TW473393B - Beta-lactam antibiotic-containing tablet and production thereof - Google Patents

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Up7? A7 B7 五、發明説明（，） 技術領域 本發明偽關於含-内醯胺抗生素之錠劑及其製法。 更待殊地，傜關於經口直接服用該錠劑或例如對於呑嚥 困難之老年人，可將該錠劑投入呈於杯内的水中自行崩 解製成分散液劑來服用，及其製法。 背景技術 特別於歐洲及美洲。/5 -内醯胺抗生素如塞福辛 (cefixime)及塞福汀納（cefdinir)—般偽以大如200ing 至4QQing效能之單劑來投藥，就呈膠囊或錠劑之單位劑 型而言其體積相當大。例如當製備4 (3 0 m g效能之_囊時 ,膠囊大小將達到約Q號，所以不僅患者有困難呑嚥該 膠囊，一般成人患者在服用時亦會産生排斥感。此種膠 囊的確難以服用。此種情況亦發生在錠劑，400nig效能 之錠劑通常每錠重700至lOOOfflg且因而體積龐大。 在服用如此大劑型之藥劑時會導致患者於服用時産生 無謂的壓迫感之間題。故而實有需要改良其投藥方式。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 故而，本案發明者試圖提供一種具改良投藥性的劑型 ，儘量減少錠劑大小藉以促使領受者服用錠劑且提供一 種劑型，其可經由簡單地投入杯内水中等而迅速自行崩 解導致分散液劑型式來服用。例如，故而使此種劑型可投 藥給難以呑嚥此等劑型之年長者或小孩。在此所使用之 ”迅速自行崩解’'的表達意指將製劑投入含有液體如水 之杯中時，該錠劑一般於3分鐘内，較佳於1分鐘内同 時崩解，使得此等製劑於服用時無需長時等待可以分散 -3 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ^7 A7 B7 五、發明説明（> ) 液型式口服。 藉由併入一泡騰劑例如包括磺酸氫納及酒石酸的組合 物，的確很容易生成可極快速自行崩解的錠劑。然而， 當此等錠劑經口服用時，其於口腔冒出氣泡，使得患者 感到不適或無謂的焦慮感。為了在潮濕環境下得以保有 良好上架壽命，需要使用防潮包裝材料，而增加製造成 本。故而，於開發本發明所欲提供的劑型時，欲找出無 泡騰劑輔肋而可快速自行崩解之配方乃為一困難問題。 為了製造含内鹺胺抗生素的錠劑，其可以錠劑型式 輕易攝取亦可經由自行崩解以分散液型式來攝取，於歐 洲專利E P 0 2 8 1 2 Ο Ο B (對應之日本專利申請公開案S 6 3 -301820)描述一種技術，其包含以办-内醯胺抗生素重量 為基準，加入24至70重量％之微晶纖維素或微細纖維素 (m i c r 〇 f i n e c e 1 1 u 1 〇 s e )為第一崩解劑且以相同基準加 入2至2 0重量％之低取代羥丙基纖維素等為第二崩解劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 然而以大份量使用之該第一崩解劑會增加錠劑體積。 此外，就濕式粒化作用中結合劑成份的比例傜低如抗生 素重量的¢3至0 . 1重量％，基本上為零。此乃因為使用 結合劑使得錠劑的自行崩解性質變得極差。在無使用結 合劑以製造錠劑的方法中，採用一種特殊方法以確保産 物的完整性，其包含將抗生素分散物質（bulk substances) 與微晶纖維素相混合且於施加極大力道下藉助水，而未 使用任何醇，來混捏該混合物。結果，不可避免地形成 大塊物且將之於潮濕狀態下磨製且而後乾燥，繼而進一 -4 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） cl A7 B7 五、發明説明（4 ) 步磨粉以提供錠化所用顆粒。問題在於此等步驟效率極 差。 其間，含有羥胺苄青黴素（一種内醯胺抗生素）之 錠劑，通常像來自Brocades Pharma公司（荷蘭）之商標 名Fleaioxin So], utab 500來販售，其專利所有權人業已 獲准歐洲專利該等錠劑各含有5 0 G m g效能（約5 7 0 in g )之羥 胺苄青徽素且重約9 7 0 m g，因此體積極大且不完金適於 經口投藥。 所 劑 錠 素 生 抗 等 此 該 由 0 苦 會 素 生 抗 胺 醯 内 錠而 以故 费田 , 過味 不苦 ，蓋 味掩 苦要 有 了 會為 時 C 用苦 服此 口如 以至 劑不 液味 散滋 分 ， 性時 办水用 數的服 多得來 製劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加成 添合 低隹Q 於市 可入 其併 因當 劑 ， 甜而 增然 性 0 成化 合型 為小 佳錠 較 於 ，適 劑而 甜故 增且 入用 併作 要下 需量 溶 會 劑 甜 。 增佳 性不 成質 合 性 於解 由崩 即 行 亦自 ，劑 題錠 問使 生而 産 ， 會稠 ，黏 時得 劑變 甜且 增水 性於 劑其 錠 ， 使類 時種 同的 且劑 率解 速崩 解用 崩所 行量 自考 劑者 錠明 良發 改案 種本 一 ’ 發法 開方 示要的 掲了化 明為型 發 小 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 究含 研出 且明 小發 大者 子明 粒發 劑案 甜本 增果 性結 成 ， 合法 ，方 量的 加劑 添錠 劑入 合 併 結質 ，物 量些 加這 添將 崩 -Ί *21 自 好 良 示 顯 小 積 體 其 劑 錠 的 素 生 抗 胺 Kllm 内 以 可 且 質 備 製 法 方 統 水散 醇分 乙好 或良 醇示 丙顯 異劑 ，錠 醇 ， 乙時 用化 使粒 當行 現進 發來 者液 。 明溶解 發水崩 案醇行 本丙自 ,異得 而或獲 進液可 溶且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） up7? A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之含β -内醯胺抗生素錠劑於每錠中包含60至85 重量％之/3 -内醯胺抗生素，1至1D重量％低取代羥丙基 纖維素及/或交聯之聚乙烯吡咯啶酮以為崩解劑，及〇 . 5 至2重量％之結合劑。 較佳地，本發明之含/3 -内醯胺抗生素錠劑進而於每錠 中包含0 . 5至1 5重量％之合成性增甜劑及/或粒化之合成 性增甜劑。 本發明之含内醯胺抗生素錠劑之製造方法其特擻在 於上述持定之-内_胺，崩解劑及結合劑，視需要與一 或多種陚形劑等以特定個別比例使用乙醇，異丙醇，或乙 醇或異丙醇水溶液來粒化，粒化産物被混合以如上特定比 例之合成性增甜劑及/或粒化合成性增甜劑，視需要混 合 或多種添加劑，且將所生混合物壓縮。 於本發明實務中所用之内醯胺抗生素為可於口服 施用時産生有益效果者且包括例如由下結構式各代表之 塞福辛及塞福汀納，以及氣頭孢菌素，塞福舍汀 (cefroxadine),氨羥苄頭孢菌素，頭孢0素III,頭孢 菌素IV,頭孢菌素VI,羥氨苄氰黴素，青黴素等。 塞福辛（Cefixime) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-C-CONH II NOCH,COOH

COOH

CH=CH, 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（r) 塞福汀納（c e f d i n i r )

COOH

各錠劑含有比例60至85重量％，較佳65至80重量％之 办-内醯胺抗生素。 關於本發明所用崩解劑種類及其添加量之研究結果發 現當與鹽類型崩解劑如ECG 505(商標名；羧甲基纖雒素 鈣），Ac-Di-Sol (商標名；交聯之羧甲基纖維素鈉）及 P r i Βΐ 〇 j e 1 (商標名；澱粉乙醇酸鈉），非離子型崩解劑如 低取代羥丙基纖維素（L - Η P C )及交聯聚乙烯吡咯啶麵相 比較時，即使其（卽本發明所用崩解劑）以小比例添加時 ，可産生極好的崩解效果。低取代之羥丙基纖維素為衍 生自由2 -羥丙氧基部份取代，取代程度不高於2 5 %，較 佳為7至1 6 °/。之纖維素。 一般，低取代度羥丙基纖維素及交聯之聚乙烯吡咯症 麵偽獨立地併入錠劑，不過兩者亦可結合使用。 此種崩解劑以每錠為基礎像以].至1 0重量％，較佳3 至8重量％之比例來使用。 本發明錠劑進一步包括結合劑為必要之構成物。添加 結合劑對於錠劑的自行崩解性質具有負面效果，故而就 自行崩解之觀點乃不宜者。然而，未加入任何結合劑來 製造錠劑具有上述不便。 -7 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺_度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 乙/7令，/> A7 B7 五、發明説明（t ) 本案發明者已對於錠劑之自行崩解性質不致産生負面 影響之結合劑的種類以及其添加量進行研究。可舉出的 較佳結合劑例如，聚乙烯毗咯啶酬，羥丙基纖維素，較 佳地為低黏度型（L-型）羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維 素，甲基纖維素，澱粉，預明膠化澱粉，部份預明膠 化澱粉，***膠，糊精，聚三葡萄糖等。於此等結合 劑中，聚乙烯吡咯啶酮，羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖 維素為更佳者，且聚乙烯毗咯啶酮為最佳者，當此等結 合劑以每錠劑為基礎傺以份量〇 . 5至2重量％，較佳為 0,. 8至1 . 5重量％來使用時，可以傳統方法製造可迅速自 行崩解的錠劑。 由於β -内醯胺抗生素，例如塞福辛及塞福汀納，具 有強烈苦味，當錠劑僳以例如自行崩解於水中呈分散液 型式服用（但並非總必需如此服用錠劑），則需要加入合 成性增甜劑。 關於合成性增甜劑的添加量，可依合成性增甜劑的種 類及活性成份-内醯胺抗生素而異，通常增甜劑偽以0 . 5 至1 5重量％ ,較佳為1至1 0重量％的比例來併入錠劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 市售之合成性增甜劑産物通常平均粒度很小，例如小 於1 5 0 # m，而不小於1 5 [) yu m之粒子至多佔總體之4 %。 此等産物的併入明顯地減少錠崩解的速率。為了改良崩 解速率，先前技術係採用併入大量賦形劑如結晶纖維素 的方法。然而，如該方法併用大量此等賦形劑，會導致 增加錠劑尺寸，故而使此等錠劑難以服用。本案發明者 發現當合成性增甜劑的粒度增加或加入合成性增甜劑及 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） up7? A7 B7 五、發明説明（ 以 可 時 物 合 混 化 粒 的 等 矽 化 〇 氧滯 二遲 合止 水防 ，即 酸 ， 矽率 水解 無崩 質進 輕改 於使 易 ， 式解 型崩 此行 以自 可速 其迅 使可 化時 型中 小水 劑内 錠杯 使入 可擲 明被 發其 本當 , 且 果 ， 結用 3X 月 精 糖 鈣 精 糖 如 /V 鹽 其 。精 藥糖 投如 來劑 型甜 劑增 液性 散成 分合 以等 以此 得 當 其 胺»{為 烷)|佳 己銨較 環酸 ， 如磺卩 ί基 胺15 烷於 己少 環不 , 需 鈣 ， 酸度 磺粒 基均 胺平 ),烷劑 鈉己甜 鹽 其 或 酸 磺 基 胺 烷 己 環 酸 磺 時 用 需 度 之均 果平 效要 飾需 掩總 味不 苦並 之其 意 ， 滿酯 人甲 令酸 生胺 産丙 來苯 量醯 少冬 以天 可如 就例 C 有 "劑 甜 增 Μ 型 粒 0 晶 響結 影之 受η 鮮 丨 5 力 1 解於 崩少 之不 劑度 錠粒 為均 因平 ，以 Ώ 可 劑 15甜 於增 少性 不成 度 合 粒 度 粒 均 平 小 由 其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-0 徹 或 \ 得 及所 料化 色粒 以式 物末乾 産粉或 化等化 粒此 的由 求或 需 ， 度得 粒所 合化 符粒 可式 以濕或 或經素 入末維 併粉纖 式之晶 粒 式 濕 經 劑 形 賦 似 類 型 之 氧 二 合 水 或 酸 矽 水 無 質 輕 有 含 還 劑 甜 增 性 成 〇 合 入 了 併除 式 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 % 二 量合 重水 30或 至酸 1 矽 與水 劑無 甜質 增輕 性 Θ 成丨 合 將 由 經 可 物 産 化 粒 的 矽 化 量 重 的 劑 甜 增 性 成 合 於 對 相 或 / 當 及現 劑發 合已 結現 一 〇 用物 使 合 要混 需化 有粒 若來 ，劑 法加 方添 統他 傳其 以之 且用 合常 混種 矽多 化或 氧一 矽低 化度 氣粒 二均 合平 水使 或即 酸為 矽果 水結 無 一 質丨 輕 及 劑 甜 增 性 成時 合物 有産 含狀 用粒 使之 要 重 不 並 度 粒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0:< 297公釐） 乙/7令，/> A7 B7 五、發明説明（《） 於150#ιη也從未不利地影響自行崩解性質。關於製造 本發明錠劑所用的其他成份可為製造固體製劑之傳統 使用的同樣成份或添加劑。故而，除了上述合成性增甜 劑或粒化合成性增甜劑以外，除非自行崩解性質不利地 被影響，否則可以併用賦形劑如微晶纖維素，乳糖，甘 露醇，澱粉等，流動力增進劑如輕質無水矽酸，水合二 氧化矽等，潤滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石等，矯味 劑及其他物劑。當办-内醒胺抗生素具有大粒度時，其可 於使用前加以研磨。然而，於此例中，需要濕式或乾式 粒化以改良於壓縮步驟中粉末的流動性。 於製造本發明錠劑的較佳方法中，上述特定崩解劑及 結合劑，視需要與其他成份，被加至-内醯胺抗生素 中，混合物以傳統方法粒化，而後進一步加入上述合 成性增甜劑及/或粒化的合成性增甜劑，視需要以及一 或多種其他成份（如流動力增進劑，潤滑劑，矯味劑等） ，且所生混合物接受錠化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於上述製法中，當於粒化步驟中使用水來粒化時，通 常可以獲得具有良好自行崩解性質之錠劑。於此關連下 ,本案發明者進一步發現當使用乙醇，異丙醇，或水及 乙醇混合物或水及異丙醇混合物來粒化時，可以獲得具 良好自行崩解性質且具極佳崩解力容允其於水中形成分 散液之錠劑。適於使用之乙醇或異丙醇水溶液的濃度為 3至9 9 % (體積/體積），較佳為1 0至6 0 % (體積/體積）。 工業可利用性 本發明如此所得含点-内醯胺抗生素之錠劑尺寸小。 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ci py Μ B7 五、發明説明（9 ) 例如，含有4Q0mg效能（約449mg)之塞福辛之錠劑重量可 不超出650mg且含有3(30mg效能（約307®g)之塞福汀納之 錠劑重量不超出4 5 0 in g。其可輕易地以錠劑型式經口服 用。當其由例如抱怨呑嚥錠劑有所困難之年長者，以水 溶分散液形式服用時，錠劑可迅速崩解且分散於水中。 更者，在粒化步驟中使用乙醇，異丙醇或乙醇水溶液 或異醇水溶液來粒化時可能獲得於水中仍具良好分散力 之錠劑。 測試例1 (崩解劑效果） 根據如下表1所示之配方，塞福辛分散物質，徹晶纖 維素，一種崩解劑，輕質無水矽酸及硬脂酸以個別 特定比例使用來加以混合，旦將混合物於單孔製錠機壓 縮製成直徑]1 in in之錠劑。 如上方法所製之錠劑使用日本藥典崩解測試器，但未 使用任何研磨盤，以每筐分鐘（per minute of basket) 3 0轉加速及減速，於1 G Q 〇 m 1水（2 0 ± 1 °C )來測量崩解時間。 如此所得之崩解時間數據傺示於表2。 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 8 · 9 ( 4 0 0 m g 效能） 3 8.9 38.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 塞福辛分散物質 微晶纖維素 崩解劑 輕質無水矽酸 硬脂酸鎂 總計 533.8mg -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） cJ py A7 B7 五、發明説明（10 ) 表 2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如表2中顯見地，根據本發明含有低取代羥丙基繼維 素或交聯聚乙烯吡咯啶酮之此等錠劑崩解極迅速。 測試例2 (結合劑研究） 如下表3所示配方，將以針式研磨機徹粒化的塞福辛 分散物質，撤晶纖維素及一種結合劑，共同與50% (體 積比）乙醇以高速剪切混合機粒化，繼而於4〇υ下流動 空氣中乾燥17小時且透過500wb筛過篩選取大小。筛出 之顆粒與低取代羥丙基纖維素，輕質無水矽酸及硬脂酸 鎂以値別特定比例混合，繼而以單孔製錠機壓縮，産生 具有特定重量且直徑11mm之錠劑。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（) 由如上方法所製得錠劑像以測試例1相同條件下評估 崩解時間。如此所得崩解時間數鐮像示於表4。 表 3 塞福辛 448.9 (400mg效能） 撤晶纖維素 38.9 結合劑 4.9(14. 6) 低取代羥丙基纖維素 38.9 輕質無水矽酸 1.2 硬脂酸鎂 5.9 總計 538,7fflg(548.4mg) 表 4 結合劑 添加量％ (重 崩解時間（分鐘） 量以Bg表示） η = 6 聚乙烯吡咯啶_ 0.9(4.9) 0.6-0. 8 聚乙烯吡咯啶酮 2.7(14.6) 2.1-2.1 羥丙基繼維素 0.9(4.9) 1.4-2.0 (L型） 羥丙基甲基纖維素 0.9(4.9) 1,0-1.5 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

up7? A7 B7 五、發明説明（A ) 丙可 分吡中 例之例直 崩 翔劑 辛烯機0>u酸實備比及 估 ，錠 福乙合50矽於製定量 評 酬之 塞聚混以水後述特重 下 徒劑 化及切且無稍所別定 件 咯合 粒素剪時質 ，2 値特 條60 咐結 微維速小輕鈣例以有 同表 稀為 機纖高17與精實，具 相於 乙素 磨基於燥粒糖於物成 之示 聚維 } 研丙，乾顆售後合生 1 據 用纖 究型羥醇氣的市稍混以 試數 使基 研針代乙空出及或化縮 測間 ，甲 度以取I)動筛劑鈣粒壓 如時 地基 粒將低1ί流所味精之機 以解 見丙 劑，，(|以。風糖酸錠 劑崩 顯羥 甜方素 ％ 下小末度矽製 錠之 所或 增配維50Ρ 大粉粒水孔 之得 中S)性示纖以40度莓大無單。得所 4¾成所晶同於粒草之質以劑製此 表 U 。合 5 微共而取，備輕而錠法如 由素解3(表，，繼選鎂製及繼之方 。 同維崩劑據質酮，篩酸述鈣 ，|上間 如纖速試根物啶化過脂所精合11如時 基迅測 散咯粒篩硬 1 糖混徑 解 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CINS ) Λ4規格（210X 297公釐）

A

7 B 五、發明説明（θ) 表 5 塞福辛 撤晶纖維素 低取代羥丙基纖維素 聚乙烯毗咯症_ 輕質無水矽酸 硬脂酸鎭 草莓粉末風味劑 糖精鈣或粒化糖精鈣 448.9(400ntg 效能） 38.9 3 8.9 2 0.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 總計 5 6 6. 2 m g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 6 合成性增甜劑 平均崩解時間（分鐘） η = 6 糖精鈣 3 . 0 (平均粒度< 1 5 0 A B1) \ 糖精鈣 0 . 6 (粒度 1 5 0 - 8 4 0 # m ) 經粒化糖精鈣-輕質無水矽 酸混合物 1 .3 (粒度 7 5 - 5 0 0 # m ) 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 乙/7令，/> A7 B7 五、發明説明（4 ) 如表6所顯見地，使用粒度不少於1 5 0 # m之糖精鈣或 糖精鈣與輕質無水矽酸的粒化混合物所製得之錠劑其崩 解時間僳正面地短於使用平均粒度小於1 5 0 # m之市售糖 精鈣。 測試例4 (粒化溶液之組成對錠劑崩解力的影響） 使用2 2 0 0 m 1部份之水或乙醇水溶液來粒化4 5 6 6 g以針 式研磨機將徹粒化之塞福辛分散物質，4 G 5 g徹晶纖維素 及5 Π . 6 g聚乙烯吡咯啶酮之混合物於高速剪切混合機中粒 化且於4 Ο Ό流動空氣下乾燥1 7小時後，使用5 0 0 # in篩來 篩選大小。將筛出的顆粒與5Q.6g輕質無水矽酸，101.2g 硬脂酸鎂，7 5 . 9 g草莓粉末加味劑及2 Q 2 . 6 g糖精鈣（粒度= 150-840# in)混合，繼而於旋轉製錠機中壓縮以生成各重 5 7 9 mg之錠劑。 如上方法所製得之錠劑以如下所述方法評估其崩解時 間及以分散液型式使用之崩解力。 崩解時間 崩解時間評估傜在1 〇 〇 〇 m I水（2 0 ± 1 °C )使用日本藥典 崩解測試器，但未使用任何研磨盤，以每筐分鐘3 0轉來 加速及減速來進行該評估。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所製備分散液經靜置後之崩解力 將一錠劑擲入置於5 0 in 1燒杯内的2 0 m 1水中且整體容以 靜置5分鐘以自行崩解。而後，將燒杯溫和搖動以攪拌 且繼而容以靜置1分鐘，而後觀察其外表。 -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cl ____B7 五、發明説明（15 ) 表 7 崩解時間（秒） 靜置後崩解力 使用50%乙醇粒化 39 a 使用1 0 %乙醇粒化 84 a 使用水粒化 62 b F 1 e in ο X i n S ο 1 u t a b 500 (市售産物） 46 b a:顔色完全均勻，實質無任何沈澱 b :懸浮液及少量沈澱 使用乙醇製得顆粒所衍生之錠劑，較使用水製得顆粒 所衍生之錠劑，於靜置後仍具較佳分散力。 測試例5 (崩解测試） 測試製劑A :稍後實例1所製得錠劑 B :稍後實例7所製得錠劑 C:稍後實例8所製得錠劑 測試方法 崩解時間評估偽於蒸餾水中在20 士 It：下以毎箧分鐘 4轉加速及減速，使用前述曰本藥典（第12販）崩解測試 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（ 下所述裝置來進行。 測試結果： A : 1 . 13分鐘 B : 1 . 30分鐘 C : 1 . 02分鐘 崩解測試結果顯示本發明測試製劑A至C各顯示良好 崩解力。 實例 實例1 將水加至糖精鈣且混合物以傳統方法粒化，繼而乾燥 ，過飾且選取大小，使糖精鈣顆粒粒度不少於150«π。 根據如下配方，將撤粒化塞福辛分散物質，徹晶纖維 素，低取代羥丙基繼維素（L-HPC)及聚乙烯毗咯啶_稱 重且混合一起，而後加入水，且將混合物粒化。將粒化 産物於40t：下流動空氣中乾燥17小時，且而後使用500 篩來選取大小。篩出的顆粒混合硬脂酸鎂，輕質無 水矽酸，草莓風味劑及上述依如下配方所得之粒化糖精 鈣，繼而以單孔製錠機壓縮，生成具特定重量的錠劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚·

、1T 經濟，部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Up7? A7 B7 五、發明説明（17 ) 表 8 徹粒化塞福辛分散物質 徹晶繼維素Uvicel™ PH101 ; Asahi Chemical Industry) L-HPC fLH-21； Shin-Etsu Chemical) 聚乙烯吡咯啶_ 4. 9ng (Ko 1 1 i don™ 30 ； BASF) 輕質無水矽酸 1 . 2ffig (Aerosil™ ； Tomita Seiyaku) 硬脂酸鎂 5. 9ng 糖精錚（粒度不少於150// m) 20 . Omg 草莓風味劑 7 . 5ag 448.9mg(400mg 效能） 3 8 . 9 m g 3 8.9 si g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 總計 566.2mg 實例2 將耱精鈣及輕質無水矽酸以20: 1之比例混合且而後 加入水。將所生混合物以傳統方法粒化，繼而乾燥且選 取大小，生成糖精鈣及輕質無水矽酸之粒化混合物（75-500 « m粒度）。 而後，依實例1步驟製造錠劑，惟使用21mg如上粒化 混合物取代20mg糖精鈣（實例1,表8)。 實例3 將糖精鈣及水合二氧化矽以20: 1比例混合且而後加 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） cl p7? A7 B7 五、發明説明（β ) 大 取 選50 且 5 燥{7 乾物 而合 繼混 ，狀 化粒 粒的 法矽 方化 統氧. 傳二 以合 物水 合及 混鈣 生精 所糖 ο 〇 1¾ ) 水生度 入小粒

A 劑 錠 造 製鈣 驟精 步糖 I rte 的 m ο 1 2 例代 實取 依物 ， 合 後混 而化 粒 例 實 用 〇 使8) 惟表 逑 上 之 劑 F 錠As 之B 辛 L C 福 塞TM 之on 能id 效 1 S ο raK ο ( ο 一—, 〇 4 酬 C 含啶° 造咯L-製吡之 式烯} 方乙ί8 0 0^ 相聯 1 1 交例 例量實 4 實等代 例如以取 實 惟來 rL 1L ϋ 4 - 酮 含PC啶 造(H咯 製素Btt 式維烯 方纖乙 同基聚 相丙之 1 ϋ " 例量； 5 實等 例如以 1 實 惟例 表 有 6 含 例各 實 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑 錠 之 辛 福 塞 之 能 效 實 代 取 方 同 相 1Α 例 實 以 劑 錠 之 辛 福 塞 之 會 效 量所 份1) 等ca 以ml 條he 飼 C «su ^E 吼n-0 Μ i s 乙聚「 之L \ly 5 8 _ c 表 T /IV /\ 1 素 例維 實纖 惟基 ， 甲 造基 。 製丙代 式羥取 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 方 “配 同 「P-P-I ϋι 相 Η 示 L 所 ， 8 素 表維 /fv 1 纖 例 晶 ? 實微 例如 ， 實 質 物 散 分 辛 福 塞 化 粒 徹 將 合 混 且 重 稱 圈 啶 咯 ¾ 烯 乙 聚 及

P 小 4 大劑 於取味 物選風 産筛莓 化m草 粒 ο ， 將50酸 。用砂 化使水 粒後無 物而質 合且輕 混 ，， 將時鎂 且小酸 液17脂 溶燥硬 水乾與 醇中粒 乙氣頼 % 空的 ο 5 動出 入流篩 加下 C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ο X 297公釐） 計 總 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（I9 ) 及實例1製得之粒化糖精鈣（粒度不小於150w B)且將所 生混合物以單孔製錠機壓縮，生成如實例1 (表8)相同 組成之錠劑。 實例8 如下所示配方，以實例7相同方式製造含塞福汀納之 鐽劑。 表 9 撤粒化塞福汀納分散物質 306.8ing(300mg效能） 徹晶繼維素（Avicel PH101) 29.2mg L-HPC (LH-21) 29.2mg 聚乙烯吡咯啶_(KolIidon 30) 3 . 7mg 輕質無水矽酸 0.9mg 硬脂酸鎂 4. 4 mg 糖精鈣（粒度不少於1 50 « m) 15 . Omg 草莓風味劑 5.6mg 3 9 4 . 8 m g -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. I修正 丨 I 本 年 月 補充祖4, -9丨 六、申請專利範圍 第86102101號「含乃-內醯胺抗生素之錠劑及其製法」 專利案 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (90年4月9日修正） 六申請專利範圍： 1. 一種含θ -內醯胺抗生素之錠劑，於每錠中其包含 60至85重量％之/3 -內醯胺抗生素，1至1〇重量 %之低取代羥丙基纖維素及/或交聯聚乙烯吡咯啶 酮作爲崩解劑及〇.5至2重量％之結合劑，其中錠 劑可任意含纖維素產物爲稀釋劑或崩解助劑，該低 取代羥丙基纖維素爲從纖維素以2-羥丙氧基部分 取代之衍生物，其取代度不高於25%，且其中冷-內醯胺抗生素爲塞福辛（cefixime)或塞福汀納 (cefdinir) 〇 2. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中結合劑爲聚乙 烯吡咯啶酮，羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。 3. 如申請專利範圍第1或2項之錠劑，其進一步包含0.5 至15重量％之合成性增甜劑及/或粒化合成性增甜 劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4. 如申請專利範圍第3項之錠劑，其中合成性增甜劑 或粒狀合成性增甜劑具有平均粒度不小於150 /z m。 5. 如申請專利範圍第4項之錠劑，其中合成性增甜劑 或粒狀合成性增甜劑具有粒度不小於150/z m。 6. 如申請專利範圍第3項之錠劑，其中粒狀合成性增 甜劑包含一合成性增甜劑，輕質無水矽酸及/或水 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 合二氧化矽。 7. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其包含400mg效能 的塞福辛，該錠劑重量不超過650mg。 8. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其包含300mg效能 的塞福汀納，錠劑重量不超過450mg。 9. 一種製造含；3 -內醯胺抗生素錠劑的方法，其包含 將合成性增甜劑及/或粒化合成性增甜劑，視需要 與一或多種其他添加劑，與得自申請專利範圍第1 項特定之Θ -內醯胺抗生素，崩解劑及結合劑之粒 化產物，視需要與一或多種賦形劑，藉使用乙醇， 異丙醇或乙醇水溶液或異丙醇水溶液混合，且而後 將所生混合物錠化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）