht werden. Ein Problem mit Clodronatpräparaten ist daher, eine ausreichend hohe Menge und Konzentration des Wirkstoffs in der Kapsel oder Tablette zu erreichen, ohne Kapsel- oder Tablettengrößen zu verwenden, die unangenehm groß für den Patienten sind.
Ein anderes Problem mit Clodronatpräparaten war, dass es sehr schwierig ist, nicht behandelte Clodronat-Ausgangssubstanz zu einem homogenen Gemisch mit anderen Exzipienten und Wirkstoffen, die in der Zubereitung vorhanden sind, zu mischen. Zum Beispiel offenbart EP 275 468 ein Verfahren, in dem Clodronat-Ausgangssubstanz und Exzipienten trocken gemischt werden, eine Granulierflüssigkeit zugegeben wird, das Gemisch feucht granuliert und das Granulat getrocknet wird. Durch die Eigenschaften des Clodronats ist das so erhaltene Clodronatpulver jedoch ungenau bezüglich seiner Zusammensetzung und offensichtlich schwierig zu handhaben (klebrig, sehr schlechte Fließeigenschaften). Es ist in der Praxis deshalb sehr schwierig, es mit anderen in der Zubereitung verwendeten Substanzen zu mischen, sowie es weiter zu verarbeiten, wofür zum Beispiel eine relativ große Menge an Gleitmitteln erforderlich ist. Aus dem homogenen Ausgangspulver wird dann eine nicht homogene und schlecht fließende Produktmasse erhalten, was auch die Genauigkeit der Dosierung des endgültigen Medikaments beeinflusst.
Das vorstehend erwähnte Problem, das die Clodronat-Ausgangssubstanz betrifft, wurde teilweise durch das in WO 95/13054 beschriebene Verfahren gelöst, wobei Clodronat spezifisch als Dinatriumclodronat-Tetrahydrat kristallisiert wird, das anschließend durch Verdichtung auf eine Weise trockengranuliert wird, dass die Kristallstruktur des Dinatriumclodronat-Tetrahydrats bewahrt wird. Das Verfahren soll zu gebrauchsfertigen Granulaten mit gleichförmiger Qualität und guten Handhabungseigenschaften führen, für die Exzipienten in beträchtlich geringeren Mengen erforderlich sind als in den vorhergehenden Verfahren. Jedoch löst das nicht die Probleme, die die Herstellung von Clodronat-Dosierungsformen durch Feuchtgranulieren betreffen.
Feuchtgranulieren wird weitverbreitet in der pharmazeutischen Industrie bei der Herstellung von festen Dosierungsformen wegen der dadurch gebotenen Vorteile, verglichen mit Trockengranulieren und direktem Verdichten, verwendet. Üblicherweise ist die beim Feuchtgranulieren benötigte Menge an Exzipienten geringer als die, die für das direkte Verdichten erforderlich ist, und so kann eine Tablette mit akzeptabler Größe erhalten werden. Das Feuchtgranulieren verleiht dem Material, das verdichtet werden soll, auch bessere Benetzungseigenschaften und den Teilchen, die das erhaltene Granulat umfassen, optimierte Teilchengröße und Form. Ebenfalls ist die Menge des Arzneistoffs in den Granulaten etwa die gleiche und so wird im Allgemeinen die Einheitlichkeit des Gehalts im Endpräparat verbessert.
Mikrokristalline Cellulose ist ein üblicher Exzipient, der in Formulierungen verwendet wird, die vor dem Tablettieren feuchtgranuliert werden. Sie ist nicht nur zur Erhöhung der Masse des fertiggestellten Produktes geeignet, sondern besitzt auch zusätzliche Eigenschaften, die die Bildung von Pellets erleichtern. Unvorteilhafterweise verringert das Aussetzen von mikrokristalliner Cellulose an Feuchtigkeit im Feuchtgranulierverfahren in starkem Maße die Verdichtungsfähigkeit dieses Exzipienten. Das ist insbesondere in Fällen problematisch, in denen eine pharmazeutische Zubereitung mit einer hohen Dosis an Wirkstoff, wie im Fall von Clodronat, erwünscht ist, da der Verlust der Verdichtungsfähigkeit der mikrokristallinen Cellulose bedeutet, dass eine größere Menge dieses Exzipienten erforderlich ist, um ein akzeptabel komprimiertes Endprodukt zu erhalten. Das wiederum erhöht die Masse, wodurch das Endprodukt schwieriger zu schlucken ist und so die Einnahmebereitschaft des Patienten verringert wird.
Gemäß der Erfindung wurde jetzt festgestellt, dass es möglich ist, orale Dosierungsformen von Clodronat mit akzeptabler Größe und einheitlicher Qualität, jedoch mit ausreichend hoher Menge und Konzentration des Wirkstoffs in der Zubereitung zu erhalten. Im Herstellungsverfahren der neuen oralen Dosierungsform von Clodronat kann man nicht nur Trockengranulierungs-, sondern auch Feuchtgranulierungs- und direkte Verdichtungsverfahren verwenden. Das wird erreicht, wenn das Arzneimittel eine orale Dosierungsform ist, die leicht verpressbare silicifizierte mikrokristalline Cellulose als Exzipienten umfasst.
Die in der erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete silicifizierte mikrokristalline Cellulose ist eine mikrokristalline Cellulose, die zusammen mit etwa 0,1 bis etwa 20% Siliciumdioxid, SiO₂, bezogen auf die Menge an mikrokristalliner Cellulose, verarbeitet wurde. Sie ist ein Agglomerat von mikrokristalliner Cellulose und Siliciumdioxid, in dem mikrokristalline Cellulose und Siliciumdioxid in enger Assoziierung miteinander vorliegen. Das bedeutet, dass das Siliciumdioxid in die mikrokristallinen Celluloseteilchen integriert wurde, aber keine chemische Wechselwirkung zwischen den zwei Materialien besteht. In der Praxis wird das z. B. durch Sprühtrocknen einer Suspension von mikrokristalliner Cellulose und Siliciumdioxid erreicht.
Der Vorteil der Verwendung von silicifizierter mikrokristalliner Cellulose in Clodronatzubereitungen ist die insgesamt verbesserte Funktionalität in Bezug auf z. B. Pulverfluss, Komprimierbarkeit, Tablettenfestigkeit und insbesondere verringerte Zerfallsneigung. Feste Dosierungsformen, die eine große Menge an Clodronat enthalten, sind jetzt durch ein direktes Verdichtungs-, Trockengranulier- oder Feuchtgranulierverfahren erhältlich. Die Menge der silicifizierten mikrokristallinen Cellulose, die im Herstellungsverfahren zum Erhalt einer akzeptablen festen Dosierungsform verwendet werden muss, ist, verglichen mit der Menge üblicher mikrokristalliner Cellulose, die für den gleichen Zweck verwendet werden muss, wesentlich verringert. Das ergibt natürlich eine wesentliche Verringerung in der Tablettengröße. Die erfindungsgemäßen festen Clodronatzubereitungen weisen auch einheitliche Qualität und ausgezeichnete Spreng- und Auflösungseigenschaften auf.
Übermäßige Zerfallsneigung war insbesondere bei Clodronat enthaltenden Tabletten ein Problem. Übermäßige Zerfallsneigung bedeutet, dass Tabletten leicht krümeln oder sich in Stücke auftrennen. Überraschenderweise kann dieses Problem durch die Verwendung der silicifizierten mikrokristallinen Cellulose ebenfalls gelöst werden. Der Fachmann würde erwarten, dass das Siliciumdioxid in der silicifizierten mikrokristallinen Cellulose bei Verwendung in Clodronatzubereitungen auf entgegengesetzte Weise wirkt, d. h. die Bruchfestigkeit verringert und die Zerfallsneigung erhöht, wie es üblicherweise Gleitmittel tun.
Jedoch ist einer der Vorteile der Verwendung von silicifizierter mikrokristalliner Cellulose bei der Herstellung von Clodronatzubereitungen, dass das Siliciumdioxid der silicifizierten mikrokristallinen Cellulose auch als Gleitmittel dienen kann, während es auch die Eigenschaften der mikrokristallinen Cellulose verbessert.
Im Verfahren zur Herstellung von Clodronattabletten, die silicifizierte mikrokristalline Cellulose enthalten, ist es auch möglich, zuerst Clodronat zu granulieren (entweder durch ein Feuchtgranulier- oder Trockengranulierverfahren) und dann die trockenen Granulate mit der silicifizierten mikrokristallinen Cellulose und, falls gewünscht, anderen Exzipienten vor dem direktem Verdichten des Gemisches zu Tabletten zu mischen. Das Verfahren ist technisch sehr einfach und stellt Clodronattabletten mit allen vorstehend erwähnten Vorteilen bereit.
Weitere Vorteile der Verwendung von silicifizierter mikrokristalliner Cellulose zur Herstellung von Clodronatzubereitungen, insbesondere Clodronattabletten, sind eine Erhöhung der Herstellungsgeschwindigkeit und folglich ein technisch und wirtschaftlich sehr einfaches Herstellungsverfahren. Tabletten, die Clodronat und übliche mikrokristalline Cellulose enthalten, können, verglichen mit Tabletten, die Clodronat und silicifizierte mikrokristalline Cellulose enthalten, nur mit sehr geringer Geschwindigkeit zu Tabletten geformt werden. Die Verwendung silicifizierter mikrokristalliner Cellulose ermöglicht eine beträchtliche Erhöhung der Herstellungsgeschwindigkeiten ohne, wie in Beispiel 8 gezeigt, die Qualität der Tabletten nachteilig zu beeinflussen.
Falls gewünscht, können auch andere Exzipienten zusätzlich zur silicifizierten mikrokristallinen Cellulose in festen Dosierungsformen gemäß der Erfindung verwendet werden. Diese Exzipienten sind dem Fachmann bekannt und ihre Verwendung bei der Herstellung von Clodronatzubereitungen wurde z. B. in EP 336 851 , US 3,683,080 und US 4,234,645 offenbart.
Folglich kann die erfindungsgemäße Zubereitung weiter übliche Gleitmittel und Gleitsubstanzen, wie Stearinsäure oder ihre Salze (Mg-, Ca-), Talkum, Stärke oder ein Gemisch von zwei oder mehreren Gleitmitteln, umfassen. Falls gewünscht, kann auch zusätzlich kolloidales Siliciumdioxid, zusätzlich zu dem in der silicifizierten mikrokristallinen Cellulose enthaltenen, zugegeben werden.
Füllstoffe (als Gewichtsausgleichsmittel), die verwendet werden können, sind zum Beispiel Lactose, Stärke oder ihre Derivate, Mannit, Glucose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose oder ein Gemisch von zwei oder mehreren Füllstoffen. Ebenfalls können natürliche oder künstliche Geschmacks- und Süßstoffe verwendet werden.
Falls gewünscht, können auch Sprengmittel zur Zubereitung gegeben werden. Diese sind allgemein auf dem Fachgebiet bekannte Sprengmittel, wie zum Beispiel vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke oder ihre Derivate, Croscarmellose, Crospovidon oder Gemische von zwei oder mehreren Sprengmitteln.
Durch Verwendung bestimmter Exzipienten kann man auch, falls gewünscht, einstellen, ob sich eine Zubereitung im Magen oder erst später im Darmtrakt zersetzt, und auch die Auflösungsgeschwindigkeit einstellen. So kann die Zubereitung mit an sich bekannten Filmbildungsmitteln beschichtet werden, die sich beim gewünschten pH-Wert auflösen, wie zum Beispiel mit Schellack, Celluloseacetat-Phthalat, Hydroxypropy methylcellulose-Phthalat, Polyvinylacetat-Phthalat, Celluloseacetat-Trimellitat oder verschiedenen Acryl- und Methacrylsäurederivaten. Filmbildende Mittel sind dem Fachmann bekannt und im Handel erhältlich.
Die Clodronat und silicifizierte mikrokristalline Cellulose umfassende Zusammensetzung ist nicht nur zur Verabreichung als Tablette, sondern auch als Reihe von unterschiedlichen Formulierungen geeignet. So kann sie zum Beispiel in Kapseln gefüllt oder als Granulat oder Pulver, gemäß allgemein auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren, verwendet werden und weiter, falls gewünscht, überzogen werden. Insbesondere bevorzugt sind Tabletten und Kapseln.
Die Menge an Clodronat in der erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabeform kann innerhalb breiter Grenzen variieren, z. B. 10 bis 95 Gew.-%, typischerweise 50 bis 90 Gew.-%. Die Menge der silicifizierten mikrokristallinen Cellulose kann variieren, z. B. von etwa 1 bis etwa 50 Gew.-%, typischerweise etwa 5 bis etwa 25 Gew.-%. Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung 60 bis 80 Gew.-% wasserfreies Dinatriumclodronat, etwa 8– 20 Gew.-% silicifizierte mikrokristalline Cellulose und 0,5–10% andere Exzipienten, wie Gleitsubstanzen und Sprengmittel.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1

Tabletten wurden mit folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:

Dinatriumclodronat-Tetrahydrat 1000 mg, entsprechend wasserfreiem Dinatriumclodronat	800 mg
silicifizierte mikrokristalline Cellulose	205 mg
Carmellosenatrium	22 mg
Stearinsäure	15 mg
Magnesiumstearat	8 mg

Die verwendete silicifizierte mikrokristalline Cellulose (Prosoly 90, Mendell, USA) wies eine 2%ige Gew./Gew. Siliciumdioxidkonzentration auf.
Im ersten Schritt der Tablettenherstellung wurde das trocken granulierte Clodronat mit Stearinsäure in Ethanol angefeuchtet und dann bei etwa 30°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 18,5–20% getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde dann durch ein Sieb mit 1,5 mm gesiebt. Danach wurde das Clodronat-Stearinsäure-Granulat mit Carmellosenatrium, silicifizierter mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde in einer Tablettiervorrichtung unter Verwendung von Stempeln mit 9 × 20 mm zum Formen von Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 1177 mg (± 2,5%) und geeigneter Stärke, zum Beispiel 4–10 kg geformt.
Falls gewünscht, können die hergestellten Tabletten mit einer Überzugslösung überzogen werden, deren Zusammensetzung pro Tablette zum Beispiel folgende sein kann:

Methylhydroxypropylcellulosephthalat mg 42,8

Phthalsäurediethylester 6,4 mg

Ethanol q. s.

gereinigtes Wasser q. s.
Beispiel 2

Tabletten wurden mit folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:

Dinatriumclodronat-Tetrahydrat 1000 mg, entsprechend wasserfreiem Dinatriumclodronat	800 mg
silicifizierte mikrokristalline Cellulose	155 mg
Carmellosenatrium	22 mg
Stearinsäure	15 mg
Magnesiumstearat	8 mg

Die Tabletten wurden im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung der gleichen Art der silicifizierten mikrokristallinen Cellulose wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Beispiel 3

Tabletten wurden mit folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:

Die verwendete silicifizierte mikrokristalline Cellulose (Prosoly 50, Mendell, USA) wies eine 2%ige Gew./Gew. Siliciumdioxidkonzentration auf. Die Tabletten wurden im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Beispiel 4

Tabletten wurden mit folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:

Dinatriumclodronat-Tetrahydrat 1000 mg, entsprechend wasserfreiem Dinatriumclodronat	800 mg
silicifizierte mikrokristalline Cellulose	140 mg
Carmellosenatrium	22 mg
Stearinsäure	15 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Magnesiumstearat	8 mg

Die verwendete silicifizierte mikrokristalline Cellulose (Prosoly 90, Mendell, USA) wies eine 2%ige Gew./Gew. Siliciumdioxidkonzentration auf. Die Tabletten wurden im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben mit der Ausnahme hergestellt, dass Stearinsäure in Polyvinylpyrrolidon statt Ethanol gelöst wurde.
Beispiel 5

Tabletten wurden mit folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:

Dinatriumclodronat-Tetrahydrat 1000 mg, entsprechend wasserfreiem Dinatriumclodronat	800 mg
silicifizierte mikrokristalline Cellulose	125 mg
Carmellosenatrium	22 mg
Stearinsäure	15 mg
Magnesiumstearat	8 mg

Die Tabletten wurden im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung der gleichen Art silicifizierter mikrokristalliner Cellulose wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 6

Tabletten wurden mit folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:

Dinatriumclodronat-Tetrahydrat 1000 mg, entsprechend wasserfreiem Dinatriumclodronat	800 mg
silicifizierte mikrokristalline Cellulose	132 mg
Carmellosenatrium	22 mg
Stearinsäure	15 mg
Magnesiumstearat	8 mg

Die Tabletten wurden im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung der gleichen Art silicifizierter mikrokristalliner Cellulose wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 7

Tabletten wurden mit folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:

Dinatriumclodronat-Tetrahydrat 1000 mg, entsprechend wasserfreiem Dinatriumclodronat	800 mg
silicifizierte mikrokristalline Cellulose	165 mg
Carmellosenatrium	22 mg
Stearinsäure	15 mg
Magnesiumstearat	8 mg

Die verwendete silicifizierte mikrokristalline Cellulose (Prosoly 50, Mendell, USA) wies eine 2%ige Gew./Gew. Siliciumdioxidkonzentration auf. Die Tabletten wurden im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung der in Tabelle 1 angegebenen Tablettiergeschwindigkeiten hergestellt. Die Ergebnisse der Messungen der Bruchfestigkeit und Zerfallsneigung sind ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Bruchfestigkeit und Zerfallsneigung von Tabletten gemäß Beispiel 7, hergestellt mit unterschiedlichen Tablettiergeschwindigkeiten
Beispiel 8

Tabletten mit der gleichen Zusammensetzung, wie die in Beispiel 6 hergestellten Tabletten, wurden mit unterschiedlichen Tablettiergeschwindigkeiten hergestellt. Zum Vergleich wurden Tabletten auch mit unterschiedlichen Tablettiergeschwindigkeiten mit folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:

Dinatriumclodronat-Tetrahydrat 1000 mg, entsprechend wasserfreiem Dinatriumclodronat	800 mg
mikrokristalline Cellulose (Emcocel 50 M)	132 mg
Carmellosenatrium	22 mg
Stearinsäure	15 mg
Magnesiumstearat	8 mg

Die Bruchfestigkeit und Zerfallsneigung der erhaltenen Tabletten wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2: Bruchfestigkeit und Zerfallsneigung von Tabletten, die silicifizierte mikrokristalline Cellulose enthalten (A), und von Tabletten, die übliche mikrokristalline Cellulose enthalten (B). Die Tabletten wurden mit unterschiedlichen Tablettiergeschwindigkeiten, wie in Tabelle 2 angegeben, hergestellt.

np: nicht durchgeführt
*: konnte nicht tablettiert werden

Tabletten, die übliche mikrokristalline Cellulose enthalten, konnten unter Verwendung einer höheren Tablettiergeschwindigkeit als 30000 Tabletten/Std. nicht tablettiert werden, da die Tabletten aufbrechen würden.

Claims

Arzneimittel, das als Wirkstoff ein pharmakologisch verträgliches Salz von Dichlormethylenbisphosphonsäure enthält, dadurch gekennzeichnet, dass es eine orale feste Dosierungsform ist, die silicifizierte mikrokristalline Cellulose umfasst, die durch gemeinsame Verarbeitung mikrokristalliner Cellulose mit etwa 0,1 bis etwa 20% Siliciumdioxid, bezogen auf die Menge mikrokristalliner Cellulose, erhalten ist.
Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 5–25 Gew.-% silicifizierte mikrokristalline Cellulose umfasst.
Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst: a) etwa 60 bis 80 Gew.-% wasserfreies Dinatriumclodronat; b) etwa 8 bis 20 Gew.-% silicifizierte mikrokristalline Cellulose; und c) etwa 0,5 bis 10 Gew.-% Gleitmittel und/oder Sprengmittel.
Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es entweder eine Tablette oder eine Kapsel ist.
Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz von Dichlormethylenbisphosphonsäure das Dinatriumsalz ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nassgranulierverfahren verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Trockengranulierverfahren verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimttels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein direktes Komprimierverfahren verwendet wird.
Verwendung von silicifizierter mikrokristalliner Cellulose, die durch gemeinsame Verarbeitung mikrokristalliner Cellulose mit etwa 0,1 bis etwa 20% Siliciumdioxid, bezogen auf die Menge mikrokristalliner Cellulose, erhalten wird, zur Herstellung eines Arzneimittels, das als Wirkstoff ein pharmakologisch verträgliches Salz von Dichlormethylenbisphosphonsäure enthält.