CN110698356A - N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法 - Google Patents

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胡峻
计炜
徐春夏
徐佩
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Abstract

本发明提供一种N‑苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，包含如下步骤：N‑苄基甘氨酸乙酯盐酸盐的制备：取苄胺、卤代乙酸乙酯在有机溶剂中，室温搅拌反应，HPLC检测反应完全后，加入水，萃取，有机层滴加盐酸的有机混合液，调节pH＝1～2，析出固体，过滤干燥。将N‑苄基甘氨酸乙酯盐酸盐加水搅拌溶解后，用碱调节pH＝7～8，加入有机溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到产品N‑苄基甘氨酸乙酯盐酸盐，本发明工艺操作简单，产品收率高、纯度高，易于工业化生产。

Description

N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法。
背景技术
N-苄基甘氨酸乙酯是新型***加波沙朵重要中间体，结构式为：
Figure BDA0002263901190000011
目前的合成方法(ZL031320163)是：将苄氯、甘氨酸乙酯在催化剂、有机溶剂存在的条件下反应，反应体系中还加油无水硫酸钠，反应温度为110-140℃，反应6-12小时，生成N-苄基甘氨酸乙酯。
这种合成的方法缺点是：反应过程中需要催化剂，产品生成后需要高温精馏步骤才能得到纯度高的产品，蒸馏温度高，对设备要求高，成本高。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法。
技术方案：
一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法：
1、一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，包含如下步骤：
(1)N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐的制备：取苄胺、卤代乙酸乙酯在有机溶剂中，室温搅拌反应，HPLC检测反应完全后，加入水，萃取，有机层滴加盐酸的有机混合液，调节pH＝1～2，析出固体，过滤干燥，得N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐，
反应方程式为：
Figure BDA0002263901190000012
Figure BDA0002263901190000013
X：Br或者Cl，
(2)N-苄基甘氨酸乙酯的制备：将步骤(1)中N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐加水搅拌溶解后，用碱调节pH＝7～8，加入有机溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到产品N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐。
一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，步骤(1)中，所属苄胺、卤代丁酸乙酯的摩尔比为1:1～1.5。
一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，步骤(1)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮中的一种；所述盐酸的有机混合液选自30％盐酸乙醇、30％盐酸甲醇、30％盐酸异丙醇、30％盐酸丙酮中的一种。
一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，步骤(1)中，所属苄胺、卤代丁酸乙酯的摩尔比为1:1。
一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃；所述盐酸的有机混合液为30％盐酸乙醇溶液。
一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠；所述有机溶剂为乙酸乙酯。
有益效果：本发明以苄胺为起始原料与卤代乙酸乙酯缩合，制备得到N-苄基甘氨酸乙酯的方法，路线合成步骤短、工艺操作简单，避免了高温精馏步骤，对设备要求低，所用原料成本低廉，产品收率高、纯度高，易于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：制备N-苄基甘氨酸乙酯
按照如下步骤操作：
(1)N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐的制备
在1L四口反应瓶中加入苄胺107g(1mol)，加入氯乙酸乙酯122g(1mol)，加入四氢呋喃200ml，室温反应4hr，HPLC检测基本反应完全后，加入水，萃取，有机层滴加盐酸乙醇溶液，调节pH＝1～2，析出固体，过滤干燥得到N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐207.1g，收率90.2％。
(2)N-苄基甘氨酸乙酯的制备
在1L四口反应瓶中加入上一步制备的N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐，加入水200ml，搅拌溶解,用20％氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，加入乙酸乙酯200ml提取，水层用乙酸乙酯100ml×2萃洗2次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液50℃减压浓缩至干，得到产品N-苄基甘氨酸乙酯165.5g，收率95.0％，含量检测为99.6％。
实施例2：制备N-苄基甘氨酸乙酯
按照如下步骤操作：
(1)N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐的制备
在1L四口反应瓶中加入苄胺107g(1mol)，加入氯乙酸乙酯184g(1.5mol)，加入N,N-二甲基甲酰胺200ml，室温反应3hr，HPLC检测基本反应完全后，加入水，萃取，有机层滴加盐酸异丙醇溶液，调节pH＝1～2，析出固体，过滤干燥得到N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐207.5g，收率90.3％。
(2)N-苄基甘氨酸乙酯的制备
在1L四口反应瓶中加入上一步制备的N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐，加入水200ml，搅拌溶解,用20％氢氧化钾水溶液调节pH＝7～8，加入二氯甲烷200ml提取，水层用二氯甲烷100ml×2萃洗2次。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，得到产品N-苄基甘氨酸乙酯166.1g，收率95.1％，含量检测为99.4％。
实施例3：制备N-苄基甘氨酸乙酯
按照如下步骤操作：
(1)N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐的制备
在1L四口反应瓶中加入苄胺107g(1mol)，加入溴乙酸乙酯200g(1.2mol)，加入丙酮200ml，室温反应4hr，HPLC检测基本反应完全后，加入水，萃取，有机层滴加盐酸丙酮溶液，调节pH＝1～2，析出固体，过滤干燥得到N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐208g，收率90.6％。
(2)N-苄基甘氨酸乙酯的制备
在1L四口反应瓶中加入上一步制备的N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐，加入水200ml，搅拌溶解,用20％碳酸钠水溶液调节pH＝7～8，加入乙酸乙酯200ml提取，水层用乙酸乙酯100ml×2萃洗2次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液50℃减压浓缩至干，得到产品N-苄基甘氨酸乙酯167.3g，收率95.6％，含量检测为99.5％。
对比实施例1：按照ZL031320163中实施例1合成方法，将苄氯、甘氨酸乙酯在催化剂、有机溶剂存在的条件下反应，反应体系中还加有无水硫酸钠，反应温度为110-140℃，反应6-12小时，生成N-苄基甘氨酸乙酯，反应完成后，将反应体系进行过滤，滤液经过110～125℃蒸馏处理，再进行精馏，收集142～143℃、10mmHg下的馏分，得到产品，含量在97％以上。
实施例4：N-苄基甘氨酸乙酯的含量测定
分别取本发明实施例1-4和对比实施例1制备的N-苄基甘氨酸乙酯，照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)试验，用十八烷基键合硅胶为填充剂(Waters SymmetryC18可适用，250mm×4.6mm，5μm)；流动相A为0.1％三氟乙酸，流动相B为乙腈，按下表进行梯度洗脱；柱温为30℃；流速为1.0ml/min；检测波长为230nm。
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 95 5
10 65 35
20 65 35
21 95 5
30 95 5
取本品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取N-苄基甘氨酸乙酯对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法，计算即得，实验结果见下表。
Figure BDA0002263901190000041
Figure BDA0002263901190000051
由上表结果知，按照实施例1-3的方法，N-苄基甘氨酸乙酯经过调酸成盐酸盐再调碱后得到的产品含量比对比实施例1制备的N-苄基甘氨酸乙酯较高，大部分杂质通过成盐酸盐析晶过滤和调碱后有机溶剂提取除去，收率高，并且蒸馏温度低，对生产设备的要求低，适合工业化生产。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的实质精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐的制备：取苄胺、卤代乙酸乙酯在有机溶剂中，室温搅拌反应，HPLC检测反应完全后，加入水，萃取，有机层滴加盐酸的有机混合液，调节pH＝1～2，析出固体，过滤干燥，得N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐，
反应方程式为：
Figure FDA0002263901180000011
Figure FDA0002263901180000012
X：Br或者Cl，
(2)N-苄基甘氨酸乙酯的制备：将步骤(1)中N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐加水搅拌溶解后，用碱调节pH＝7～8，加入有机溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到产品N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐。
2.如权利要求1中一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所属苄胺、卤代丁酸乙酯的摩尔比为1:1～1.5。
3.如权利要求1中一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮中的一种；所述盐酸的有机混合液选自30％盐酸乙醇、30％盐酸甲醇、30％盐酸异丙醇、30％盐酸丙酮中的一种。
4.如权利要求1中一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
5.如权利要求2中一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所属苄胺、卤代丁酸乙酯的摩尔比为1:1。
6.如权利要求3中一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃；所述盐酸的有机混合液为30％盐酸乙醇溶液。
7.如权利要求1中一种N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠；所述有机溶剂为乙酸乙酯。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242890A1 (en) * 2001-03-08 2004-12-02 Coe Diane Mary Agonists of beta-adrenoceptors
CN105622444A (zh) * 2015-12-31 2016-06-01 重庆威鹏药业有限公司 1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242890A1 (en) * 2001-03-08 2004-12-02 Coe Diane Mary Agonists of beta-adrenoceptors
CN105622444A (zh) * 2015-12-31 2016-06-01 重庆威鹏药业有限公司 1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VALENTINA ZULIANI等: "5-Benzylidene-hydantoins: Synthesis and antiproliferative activity on A549 lung cancer cell line", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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