DE69220326T2 - Verfahren zur Herstellung von Trans-L-Hydroxy-Prolin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Trans-L-Hydroxy-ProlinInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-L-Hydroxyprolin. Trans-L-Hydroxyprolin ist eine bekannte Verbindung, die als Ausgangssubstanz bei der Synthese von Amzeimitteln, wie z.B. des Antiphlogistikums N- Acetylhydroxyprolin, nützlich ist.
- Es ist bekannt, daß Hydroxyprolin durch Extraktion aus Proteinen, z.B. Kollagen, oder durch chemische Synthese hergestellt werden kann. Beispiele bekannter chemischer Syntheseverfahren sind die Synthese aus Allylbromid und Diethylacetamidomalonsäure [Bull. Chem. Soc. Japan 46 (1973), 2924], die Synthese aus D-Glutaminsäure und die Synthese aus Glyoxal und Oxalessigsäure [J. Org. Chem. 42 (1977), 3440].
- Diese chemischen Syntheseverfahren sind jedoch für technische Anwendungen nicht geeignet, da das Produkt nur in sehr geringen Ausbeuten erhalten wird und es außerdem als ein Gemisch aus vier Isomeren vorliegt. Aus diesem Grund wird trans- L-Hydroxyprolin im allgemeinen hergestellt, indem ein aus tierischem Gewebe stammendes Protein hydrolysiert wird, wie z.B. Kollagen oder Elastin, das trans-L-Hydroxyprolin in großer Menge enthält, anschließend folgt die Isolierung durch Extraktion. Das durch ein solches Verfahren erhaltene Hydrolysat enthält jedoch neben trans-L-Hydroxyprolin noch verschiedene neutrale Aminosäuren, wie z.B. Glycin, L-Prolin, L-Alanin und L-Serin. Zur Abtrennung von trans-L-Hydroxyprolin von diesen neutralen Aminosäuren sind deshalb mehrere Reinigungsschritte erforderlich.
- Demgemäß besteht Bedarf an einem weniger komplexen Verfahren zur Herstellung von trans-L-Hydroxyprolin in technischem Maßstab. Hierfür haben die Erfinder ein Verfahren zur einfachen Reinigung und Isolierung von trans-L-Hydroxyprolin entwickelt, wobei ein Mikroorganismus in einem Kulturmedium, das ein Kollagenhydrolysat enthält, gezüchtet wird und Aminosäuren, die nicht trans-L-Hydroxyprolin sind, im Kulturmedium abgebaut werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-L-Hydroxyprolin, umfassend die Züchtung eines Mikroorganismus, der Aminosäuren, die nicht trans-L-Hydroxyprolin sind, abbauen kann, der jedoch trans-L-Hydroxyprolin im wesentlichen nicht abbauen kann oder es nur in einem geringen Maß, d.h. nicht mehr als 15 % abbauen kann, in einem ein Kollagenhydrolysat enthaltenden Kulturmedium und die Gewinnung von trans-L-Hydroxyprolin aus der resultierenden Kultur.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird trans-L-Hydroxyprolin durch Züchtung eines Mikroorganismus, der Aminosäuren, die nicht trans-L-Hydroxyprolin sind, abbauen kann, in einem ein Kollagenhydrolysat enthaltenden Medium hergestellt. In der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger Mikroorganismus verwendet werden, solange er Aminosäuren, die nicht trans-L- Hydroxyprolin sind, abbauen kann und trans-L-Hydroxyprolin im wesentlichen nicht abbaut. Der Aminosäureabbau in der vorliegenden Erfindung umfaßt intrazellulären Metabolismus, Assimilation und Dissimilation. Z.B. können Mikroorganismen, die zur Gattung Proteus, Providencia, Deleya oder Planococcus gehören, vorzugsweise Mikroorganismen, die zu den Arten Proteus mirabilis, Providencia alcalifaciens, Deleya venusta oder Planococcus citreus gehören, verwendet werden.
- Beispiele von geeigneten bevorzugten Stämmen sind Proteus mirabilis IFO 3849, Providencia alcalifaciens ATCC 9886, Deleya venusta ATCC 27125 und Planococcus citreus ATCC 14404. Diese Stämme sind bekannte Typenstämme, die für die Öffentlichkeit leicht zugänglich sind. Genauso können auch andere Stämme dieser Gattungen verwendet und durch bekannte Durchmusterungsverfahren ausgewählt werden. Die kritische Eigenschaft eines geeigneten Stammes besteht in der Fähigkeit, Aminosäuren, die nicht trans-L-Hydroxyprolin sind, wie z.B. Asparaginsäure, Threonin, Serin, Asparagin, Glutaminsäure, Prolin, Glycin, Alanin, Valin, Cystein, Methionin, Leucin, Isoleucin, Tyrosin, Phenylalanin, Histidin, Lysin, Arginin, Hydroxylysin und α-Aminobuttersäure, abzubauen, ohne trans-L-Hydroxyprolin abzubauen.
- In der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiges natürliches oder synthetisches Medium verwendet werden, solange es das Kollagenhydrolysat entweder als die einzige Kohlenstoffund Stickstoffquelle oder in Kombination mit anderen allgemein verwendeten Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, Vitaminen usw. enthält, die durch den verwendeten Mikroorganismus assimiliert werden können, und der Mikroorganismus, der Aminosäuren, die nicht trans-L-Hydroxyprolin sind, abbauen kann und der trans-L-Hydroxyprolin im wesentlichen nicht abbaut, darin effektiv gezüchtet werden kann.
- Das Kollagenhydrolysat sollte zum Kulturmedium in einer solchen Menge zugegeben werden, daß die Gesamtkonzentration der Aminosäuren im Bereich von 10 bis 300 g/l (trans-L-Hydroxyprolin: 1,5 bis 45 g/l), vorzugsweise im Bereich von 40 bis 200 g/l (trans-L-Hydroxyprolin: 6 bis 30 g/l), liegt. Das Kollagenhydrolysat kann auch während der Züchtung zum Medium zugegeben werden.
- Die Züchtung kann nach einem beliebigen Verfahren durchgeführt werden, das für den verwendeten Mikroorganismus geeignet ist, im allgemeinen wird die Züchtung jedoch unter Rühren und Belüftung durchgeführt. Die Temperatur während der Züchtung liegt normalerweise im Bereich von 25 bis 45ºC, vorzugsweise von 30 bis 40ºC. Während der Züchtung wird der pH- Wert durch Zusatz einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, auf einem Wert 7,5 bis 8,0 gehalten.
- Die Züchtung ist dann vollständig abgelaufen, wenn die Aminosäuren, die nicht trans-L-Hydroxyprolin sind, abgebaut sind, üblicherweise nach 30 bis 80 Stunden.
- Die Zellen werden aus der auf diese Weise erhaltenen Kultur abzentrifugiert und trans-L-Hydroxyprolin aus dem Überstand durch ein Reinigungsverfahren isoliert, das üblicherweise zu diesem Zweck verwendet wird, z.B. Säulenchromatographie unter Einsatz eines Ionenaustauscherharzes oder Kristallisation.
- Bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen erläutert.
- Das in den folgenden Beispielen und im Bezugsbeispiel verwendete Kollagenhydrolysat wurde folgendermaßen hergestellt.
- Zwei kg Rindshaut wurden mit 5,1 l 12 N Schwefelsäure versetzt und die Hydrolyse 12 Stunden bei 120ºC durchgeführt. Nach der Umsetzung wurden 1 kg Calciumhydroxid und 8 l Wasser zugefügt und die resultierende Suspension filtriert. Anschließend wurde das Filtrat eingeengt und das Konzentrat einer Aminosäureanalyse unter Verwendung eines Aminosäureanalysators unterworfen. Es wurde gefunden, daß das Konzentrat 630 g/l Aminosäuren enthielt, wobei der Gehalt an trans-L-Hydroxyprolin, Glycin und L-Prolin 93 g/l, 158 g/l bzw. 98 g/l betrug. Das Konzentrat wurde als das Kollagenhydrolysat verwendet.
- Medium A, das 10 g/l Pepton, 7 g/l Fleischextrakt, 3 g/l Natriumchlorid und 5 g/l Hefeextrakt (pH 7,0) umfaßte, wurde in Portionen zu je 5 ml in Teströhrchen gefüllt und in einem Autoklaven 20 Minuten bei 120ºC sterilisiert, hierdurch wurde ein Vorkulturmedium hergestellt. Eine Ösenfüllung von jedem der in Tabelle 1 aufgelisteten Mikroorganismen wurde in ein Vorkulturmedium geimpft und 24 Stunden bei 3000 unter Schütteln gezüchtet. Die resultierende Kultur wurde als Vorkultur verwendet.
- Zur Herstellung des Kulturmediums wurde ein Medium, das 40 g/l Maisquellwasser und 150 ml/l Kollagenhydrolysat (pH 7,5) enthielt, in Portionen zu je 5 ml in Teströhrchen gefüllt und in einem Autoklaven 20 Minuten bei 120ºC sterilisiert. Anschließend wurden 0,5 ml von jeder Vorkultur unter sterilen Bedingungen in jeweils ein Kulturmedium eingeimpft und 48 Stunden bei 30ºC unter Schütteln gezüchtet. 5 ml von jeder auf diese Weise erhaltenen Kultur wurden 10 Minuten bei 1000 UpM zentrifugiert, um die Zellen zu entfernen, und der Überstand mit einem Aminosäureanalysator auf die verbleibenden Aminosäuren untersucht.
- Tabelle 1 zeigt den trans-L-Hydroxyprolin-Gehalt in der Kultur, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren, und den verbleibenden Anteil von trans-L-Hydroxyprolin. Diese Werte wurden folgendermaßen berechnet:
- Gehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren =
- Gewicht des in der Kultur enthaltenen trans-L-Hydroxyprolin/ Gesamtgewicht der in der Kultur enthaltenen Aminosäuren, einschließlich trans-L-Hydroxyprolin x 100 %
- Verbleibender Anteil =
- Gewicht des nach vollständig abgelaufener Züchtung in der Kultur enthaltenen trans-L-Hydroxyprolin/ Gewicht des im Medium zu Beginn der Züchtung im Medium enthaltenen trans-L-Hydroxyprolin x 100 %
- Der trans-L-Hydroxyprolin-Gehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren, zeigt den Grad des Abbaus von Aminosäuren, die nicht trans-L-Hydroxyprolin sind, durch den Mikroorganismus. Wenn der Mikroorganismus die im Medium enthaltenen Aminosäuren, die nicht trans-L-Hydroxyprolin sind, vollständig abbaut, beträgt der Wert 100 %.
- Der verbleibende Anteil von trans-L-Hydroxyprolin zeigt den Grad des Abbaus dieser Substanz im Medium durch den Mikroorganismus. Wenn kein Abbau von trans-L-Hydroxyprolin durch den Mikroorganismus stattfindet, beträgt der Wert 100 % Tabelle 1
- In diesem Beispiel wurde zur Herstellung eines Vorkulturmediums das Medium A, das die gleiche Zusammensetzung wie in Beispiel 1 aufwies, in Portionen von jeweils 50 ml in 1-Liter- Erlenmeyerkolben gefüllt und in einem Autoklaven 15 Minuten bei 120ºC sterilisiert. Eine Ösenfüllung Proteus mirabilis IFO 3849 wurde in das Vorkulturmedium eingeimpft und 24 Stunden bei 30ºC unter Schütteln gezüchtet. Die resultierende Kultur wurde als Vorkultur verwendet.
- Getrennt davon wurden 750 ml eines Kulturmediums, das 30 g Maisquellwasser und 160 ml Kollagenhydrolysat (pH 7,5) umfaßte, in einen 2-Liter-Glasfermenter gefüllt und in einem Autoklaven 30 Minuten bei 120ºC sterilisiert. Anschließend wurden 50 ml der Vorkultur unter sterilen Bedingungen in das Kulturmedium eingeimpft und 30 Stunden bei 37ºC unter Rühren und Belüftung gezüchtet (Rotation: 1000 UpM, Belüftung: 1 VVM). Während der Züchtung wurde das Kulturmedium durch Zugabe von 5 N Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt. Der verbleibende Anteil von trans-L-Hydroxyprolin betrug 94 %, sein Gehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren, machte in der Kultur 94 % aus.
- Die auf diese Weise erhaltene Kultur (800 ml) wurde 10 Minuten bei 10 000 UpM zentrifugiert, um die Zellen zu entfernen, sodann wurde der Überstand durch eine Säule laufengelassen, die mit 200 ml eines Ionenaustauscherharzes [Diaion SK-1B (H&spplus;-Typ); Produkt von Mitsubishi Kasei Corporation] gepackt war, um Aminosäuren an das Harz zu adsorbieren. Anschließend wurde das Harz mit Wasser gewaschen und trans-L-Hydroxyprolin mit 0,2 N wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Der verbleibende Anteil von trans-L-Hydroxyprolin betrug 90 %, sein Gehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren, machte 96 % aus.
- Das Eluat wurde sodann unter vermindertem Druck eingeengt, es folgte die Zugabe von Methanol zur Fällung von Kristallen. Die Umkristallisation in Wasser ergab 10,5 g trans-L- Hydroxyprolin (Reinheit: 99,9 %).
- In diesem Beispiel wurden die gleiche Vorkultur .und das gleiche Kulturmedium wie in Beispiel 2 verwendet. Die Vorkultur (50 ml) wurde unter sterilen Bedingungen in das Kulturmedium eingeimpft, die Züchtung wurde unter Rühren und Belüftung bei 37ºC unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2 durchgeführt. 20 Stunden nach Beginn der Züchtung wurden zum Medium 160 ml Kollagenhydrolysat zugefügt. Die Züchtung war vom Beginn ab nach 60 Stunden vollständig abgelaufen. Der verbleibende Anteil von trans-L-Hydroxyprolin betrug 93 %, sein Gehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren, machte in der Kultur 90 % aus.
- Die auf diese Weise erhaltene Kultur wurde in gleicher Art und Weise wie in Beispiel 2 gereinigt, wodurch 20,8 g trans-L-Hydroxyprolin (Reinheit: 99,0 %) erhalten wurden.
- In der vorliegenden Erfindung können Mikroorganismen verwendet werden, die trans-L-Hydroxyprolin im wesentlichen nicht abbauen können oder es nur in einem geringen Maß, d.h. nicht mehr als 15 % abbauen können; z.B. beträgt der verbleibende Anteil bei Planococcus citreus ATCC 14404 85 %, wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist. Somit ist ein verbleibender Anteil von weniger als 100 % für die vorliegende Erfindung annehmbar, solange der Mikroorganismus die Fähigkeit besitzt, die anderen Aminosäuren im Medium in wesentlich größerem Ausmaß abzubauen, was durch den Wert für den Gehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren, nach der Züchtung wiedergegeben wird.
- In diesem Beispiel wurden 200 ml Kollagenhydrolysat fünffach mit Wasser verdünnt und durch eine Säule laufengelassen, die mit 200 ml eines Ionenaustauscherharzes [Diaion SK-1B (H&spplus;- Typ)] gepackt war, um Aminosäuren an das Harz zu adsorbieren. Anschließend wurde das Ionenaustauscherharzes mit Wasser gewaschen und trans-L-Hydroxyprolin mit 0,2 N wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Der verbleibende Anteil von trans-L-Hydroxyprolin betrug 76 %, sein Gehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren, machte 30 % aus.
- Sodann wurde das Eluat durch eine Säule laufengelassen, die mit 200 ml eines stark basischen Ionenaustauscherharzes [PA-412 (OH&supmin;-Typ); Produkt von Mitsubishi Kasei Corporation] gepackt war. Das Ionenaustauscherharz wurde mit Wasser gewaschen und trans-L-Hydroxyprolin mit 0,075 N Salzsäure eluiert. Der verbleibende Anteil von trans-L-Hydroxyprolin betrug 74 %, sein Gehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren, machte 61 % aus. Anschließend wurde das Eluat durch eine Säule laufengelassen, die mit 200 ml eines Ionenaustauscherharzes [Diaion SK-1B (H&spplus;-Typ)] gepackt war. Das Ionenaustauscherharz wurde mit Wasser gewaschen und trans-L-Hydroxyprolin mit 0,2 N wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Der verbleibende Anteil von trans-L-Hydroxyprolin betrug 77 %, sein Gehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren, machte 82 % aus.
- Die endgültige Ausbeute von trans-L-Hydroxyprolin nach den vorstehenden drei Chromatographieschritten betrug 43 %, sein Gehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Aminosäuren, machte 82 % aus.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von trans-L-Hydroxyprolin,
umfassend die Züchtung eines Mikroorganismus, der
Aminosäuren, die nicht trans-L-Hydroxyprolin sind, abbauen
kann, der jedoch trans-L-Hydroxyprolin im wesentlichen
nicht abbauen kann oder es nur in einem geringen Maß,
d.h. nicht mehr als 15 % abbauen kann, in einem
Kulturmedium, das ein Kollagenhydrolysat enthält, so lange,
bis die Aminosäuren, die nicht trans-L-Hydroxyprolin
sind, im Kulturmedium abgebaut sind, und danach
Gewinnung von trans-L-Hydroxyprolin aus der
resultierenden Kultur.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Mikroorganismus
zur Gattung Proteus, Providencia, Deleya oder
Planococcus gehört.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Aminosäuren, die
nicht trans-L-Hydroxyprolin sind, aus der Gruppe
Asparaginsäure, Threonin, Serin, Asparagin, Glutaminsäure,
Prolin, Glycin, Alanin, Valin, Cystein, Methionin,
Leucin, Isoleucin, Tyrosin, Phenylalanin, Histidin, Lysin,
Arginin, Hydroxylysin und α-Aminobuttersäure ausgewählt
sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Mikroorganismus
Proteus mirabilis IFO 3849, Providencia alcalifaciens
ATCC 9886, Deleya venusta ATCC 27125 oder Planococcus
citreus ATCC 14404 ist.
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