EA001089B1 - ТАБЛЕТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ β-ЛАКТАМНЫЙ АНТИБИОТИК, И СПОСОБ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ - Google Patents

ТАБЛЕТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ β-ЛАКТАМНЫЙ АНТИБИОТИК, И СПОСОБ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA001089B1
EA001089B1 EA199900359A EA199800775A EA001089B1 EA 001089 B1 EA001089 B1 EA 001089B1 EA 199900359 A EA199900359 A EA 199900359A EA 199800775 A EA199800775 A EA 199800775A EA 001089 B1 EA001089 B1 EA 001089B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
synthetic sweetener
lactam antibiotic
tablets
weight
Prior art date
Application number
EA199900359A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800775A1 (ru
Inventor
Хисами Ямагути
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA199800775A1 publication Critical patent/EA199800775A1/ru
Publication of EA001089B1 publication Critical patent/EA001089B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

Это изобретение относится к таблеткам, содержащим β-лактамный антибиотик, и к способу их изготовления. Более конкретно, оно относится к вышеуказанным таблеткам, которые можно принимать как таковые перорально, или, например, для пожилых людей, у которых есть трудности при проглатывании таблеток, в виде дисперсии, получающейся при помещении этой таблетки в стакан воды для самораспада, а также к способу изготовления таких таблеток.
Предшествующая технология
В частности, в Европе и Америке, где βлактамные антибиотики, такие как цефиксим и цефдинир, вводят обычно однократными дозами от 200 до 400 мг, дозированные единицы, будь то капсулы или таблетки, должны быть значительных размеров. Когда изготавливают капсулы, содержащие дозу, например, 400 мг, размер капсул достигает № 0, так, что не только пациенты, имеющие трудности при глотании, но и обычные взрослые пациенты избегают их приема или испытывают неприятные ощущения при приеме. Такие капсулы действительно трудно принимать внутрь. В случае таблеток также, таблетки, содержащие дозу 400 мг, обычно весят от 700 до 1000 мг и, соответственно, имеют большие размеры.
Проблемы, возникающие при приеме таких больших лекарственных форм, вызывают неприятные ощущения у пациентов. Таким образом, требуется облегчить прием этих препаратов.
В связи с этим была предпринята попытка создания лекарственной формы, которую легко принимать, путем максимально возможного уменьшения размера таблетки, и в то же время, создания лекарственной формы, которую можно принимать в виде дисперсии, получающейся в результате быстрого самораспада таблетки при помещении ее в стакан с водой или другой жидкостью, что делает доступной такую лекарственную форму для приема пожилыми пациентами или детьми, у которых есть трудности при проглатывании этой лекарственной формы. Используемое здесь выражение быстрый самораспад означает, что при помещении препарата в стакан, содержащий жидкость, такую как вода, таблетка спонтанно распадается, обычно, в течение 3 мин, предпочтительно в течение 1 мин, так, что указанный препарат можно принимать перорально в виде дисперсии без длительного ожидания при приготовлении.
На самом деле, легко изготовить таблетки, способные очень быстро распадаться при помещении в жидкость, путем включения в композицию шипучего агента, содержащего, например, комбинацию бикарбоната натрия и винной кислоты. Однако при пероральном приеме таких таблеток они начинают пениться в ротовой полости, причиняя пациенту дискомфорт или даже пугая его. Для обеспечения хорошей сохранности таких препаратов во влажной среде, необходимо использовать влагонепроницаемый упаковочный материал, который увеличивает стоимость продукта. Следовательно, при разработке лекарственной формы, которую обеспечивает настоящее изобретение, возникла сложная проблема найти такую композицию, которая бы быстро распадалась без помощи какого бы то ни было шипучего компонента.
Для изготовления таблеток, содержащих βлактамный антибиотик, которые легко глотать сами по себе, и можно также принимать в виде дисперсии, получающейся при ее самораспаде, в европейском патенте ЕР 0281200 В (японская патентная заявка-аналог: Кока1 Токкуо Коко 863-301820) описана технология, которая включает добавление микрокристаллической целлюлозы или тонко измельченной целлюлозы, в качестве первого дезинтегратора, в количестве от 24 до 70 вес.% от веса β-лактамного антибиотика и малозамещенной гидроксипропилцеллюлозы или подобного соединения, в качестве второго дезинтегратора, в количестве от 2 до 20 вес.% от того же веса.
Однако первый указанный дезинтегратор, который используется в большом количестве, увеличивает размеры таблетки. Помимо этого, доля связующего для влажного гранулирования составляет всего от 0 до 0,1 вес.% от веса антибиотика, т. е. практически ноль. Это сделано потому, что применение связующего приводит к чрезвычайно плохому самораспаду таблетки. В технологии изготовления таких таблеток, в которой не используется связующее, применяют специальный способ для обеспечения ее целостности, который включает смешивание массы антибиотика с микрокристаллической целлюлозой и перемешивание смеси с водой при приложении большой силы, без использования спирта. В результате неизбежно образуются большие куски, которые смалывают во влажном состоянии, а затем высушивают, после чего вновь смалывают, чтобы получить гранулы для дальнейшего таблетирования. Проблема заключается в неэффективности производства при использовании этих стадий.
Между тем, таблетки, содержащие амоксициллин, который является β-лактамным антибиотиком, имеются на рынке под торговым наименованием Иетохш 8о1и1аЬ 500 от Вгосабек Ркагта (Нидерланды), патентовладельца, которому был выдан вышеупомянутый европейский патент. Указанные таблетки содержат дозу 500 мг действующего вещества амоксициллина каждая (около 570 мг) и весят около 970 мг, следовательно, они очень велики и не совсем удобны для перорального приема.
Большинство β-лактамных антибиотиков имеют горький вкус. Следовательно, водные дисперсии, приготовленные из таблеток, содер3 жащих эти антибиотики, при пероральном приеме дают ощущение горечи, хотя эти же таблетки, если их принимают сами по себе, не такие горькие. Для маскировки горького вкуса необходимо, таким образом, включать в композицию подсластитель, предпочтительно, синтетический подсластитель, который эффективен в небольших количествах и, таким образом, способствует миниатюризации таблетки. Однако при включении в состав коммерческого синтетического подсластителя возникает другая проблема, а именно, ухудшение способности к самораспаду, поскольку синтетические подсластители растворимы в воде и становятся вязкими и липкими.
Описание изобретения
При разработке способа улучшения скорости самораспада таблеток и при одновременном уменьшении их размеров, были проведены исследования, касающиеся, помимо прочего, вида используемого дезинтегратора, количеств, в которых он должен добавляться в композицию, количеств связующего, размеров частиц синтетического подсластителя и способа его включения в композицию, и в результате были получены таблетки, содержащие β-лактамный антибиотик, которые имеют малые размеры, демонстрируют хорошую способность к самораспаду и могут производиться обычным способом.
Помимо этого, было обнаружено, что в случае, если гранулирование проводят с использованием этанола, изопропилового спирта или водного раствора этанола или изопропилового спирта, таблетки при самораспаде лучше диспергируются.
Таблетки, содержащие β-лактамный антибиотик настоящего изобретения, содержат на таблетку от 60 до 85% по весу β-лактамного антибиотика, от 1 до 10% по весу гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и/или поперечно-сшитого поливинилпирролидона в качестве дезинтегратора, и от 0,5 до 2% по весу связующего.
Предпочтительно, таблетки, содержащие β-лактамный антибиотик, настоящего изобретения дополнительно содержат на таблетку от 0,5 до 15% по весу синтетического подсластителя и/или гранулированного синтетического подсластителя.
Способ изготовления таблеток, содержащих β-лактамный антибиотик, настоящего изобретения характеризуется тем, что вышеперечисленные относительные доли β-лактамного антибиотика, дезинтегратора и связующего, необязательно, вместе с одним или более наполнителей, гранулируют с использованием этанола, изопропилового спирта или водного раствора этанола или изопропилового спирта; продукт гранулирования смешивают с вышеуказанной долей синтетического подсластителя и/или гранулированного синтетического подсластителя, необязательно, вместе с одним или более добавочных веществ, и полученную смесь прессуют.
β-лактамным антибиотиком для использования в настоящем изобретении является антибиотик, способный производить благоприятный эффект при пероральном приеме, и который включает, например, цефиксим и цефдинир, соответственно представленные структурными формулами, приведенными ниже, а также цефаклор, цефроксадин, цефадроксил, цефалоглицин, цефалексин, цефрадин, амоксициллин, ампициллин и т. п.
цефиксим
цефдинир
Каждая таблетка содержит такой βлактамный антибиотик в количестве от 60 до 85% по весу, предпочтительно от 65 до 80% по весу.
В результате исследований, касающихся вида используемого в практике настоящего изобретения дезинтегратора и его количества в композиции, было установлено, что, по сравнению с таким дезинтегратором солевого типа, как ЕСО 505 (товарный знак; карбоксиметилцеллюлоза-кальций), Лс-Ώΐ-δοΙ (товарный знак; поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза-натрий) и Рпто_|е1 (товарный знак; крахмалгликолевая кислота-натрий), дезинтеграторы неионного типа, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой степенью замещения (РНРС) и поперечно-сшитый поливинилпирролидон, могут обеспечивать очень хороший дезинтегрирующий эффект, даже если они добавлены в малых количествах. Гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой степенью замещения представляет собой продукт, полученный из целлюлозы путем частичного замещения группой 2гидроксипропокси, при степени замещения не выше 25%, предпочтительно от 7 до 16%.
В общем, гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой степенью замещения и поперечносшитый поливинилпирролидон включают в таблетки независимо друг от друга, хотя их можно использовать и в комбинации.
Такой дезинтегратор используется в количестве от 1 до 10 вес.%, предпочтительно от 3 до 8 вес.% от веса таблетки.
Таблетки настоящего изобретения дополнительно содержат связующее как неотъемлемую составную часть. Добавление связующего оказывает неблагоприятное влияние на способность таблеток к самораспаду, следовательно, оно нежелательно с этой точки зрения. Однако изготовление таблеток без добавления какоголибо связующего создает неудобства, о которых говорилось выше.
Были проведены исследования, касающиеся вида связующего, которое не оказывало бы неблагоприятного влияния на свойства самораспада таблетки, а также исследования, касающиеся его количества в композиции. В качестве предпочтительных связующих можно упомянуть, например, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу малой вязкости (тип Ь), гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, аравийскую камедь, декстрин, пуллулан и т.п. Из них более предпочтительными являются гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и наиболее предпочтительным поливинилпирролидон. Когда эти связующие используются в количествах от 0,5 до 2 вес.%, предпочтительно от 0,8 до 1,5 вес.%, от веса таблетки, таблетки, которые могут быстро распадаться, можно изготавливать обычным способом производства.
Поскольку β-лактамные антибиотики, например цефиксим и цефдинир, имеют очень горький вкус, необходимо добавлять синтетический подсластитель в тех случаях, когда таблетки предназначаются для приема в виде дисперсии после самораспада, например, в воде, хотя это не всегда необходимо в случаях, когда таблетки принимают сами по себе.
Что касается количества добавляемого синтетического подсластителя, которое может меняться в зависимости от его вида и активного ингредиента - β-лактамного антибиотика, то его обычно добавляют в таблетки в количестве от 0,5 до 15 вес.%, предпочтительно от 1 до 10 вес.%.
Размер частиц коммерческих синтетических подсластителей обычно мал, т.е. в среднем менее 150 мкм, а при размере частиц не менее 1 50 мкм количество подсластителей составляет самое большое 4%. Включение таких продуктов значительно уменьшает скорость дезинтеграции таблеток. Для улучшения скорости дезинтеграции ранее применяли способ, который включает применение большого количества наполнителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза. Однако включение большого количества такого наполнителя, согласно названному способу, приводит к увеличению размеров таблетки, затрудняя в дальнейшем их пероральный прием. Было обнаружено, что в случае, когда размер частиц синтетического подсластителя увеличивается или когда добавляется гранулированная смесь синтетического подсластителя и легкой безводной кремниевой кислоты, гидратированного диоксида кремния или подобных веществ, скорость дезинтеграции может быть повышена, т. е. предотвращена ее задержка.
В результате были созданы миниатюризированные таблетки, которые легко принимать сами по себе и которые при погружении в воду могут быстро распадаться, делая возможным прием в форме дисперсии.
Когда таким синтетическим подсластителем является сахарин, его соль (например, сахарин-кальций, сахарин-натрий), цикламовая кислота или ее соль (например, цикламат натрия, цикламат кальция, цикламат аммония), средний размер частиц указанного подсластителя должен быть не менее 150 мкм, предпочтительно и размер частиц должен быть не менее 150 мкм. В случае применения подсластителя, способного оказывать маскирующее горький вкус действие, в малых количествах, например аспартама, не всегда необходимо, чтобы средний размер частиц составлял не менее 150 мкм, поскольку распадаемость таблеток при их использовании изменяется мало.
Синтетический подсластитель может быть включен в состав как в форме кристаллических зерен, имеющих средний размер не менее 150 мкм, так и в форме гранулированного продукта с размерами частиц, обусловленными процессом влажного гранулирования из порошковой формы с малым средним размером частиц, или путем влажного гранулирования или сухого гранулирования из такого порошка с добавленным цветным вспомогательным веществом и/или микрокристаллической целлюлозой или другим подобным наполнителем.
Гранулированный продукт, содержащий легкую безводную кремниевую кислоту или гидратированный диоксид кремния, помимо синтетического подсластителя, можно изготовить путем смешивания синтетического подсластителя с 1-30 вес.%, относительно веса синтетического подсластителя, легкой безводной кремниевой кислоты или гидратированного диоксида кремния и гранулирования этой смеси обычным способом, при необходимости используя связующее и/или одно или более обычно используемых вспомогательных веществ. Было обнаружено, что в случае гранулированных продуктов, содержащих синтетический подсластитель вместе с легкой безводной кремниевой кислотой или гидратированным диоксидом кремния, размер частиц не имеет принципиального значения, так как способность к самораспаду не изменяется неблагоприятным образом, даже когда средний размер частиц меньше 150 мкм. Что касается других ингредиентов, которые используются при изготовлении таблеток настоящего изобретения, то можно упомянуть ингредиенты или вспомогательные вещества, которые обычно используются при производстве твердых препаратов. Так, помимо вышеупомянутого синтетического подсластителя или гранулированного синтетического подсластите7 ля в композицию могут включаться наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит, крахмал и т.п., агенты, улучшающие текучесть, такие как легкая безводная кремниевая кислота, гидратированный диоксид кремния и т. п., смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и т.п., корригенты и другие агенты, если они не ухудшают способность таблеток к самораспаду. В случае, если частицы β-лактамного антибиотика имеют большие размеры, перед использованием его можно смалывать. В этом случае, однако, для улучшения текучести порошка на этапе прессования требуется влажное или сухое гранулирование.
В предпочтительном способе изготовления таблеток настоящего изобретения вышеперечисленные дезинтеграторы и связующие, необязательно, с другими ингредиентами, добавляют к β-лактамному антибиотику, смесь гранулируют обычным способом, затем дополнительно добавляют вышеупомянутый синтетический подсластитель и/или гранулированный синтетический подсластитель, необязательно, вместе с одним или более других ингредиентов (например, агента, улучшающего текучесть, смазывающего агента, корригента), и полученную смесь подвергают таблетированию.
Когда в вышеописанном способе изготовления на этапе гранулирования используется вода, обычно получают таблетки с хорошими свойствами самораспада. В этой связи было обнаружено, что в случае, когда для гранулирования используется этанол, изопропиловый спирт или смесь воды и этанола или изопропилового спирта, можно получить таблетки с хорошими свойствами самораспада и очень хорошей способностью диспергировать, позволяющей получать водную дисперсию. Концентрация водного раствора этанола или изопропилового спирта, удобная для применения, составляет от 3 до 99% (об./об.), предпочтительно от 10 до 60% (об./об.).
Промышленная применимость
Получаемые описанным способом таблетки, содержащие β-лактамный антибиотик, имеют малые размеры. Например, таблетка, содержащая действующее вещество цефиксим 400 мг (около 449 мг), может весить не более 650 мг, а таблетка, содержащая действующее вещество цефдинир 300 мг (около 307 мг), - не более 450 мг. Такие таблетки легко принимать внутрь. В случае, когда их должны принимать пожилые люди, например, с жалобами на затруднение при глотании, для получения водной дисперсионной формы эти таблетки быстро распадаются и диспергируются при помещении в воду.
Более того, использование этанола, изопропилового спирта или водного раствора этанола или изопропилового спирта на этапе гранулирования дает возможность получать таблетки, обладающие еще лучшей диспергируемостью в воде.
Тест-пример 1 (эффект дезинтегратора).
В соответствии с составом, описанным в табл. 1, смешивали массу цефиксима, микрокристаллическую целлюлозу, один из дезинтеграторов, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния, взятые в относительных описанных пропорциях, и смесь прессовали на таблеточной машине с одним поршнем, до получения таблеток диаметром 11 мм.
Изготовленные таким способом таблетки оценивали по времени распада в 1 000 мл воды (20±1°С) с помощью тестера распада Фармакопеи Японии, но без использования диска, с подъемом и опусканием корзинки с частотой 30 циклов в минуту. Полученные таким способом данные о времени рампада представлены в табл. 2.
Таблица 1
Масса цефиксима 448,9 (содержание действующего вещества 400 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза 38,9
Дезинтегратор 38,9
Легкая безводная кремниевая кислота 1,2
Стеарат магния 5,9
Всего 533,8 мг
Таблица 2
Дезинтегратор Время распада (мин) п=6
Карбоксиметилцеллюлоза- кальций 1,2-1,3
Крахмалгликолевая кислотанатрий 1,0-1,2
Поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза-натрий 0,8-1,1
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 0,3-0,4
Поперечно-сшитый поливинилпирролидон 0,3-0,4
Как следует из табл. 2, те таблетки, которые содержат малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или поперечно-сшитый поливинилпирролидон в соответствии с настоящим изобретением, распадаются очень быстро.
Тест-пример 2 (изучение влияния связующего).
В соответствии с составом, описанным ниже в табл. 3, массу цефиксима микронизировали на мельнице стержневого типа, микрокристаллическую целлюлозу и одно из связующих, вместе с 50% (по объему) этанола гранулировали в высокоскоростной мешалке ножничного типа, после чего высушивали потоком воздуха при 40°С в течение 17 ч и сортировали по размеру просеиванием через сито с размером от9 верстий 500 мкм. Отсеянные гранулы смешивали с гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения, легкой безводной кремниевой кислотой и стеаратом магния в относительных описанных пропорциях, после чего прессовали на таблеточной машине с одним поршнем до получения таблеток, имеющих описанный вес и диаметр 11 мм.
Изготовленные таким способом таблетки оценивали по времени распада при тех же условиях, которые описаны в тест-примере 1. Полученные таким способом данные о времени распада представлены в табл. 4.
Таблица 3
Цефиксим 448,9 (содержание действующего вещества 400 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза 38,9
Связующее 4,9 (14,6)
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 38,9
Легкая безводная кремниевая кислота 1,2
Стеарат магния 5,9
Всего 538,7 мг (548,4 мг)
Таблица 4
Связующее % содержания (вес в мг) Время распада (мин) п=6
Поливинилпирроли- дон 0,9 (4,9) 0,6-0,8
Поливинилпирроли- дон 2,7(14,6) 2,1-2,1
Гидроксипропилцеллюлоза (тип Ь) 0,9 (4,9) 1,4-2,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,9 (4,9) 1,0-1,5
Как следует из табл. 4, таблетки, изготовленные с использованием поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы (типа Ь) или гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве связующего, быстро распадаются.
Тест-пример 3 (изучение размеров частиц синтетического подсластителя).
В соответствии с составом, описанным ниже в табл. 5, массу цефиксима микронизировали на мельнице стержневого типа, микрокристаллическую целлюлозу, малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и поливинилпирролидон, вместе с 50 об.% этанола гранулировали в высокоскоростной мешалке с высоким усилием сдвига ножничного типа, после чего высушивали потоком воздуха при 40°С в течение 17 ч и сортировали по размеру просеиванием через сито с размером отверстий 500 мкм. Отсеянные гранулы смешивали с легкой безводной кремниевой кислотой, стеаратом магния, порошком земляничного корригента и коммерческим сахарин-кальцием, сахарин-кальцием с большим размером частиц, приготовленным в примере 1 , который будет упоминаться позже, или с гранулированной смесью сахарин-кальция и легкой безводной кремниевой кислоты, приготовленной в примере 2, которая будет упоминаться позже, в относительных описанных пропорциях, после чего прессовали на таблеточной машине с одним поршнем, до получения таблеток, имеющих описанный вес и диаметр 11 мм.
Изготовленные таким способом таблетки оценивали по времени распада при тех же условиях, которые описаны в тест-примере 1 . Полученные таким способом данные о времени распада представлены в табл. 6.
Таблица 5
Цефиксим 448,9 (содержание действующего вещества 400 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза 38,9
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 38,9
Поливинилпирролидон 4,9
Легкая безводная кремниевая кислота 1,2
Стеарат магния 5,9
Порошок земляничного корригента 7,5
Сахарин-кальций или гранулированный сахарин-кальций 20,0
Всего 566,2 мг
Таблица 6
Синтетический подсластитель Среднее время распада (мин) п=6
Сахарин-кальций (средний размер частиц < 150 мкм) 3,0
Сахарин-кальций (средний размер частиц 150-840 мкм) 0,6
Гранулированная смесь сахаринкальция и легкой безводной кремниевой кислоты (средний размер частиц 75-500 мкм) 1,3
Как следует из табл. 6, таблетки, изготовленные с использованием сахарин-кальция с размером частиц не менее 150 мкм или гранулированной смеси сахарин-кальция и легкой безводной кремниевой кислоты, имеют значительно более короткое время распада по сравнению с таблетками, изготовленными с использованием коммерческого сахарин-кальция со средним размером частиц менее 150 мкм.
Тест-пример 4 (влияние состава раствора для гранулирования на диспергируемость таблеток).
Порцию 2 200 мл воды или водного раствора этанола использовали для гранулирования смеси 4 566 г массы цефиксима, микронизированного на мельнице стержневого типа, 405 г микрокристаллической целлюлозы, 405 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и 50,6 г поливинилпирролидона в вы11 сокоскоростной мешалке с высоким усилием сдвига, после чего высушивали потоком воздуха при 40°С в течение 17 ч и сортировали по размеру просеиванием через сито с размером отверстий 500 мкм. Отсеянные гранулы смешивали с 50,6 г легкой безводной кремниевой кислоты, 101,2 г стеарата магния, 75,9 г порошка земляничного корригента и 202,6 г сахарин-кальция (размер частиц: 150-840 мкм), после чего прессовали на ротационной таблеточной машине до получения продолговатых таблеток весом 579 мг каждая.
Изготовленные таким способом таблетки оценивали способом, описанным ниже, по времени распада, а также по диспергируемости для использования в форме дисперсии.
Время распада
Время распада оценивали в 1000 мл воды (20±1°С) с помощью тестера распада Фармакопеи Японии, но без использования диска, с подъемом и опусканием корзинки с частотой 30 циклов в минуту.
Диспергируемость после отстаивания приготовленных дисперсий.
Одну таблетку опускали в 20 мл воды, помещенной в химический стакан 50 мл, и оставляли стоять 5 мин для самораспада. Затем химический стакан осторожно встряхивали для перемешивания содержимого, а затем оставляли стоять на 1 мин, после чего осматривали внешний вид раствора.
Таблица 7
Время распада, с Диспергируемость после отстаивания
Гранулирование с использованием 50% этанола 39 а
Гранулирование с использованием 10% этанола 84 а
Гранулирование с использованием воды 62 Ь
Иешохт 8о1и1аЬ 500 (коммерческий продукт) 46 Ь
а: Полностью однородный цвет, практически без осадка.
Ь: Надосадочная жидкость и небольшое количество осадка.
Таблетки, полученные из гранул, приготовленных с использованием этанола, имеют преимущество также и в отношении диспергируемости после отстаивания по сравнению с таблетками, полученными из гранул, приготовленных с использованием воды.
Тест-пример 5 (испытание на распад).
Испытуемые препараты А: таблетки, изготовленные в примере 1 , который будет упомянут позже. В: таблетки, изготовленные в примере 7, который будет упомянут позже. С: таблетки, изготовленные в примере 8, который будет упомянут позже.
Способ испытания
Оценка времени распада проводилась в дистиллированной воде при 20±1°С, с подъемом и опусканием корзинки с частотой 4 цикла в минуту, с помощью аппарата, использование которого предписывает Фармакопея Японии (1 2 издание) для испытаний распада.
Результаты испытания:
А: 1,13 мин
В: 1,30 мин
С: 1,02 мин
Результаты испытания на распад указывают, что испытуемые препараты А-С настоящего изобретения, демонстрировали хорошую распадаемость.
Примеры
Пример 1.
К сахарин-кальцию добавляли воду, и смесь гранулировали обычным способом, после чего высушивали, просеивали и сортировали по размерам, для получения гранул сахаринакальция с размером частиц не менее 150 мкм.
В соответствии с составом, описанным ниже, микронизированную массу цефиксима, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-ГПЦ) и поливинил-пирролидон взвешивали и смешивали вместе, затем добавляли воду и смесь гранулировали. Гранулированный продукт высушивали потоком воздуха при 40°С в течение 1 7 ч, а затем сортировали по размеру просеиванием через сито с размером отверстий 500 мкм. Отсеянные гранулы смешивали со стеаратом магния, легкой безводной кремниевой кислотой, земляничным корригентом и вышеупомянутым гранулированным сахаринкальцием, согласно композиции, описанной ниже, после чего прессовали на таблеточной машине с одним поршнем, до получения таблеток, имеющих описанный вес.
Таблица 8
Масса микронизированного цефиксима 448,9 мг (содержание действующего вещества 400 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза 38, 9 мг
(АПсе1™ РН101; АзаЫ СЬеш1са1 1п<Ыз1гу) Ь-ГПЦ 38,9 мг
(ЬЫ-21; 8Ып-Е1зи Сйеш1са1) Поливинилпирролидон (КоШйоп™ 30; ВА8Р) 4,9 мг
Легкая безводная кремниевая кислота (АегозП™; Тошйа 8е1уаки) 1 ,2 мг
Стеарат магния 5,9 мг
Сахарин-кальций (размер частиц не менее 150 мкм) 20,0 мг
Порошок земляничного корригента 7,5 мг
Всего 566,2 мг
Пример 2.
Сахарин-кальций и легкую безводную кремниевую кислоту смешивали в соотношении 20:1, а затем добавляли воду. Полученную смесь гранулировали обычным способом, высушивали и сортировали по размеру до получения гранулированной смеси сахарин-кальция и легкой безводной кремниевой кислоты (с размером частиц 75-500 мкм).
Затем изготавливали таблетки согласно процедуре, описанной в примере 1 , за исключением того, что 21 мг указанной гранулированной смеси использовали вместо 20 мг сахаринкальция (пример 1, табл. 8).
Пример 3.
Сахарин-кальций и гидратированный диоксид кремния смешивали в соотношении 20:1 , а затем добавляли воду. Полученную смесь гранулировали обычным способом, высушивали и сортировали по размеру до получения гранулированной смеси сахарин-кальция и гидратированного диоксида кремния (с размером частиц 75-500 мкм).
Затем изготавливали таблетки согласно процедуре, описанной в примере 1 , за исключением того, что 21 мг указанной гранулированной смеси использовали вместо 20 мг сахаринкальция (пример 1 , табл. 8).
Пример 4.
Таблетки, содержащие 400 мг (содержание действующего вещества) цефиксима каждая, изготавливали согласно процедуре, описанной в примере 1, за исключением того, что Ь-ГПЦ примера 1 (табл. 8) была заменена таким же количеством поперечно-сшитого поливинилпирролидона (КоШбоп™ СЬ; ВА8Р).
Пример 5.
Таблетки, содержащие 400 мг (содержание действующего вещества) цефиксима каждая, изготавливали согласно процедуре, описанной в примере 1 , за исключением того, что поливинилпирролидон примера 1 (табл. 8) был заменен таким же количеством гидроксипропилцеллюлозы (НРС-Ь; Νίρροη 8оба).
Пример 6.
Таблетки, содержащие 400 мг (содержание действующего вещества) цефиксима каждая, изготавливали согласно процедуре, описанной в примере 1 , за исключением того, что поливинилпирролидон примера 1 (табл. 8) был заменен таким же количеством гидроксипропилметилцеллюлозы (ТС-5К™; 81ιίη-Εΐ5ΐι СНеш1са1).
Пример 7.
В соответствии с таким же составом, который представлен в примере 1 (табл. 8), микронизированную массу цефиксима, микрокристаллическую целлюлозу, Ь-ГПЦ и поливинилпирролидон взвешивали и смешивали, затем добавляли 50% водный раствор этанола и смесь гранулировали. Гранулированный продукт высушивали потоком воздуха при 40°С в течение 17 ч, а затем сортировали по размеру просеиванием через сито с размером отверстий 500 мкм. Отсеянные гранулы смешивали со стеаратом магния, легкой безводной кремниевой кислотой, земляничным корригентом и вышеупомянутым гранулированным сахарин-кальцием, приготовленным в примере 1 (с размером частиц не менее 1 50 мкм), и полученную смесь прессовали на таблеточной машине с одним поршнем, до получения таблеток, имеющих тот же состав, что и в примере 1 (табл. 8).
Пример 8.
В соответствии с составом, описанным ниже, цефдинирсодержащие таблетки изготавливали тем же способом, который описан в примере 7.
Таблица 9
Масса микронизированного цефдинира 306,8 мг (содержание действующего вещества 300 мг)
Микрокристаллическая целлюлоза (Ау1се1 РН101) 29,2 мг
Ь-ГПЦ (ЬН-21) 29,2 мг
Поливинилпирролидон (КоШбоп 30) 3,7 мг
Легкая безводная кремниевая кислота (Аегозб) 0,9 мг
Стеарат магния 4,4 мг
Сахарин-кальций (размер частиц не менее 150 мкм) 15,0 мг
Порошок земляничного корригента 5,6 мг
Всего 394,8 мг
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (10)

1. Таблетка, содержащая β-лактамный антибиотик, которая включает от 60 до 85 вес.% βлактамного антибиотика, от 1 до 10 вес.% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и/или поперечно-сшитого поливинилпирролидона в качестве дезинтегратора и от 0,5 до 2 вес.% связующего в одной таблетке.
2. Таблетка по п. 1 , в которой связующим является поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза.
3. Таблетка по п. 1 или 2, которая дополнительно включает от 0,5 до 15 вес.% синтетического подсластителя и/или гранулированного синтетического подсластителя.
4. Таблетка по п.3, в которой синтетический подсластитель или гранулированный синтетический подсластитель имеют средний размер частиц не менее 150 мкм.
5. Таблетка по п.4, в которой синтетический подсластитель или гранулированный синтетический подсластитель имеют размер частиц не менее 150 мкм.
6. Таблетка по п.3, в которой гранулированный синтетический подсластитель включает синтетический подсластитель и легкую безвод15 ную кремниевую кислоту и/или гидратированный диоксид кремния.
7. Таблетка по любому из пп.1-6, в которой β-лактамным антибиотиком является цефиксим или цефдинир.
8. Таблетка по п.7, которая содержит 400 мг действующего вещества цефиксима, а ее вес не превышает 650 мг.
9. Таблетка по п.7, которая содержит 300 мг действующего вещества цефдинира, а ее вес не превышает 450 мг.
10. Способ изготовления таблеток, содержащих β-лактамный антибиотик, который включает смешивание синтетического подсластителя и/или гранулированного синтетического подсластителя, необязательно, вместе с одним или более вспомогательных веществ, с гранулированным продуктом, изготовленным из βлактамного антибиотика, дезинтегратора и связующего, описанных в п.1, необязательно, вместе с одним или более наполнителей, с использованием этанола, изопропилового спирта или водного раствора этанола или изопропилового спирта, а затем таблетирование полученной смеси.
EA199900359A 1996-02-29 1997-02-21 ТАБЛЕТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ β-ЛАКТАМНЫЙ АНТИБИОТИК, И СПОСОБ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ EA001089B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4274396 1996-02-29
JP32026496 1996-11-29
PCT/JP1997/000509 WO1997031639A1 (fr) 1996-02-29 1997-02-21 COMPRIMES CONTENANT UN ANTIBIOTIQUE AU β-LACTAME ET PROCEDE POUR LEUR PRODUCTION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800775A1 EA199800775A1 (ru) 1999-02-25
EA001089B1 true EA001089B1 (ru) 2000-10-30

Family

ID=26382481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900359A EA001089B1 (ru) 1996-02-29 1997-02-21 ТАБЛЕТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ β-ЛАКТАМНЫЙ АНТИБИОТИК, И СПОСОБ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6423341B1 (ru)
EP (2) EP0890359B1 (ru)
JP (1) JP3180350B2 (ru)
KR (1) KR20040058360A (ru)
CN (2) CN1136853C (ru)
AR (1) AR006012A1 (ru)
AT (2) ATE287218T1 (ru)
AU (1) AU724946B2 (ru)
BR (1) BR9707780A (ru)
CA (1) CA2248179C (ru)
DE (2) DE69712332T2 (ru)
DK (2) DK1166651T3 (ru)
EA (1) EA001089B1 (ru)
ES (2) ES2173420T3 (ru)
HK (1) HK1015684A1 (ru)
HU (1) HU227821B1 (ru)
IL (1) IL125214A0 (ru)
MX (1) MX9806265A (ru)
NZ (2) NZ330864A (ru)
PT (2) PT890359E (ru)
TR (1) TR199801680T2 (ru)
TW (1) TW473393B (ru)
WO (1) WO1997031639A1 (ru)
ZA (1) ZA971584B (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6746105B2 (en) 1997-07-15 2004-06-08 Silverbrook Research Pty. Ltd. Thermally actuated ink jet printing mechanism having a series of thermal actuator units
US5948440A (en) * 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
CA2323680C (en) 1998-05-18 2007-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
US7399485B1 (en) * 1998-07-28 2008-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly Disintegrable solid preparation
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
IL148820A0 (en) * 1999-10-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corp Fab i inhibitors
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
FR2814679B1 (fr) * 2000-09-29 2003-04-11 Cll Pharma Compositions pharmaceutiques dispersibles a base de cephalosporines, leur procede de preparation et leur utilisation
AU2002367773A1 (en) * 2001-04-06 2003-11-03 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
JP4526247B2 (ja) * 2002-07-08 2010-08-18 第一三共株式会社 経口用セファロスポリン製剤
TW200404550A (en) * 2002-07-08 2004-04-01 Sankyo Co Cepharospolin formulation for oral use
KR20050087776A (ko) * 2002-08-13 2005-08-31 산도즈 아게 세프디니르 중간체
US7790709B2 (en) 2002-12-06 2010-09-07 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
WO2004082586A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
KR20050121209A (ko) * 2003-03-24 2005-12-26 에이씨에스 도브파 에스. 피. 에이. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)의 신규 결정 및이의 제조방법
KR20080083071A (ko) * 2003-08-08 2008-09-12 아지노모토 가부시키가이샤 나테글리니드 함유 제제
US20050059818A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Polymorph of a pharmaceutical
US20050059819A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050113355A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
JP2005162696A (ja) * 2003-12-04 2005-06-23 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤
US20050131079A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-16 Pujara Chetan P. Cefdinir oral suspension
US20080139528A1 (en) * 2003-12-10 2008-06-12 Pujara Chetan P Cefdinir oral suspension
US20060142563A1 (en) * 2004-03-16 2006-06-29 Devalina Law Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates
US20060142261A1 (en) * 2004-03-16 2006-06-29 Devalina Law Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates
US20060211676A1 (en) * 2004-03-16 2006-09-21 Devalina Law Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates
US20060069079A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Sever Nancy E Stable amorphous cefdinir
US9149482B2 (en) * 2004-05-10 2015-10-06 Lupin Ltd. Pharmaceutical formulation of cefixime for enhanced bioavailability
JP2006527064A (ja) * 2004-05-31 2006-11-30 サンア ファーマシューティカルス カンパニー リミテッド β−ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠剤及びその製造方法
PT1828167E (pt) * 2004-06-04 2014-10-08 Debiopharm Int Sa Derivados de acrilamida como agentes antibióticos
US20060099253A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-11 Wyeth Antibiotic product formulation
IL169678A (en) 2005-07-14 2010-11-30 Innova Sa Sweetener compositions
WO2007067416A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
US20070128268A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Herwig Jennewein Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic
US20090197855A1 (en) * 2006-05-01 2009-08-06 Makarand Krishnakumar Avachat Pharmaceutical compositions of cefdinir
EP2687533B1 (en) 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
EP2100610A4 (en) * 2006-12-07 2009-12-02 Daiichi Sankyo Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE
TWI405591B (zh) * 2006-12-07 2013-08-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 固形製劑之製造方法
KR101442862B1 (ko) * 2006-12-07 2014-09-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제
EP2125802A4 (en) 2007-02-16 2014-08-20 Debiopharm Int Sa SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS
TR200909785A1 (tr) * 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif ajan olarak sefdinir içeren farmasötik kompozisyonlar.
TR200909786A1 (tr) * 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefiksim içeren efervesan tablet ve granül formülasyonu.
WO2011078830A1 (en) * 2009-12-25 2011-06-30 Bilgic Mahmut Rapidly dispersing effervescent formulation
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
TR201000687A1 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar
TR201000686A1 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@
TR201001417A1 (tr) * 2010-02-25 2011-09-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A. Ş. Geliştirilmiş çözünme hızına sahip sefdinir formülasyonu
WO2011139252A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Mahmut Bilgic Efervescent formulations comprising cefdinir
EP2568959A2 (en) * 2010-05-14 2013-03-20 Mahmut Bilgic Formulations comprising a third generation cephalosporin and clavulanic acid
EA021874B1 (ru) * 2010-09-13 2015-09-30 ЛИМОНОВ, Виктор Львович Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального введения и способ ее получения
TR201009166A2 (tr) * 2010-11-05 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefdinir içeren farmasötik bileşim için üretim yöntemi
TR201010212A2 (tr) * 2010-12-08 2012-06-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefdinir içeren katı oral dozaj formu.
RS58898B1 (sr) 2012-06-19 2019-08-30 Debiopharm Int Sa Prolek derivati (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamida
WO2014051532A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Bilgic Mahmut Pharmaceutical tablet formulations comprising cefdinir
PL2903457T3 (pl) * 2012-10-02 2018-07-31 Montero Gida Sanayi Ve Ticaret A.S. Preparat mogrozydu i sposób jego wytwarzania
EP2906203B1 (en) 2012-10-11 2018-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Effervescent cefdinir formulation
EP2815743A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten formulations
US10231476B2 (en) 2014-04-04 2019-03-19 Douxmatok Ltd Sweetener compositions and foods, beverages, and consumable products made thereof
US20160242439A1 (en) 2014-04-04 2016-08-25 Douxmatok Ltd Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions
US10207004B2 (en) 2014-04-04 2019-02-19 Douxmatok Ltd Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions
LT3419628T (lt) 2016-02-26 2021-01-25 Debiopharm International Sa Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti
CN115607514B (zh) * 2021-07-16 2023-12-12 广州白云山天心制药股份有限公司 一种含有头孢地尼颗粒的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3098749A (en) * 1960-11-16 1963-07-23 Abbott Lab Sweetening agent and process of producing the same
US3336199A (en) * 1963-07-03 1967-08-15 Warner Lambert Pharmaceutical Tablet composition
DE2251250C3 (de) * 1972-10-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten
US4039673A (en) * 1973-10-30 1977-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins and cephalosporins and their production
JPS5438167B2 (ru) * 1974-04-27 1979-11-19
US4248894A (en) * 1979-01-17 1981-02-03 Life Savers, Inc. Long-lasting flavored chewing gum containing non-sugar sweetener codried on chalk or other filler and method
US4384005A (en) * 1980-09-26 1983-05-17 General Foods Corporation Non-friable, readily-soluble, compressed tablets and process for preparing same
JPS57150361A (en) * 1981-03-10 1982-09-17 Ajinomoto Co Inc Granule of dipeptide sweetener
US4352821A (en) * 1981-07-21 1982-10-05 Shaklee Corporation Sweet tableting agent
DE3266580D1 (en) * 1981-12-02 1985-10-31 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics
JPS58198268A (ja) * 1982-05-14 1983-11-18 Ajinomoto Co Inc 甘味料顆粒又はキユ−ブの製造法
US4600579A (en) * 1983-06-07 1986-07-15 Mallinckrodt, Inc. N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same
US4752485A (en) * 1984-10-05 1988-06-21 Warner-Lambert Company Novel sweetener delivery systems
US4722845A (en) * 1986-12-23 1988-02-02 Warner-Lambert Company Stable cinnamon-flavored chewing gum composition
DE3887179T2 (de) * 1987-03-02 1994-06-16 Brocades Pharma Bv Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung.
US4915948A (en) * 1987-08-31 1990-04-10 Warner-Lambert Company Tablets having improved bioadhesion to mucous membranes
JPH01206969A (ja) * 1987-10-30 1989-08-21 Takeda Chem Ind Ltd 甘味料顆粒の製造法
JPH01149728A (ja) * 1987-12-04 1989-06-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗潰瘍剤
FR2634355B1 (fr) * 1988-07-25 1990-09-14 Beghin Say Sa Nouveau produit edulcorant alimentaire a base de saccharose et d'edulcorant intense et son procede de preparation
US5085876A (en) * 1988-11-16 1992-02-04 The Nutrasweet Company Fast dissolving sweetening agent including caramel
US5114929A (en) * 1989-03-21 1992-05-19 Beecham Group P.L.C. Pharmaceutical formulation
FR2669221B1 (fr) * 1990-11-15 1993-01-15 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique.
GB9109862D0 (en) * 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE69331839T2 (de) * 1992-01-29 2002-12-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung
ES2059260B1 (es) * 1992-10-06 1995-04-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de comprimidos conteniendo diclofenaco; dispersables en agua.
JP3063438B2 (ja) * 1992-12-24 2000-07-12 田辺製薬株式会社 ドパミン誘導体含有経口投与用製剤
EP0711554A4 (en) * 1993-07-28 1997-07-23 Nippon Shinyaku Co Ltd ANTIDEPRESSANT
DE4418957A1 (de) * 1994-05-31 1995-12-07 Merck Patent Gmbh Cefixim-Zubereitung
JP2994956B2 (ja) * 1994-05-31 1999-12-27 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、その組成物およびその錠剤
ES2082723B1 (es) * 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
ES2079327B1 (es) * 1994-12-13 1996-08-01 Lilly Sa Formulaciones farmaceuticas de cefaclor.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ330864A (en) 2001-07-27
ZA971584B (en) 1997-09-10
DK1166651T3 (da) 2005-05-30
PT1166651E (pt) 2005-04-29
EP0890359A4 (ru) 1999-01-13
DE69732312D1 (de) 2005-02-24
ATE287218T1 (de) 2005-02-15
CA2248179C (en) 2007-09-18
KR20040058360A (ko) 2004-07-03
JP3180350B2 (ja) 2001-06-25
HUP9901877A3 (en) 2000-04-28
IL125214A0 (en) 1999-03-12
WO1997031639A1 (fr) 1997-09-04
MX9806265A (es) 1998-12-31
ES2173420T3 (es) 2002-10-16
CN1212626A (zh) 1999-03-31
EP1166651B1 (en) 2005-01-19
HUP9901877A1 (hu) 1999-12-28
CA2248179A1 (en) 1997-09-04
US20020192281A1 (en) 2002-12-19
US20030129227A1 (en) 2003-07-10
BR9707780A (pt) 1999-07-27
NZ512609A (en) 2003-03-28
AU1734797A (en) 1997-09-16
US20020051816A1 (en) 2002-05-02
US6423341B1 (en) 2002-07-23
EP1166651A1 (en) 2002-01-02
DE69732312T8 (de) 2006-07-27
AR006012A1 (es) 1999-07-21
HU227821B1 (en) 2012-03-28
ATE216887T1 (de) 2002-05-15
DK0890359T3 (da) 2002-07-01
EA199800775A1 (ru) 1999-02-25
AU724946B2 (en) 2000-10-05
CN1409995A (zh) 2003-04-16
DE69712332D1 (de) 2002-06-06
HK1015684A1 (en) 1999-10-22
TW473393B (en) 2002-01-21
TR199801680T2 (xx) 1999-02-22
DE69732312T2 (de) 2006-04-06
ES2231369T3 (es) 2005-05-16
EP0890359A1 (en) 1999-01-13
US20070134325A1 (en) 2007-06-14
PT890359E (pt) 2003-03-31
EP0890359B1 (en) 2002-05-02
CN1136853C (zh) 2004-02-04
DE69712332T2 (de) 2002-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001089B1 (ru) ТАБЛЕТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ β-ЛАКТАМНЫЙ АНТИБИОТИК, И СПОСОБ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ
US5211958A (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
US4950484A (en) Pharmaceutical tablet, pharmaceutical granulate and process for their preparation
CA2618977C (en) Orally disintegratable tablet
KR20050062514A (ko) 경구 투여용 분산성 정제
CN113413388A (zh) 含有枸橼酸西地那非的药物组合物、制备方法及其应用
TW492875B (en) Pharmaceutical formulations of cefaclor
EA012324B1 (ru) Быстрораспадающаяся таблетка
US20070014850A1 (en) Process for the preparation of dispersible tablets of cephalexin
AU611740B2 (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
JP2013040199A (ja) リスペリドンを含有する口腔内崩壊錠剤および苦味抑制製剤
KR100466608B1 (ko) β-락탐항생물질함유정제및그의제조방법
UA79567C2 (en) Orodispersible pharmaceutical composition of antithrombolic compound
AU762545B2 (en) Synthetic sweeteners, their production and uses thereof
KR100590696B1 (ko) 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제 및그 제조방법
CA2174538A1 (en) Base for sustained-release preparation, sustained-release preparation, and process for producing the preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): BY RU