HU227821B1 - Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same - Google Patents
Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU227821B1 HU227821B1 HU9901877A HUP9901877A HU227821B1 HU 227821 B1 HU227821 B1 HU 227821B1 HU 9901877 A HU9901877 A HU 9901877A HU P9901877 A HUP9901877 A HU P9901877A HU 227821 B1 HU227821 B1 HU 227821B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tablet
- tablets
- synthetic sweetener
- lactam antibiotic
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 12
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 title claims description 9
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 title claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 38
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 20
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- -1 hydroxyl propyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims 1
- MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229940043243 saccharin calcium Drugs 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 15
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 241000220223 Fragaria Species 0.000 description 6
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 6
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 150000003954 δ-lactams Chemical class 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940081090 cefa Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-ol Chemical group OCCCC=C LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
β-laktám antibiotikumot tartalmazó tabletták és eljárás előállításukra
A találmány tárgya S-laktám antibiotikumot tartalmazó tablettákra és ezek előállítási módszerére vonatkozik. Részletesebben a találmány azokra a fenti hatóanyagot tartalmazó tablettákra vonatkozik, amelyek orálisan adagolhatok, vaoy amelyeket például a nyelést nehézségekben szenvedő idősek diszperziós formában is bevehetik, mivel egy pohár vízbe dobásukkor önmagektól szétesnek, valamint a találmány tárgyköre kiterjed az ilyen készítmények előállítási módszerére is.
Különösen Európában és Amer$ ahol a δ-laktám antibiotikumokat sűrűn használják, mint például a ceííximet és a cefdinirt, általában az egyszeri adag 200-tól 400 mg hatóereje egységdözis forma függetlenül attól, hogy az kapszula vagy tabletta formában van, így ezek meglehetősen nagy méretűek. Amikor például 40Ö mg hatóanyag tartalmú kapszulákat készítenek, akkor a kapszula mérete elérheti a No, 0 méretet, így nemcsak azok a betegek vonakodnak vagy undorodnak bevételétől, akiknek nyelés! problémáik vannak, hanem az átlag idős betegek is. Az ilyen nagy kapszulákat valóban nehéz bevenni. Azoknál a tablettáknál is, amelyek hatóanyag tartalma 400 mg, az egyes tabletták súlya 700-től tÖOÖ mg-ig terjedhet, ennek megfelelően nagy méretűek.
Az ilyen nagy dózísformáknál fellépő probléma az, hogy bevételkor szükségtelen lehangoltságot vált ki a betegeknél. így ezek beadhatóságát fejleszteni kell.
Ezért e találmány szerzői megpróbálnak olyan dózisformáról gondoskodni, melynek bevehetőségét úgy javítják, hogy a tabletta méretét csökkentik, amennyire az csak lehetséges, ezzel elősegítve a tabletták bevételét, ugyanakkor gondoskodnak egy olyan dózisformáröl, ami lehetővé teszi a tabletták diszperziós formában történő bevételét úgy, hogy beleejtve egy pohár vízbe, vagy folyadékba, a tabletta gyorsan önmagától szétesik, így a szóban forgó dózisforma alkalmazhatóvá válik például előrehaladott korú személyeknél vagy gyerekeknél, akiknek nyelés! problémája van. A ,sgyors on~ dezintegráció szakkifejezés itt azt jelenti, hogy ha a preparátumot például vizet vagy hasonló folyadékot tartalmazó pohárba dobjuk, akkor a tabletta spontán szétesik, általában 3 perc alatt, de előnyösen 1 percen belül, ezzel a preparátum orális bevétele lehetővé válik diszperziós formában, anélkül, hogy sokáig kellene várni bevétele előtt.
Valójában az önmagoktól gyorsan dezintegrálödö tabletták készítése könnyű pezsgőágens hozzákeverésével, ezek kombinációban tartalmazhatnak például nátrium-hidrogén-karbonáfot és borkösavat. Ha az ilyen tablettákat orálisan veszik be, akkor azokból a szájüregben buborékok szabadulnak fel, ez a beteg rossz érzéséhez vagy szükségtelen aggódásához vezet. A kellően hosszú élettartam nedves környezetben történő biztosításához szükségessé válik a nedvességbiztos csomagolóanyag használata, ez megemeli az előállítás költségét. Ezért a jelen találmány célkitűzéseinek megfelelő dózisforma kifejlesztésekor nehéz problémának bizonyult egy olyan kiszerelési forma kitalálása, amely Igen gyorsan önmagától dezintegráíödik, anélkül hogy pezsgést okozó szert tartalmazna,
A magokban könnyen lenyelhető és az Önmaguktói széteső, diszperziós formában lenyelhető 8-laktám antibiotikumot tartalmazó tabletták készítésének technológiáját már leírták [EP 0281200 8 (megfelel a következő Japán szabadalmi leírásnak; Kokai Tokkyo Koho 863-301820)], ez a készítmény elsődleges dezintegrátöíként a β-laktám antibiotikumra nézve 24-foi 70 súiy%-lg terjedő mennyiségű mikrokristályos cellulózt vagy mlkrofinomságú cellulózt tartalmaz, másodlagos dezinfegrátorként 2-töl 20 súly%~íg terjedő mennyiségű, kismértékben szubsztituált hldroxl-propil-cellulózt vagy hasonló anyagot.
Az első szóban forgó dezintegrátor, amit nagy mennyiségben alkalmaznak, megnöveli a tabletta méretét. Ráadásul a kötőkomponensek aránya a nedves granulációnát csak 0-0,1 süly% az antibiotikumhoz viszonyítva, tehát lényegében elhanyagolható. Ezért van az, hogy a kötőszer alkalmazása a tablettákat: különösen rossz on-dezintegrálodővá teszi. Az olyan tabletták készítésénél, amihez tehát nem használnak kötcszert, egy specifikus eljárás biztosítja a termék integritását, ez magában foglalja az ömlesztett antibiotikum összekeverését a mikrokristályos cellulózzal és a keverék gyúrását, vízzel nagy nyomáson, alkohol felhasználása nélkül. Ennek eredményeként elkerülhetetlenül nagy rögök keletkeznek, amit még nedvesen megőrölnek, majd szárítják, végül újból megörllk, így biztosítva a tablettázáshoz a szemcsés alapanyagot. A probléma a fenti lépések igen csekély hatékonyságában rejlik.
♦
Időközben az Európai Szabadalmi Hivatal által engedélyezett amoxici·!lin, ez egy β-laktám antibiotikum, tabletták a kereskedelemben kaphatók Remoxin Solutab 5ÖÖ néven a Brocades Pharma cégtől (Netherlands). A szóban forgó tabletták mindegyike SOÖ mg hatóanyag tartalmú amoxicHiint tartalmaz (körülbelül 570 mg) és a súlyuk 970 mg. Mivel igen nagyok, ezért nem teljesen alkalmasak orális adagoláshoz.
A β-laktám antibiotikumok többsége keserű. Ezért a tablettákból készített vizes diszperziójuk orális bevételkor keserű Ízt ad, bár a tabletták önmagukban nem olyan keserűek. A keserű íz elfedésére szükségessé válik a tablettába egy édesítő bekeverése, előnyős egy szintetikus édesítő, amely hatékony igen kis koncentrációban, és így alkalmas a tabletta ml n iatürizálásáboz.
Ha kereskede szintetikus édesítőt építünk be, akkor fellép egy probléma, nevezetesen a tabletták ön-dezíntegráoiös tulaj* igen szegényessé válik, ez köszönhető a szintetikus édesítő vízoldékonyságának, ami a tablettákat viszkózussá és ragadóssá teszi.
A tabletták ön-dezintegrácíós arányának javítására megkíséreltünk egy módszert kifejleszteni, amely egyben a tabletták miniatürizálását ís biztosítja. A jelen találmány a használható dezintegrátor típusokra, azok adagolási szintjére, a kötőanyag szintjére, a szintetikus édesítő részecske méretére, és egy az előző komponensek beépítésére szolgáló módszerre terjed ki, illetve mlnr lalkozík, ennek eredményeként többek között a szerzők által felfedezett tartalmú tablettákra is kiterjed, »««« *#** **** ♦* φ * X * ♦ * * ** Λ V « ♦ ♦ * . .
amelyek kis méretűek, jó ön-dezintegráciös tulajdonságokkal bírnak és hagyományos módszerekkel elöállhhafók.
Továbbá a szerzők azt találták, hogy ha a granulálói etanollal. ízopropanellal vagy az etanol és Izopropanol vizes oldatának felhasználásával végzik, akkor a tabletták ön-dezintegrációjakor jobb diszperziót kapnak.
A jelen találmány δ-laktám antibiotikumot tartalmazó tablettái tablettánként 60-85 súly% S-laktám antibiotikumot, dezintegrátorként 1-10 suly%, kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulőzt és/vagy keresztkötött poiivinilplrrolídont és 0,5-2 sűiy% kötőanyagot tartalmaznak.
Előnyben részesítjük a jelen találmány S-laktám antibiotikumot tartalmazó tablettáiban ezen kívül a tablettánként! 0.5-2 súly% szintetikus édesítőt es/vagy egy szemcsés szintem
E találmány β-lsktám antibiotikumot tartalmazó tablettáinak előállítási eljárása a következőkkel jellemezhető: az előzőekben meghatározott β-lakfám antibiotikum, dezíntegrator és kötőanyag arányával, valamint szabadon választhatóan egy vagy több kötőanyag jelenlétével; a granuláció etanollal, izoproph'-alkobollal, vagy etanol vagy Izo-propíl-alkohol vizes oldatával történő végzésével; a granuláolós termék más anyagokkal való összekeverésével, igy a termék tartalmazhatja a fentiekben meghatározott arányban a szintetikus édesítőt és/vagy egy granulált szintetikus édesítőt, szabadon megválaszthatóan egy vagy több adalékanyagot; ezenkívül azzal is jellemezhető, hogy az eredményül kapott keverék össze préseit állapotú.
Ezen találmány gyakorlatában használt S-iaktám antibiotikum egyike azoknak, amelyek orális alkalmazásukkor jótékony hatásúak, és ez lehet péIdául a cehxime vagy a ceídinir, ezek szerkezetét azA és 8 képletekkel tehet leírni valamint tehet cefacier, cefrexadine, cefadroxil, eeíaloglycin, cefaíexin, ceíadrine, amoxíciílin, ampicillin és hasonló.
Az ilyen E-laktám antibiotikumok mennyisége mindegyik tablettában 6085 súly%, előnyösen 85-80 süly%.
A jelen találmány gyakorlatában felhasznált dezintegráfor típusokkal és azok különböző szintjeivel kapott kísérleti eredményekből arra a következtetésre jutottunk, összehasonlítva az olyan só-típusú dezintegrátorokkal· mint az ECG 505 (kereskedelmi neve: karboxímetiiceílulőz kalcium}, az Ac-Dí-Sol (kereskedelmi márkaneve: keresztkötéses karboximetilceHulöz nátrtumsó) és a Primojel (kereskedelmi márkaneve: keményítő glíkolsav nátriumsó), a nem ionos dezintegrátorokkal, mint például a kismértékben szubsztítuált hidroxipropil-eeliulőz (L-HPC) és a keresztkötéses polívinilpirrolidon, hogy még akkor is jó dezintegráolós eredményeket adnak, amikor igen kis adagokban adjuk be.
A kismértékben szubsztítuált hidroxi-t
-cellulóz cellulózból keletkezik a 2hídroxl-propoxí-csoporí részleges szubsztitúciójával· a szubsztitúció mértéke nem nagyobb, mint 25 %, előnyösen 7-16 %.
Általában a kismértékben szubsztítuált bidtoxi-propii-ceílulózt és a keresztkötött poiivínilpírrolídont egymástól függetlenül keverjük bele a tablettákba, bár mindkettő alkalmazható kombináltan is.
A fenti dezintegrátorokat tablettánként 1-10 súly%~ban, előnyösen 3-8 sú ly %-ban a lka I mazzu k.
E találmány tablettái ezen kívül tartalmaznak kötőanyagot, mint lényeges összetevőt. A hozzáadott kötőanyag károsan befolyásolja a tabletták ön-
dezintegrálódő képességét, mivel az ön-dezintegráció szempontjából nem kívánatosak. A tabletták kötőanyag nélküli előállítása a fentiekben említet hátrányokhoz vezetnek.
Ezen találmány szerzői kísérleteket végeztek olyan kötőanyag fajtákra nézve, amelyek nem károsíthatják a tabletták ön-dezintegrációs tulajdonságait, valamint ez a kutatás kiterjedt ezen anyagok alkalmazási szintjére is. Az előnyben részesített kötőanyagok közül megemlíthetjük például a polívinilpirrolldont, a hídroxr-propil-celblözt, az előnyösen alacsony viszkozitás típusú (ttípus) hidroxi-propíl-ceílülőzt, hidroxí-metil-ceílulózt, metil-cellulózt, a keményítőt, az előcsirízesífett keményítőt, a részlegesen csinzesített keményítőt, a gumíarábikumot, a dextrlnf a pullulánt és hasonlókat. Ezek közül a kötőanyagok közül előnyösek a poíivínilpirroíidon, a hídroxi-propil-celluíóz és a hidroxlpröpií-meíil-cellulőz, és a leginkább előnyben részesített a pölívínilpírrolidon. Ha ezeket a kötőanyagokat tablettánként 0,5-2 súly %-ban, előnyösen 0,8-1,5 súly%~ban alkalmazzuk, akkor olyan tablettákat állíthatunk elő eljárásokkal, amel ödní.
Mivel a S-laklám antibiotikumok, mint például a cefixime és a cefdínír erősen keserű ízűek, ezért szükséges egy szintetikus édesítő hozzáadása azokban az esetekben, amikor a tablettákat például vízben történő öndezintegrációjuk után veszik be, bár ez nem mindig szükséges akkor, ha a tablettát egészben veszik be.
A szintetikus édesítő szintje változhat a szintetikus édesítő fajtájától és a
8-laktám antibiotikum aktív alkotórészétől függően, az édesítőszert általában
0,5-15 súíy%~han, előnyösen 1-10súly%-öan építik be a tablettákba.
A kereskedőimben kapható szintetikus édesítő termékek általában kis szemcseméretűek, azaz átlag szemcseméretük kisebb, mint 150 pm, a 150 μ m-nél kisebb részecskék aránya a összeshez képest 4 % lehet. Az ilyen termékek hozzákeverése jelentős mértékben csökkenti a tabletták dezintegrációjának mértékét, A dezlntegrádős arány javítására a megelőző szakirodalomban olyan módszereket alkalmaztak, amellyel nagymennyiségű kötőanyagot, mint például mikrokristályos cellulózt építettek be. Az ilyen kötőanyagok nagymennyiségű beépítése az említett módszerekkel a tabletta méretének növekedéséhez vezet, igy csökken a tabletta könnyű bevehetősége. A jelen találmány szerzői azt találták, hogy ha a szintetikus édesítő részecskemérete megnőtt, vagy ha a szintetikus édesítő és a könnyű vízmentes kovasav, hidratált sziliclum-dioxiö vagy hasonlók granulált keverékét adták a tablettához, akkor a dezintegráció aránya javult, nevezetesen megakadályozták a retardációt.
Ennek eredményeként egy találmány készült a miniatürizált tablettákra, amelyek könnyen bevehetek mint olyanok, ha azokat egy pohár vízbe dobjuk, könnyen képesek ön-dezintegrációra, ezzel lehetővé téve diszperziós formában történő bevételét.
Ha egy olyan édesítőt alkalmazunk mint például a szacharin, a szacharin sója (mint például a szacharin kalcium vagy nátrium sója), a cíklámensav vagy ennek sói (mint példád a ciklámensav nátrium, kalcium vagy ammőnium sója), akkor a szóban forgó édesítő átlag szemcseméretének nem kell 150 pm-nél kisebbnek lennie, előnyösen nem kisebb, mint 150 um részecske méretű. A
V 0 ♦ ♦»·*'* ψ « χ *♦ *
0 9 ♦ * * * ί
Φχ χ φΦ *♦ ♦’»
Keserű ízt alacsony koncentrációban kellően elfedni képes édesítőszer esetében, mint például az aszpartámnál, nem mindig szükséges, hogy a szemcse átlag mérete ne legyen kisebb, mint 150 pm, mivei a tabletták dezintegrációját csak kismértékben befolyásolják.
A szintetikus édesítő hozzákeverhető akár kristályos szemcsék formájában nem kisebb, mint ISO pm átlag szemosemérettel, akár granuláciős termék formájában, ez megfelel a szemcseméret követelményeknek, abban az esetben, ha ezt nedves gratulációval alacsony átlag szemcseméretű porból, vagy ha ezt nedves vagy száraz granuláolövai por formában lévő színezékkel és/vagy mikrokristályos kötőanyagként használt cellulózzal állítják elő.
A könnyű: vízmentes kovasavból vagy hidratált szilíeium-dioxidból és szintetikus édesítőből állő granuláciős terméket úgy állíthatjuk elő, hogy a szintetikus édesítőt összekeverjük a szintetikus édesítőre vonatkoztatott 1-30 súly% könnyű vízmentes kovasavval vagy hidratált szilícium-dioxiddal, és hagyományos eljárással szemcséket képezünk, ha szükséges, akkor kötőanyagot, és/vagy egy vagy több adalékanyagot használunk a szokásos termékhez. Azt találtuk, hogy a szintetikus édesítőt és a könnyű vízmentes kovasavat vagy hidratált szillclum-dioxidot tartalmazó granuláciős terméknél a szemcseméret nem kritikus tényező, mivel ez az ön-dezintegrálo képességet soha nem befolyásolta kedvezőtlen Irányba, még akkor sem, ha az átlag szemcseméret kisebb volt, mint ISO pm. Ami a jelen találmány tablettáinak előállításához használt többi komponenst Illeti, ugyanazokat a komponenseket vagy adalékanyagokat alkalmaztuk, amelyeket a hagyományosan szilárd tabletták fcVÍ* ♦ «** *** »*
Φ ·».«.
előállításához használnak, igy a fentiekben említett szintetikus édesítőn vagy granulált szintetikus édesítőn kívül kötőanyagként mikrokristályos cellulózt, laktőzt, mannitoit keményítőt stb. adtunk, a folyékonyság biztosítására könnyű vízmentes kovasavat, hidratált szíilcium-dioxldot stb. alkalmaztunk, kenőanyagként magnézíum-sztearátot, sztearinsavat, talkumot stb. adagoltunk; ízesítőszereket és más szereket is hozzákeverhetünk, ha az nem befolyásolja károsan az ön-dezíntegrácíős tulajdonságokat. Ha a A-laktám antibiotikumnak nagy a részecskemérete, akkor felhasználás előtt megőrölhető. Bár ilyenkor a préselési lépésben nedves vagy száraz granuíácíó válik szükségessé a folyékonyság biztosítására.
A jelen találmány egy előnyben részesített tabletta-előállítási eljárásában a fentiekben specifikált dezintegrátort és kötőanyagot, választhatóan a többi alkotórésszel együtt, hozzáadtuk a fiélakíám antibiotikumhoz, a keveréket hagyományos módszerekkel granuláltuk,, a továbbiakban ezután hozzáadtuk a fentiekben említett szintetikus édesítőt és/vagy a granulált szintetikus édesítőt, szabadon megválaszthafóan egy vagy több alkotórésszel együtt (például; folyékonyságot javítóval, kenőanyaggal, ízesítővel), és az igy kapott keveréket ezután tablettázfnk.
Amikor a fentiekben bemutatott termelési eljárásban vizet használtunk a szemcseképzéshez a granuláeiös lépésben, akkor a tabletták általában jó őnhós túl mutattak. Ebből a szempontból a találmány szerzői az alábbiakat találták; amikor etanolt, izo-propikalkoboK vagy víz és etanol vagy izo-propíl-alkohol keverékét használták a granuíácíóhoz, akkor a tabletták jó ön-dezintegráeíós tulajdonsággal és nagyon jó diszperzibilltással ♦ *♦«· ♦ «·* * rendelkeztek vízben, A gyártáshoz megfelelő· etanol vagy Izo-prőplkaikum vizes oldatának koncentrációja 3-99 térfogat%, előnyösen 10-60 térfcgaf%,
A jelen találmány eljárásával kapott 6~lakfám antibiotikumot tartalmazó tabletták kisméretűek. Például azok a tabletták, amelyek 400 mg cefixime felöl 449 mg) nem nehezebbek, mint 650 mq.
és azok a tabletták, amelyek 300 mg cefnidlr hatóanyagot tartalmaznak nem nehezebbek, mint 450 mg. Amikor például idős emberek veszik be ezeket, akiknek nyelés? problémáik vannak, diszperziós formában, akkor előnyös, hogy a tabletták gyorsan dezintegrálódjanak és diszpergálódjanak a vízben.
a granuláolós a szemcsék kialakításához etanol vagy izo-propil-alkohöl vagy etanol és izo-propil-atkohoi vizes oldatának alkalmazásával lehetővé válik vízben mér el fása.
Az 1. táblázatban bemutatott formuládé szerint a cefixiroet, ez van jelen a legnagyobb mennyiségben, a mikrokristályos cellulózt, a dezintegráíorok egyikét, a könnyű vízmentes kovasavat vagy a magnézium-sztearáfot a specifikált mennyiségben vesszük majd összekeverjük, és a keverékből egyszerre egy tablettát sajtoló tablettázó gépben 11 mm-es átmérőjű tablettákat készítünk.
A fenti eljárással készített tabletták dezintegráclos Idejét 1000 ml vízben (20 ± 1 C°) vizsgáltuk egy dapanese Pharmacopela dezintegrációt vizsgáld készülékben, de nem használtuk egyik korongot sem, a kosarat percenként
4.
30-szor eresztettük lé és emeltük fel. Az igy kapott dezintegrádós eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be..
Ömlesztett cefixime Mikrokrísíáiyos celiulóz £ j Λ 'y i Z5 ί'ΛΖ'ί v | 1. Táblázat 448.9 (400 mg hatóanyag 38.9 |
U&zJmSsCp «sXOF Könnyű vízmentes kovasav | 1,2 |
Magnézíum-sztearát | 5,9 |
összesen: | 533,8 mg |
Dezintegrátor
Oezintegráiődási idő (min) n~8
Karboxí-metil-ceilulóz kalcium sója 1,2-1,3
Keményítő glikolsav nátrium sója 1,0-1,2
Keresztkötéses karboximetiJ-cellulóz nátrium sója 0,8 -1,1
Kismértékben szubsztituáit hídroxi-propil-cellutöz 0,3 - 0,4
Keresztkötéses polivinll0,3 - 0,4
4.
A 2. táblázatból nyilvánvaló, hogy azok a tabletták, amelyek kismértékben szubsztituált hldroxi-propil-cellulózt vagy keresztkoféses polivinlipirrolldont tartalmaznak, azok a jelen találmánnyal összhangban Igen gyorsan dezinfegrálódnak.
A 3. táblázatban bemutatott formuiázás szerint a cefixime ömlesztett alapanyagot mlkronizáltuk egy peckes örlőgépben, a mikrokristályos cellulózt és az egyik kötőanyagot együtt 50 térfogat%-os etanollal granuláltuk egy nagysebességű, nyíró hatású keverőben, ezt követte a légáramban történő szárítás
C°~on 17 óráig és a nagyság szerinti osztályozás 500 pm-es szitán. A rostált szemcséket a specifikált mennyiségben összekevertük kismértékben szubsztituált hidroxi-öropii-eelíuiozzal, könnyű vízmentes kovasavval és magnézlum-sztearáttal., ezután egyszerre egy tablettát sajtoló tablettázó gépben meghatározott súlyú és 11 mm átmérőjű tablettákat készítettünk.
A fenti módszerrel készített tablettákat dezinfegráeiós idejükre nézve vizsgáltuk hasonló körülmények között mint az 1, tesztpéldában. Az így kapott dezlntsgráclós időket a 4. táblázatban mutáljuk be.
i:4
3. Táblázat
Cefixime
Mikrokristályos cellulóz
Kötőanyag
Kismértékben szubsztituált •8.9 ·''
38,9 ,9(b mg hatóanyag)
38.3 hídroxi-propíl-ceítulóz
Könnyű vízmentes kovasav 1,2
Magnézíum-sztearát 5,9 résén:
,9 mg (548,9 mg) hanyag
Polívi nil pírról időn Polivinílpirrolidon Hidroxi-propíícellulöz (L-típusú)
Hidroxí-orí adagoíási szint dezíntegrációs %-a (súly mg-ban) idő (perc) n~6 metli-eelMoz
0,9 (4,9) 0,6-0.8
27(14,6) 2,1-2,1
0,9(4,9) 1,4-2,0
0,9(4,3) 1,0-1,5
Nyilvánvaló a 4. tábla:
hogy azok a tabletták, amelyek poliviníipirrolidon, hídroxí-propíl-eeilblőz (L-típusú) kötőanyag felhasználásával készültek, gyorsan dezintegrálódnak.
3. Tesztpélda (a szintetikus édesítő szemcseméretének tanulmányozása):
Az 5, táblázatban bemutatott formulázás szerint a peckes örlögépben mikrönizáit eeflxime alapanyagot, a mikrokristályos cellulózt, a kismértékben szubsztituált hidroxl-propil-cellulözt és polivlnílpirroíidont együtt az 50 térfogat%-os etanollal nagysebességű, nyíré hatású keverőben granuláltuk, ezt szárítás követte légáramban 40 C°-on 17 óráig, majd szitálás 500 pm-es szitán. Az átszitált szemcséket Összekevertük könnyű vízmentes kovasavval, magnézíum-sztearáttal, földieper Ízesítő porral és a kereskedelemben kapható szacharin kalciummal, a későbbiekben bemutatott 1. példában készített nagy szemcseméretű szacharin kalciummal vagy a szacharin kalcium és a könnyű vízmentes kovasavnak, melynek elkészítését a 2. példában mutatunk majd be, megfelelően specifikált mennyiségeivel, ez követte a 11 mm átmérőjű, megfelelő súlyú tabletták elkészítése egyszerre egy tablettát sajtoló tablettázó géppel.
A fenti módszerrel készített tablettákat dezintegrádós idejükre nézve vizsgáltuk hasonló körülmények között mint az 1, tesztpéldában. Az így kapott dezintegrádós időket a β. táblázatban mutatjuk be.
,♦>·
5. Táblázat
Cefixime 44# q r
Mikrokristályos cellulóz Kismértékben szubsztituált hidroxi-prcpil-celtulóz Poisvinílp-írrohdon Könnyű vízmentes kovasav Magnézium-sziearát Fölőieper ízesítő por Szacharin kalcium vagy granulált szacharin kalcium 20.0 összesen: 568,2 mg
38,9
4.9
1,2
5.9 7,5 mg h
8, Táblázat
Szintetikus édesítő
Szacharin kalcium (átlag szemcseméreti 50 Szacharin kalcium (átlag szemcseméret 150 Szacharin kalcium és a ke vízmentes kovasav granu(mln) n=6
3,0
0,8 (átlag szemcseméret 75χΧ«» φ Λ
Λ * ** » * «* «
*'$Α
Nyilvánvaló a 8. táblázatból, hogy a szacharin kalciummal készített tabletták, amelyek 150 pm-nél nem kisebb szemcseméretűek vagy a szacharin kalciummal és könnyű vízmentes kovasavval előállított tabletták előnyösen ií Φ φφ kisebb dezíntegrációs idejűek, mint azok, amelyeket 150 pm-né! kisebb átlag szemcseméretű, kereskedelemben kapható szacharin kalciummal állítanak elő.
4, Tésztpélda (a granniációboz használt oldat összetételének hatása a tabletták diszperziójára}:
2200 ml vizet vagy vízzel hígított etanolt használunk a peckes őrlőmalomban mikronízáit cefixime ömlesztett alapanyag granulálásához, nagysebességű, nyíró hatásé mixerben összekeverjük 405 g mikrokristályos cellulózzal, 405 g kismértékben szubsztituált hídroxl-propii-cellulOzzal és 50,6 g pclivinilpirroiidonnal, 40 C°-on 17 óráig légáramban történő szárítás után a granulációs terméket szitáljuk 500 um-es szitán. Az átszitált szemcséket összekeverjük 50,8 g könnyű vízmentes kovasavval, 101,2 g magnéziumsztearáttal, 75,9 g földieper ízesítő porral és 202,5 g szacharin kalciummal (szemcsemérete: 150-840 pm), ezután 579 mg. súlyú hosszúkás tablettákat készítünk eqy forgó tablettázó berendezéssel.
A fenti eljárással készített tablettákat diszperziós felhasználásuk érdekében megvizsgáltuk az előzőekben leírt módszerekkel dezíntegrációs idejükre, valamint díszpergálódásukra nézve.
ues fenti eljárással készített tabletták rációs idejét
100 ml vízben (20
4·
C°) vi;
dezintegrációt vizsgáló ♦ »κ« κ ν« » ΦΦ«« φ* Φ * * » φ V «φ
Φ Α φ Φφ ν
Φ * * φφ*φ y * >> »* ΦΦ* készülékben, de egyik korongot sem használtuk, a kosarai percenként 3ö-szor eresztettük te és emeltük fel
A díszperzibllitás vizsgálata, miután az elkészített diszperzió állt egy ideig:
Egy tablettát beledobtunk 50 ml-es főzőpohárba, ami 20 ml vizet tartalmazott, és az őn~dezintegrácio megfigyelésére állni hagytak 5 percig. Ezután a főzőpoharat óvatos rázással kevertük, egy perces állás után megfigyeltük, hogy mi történt
Dezíntegrácíős Díszperzíbilítás
Idő (sec) állás
Granuiáclö 50 %-os etanollal
Granuiáclö 10 %-os etanollal
Granuiáclö vízzel
Nem oxi n Sol (kereskedelmi termék)
Jelmagyarázat:
a: teljesen egységes szín, alapvetően nincs precipítátum, b: felüíűsző és kismennyiségü precípitátum.
Az etanollai készített szemcsékből származó tabletták diszperzíbih'tása jobb állás után, mint azoké, amelyeket vízzel készített szemcsékből alakítottunk ki.
A jelű tesztkészítmények:: a későbbiekben említett 1. példában előállított tabletták.
jelű tesztkészítmények: a későbbiekben említett 7. példában elöáHitott tabletták.
C jelű tesztkészítmények: a későbbiekben említett 8. példában előállított tabletták.
Tesztelési módszerek:
A dezintegrációs idő meghatározását 20 ± 1 C°-os desztillált vízben végeztük a kosár percenkénti 4 leengedésével és felhúzásával, felhasználva a dapanase Pharmacopela 12. kiadásában a ’OlsIníegraílon Test” fejezetében leírt
A tesztelés eredményei:
A; 1,13 perc
B: 1,30 perc
C: 1,02 perc
A dezintegrációs vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a jelen találmány A-C jelű tesztpreparátumai jő dezintegrációt mutatnak.
* ♦♦
1. Példa
A szacharin kalciumhoz vizet adtunk és a keveréket hagyományos módszerrel granuláltuk, a szárítás után szitáltuk és méret szerint osztályoztuk azért, hogy a szemcsék mérete ne legyen, kisebb, mint 500 pm.
Az alábbiakban bemutatott formelázás szerint a mlkronizált csíixime ömlesztett alapanyagot, a mikrokristályos cellulózt, a kismértékben szubsztituáit hidroxí-propií-ceílulózí (L-HPC) és a pollvínllpírroíídont megmértük és összekevertük, ezután vizet adtunk hozzá, és a keveréket granuláltuk. A granuíácios terméket áramló levegőben szárítottuk 40 C°~on 17 óráig, és ezután szitáltuk felhasználva egy 500 pm-es szitát. A szitált szemcséket összekevertük magnézium-szíearáttal, könnyű vízmentes kovasavval, föidíeper ízesítővel, és a fentiekben említett granulált szacharin kalciummal, ahogy azt az alábbi formuíáíásban bemutattuk, ezután egyszerre egy tablettát sajtoló tablettázó készülékkel meghatározott súlyú tablettákat készítettünk.
fcfc » *♦ fc *fcfc fc
Mikronízáit cefíxíme ömlesztett alapanyag 448,3 mg (400 mg
Mikrokristályos cellulóz 38,9 mg (Avicel™ PH101; Asahi Chemical Inöustry) i
fcfc- >
L-HPC 38,9 mg (LH-21; Shin-Etsu Chemical) Polivlnllpirrolídon 4,9 mg (KoHidon™ 30; BASF)
Könnyű vízmentes kovasav 1,2 mg (Aerosil™; Tomita
Magnézium-sztearát 5,9 mg
Szacharin kalcium 20,0 mg (nem kevesebb, mint 150 gm-es szemcseméretű)
Földieper ízesítő por 7,5 mg
Összesen: 586,2 mg
2. Példa
A szacharin kalciumot és a könnyű vízmentes kovasavat összekevertük 20:1 arányban, és ezután vizet adtunk hozzá; Az eredményül kapott keveréket granuláltuk hagyományos módszerekkel, szárítás és szítálás után a granulált szacharin kalcium keverék és a könnyű vízmentes kovasav szemcsemérete
75-500 um volt.
·>·>>»
Ezután tablettákat készítettünk az 1. példában leírtaknak megfelelően, kivéve, hogy 21 mg fenti granulált keveréket használtunk 20 mg szacharin kalcium helyett (lásd 1. példa, 8. táblázat).
A szacharin kalciumot és a hidratált sziliclum-dioxidot összekevertük
20:1 arányban, ezután vizet adtunk hozzá. Az eredményöl kapott keveréket hagyományos módszerekkel granuláltuk, a szárítást követően szitáltuk, azért, hogy a szacharin kalcium és a hidratált szilidum-dioxid keverékének szemcse mérete 75-500 pm legyen.
Ezután tablettákat készítettünk az 1. példában leírtaknak megfelelően, kivéve, hogy 21 mg fenti granulált keveréket használtunk 20 mg szacharin kalcium helyett (lásd 1, példa, 8, táblázat).
4. Példa
Az egyenként 400 mg hatóanyagot tartalmazó cefíxime tablettákat az 1. példában leírtaknak megfelelően készítettük el, kivéve azt, hegy az 1. példa (8. táblázat) L-HPC~je helyett ugyan olyan mennyiségű keresztkotéses polivinilpirrolídont (Knllödin™ CL; BASF) adtunk.
Példa
Az egyenként 400 mg hatóanyagot tartalmazó cefíxime tablettákat az 1.
példában leírtaknak megfelelően készítettük el, kivéve azt, hogy az 1, példa (8, !♦♦ «««X φφ, ♦ ' ♦ ♦ * χχ *' 0 χ Φχ χ * ·« * ' Φ * * Φ φ > > * * · $ táblázat) L-KPC-je helyett ugyan olyan mennyiségű hidroxí-propii-ceHulőzf (HPC-L; Nlppon Soda) adtunk.
6. Példa
Az egyenként 400 mg hatóanyagot tartalmazó cefíxlme tablettákat az 1. példában leírtaknak megfelelően készítettük el kivéve azt, hogy az 1. példa (8. táblázat) t-HPC-je helyett ugyan olyan mennyiségű hidroxí-propíl-meöh cellulózt (TC~5RTÖ; Shln-Etsu Chemical) adtunk.
/. néma
Az 1 példában bemutatott (8. táblázat) formulázás szerint mikronizált cetixime ömlesztett alapanyagot, mikrokristályos cellulózt, L-HPC-t és polivinllpirrolídont lemértünk és összekevertünk, 50 %-os etanoit adtunk hozzá, és ezután a keveréket granuláltuk. A granutációs terméket áramló levegőben 40
C°-on 17 óráig szárítottuk, majd szitáltuk 500 pm-es szítával. Az átszitált szemcséket összekevertük magnézium-sztearáffal, könnyű vízmentes kovasavval. földieper ízesítő porral és az 1. példa alapján készített granulált szacharin kalciummal (a szemcsék mérete nem kisebb, mint 500 p.m) és ezután az Így elkészített keverékből egyszerre egy tablettát sajtoló tablettázó készülékkel tablettákat készítettünk ugyanolyan összetétellel mint, ahogy azt az 1.. példában tettük (8. táblázat).
»«** «*«»
Példa
Az alábbiakban bemutatott íormuíázás szerint a cefíxíme tablettákat a 7.
pel le:
oen es
9. Táblázat
Mikronlzáit cefixime ömlesztett alapa ,8 mg
Mikrokristályos cellulóz
19,2 mg (Avicel PH 101)
L-HPC 29,2 m(LH-21)
Poiivinilplrrolidon 3,7 mc (Kollidon 30}
Könnyű vízmentes kovasav 0,9 mg (Aerosil)
Magnézium-sztearát 4,4 mg
Szacharin kalcium 15,0 mg (nem kisebb, mint 150 iim-es szemes
Pöldieper ízesítő por 5,6 mg
Claims (12)
1~1ö tömeg0/® kismértékben szubsztituált hídroxl-propii-ceilulőzt és/vagy keresztkötött tartalmaz, amely említett lidon, hidroxií-propil-celiulóz vagy poiivinilpirrolídont és 0,5-2 tömeg~/o polsvinílpirroiídon, polívinsi
-propsi-metíl-celiuíóz.
1. β-laktám antibiotikumot tartalmazó tabletta, amely tablettánként 60-85 ’% β-iaktám aniibiotil
2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amely ezenkívül tartalmaz 0,5-15 % szintetikus édesítőt és/vagy granulált szintetikus
3. A 2. igénypont szerinti tabletta, amelyben a szintetikus édesítő vagy a iáit szintetikus édesítő átlag szemcsemérete nem kisebb, mint 150 um.
4. A 3. igénypont szerinti tabletta, amelyben a szintetikus édesítő vagy a granulált szintetikus édesítő szemcsemérete nem kisebb, mint 150 pm.
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelyben a granulált tő egy szintetikus édesítőt tartalmaz, valamint ízmentes kovasavat és/vagy hidratált szilícium-dioxídot.
«β * « * * * ♦
δ.
Αζ 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelyben a β-laktám antibiotikum cefixime vagy cefdinir.
7. A 8. igénypont szerinti tabletta, amely 400 mg hatőerejö cefiximet tartalmaz, és a tabletta tömege nem több, mint 650 mg.
8. A 8. igénypont szerinti tabletta, amely tartalmaz 300 mg cefdinir hatóanyagot, és a tabletta súlya nem több, mint 450 mg.
9. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti, β-laktám antibiotikumot tartaimaző tabletták előállítására, amelynek során egy β-laktám antibiotikumból, egy dezintegrátorböí, egy kötőanyagból és adott esetben segédanyagokból átlő keveréket granulálunk, a granulált terméket adott esetben egy szintetikus édesítővel és/vagy granulált szintetikus édesítővel és további adalékanyagokkal keverjük össze, és az Így kapott elegyet
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol a keveréket etanol, izopropilalkohol vagy ezek valamelyikének vízzel alkotott elegye alkalmazásával granuláljuk.
t * * »««* **
11.
ο el htasara, arnel során
Imazo vizes bármelyike szerinti tablettát vízhez adiuk.
12, A 11. igénypont szerint előállított, β-laktám antibiotikumot vizes diszperzió.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4274396 | 1996-02-29 | ||
JP32026496 | 1996-11-29 | ||
PCT/JP1997/000509 WO1997031639A1 (fr) | 1996-02-29 | 1997-02-21 | COMPRIMES CONTENANT UN ANTIBIOTIQUE AU β-LACTAME ET PROCEDE POUR LEUR PRODUCTION |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP9901877A1 HUP9901877A1 (hu) | 1999-12-28 |
HUP9901877A3 HUP9901877A3 (en) | 2000-04-28 |
HU227821B1 true HU227821B1 (en) | 2012-03-28 |
Family
ID=26382481
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9901877A HU227821B1 (en) | 1996-02-29 | 1997-02-21 | Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6423341B1 (hu) |
EP (2) | EP0890359B1 (hu) |
JP (1) | JP3180350B2 (hu) |
KR (1) | KR20040058360A (hu) |
CN (2) | CN1136853C (hu) |
AR (1) | AR006012A1 (hu) |
AT (2) | ATE287218T1 (hu) |
AU (1) | AU724946B2 (hu) |
BR (1) | BR9707780A (hu) |
CA (1) | CA2248179C (hu) |
DE (2) | DE69712332T2 (hu) |
DK (2) | DK1166651T3 (hu) |
EA (1) | EA001089B1 (hu) |
ES (2) | ES2173420T3 (hu) |
HK (1) | HK1015684A1 (hu) |
HU (1) | HU227821B1 (hu) |
IL (1) | IL125214A0 (hu) |
MX (1) | MX9806265A (hu) |
NZ (2) | NZ330864A (hu) |
PT (2) | PT890359E (hu) |
TR (1) | TR199801680T2 (hu) |
TW (1) | TW473393B (hu) |
WO (1) | WO1997031639A1 (hu) |
ZA (1) | ZA971584B (hu) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6746105B2 (en) | 1997-07-15 | 2004-06-08 | Silverbrook Research Pty. Ltd. | Thermally actuated ink jet printing mechanism having a series of thermal actuator units |
US5948440A (en) * | 1997-12-17 | 1999-09-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin |
CA2323680C (en) | 1998-05-18 | 2007-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Orally disintegrable tablets |
US7399485B1 (en) * | 1998-07-28 | 2008-07-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Rapidly Disintegrable solid preparation |
US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
US20070160675A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-07-12 | Elan Corporation, Plc | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin |
IL148820A0 (en) * | 1999-10-08 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Fab i inhibitors |
CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
FR2814679B1 (fr) * | 2000-09-29 | 2003-04-11 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques dispersibles a base de cephalosporines, leur procede de preparation et leur utilisation |
AU2002367773A1 (en) * | 2001-04-06 | 2003-11-03 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4526247B2 (ja) * | 2002-07-08 | 2010-08-18 | 第一三共株式会社 | 経口用セファロスポリン製剤 |
TW200404550A (en) * | 2002-07-08 | 2004-04-01 | Sankyo Co | Cepharospolin formulation for oral use |
KR20050087776A (ko) * | 2002-08-13 | 2005-08-31 | 산도즈 아게 | 세프디니르 중간체 |
US7790709B2 (en) | 2002-12-06 | 2010-09-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
WO2004082586A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
KR20050121209A (ko) * | 2003-03-24 | 2005-12-26 | 에이씨에스 도브파 에스. 피. 에이. | 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)의 신규 결정 및이의 제조방법 |
KR20080083071A (ko) * | 2003-08-08 | 2008-09-12 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 나테글리니드 함유 제제 |
US20050059818A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Duerst Richard W. | Polymorph of a pharmaceutical |
US20050059819A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Duerst Richard W. | Cefdinir pyridine salt |
US20050113355A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-05-26 | Duerst Richard W. | Cefdinir pyridine salt |
JP2005162696A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
US20050131079A1 (en) * | 2003-12-10 | 2005-06-16 | Pujara Chetan P. | Cefdinir oral suspension |
US20080139528A1 (en) * | 2003-12-10 | 2008-06-12 | Pujara Chetan P | Cefdinir oral suspension |
US20060142563A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-06-29 | Devalina Law | Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates |
US20060142261A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-06-29 | Devalina Law | Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates |
US20060211676A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Devalina Law | Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates |
US20060069079A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-03-30 | Sever Nancy E | Stable amorphous cefdinir |
US9149482B2 (en) * | 2004-05-10 | 2015-10-06 | Lupin Ltd. | Pharmaceutical formulation of cefixime for enhanced bioavailability |
JP2006527064A (ja) * | 2004-05-31 | 2006-11-30 | サンア ファーマシューティカルス カンパニー リミテッド | β−ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠剤及びその製造方法 |
PT1828167E (pt) * | 2004-06-04 | 2014-10-08 | Debiopharm Int Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
US20060099253A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Wyeth | Antibiotic product formulation |
IL169678A (en) | 2005-07-14 | 2010-11-30 | Innova Sa | Sweetener compositions |
WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
US20070128268A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Herwig Jennewein | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic |
US20090197855A1 (en) * | 2006-05-01 | 2009-08-06 | Makarand Krishnakumar Avachat | Pharmaceutical compositions of cefdinir |
EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
EP2100610A4 (en) * | 2006-12-07 | 2009-12-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE |
TWI405591B (zh) * | 2006-12-07 | 2013-08-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 固形製劑之製造方法 |
KR101442862B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2014-09-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제 |
EP2125802A4 (en) | 2007-02-16 | 2014-08-20 | Debiopharm Int Sa | SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS |
TR200909785A1 (tr) * | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Aktif ajan olarak sefdinir içeren farmasötik kompozisyonlar. |
TR200909786A1 (tr) * | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefiksim içeren efervesan tablet ve granül formülasyonu. |
WO2011078830A1 (en) * | 2009-12-25 | 2011-06-30 | Bilgic Mahmut | Rapidly dispersing effervescent formulation |
US8614315B2 (en) | 2009-12-25 | 2013-12-24 | Mahmut Bilgic | Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof |
TR201000687A1 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar |
TR201000686A1 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
TR201001417A1 (tr) * | 2010-02-25 | 2011-09-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A. Ş. | Geliştirilmiş çözünme hızına sahip sefdinir formülasyonu |
WO2011139252A2 (en) * | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Mahmut Bilgic | Efervescent formulations comprising cefdinir |
EP2568959A2 (en) * | 2010-05-14 | 2013-03-20 | Mahmut Bilgic | Formulations comprising a third generation cephalosporin and clavulanic acid |
EA021874B1 (ru) * | 2010-09-13 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального введения и способ ее получения |
TR201009166A2 (tr) * | 2010-11-05 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefdinir içeren farmasötik bileşim için üretim yöntemi |
TR201010212A2 (tr) * | 2010-12-08 | 2012-06-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefdinir içeren katı oral dozaj formu. |
RS58898B1 (sr) | 2012-06-19 | 2019-08-30 | Debiopharm Int Sa | Prolek derivati (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamida |
WO2014051532A1 (en) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Bilgic Mahmut | Pharmaceutical tablet formulations comprising cefdinir |
PL2903457T3 (pl) * | 2012-10-02 | 2018-07-31 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret A.S. | Preparat mogrozydu i sposób jego wytwarzania |
EP2906203B1 (en) | 2012-10-11 | 2018-01-03 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Effervescent cefdinir formulation |
EP2815743A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Ceftibuten formulations |
US10231476B2 (en) | 2014-04-04 | 2019-03-19 | Douxmatok Ltd | Sweetener compositions and foods, beverages, and consumable products made thereof |
US20160242439A1 (en) | 2014-04-04 | 2016-08-25 | Douxmatok Ltd | Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions |
US10207004B2 (en) | 2014-04-04 | 2019-02-19 | Douxmatok Ltd | Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions |
LT3419628T (lt) | 2016-02-26 | 2021-01-25 | Debiopharm International Sa | Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti |
CN115607514B (zh) * | 2021-07-16 | 2023-12-12 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种含有头孢地尼颗粒的制备方法 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3098749A (en) * | 1960-11-16 | 1963-07-23 | Abbott Lab | Sweetening agent and process of producing the same |
US3336199A (en) * | 1963-07-03 | 1967-08-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Tablet composition |
DE2251250C3 (de) * | 1972-10-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten |
US4039673A (en) * | 1973-10-30 | 1977-08-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins and cephalosporins and their production |
JPS5438167B2 (hu) * | 1974-04-27 | 1979-11-19 | ||
US4248894A (en) * | 1979-01-17 | 1981-02-03 | Life Savers, Inc. | Long-lasting flavored chewing gum containing non-sugar sweetener codried on chalk or other filler and method |
US4384005A (en) * | 1980-09-26 | 1983-05-17 | General Foods Corporation | Non-friable, readily-soluble, compressed tablets and process for preparing same |
JPS57150361A (en) * | 1981-03-10 | 1982-09-17 | Ajinomoto Co Inc | Granule of dipeptide sweetener |
US4352821A (en) * | 1981-07-21 | 1982-10-05 | Shaklee Corporation | Sweet tableting agent |
DE3266580D1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-10-31 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
JPS58198268A (ja) * | 1982-05-14 | 1983-11-18 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料顆粒又はキユ−ブの製造法 |
US4600579A (en) * | 1983-06-07 | 1986-07-15 | Mallinckrodt, Inc. | N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same |
US4752485A (en) * | 1984-10-05 | 1988-06-21 | Warner-Lambert Company | Novel sweetener delivery systems |
US4722845A (en) * | 1986-12-23 | 1988-02-02 | Warner-Lambert Company | Stable cinnamon-flavored chewing gum composition |
DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
US4915948A (en) * | 1987-08-31 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | Tablets having improved bioadhesion to mucous membranes |
JPH01206969A (ja) * | 1987-10-30 | 1989-08-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 甘味料顆粒の製造法 |
JPH01149728A (ja) * | 1987-12-04 | 1989-06-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 抗潰瘍剤 |
FR2634355B1 (fr) * | 1988-07-25 | 1990-09-14 | Beghin Say Sa | Nouveau produit edulcorant alimentaire a base de saccharose et d'edulcorant intense et son procede de preparation |
US5085876A (en) * | 1988-11-16 | 1992-02-04 | The Nutrasweet Company | Fast dissolving sweetening agent including caramel |
US5114929A (en) * | 1989-03-21 | 1992-05-19 | Beecham Group P.L.C. | Pharmaceutical formulation |
FR2669221B1 (fr) * | 1990-11-15 | 1993-01-15 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique. |
GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
DE69331839T2 (de) * | 1992-01-29 | 2002-12-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung |
ES2059260B1 (es) * | 1992-10-06 | 1995-04-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de comprimidos conteniendo diclofenaco; dispersables en agua. |
JP3063438B2 (ja) * | 1992-12-24 | 2000-07-12 | 田辺製薬株式会社 | ドパミン誘導体含有経口投与用製剤 |
EP0711554A4 (en) * | 1993-07-28 | 1997-07-23 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ANTIDEPRESSANT |
DE4418957A1 (de) * | 1994-05-31 | 1995-12-07 | Merck Patent Gmbh | Cefixim-Zubereitung |
JP2994956B2 (ja) * | 1994-05-31 | 1999-12-27 | 信越化学工業株式会社 | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、その組成物およびその錠剤 |
ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
FR2722984B1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
-
1997
- 1997-02-21 DK DK01123407T patent/DK1166651T3/da active
- 1997-02-21 PT PT97904616T patent/PT890359E/pt unknown
- 1997-02-21 DK DK97904616T patent/DK0890359T3/da active
- 1997-02-21 EA EA199900359A patent/EA001089B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 AU AU17347/97A patent/AU724946B2/en not_active Ceased
- 1997-02-21 CN CNB971926492A patent/CN1136853C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 IL IL12521497A patent/IL125214A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 CA CA002248179A patent/CA2248179C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 ES ES97904616T patent/ES2173420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 JP JP53078297A patent/JP3180350B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 BR BR9707780A patent/BR9707780A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 NZ NZ330864A patent/NZ330864A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 AT AT01123407T patent/ATE287218T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 WO PCT/JP1997/000509 patent/WO1997031639A1/ja active IP Right Grant
- 1997-02-21 KR KR10-2004-7008345A patent/KR20040058360A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 EP EP97904616A patent/EP0890359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 PT PT01123407T patent/PT1166651E/pt unknown
- 1997-02-21 TR TR1998/01680T patent/TR199801680T2/xx unknown
- 1997-02-21 US US09/117,295 patent/US6423341B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 DE DE69712332T patent/DE69712332T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 TW TW086102101A patent/TW473393B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 HU HU9901877A patent/HU227821B1/hu unknown
- 1997-02-21 NZ NZ512609A patent/NZ512609A/xx unknown
- 1997-02-21 EP EP01123407A patent/EP1166651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 DE DE69732312T patent/DE69732312T8/de active Active
- 1997-02-21 AT AT97904616T patent/ATE216887T1/de active
- 1997-02-21 ES ES01123407T patent/ES2231369T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-24 ZA ZA9701584A patent/ZA971584B/xx unknown
- 1997-02-27 AR ARP970100776A patent/AR006012A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-04 MX MX9806265A patent/MX9806265A/es unknown
-
1999
- 1999-02-24 HK HK99100738A patent/HK1015684A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-28 US US10/154,904 patent/US20020192281A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-26 CN CN02141260A patent/CN1409995A/zh active Pending
-
2003
- 2003-01-17 US US10/346,120 patent/US20030129227A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-26 US US11/678,945 patent/US20070134325A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU227821B1 (en) | Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same | |
US4950484A (en) | Pharmaceutical tablet, pharmaceutical granulate and process for their preparation | |
KR101438071B1 (ko) | 약학 조성물 | |
NZ505302A (en) | Flash-melt dose comprising medicament, superdisintegrant, dispersing agent, distributing agent and binder | |
EA001537B1 (ru) | Гранулят для получения быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций, содержащих большое количество лекарственного средства | |
US6080427A (en) | Cefadroxil monohydrate tablet formulation | |
EP1133298B1 (en) | Compositions comprising cefuroxime axetil | |
CA2462886A1 (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
HUT73792A (en) | Pharmaceutical formulation of cefaclor, dispersible tablets from them and process for producing these tablets | |
EP0319074A1 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
JP2000516601A (ja) | 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 | |
KR20060119860A (ko) | 용해성과 유동성을 개선한 의약 조성물 | |
KR100466608B1 (ko) | β-락탐항생물질함유정제및그의제조방법 | |
AU762545B2 (en) | Synthetic sweeteners, their production and uses thereof | |
CA2174538A1 (en) | Base for sustained-release preparation, sustained-release preparation, and process for producing the preparation | |
KR101288924B1 (ko) | 경구투여용 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB9A | Succession in title |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., JP Free format text: FORMER OWNER(S): FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD., JP |