CN115607514B - 一种含有头孢地尼颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有头孢地尼颗粒的制备方法。一种含有头孢地尼颗粒的制备方法包括以下步骤：将羟丙纤维素、胭脂红溶解到40％乙醇中配制成粘合剂；将头孢地尼、蔗糖、糊精加入到湿法制粒机中混合均匀，再向湿法制粒机中喷入配制好的粘合剂，搅拌均匀得到软材；将所得软材投入旋转挤出机内，经0.3mm孔径筛网挤出制粒，得到湿颗粒；将所得湿颗粒投入沸腾干燥机内烘干，经0.5mm孔径筛网整粒；将二氧化硅、草莓香精加入到整粒的颗粒中混合均匀即可。采用本发明方法制得的含有头孢地尼颗粒的大小均匀、粒径小，可以迅速溶解于水里，患者的用药依从性高，服用方便，非常有利于临床药品的安全性和长期储存。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种含有头孢地尼颗粒的制备方法。
背景技术
头孢地尼是日本藤泽药品工业株式会社首先研制开发的，属于半合成、广谱的第三代口服头孢菌素，其通过抑制细菌细胞壁的合成产生抗菌作用。本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均具有抗菌活性，并对大部分β内酰胺酶稳定，抗菌谱广、抗菌活性高、毒性低、副作用小。
头孢地尼对甲氧西林敏感的金葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌等革兰氏阳性菌具有很强的抗菌活性，高于头孢克肟、头孢克罗和头孢氨苄。对耐甲氧西林金葡菌(MPSA)和粪链球菌也有中等活性。对大肠杆菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性菌有较强的活性，高于头孢克罗和头孢氨苄，与头孢克肟相当，对耐头孢克罗和头孢氨苄的肺炎克雷伯氏菌、耐甲氧西林的大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血菌和黏膜炎布兰汉氏球菌也敏感。头孢地尼是对第三代头孢菌素头孢克肟的结构进行改造而来，由于结构的改造，改善了药物动力学性质，是头孢地尼具有良好的口服吸收特性，适于制备成胃肠道吸收的制剂。
头孢地尼制剂应用于临床近二十年，主要用于治疗成人或儿童的社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重、急性上额窦炎、咽炎/扁桃体炎、急性细菌性中耳炎、单纯皮肤及其组织感染等。多年临床应用实践说明，该药具有疗效好、安全性高的特性。尤其是在儿科应用的疗效与安全性得到充分证实，是美国儿科协会临床指南推荐用药。
头孢地尼原料为微黄色粉末状，水溶性差，易产生静电，且在高温、高湿和光照条件下不稳定，有关物质升高，影响其安全性和有效性。而在工业化生产过程中，无论是干法制粒、湿法制粒还是沸腾制粒机的一步制粒工艺都会产生局部的高温、高湿，对头孢地尼的稳定性带来极大的挑战，所以，如何找到一种稳定性好、简单、高效的生产制备工艺是头孢地尼的行业难题。目前市场上头孢地尼有片剂、胶囊、混悬剂、颗粒剂等几种剂型，其中片剂、胶囊剂儿童不易吞服，混悬剂为多剂量包装，需临用现配，剂量难控且用药不便，而颗粒具有分散度大、服用方便、吸收好且快等特点。
目前，国内上市的颗粒剂形态为圆形状或者不规则圆形状，而且圆形颗粒直径在2mm以上，本发明制备方法制得的头孢地尼颗粒直径可控制在0.3mm以下，与传统的螺杆挤出制粒工艺相比，本发明制得的头孢地尼颗粒的孔隙率明显降低，由可控的粒径控制工艺将旋转挤出物按照目标粒径制粒，既避免了挤出物粒径过小影响掩味效果，也避免了粒径过大而影响药物释放速度和口腔内的砂砾感。
发明人在研究中发现市售的颗粒剂普遍存在颗粒粒度分布大(粒度范围为600～2000μm)、不均匀的问题，而本发明的头孢地尼颗粒的粒度范围控制在180～380μm，粒度小且均匀，粒径分布窄。由于头孢地尼具有难溶于水的特性，如果颗粒粒径较大，很容易导致患者在服药时，头孢地尼颗粒不易溶解，服药后药杯或者口腔中容易有药物残留，导致药物溶出度以及服用后血药浓度都有波动，进而影响药物的吸收。
本发明制备方法制得的颗粒剂粒度与散剂比，飞散性和附着性较小，便于分装，容易服用，此外，本发明制备方法制得的颗粒剂与国内已上市的颗粒剂比，粒径较小，更容易与粉末药剂均匀混合，含量均匀度好，生物利用度较高，且其具有优良的溶化特性，成品率高，吞咽容易，更适合儿童患者服用，提高了患者的服药顺应性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有头孢地尼颗粒的制备方法。
有鉴于此，为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有头孢地尼颗粒的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
第一步、粘合剂的制备：
将羟丙纤维素、胭脂红加入至润湿剂中搅拌溶解，得粘合剂；
第二步、软材的制备：
将头孢地尼、蔗糖、糊精加入到湿法制粒机中，混合均匀，再向所述湿法制粒机中用喷枪喷入所述粘合剂，搅拌桨转速为300rpm、切碎刀转速为3200rpm，搅拌3min后制得软材；
第三步、湿颗粒的制备：
将所述软材投入旋转挤出机中，经0.3mm孔径筛网挤出制粒，得湿颗粒；
第四步、整粒：
将所述湿颗粒加入干燥机中，使所述湿颗粒在所述干燥机内烘干，再将烘干后的颗粒经0.5mm孔径筛网整粒，得干颗粒；
第五步、成品的制备：
将二氧化硅、草莓香精加入到所述干颗粒中，混合均匀，得含有头孢地尼颗粒成品。
优选地，以重量份计，所述羟丙纤维素5份、所述胭脂红1份、所述润湿剂80份、所述头孢地尼50份、所述蔗糖411份、所述糊精20份、所述二氧化硅10份、所述草莓香精10份。
优选地，所述润湿剂为40％乙醇。在本发明中，润湿剂用于辅助制粒，在粘合剂的配制中，将羟丙纤维素与作为色素的胭脂红一同溶解在润湿剂中以激发后续添加物蔗糖的粘性，通常润湿剂一般选择易挥发的有机溶剂，在本发明中，优选40％乙醇作为润湿剂。
优选地，所述头孢地尼的粒径D90为10～30μm。在本发明中，该粒径的头孢地尼可以在所述药物的制备过程被蔗糖粉末充分包裹，形成一种有特征形态的头孢地尼-蔗糖微粉球，能够有效保护头孢地尼在挤出制粒、烘干工序中的高温环境下不产生降解杂质，提高头孢地尼在工艺过程中的稳定性。
优选地，所述蔗糖的粒径D90小于或等于80μm。在本发明中，该粒径的蔗糖与糊精共同将头孢地尼微粒包裹，再经过粘合剂润湿，旋转挤压后，形成一层紧密、结实的保护层，提高头孢地尼在高温、高湿和光照等环境下的稳定性。此外，蔗糖的粒径D90小于等于80μm时，在该粒径条件下的蔗糖粉末拥有较大的表面积，可以充分与头孢地尼接触，在混合过程中形成一种有特征形态的头孢地尼-蔗糖微粉球，加入粘合剂后，头孢地尼-蔗糖微粉球吸收水分激发了蔗糖的粘性，让头孢地尼得到充分的包裹，进一步形成头孢地尼-蔗糖球。
优选地，所述干燥机为沸腾干燥机。在本发明中，整粒前需要将湿颗粒烘干，经过旋转挤出机挤出得到的是含水量较大的湿颗粒，如使用普通的烘箱进行干燥，容易使得颗粒间互相粘连。而使用沸腾干燥机可以使用高温气流将湿颗粒一致保持沸腾状态，同时快速带走颗粒中的水分，从而烘干湿颗粒。由于湿颗粒在整个烘干步骤中都处于沸腾状态，颗粒与热气流的接触面积大，可以迅速将湿颗粒核心内的水分带走，如采用普通烘箱干燥法，由于接触面小，容易先将颗粒外表水分带走，导致颗粒外干内湿。
优选地，所述干燥机内烘干的温度为80℃。在本发明的湿颗粒的整粒步骤中，需将湿颗粒烘干，为了避免湿颗粒烘干后出现外干内湿的现象，需要设定适当的烘干温度，在本发明中，优选的烘干温度为80℃。
优选地，所述干燥机内烘干的时长为30min。在含有头孢地尼颗粒的制备过程中，若湿颗粒烘干的时间过长，会存在颗粒的硬度过大，药物的稳定性也会下降，在服用时，不易被快速的溶解、吸收；若湿颗粒烘干的时间过短，会存在颗粒干燥程度不够，不利于整粒，在本发明中，优选的干燥机内烘干的时长为30min。
优选地，所述含有头孢地尼颗粒成品的粒径为小于或等于0.3mm。该粒径的药物颗粒可以迅速的在水里溶解，更快的被服用者吸收，使服用者的用药依从性得到提高。
在本发明中，湿颗粒的制备利用旋转挤出机将软材挤出，在本发明技术领域内，颗粒的制备常用的制备工艺为湿法制粒，多用如摇摆挤出颗粒机、沸腾制粒机或简单过筛等仪器设备来进行制粒，该类工艺制的颗粒粒度大、松散、密度小、细粉多，容易出现药物分装困难、溶出速度突变、主药与空气接触容易降解等问题。在本发明中使用的旋转挤出制粒工艺可以让软材从0.3mm孔径的筛网中挤出，由于筛网孔径小、挤压力大，筛孔处由于较大的挤出力能形成局部高温，使得蔗糖和糊精能够二次熔融，从而有效将头孢地尼包裹住，得到的颗粒粒径小、结实、密度大，可以在挤出过程中让药用辅料将主药完美包裹，形成含药颗粒，大大提高了含药颗粒的稳定性。
本发明的有益效果：
(1)根据本发明制备方法制得的含有头孢地尼颗粒的大小均匀，粒径小，可以快速的被吸收，有利于提高患者服用的依从性。
(2)根据本发明制备方法制得的含有头孢地尼颗粒的稳定性好、安全性高，有利于临床药品的安全使用和长期储存。
(3)根据本发明制备方法制得的含有头孢地尼颗粒的口味香甜，可以大大提高患者特别是儿童的服药意愿。
(4)本发明的制备方法利用旋转挤出机挤出制粒，可以得到粒径小且大小均匀的颗粒，且能在挤出过程中让药用辅料将主药头孢地尼包裹，形成含有头孢地尼的颗粒，同时亦可提高含有头孢地尼颗粒的稳定性。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。
在本发明的实施例一～实施例五中，预先将蔗糖粉碎成粒径为小于或等于80μm的粉末，再按制备步骤添加。
实施例一
一种含有头孢地尼颗粒的制备方法包括以下步骤：
第一步、粘合剂的制备：
将5份羟丙纤维素、1份胭脂红加入至80份40％乙醇中搅拌溶解，得粘合剂；
第二步、软材的制备：
将50份头孢地尼、411份蔗糖、20份糊精加入到湿法制粒机中，混合均匀，再向湿法制粒机中用喷枪喷入粘合剂，搅拌桨转速为300rpm、切碎刀转速为3200rpm，搅拌3min后制得软材；
第三步、湿颗粒的制备：
将软材投入旋转挤出机中，经0.3mm孔径筛网挤出制粒，得湿颗粒；
第四步、整粒：
将湿颗粒加入沸腾干燥机中，使湿颗粒在沸腾干燥机内在80℃的温度下烘干时长为30min使颗粒的水分为0.6％以下，再将烘干后的颗粒经0.5mm孔径筛网整粒，得干颗粒；
第五步、成品的制备：
将10份二氧化硅、10份草莓香精加入到干颗粒中，混合均匀，分装得含有头孢地尼颗粒成品。
实施例二
一种含有头孢地尼颗粒的制备方法包括以下步骤：
第一步、粘合剂的制备：
将5份羟丙纤维素、1份胭脂红加入至80份40％乙醇中搅拌溶解，得粘合剂；
第二步、软材的制备：
将50份头孢地尼、411份蔗糖、20份糊精加入到湿法制粒机中，混合均匀，再向湿法制粒机中用喷枪喷入粘合剂，搅拌桨转速为300rpm、切碎刀转速为3200rpm，搅拌3min后制得软材；
第三步、湿颗粒的制备：
将软材投入旋转挤出机中，经0.6mm孔径筛网挤出制粒，得湿颗粒；
第四步、整粒：
将湿颗粒加入沸腾干燥机中，使湿颗粒在沸腾干燥机内在80℃的温度下烘干时长为30min使颗粒的水分为0.6％以下，再将烘干后的颗粒经0.8mm孔径筛网整粒，得干颗粒；
第五步、成品的制备：
将10份二氧化硅、10份草莓香精加入到干颗粒中，混合均匀，分装得含有头孢地尼颗粒成品。
实施例三
一种含有头孢地尼颗粒的制备方法包括以下步骤：
第一步、粘合剂的制备：
将5份羟丙纤维素、1份胭脂红加入至80份纯化水中搅拌溶解，得粘合剂；
第二步、软材的制备：
将50份头孢地尼、411份蔗糖、20份糊精加入到湿法制粒机中，混合均匀，再向湿法制粒机中用喷枪喷入粘合剂，搅拌桨转速为300rpm、切碎刀转速为3200rpm，搅拌3min后制得软材；
第三步、湿颗粒的制备：
将软材投入旋转挤出机中，经0.3mm孔径筛网挤出制粒，得湿颗粒；
第四步、整粒：
将湿颗粒加入沸腾干燥机中，使湿颗粒在沸腾干燥机内在80℃的温度下烘干时长为50min使颗粒的水分为0.6％以下，再将烘干后的颗粒经0.5mm孔径筛网整粒，得干颗粒；
第五步、成品的制备：
将10份二氧化硅、10份草莓香精加入到干颗粒中，混合均匀，分装得含有头孢地尼颗粒成品。
实施例四
一种含有头孢地尼颗粒的制备方法包括以下步骤：
第一步、粘合剂的制备：
将5份羟丙纤维素、1份胭脂红加入至80份70％乙醇中搅拌溶解，得粘合剂；
第二步、软材的制备：
将50份头孢地尼、411份蔗糖、20份糊精加入到湿法制粒机中，混合均匀，再向湿法制粒机中用喷枪喷入粘合剂，搅拌桨转速为300rpm、切碎刀转速为3200rpm，搅拌3min后制得软材；
第三步、湿颗粒的制备：
将软材投入旋转挤出机中，经0.3mm孔径筛网挤出制粒，得湿颗粒；
第四步、整粒：
将湿颗粒加入沸腾干燥机中，使湿颗粒在沸腾干燥机内在80℃的温度下烘干时长为30min使颗粒的水分为0.6％以下，再将烘干后的颗粒经0.5mm孔径筛网整粒，得干颗粒；
第五步、成品的制备：
将10份二氧化硅、10份草莓香精加入到干颗粒中，混合均匀，分装得含有头孢地尼颗粒成品。
实施例五
一种含有头孢地尼颗粒的制备方法包括以下步骤：
第一步、粘合剂的制备：
将5份羟丙纤维素、1份胭脂红加入至80份40％乙醇中搅拌溶解；
第二步、软材的制备：
将50份头孢地尼、411份蔗糖、20份糊精加入到湿法制粒机中，混合均匀，再向湿法制粒机中用喷枪喷入粘合剂，搅拌桨转速为300rpm、切碎刀转速为3200rpm，搅拌3min后制得软材；
第三步、湿颗粒的制备：
将软材投入旋转挤出机中，经0.3mm孔径筛网挤出制粒，得湿颗粒；
第四步、整粒：
将湿颗粒加入沸腾干燥机中，使湿颗粒在沸腾干燥机内在50℃的温度下烘干时长为106min使颗粒的水分为0.6％以下，再将烘干后的颗粒经0.5mm孔径筛网整粒，得干颗粒；
第五步、成品的制备：
将10份二氧化硅、10份草莓香精加入到干颗粒中，混合均匀，分装得含有头孢地尼颗粒成品。
实施例六
样品测试
将实施例一～实施例五制得的含有头孢地尼颗粒成品分别放入高温(60℃)、高湿(92.5％RH)的条件下进行留样，10天后分别测定各实施例中的样品的质量属性，结果如表1所示：
其中，表1中的“溶解时间”：指将单剂量的含有头孢地尼颗粒(0.5g)倒入到50ml的水中(水温37℃)，以2圈/秒的速度进行搅拌，颗粒全部分散的时间。
表1实施例一～实施例五样品测试结果
样品测试结果分析
(1)对比实施例一和实施例二样品的留样数据可以看出，在挤出制粒时，由于实施例二的筛网孔径(0.6mm)较大，40目上的粗颗粒多，达到64.4％，制得的样品溶解时间长，15min的溶出度低，颗粒不容易分散溶解，而实施例一中样品可以在60s内充分分散溶解，15min内溶出度已经超过了85％，有效提高了药物的疗效和患者服药的依从性。
(2)对比实施例一和实施例三样品的留样数据可以看出，当实施例三样品使用纯化水为润湿剂，制得的颗粒含水量高，烘干时间长，颗粒硬度过大，40目上的粗颗粒达到了65％，溶解时间长，有关物质明显增加，稳定性较差。说明实施例一中使用40％乙醇作为润湿剂制得的头孢地尼颗粒稳定性更好，药品安全性更高。
(3)对比实施例一和实施例四样品的留样数据可以看出，当实施例四中使用70％乙醇作为润湿剂时，制得的颗粒松软，80目下细粉超过20％，溶出速度过快，15min溶出度超过90％。同时，颗粒的飞散性和附着性过大，不便于分装，容易造成装量不稳定，临床上造成服药剂量不准确。
(4)对比实施例一和实施例五样品的留样数据可以看出，实施例五中样品在50℃条件烘干了106min，留样后样品的有关物质中的杂质I、最大单杂和总杂等含量明显增大，杂含量已经超过1.5％，说明样品烘干时间过长，降低了药物的稳定性。
(5)从实施例一样品的颗粒粒度分布数据可知，根据本发明的方法制得的样品颗粒粒度超过80％都分布在230～380μm范围内，没有颗粒粒径大于425μm，而小于180μm的粉末占比不到10％，因此根据本发明制得的样品颗粒粒径小、粒度分布更加集中。
以上所述仅是本发明的实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种含有头孢地尼颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
第一步、粘合剂的制备：
将羟丙纤维素、胭脂红加入至40％乙醇中搅拌溶解；
第二步、软材的制备：
将头孢地尼、蔗糖、糊精加入到湿法制粒机中，混合均匀，再向所述湿法制粒机中喷入所述粘合剂，搅拌均匀制得软材，所述头孢地尼的粒径D90为10～30μm，所述蔗糖的粒径D90小于或等于80μm；
第三步、湿颗粒的制备：
将所述软材投入旋转挤出机中，经0.3mm孔径筛网挤出制粒，得湿颗粒；
第四步、整粒：
将所述湿颗粒加入80℃的干燥机中烘干30min，使所述湿颗粒在所述干燥机内烘干，再将烘干后的颗粒经0.5mm孔径筛网整粒，得干颗粒；
第五步、成品的制备：
将二氧化硅、草莓香精加入到所述干颗粒中，混合均匀，得含有头孢地尼颗粒成品；
以重量份计，所述羟丙纤维素5份、所述胭脂红1份、所述40％乙醇80份、所述头孢地尼50份、所述蔗糖411份、所述糊精20份、所述二氧化硅10份、所述草莓香精10份。
2.根据权利要求1所述的一种含有头孢地尼颗粒的制备方法，其特征在于，所述干燥机为沸腾干燥机。
3.根据权利要求1所述的一种含有头孢地尼颗粒的制备方法，其特征在于，所述含有头孢地尼颗粒成品的粒径为小于或等于0.3mm。
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