DE60224172T2

DE60224172T2 - Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor-agonisten

Info

Publication number: DE60224172T2
Application number: DE60224172T
Authority: DE
Inventors: Keith Biggadike; Rita Field; Stephen Barry Guntrip; Edgar Looker Brian
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-03-22
Filing date: 2002-03-20
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2022-03-21
Also published as: ATE381537T1; US7045658B2; US20040157830A1; DE60224172D1; ES2296923T3; JP4143413B2; EP1370521A1; WO2002076933A1; JP2004538259A; EP1370521B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenethanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Verbindung, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere in der Prophylaxe und Behandlung respiratorischer Erkrankungen.
Es ist auf dem Gebiet bekannt, daß bestimmte Phenethanolamin-Verbindungen eine selektive stimulierende Wirkung auf die β₂-Adrenorezeptoren aufweisen, und daß sie daher bei der Behandlung von Bronchialasthma und verwandten Störungen nützlich sind. So beschreibt die GB 2 140 800 Phenethanolamin-Verbindungen, die 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl-1,3-benzoldimethanol-1-hydroxy-2-naphthalincarboxylat (Salmeterolxinafoat) einschließen, das nun klinisch bei der Behandlung solcher medizinischer Zustände verwendet wird.
Formoterol, d. h. 2-Hydroxy-5'-[(RS)-1-hydroxy-2-{[(RS)-p-methoxy-α-methylphenylethyl]amino}ethyl]formaflilid ( US 3,994,974 ), insbesondere sein Fumaratsalz, ist ein anderer wohlbekannter Adrenorezeptoragonist, der nun klinisch in der Behandlung von Bronchialasthma und verwandten Störungen verwendet wird.
Obwohl Salmeterol und die anderen kommerziell erhältlichen β₂-Adrenorezeptoragonisten effektive Bronchodilatatoren sind, ist ihre maximale Wirkungsdauer 12 Stunden, daher ist eine zweimal tägliche Dosierung häufig nötig. Es besteht daher ein klinischer Bedarf an Verbindungen mit potenter und selektiver stimulierender Wirkung auf β₂-Adrenorezeptoren mit einem vorteilhaften Wirkungsprofil.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon, worin:
m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist;
n eine ganze Zahl von 3 bis 11 ist; mit der Maßgabe, daß m + n 5 bis 19 ist, vorzugsweise 5 bis 12;
R¹ -XSO₂NR⁶R⁷ ist,
worin X-(CH₂)_p- oder C_2-6-Alkenylen ist;
R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C(O)NR⁸R⁹, Phenyl und Phenyl(C_1-4-alkyl)-,
oder R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Ring mit 5, 6 oder 7 Gliedern bilden,
und R⁶ und R⁷ jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy-substituiertem C_1-6-Alkoxy, -CO₂R⁸, -SO₂NR⁸R⁹, -CONR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R⁹ oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5, 6 oder 7 Gliedern;
R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl und Phenyl(C_1-4-alkyl)-; und
p eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, vorzugsweise von 0 bis 4;
R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl und C_1-6-Halogenalkyl;
R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R⁴ und R⁵ nicht mehr als 4 ist.
In den Verbindungen der Formel (I) ist R¹ vorzugsweise -SO₂NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, besonders bevorzugt ist R¹ -SO₂NH₂.
In den Verbindungen der Formel (I) ist die R¹-Gruppe vorzugsweise an die meta-Position relativ zu der -O-(CH₂)_n-, -O-(CH₂)₄- bzw. -O-(CH₂)₃-Bindung gebunden.
In den Verbindungen der Formel (I) sind R⁴ und R⁵ vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl, besonders bevorzugt sind R⁴ und R⁵ beide Wasserstoff.
In den Verbindungen der Formel (I) ist m geeigneterweise 4, 5 oder 6, und vorzugsweise ist m 5, und n ist geeigneterweise 3, 4, 5 oder 6. Vorzugsweise ist m 5 oder 6, und n ist 3 oder 4, so daß m + n 8, 9 oder 10 ist, vorzugsweise 9.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ia)
oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, worin
R¹ wie für Formel (I) definiert ist.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ib)
oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, worin
R¹ wie für Formel (I) definiert ist.
In den Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) ist R¹ vorzugsweise -SO₂NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, besonders bevorzugt ist R¹ -SO₂NH₂.
In den Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) ist die R¹-Gruppe vorzugsweise in meta-Position, relativ zu der -O-(CH₂)_n-, -O-(CH₂)₄- bzw. -O-(CH₂)₄-Bindung gebunden.
Es wird zu verstehen sein, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von zuvor beschriebenen besonderen und bevorzugten Gruppen umfaßt.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
3-(4-{[6-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid und
N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid
und Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
In der Definition von R¹ bedeutet die Bezeichnung "stickstoffhaltiger Ring mit 5, 6 oder 7 Gliedern" einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5, 6 oder 7 Gliedern, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder zwei andere Heteroatome unabhängig ausgewählt Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff einschließt. Geeignete Beispiele für solch einen Ring schließen Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl ein.
In der Definition von R¹ bedeutet die Bezeichnung "Heterocyclyl-Ring mit 5, 6 oder 7 Gliedern" einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5, 6 oder 7 Gliedern, der 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff einschließt. Geeignete Beispiele für solch einen Ring schließen Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl ein.
In der Definition von X schließt die Bezeichnung "Alkenylen" sowohl cis- als auch trans-Strukturen ein. Geeignete Beispiele für Alkenylen-Gruppen schließen -CH=CH- ein.
Die Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib) beinhalten ein asymmetrisches Zentrum, nämlich das Kohlenstoffatom der
Gruppe. Die vorliegende Erfindung beinhaltet beide (S)- und (R)-Enantiomere, entweder in im wesentlichen reiner Form oder in jeglichen Anteilen vermischt.
Gleichsam, wenn R⁴ und R⁵ unterschiedliche Gruppen sind, ist das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein asymmetrisches Zentrum, und die vorliegende Erfindung schließt sowohl (S)- als auch (R)-Enantiomere an diesem Zentrum ein, entweder in im wesentlichen reiner Form oder in jeglichen Anteilen vermischt.
Daher schließen die Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib) alle Enantiomere und Diastereoisomere sowie Mischungen davon in jeglichen Anteilen ein.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid,
3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid,
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid,
N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid,
N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid;
N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid;
und Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Salze und Solvate der Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib), die zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind diejenigen, worin das Gegenion oder das assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch annehmbar ist. Salze und Solvate mit nicht-pharmazeutisch annehmbaren Gegenionen oder assoziierten Lösungsmitteln liegen jedoch im Umfang der vorliegenden Erfindung, beispielsweise zur Verwendung als Zwischenstufen bei der Herstellung anderer Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate.
Mit der Bezeichnung "physiologisch funktionelles Derivat" ist ein chemisches Derivat einer Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) gemeint, das die gleiche physiologische Funktion wie die freie Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) aufweist, zum Beispiel durch die Fähigkeit, im Körper dazu umgewandelt zu werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung schließen Beispiele von physiologisch funktionellen Derivaten Ester ein.
Geeignete Salze gemäß der Erfindung schließen diejenigen ein, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden können. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz schließen diejenigen ein, die aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Triphenylessigsäure, Sulfaminsäure, Sulfanilsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Arylsulfonsäure (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure), Salicylsäure, Glutarsäure, Gluconsäure, Tricarballylsäure, Zimtsäure, substituierte Zimtsäure (beispielsweise Methyl-, Methoxy- oder Halogen-substituierte Zimtsäure, einschließlich 4-Methyl- und 4-Methoxyzimtsäure), Ascorbinsäure, Ölsäure, Naphthoesäure, Hydroxynaphthoesäure (beispielsweise 1- oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure), Naphthalinacrylsäure (beispielsweise Naphthalin-2-acrylsäure), Benzoesäure, 4-Methoxybenzoesäure, 2- oder 4-Hydroxybenzoesäure, 4-Chlorbenzoesäure, 4-Phenylbenzoesäure, Benzolacrylsäure (beispielsweise 1,4-Benzoldiacrylsäure) und Isethioninsäuren gebildet werden. Pharmazeutisch annehmbare Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie beispielsweise diejenigen von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise die von Calcium und Magnesium, und Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin.
Pharmazeutisch annehmbare Ester der Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib) können eine Hydroxyl-Gruppe aufweisen, umgewandelt in einen C_1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C_1-6-alkyl- oder Aminosäureester.
Wie vorstehend erwähnt, sind die Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (Ib) selektive β₂-Adrenorezeptoragonisten, wie gezeigt unter Verwendung von funktionellen oder Reportergenauslesungen von Zelllinien, die mit menschlichen beta-Adrenorezeptoren transfektiert wurden, wie unten beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch das Potential, eine lange Wirkungsdauer mit einem schnellen Wirkungseinsatz zu kombinieren. Weiterhin zeigen bestimmte Verbindungen einen verbesserten therapeutischen Index in Tiermodellen, relativ zu existierenden langwirkenden β₂-agonistischen Bronchodilatatoren. Als solche können die Verbindungen der Erfindung für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet sein.
Daher zeigen die Verbindungen der Formel (I), (Ia) und (Ib) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate eine Verwendbarkeit in der Prophylaxe und Behandlung klinischer Zustände, für die selektive β₂-Adrenorezeptoragonisten indiziert sind. Solche Zustände beinhalten Erkrankungen, die mit einer reversiblen Luftwegsobstruktion assoziiert sind, wie zum Beispiel Asthma, chronischobstruktive Lungenerkrankungen (COPD) (z. B. chronische und obstruktive Bronchitis, Emphysem), Infektionen des Atemtrakts und Erkrankungen des oberen Atemtrakts (z. B. Rhinitis, einschließlich saisoneller und allergischer Rhinitis).
Andere Zustände, die behandelt werden können, schließen frühzeitige Wehen, Depression, kongestives Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündliche, allergische, psoriatische und proliferative Hauterkrankungen), Zustände, wo eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z. B. peptische und Magengeschwüre), und Muskelabbauerkrankungen.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands in einem Säugetier bereit, wie einem Menschen, für das ein selektiver β₂-Adrenorezeptoragonist indiziert ist, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon umfaßt. Insbesondere stellt die vorliegenden Erfindung solch ein Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung einer mit reversibler Atemwegsobstruktion assoziierten Krankheit bereit, wie zum Beispiel Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Infektion des Atemtrakts oder Erkrankung des oberen Atemtrakts. In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung solch ein Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereit, der ausgewählt ist aus verfrühten Wehen, Depression, kongestiven Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündliche, allergische, psoriatische und proliferative Hauterkrankungen), Zustände, wo eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z. B. peptische und Magengeschwüre), und Muskelabbauerkrankungen.
Als Alternative wird hier eine Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon für die Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere für die Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands in einem Säugetier, wie zum Beispiel einem Menschen, bereitgestellt, für das ein selektiver β₂-Adrenorezeptoragonist indiziert ist. Insbesondere wird hier eine Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon für die Prophylaxe oder Behandlung einer mit reversibler Atemwegsobstruktion assoziierten Erkrankung bereitgestellt, wie Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Infektion des Atemtrakts oder Erkrankung des oberen Atemtrakts. In einem weiteren Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereitgestellt, der ausgewählt ist aus verfrühten Wehen, Depression, kongestiven Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündliche, allergische, psoriatische und proliferative Hauterkrankungen), Zustände, wo eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z. B. peptische und Magengeschwüre), und Muskelabbauerkrankungen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formeln (I), (Ia) oder (Ib) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, insbesondere zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, für den ein selektiver β₂-Adrenorezeptoragonist indiziert ist, beispielsweise eine mit reversibler Atemwegsobstruktion assoziierte Erkrankung, wie zum Beispiel Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Infektion des Atemtrakts oder Erkrankung des oberen Atemtrakts. In einem weiteren Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereitgestellt, der ausgewählt ist aus verfrühten Wehen, Depression, kongestiven Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündliche, allergische, psoriatische und proliferative Hauterkrankungen), Zuständen, wo eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z. B. peptische und Magengeschwüre), und Muskelabbauerkrankungen.
Die Menge einer Verbindung der Formeln (I), (Ia) oder (Ib) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon, die benötigt wird, um eine therapeutische Wirkung zu erreichen, wird natürlich je nach bestimmter Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Subjekt und der zu behandelnden bestimmten Störung oder Erkrankung variieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Inhalation mit einer Dosis von 0,0005 mg bis 10 mg, vorzugsweise 0,005 mg bis 0,5 mg verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt allgemein bei 0,0005 mg bis 100 mg pro Tag und vorzugsweise 0,01 mg bis 1 mg pro Tag.
Während es möglich ist, daß die Verbindung der Formeln (I), (Ia) oder (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon allein verabreicht wird, wird es bevorzugt, sie als pharmazeutische Formulierung darzubieten.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutische Bestandteile umfaßt.
Hiernach bedeutet die Bezeichnung "aktiver Bestandteil" eine Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die für die orale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre, intravenöse und intraartikuläre), intranasale, inhalatorische (einschließ lich Feinteilchenstaub oder Nebel, erzeugt durch verschiedene Arten von Meßdosisvorrichtungen mit unter Druck stehenden Aerosolen, Zerstäubern oder Insufflatoren), rektale und topische (einschließlich dermale, bukkale, sublinguale und intraokulare) Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg von beispielsweise dem Zustand und der Störung des Empfängers abhängen kann. Die Formulierungen können geeigneterweise in Einheitsdosisform dargeboten werden und können durch jedwedes Verfahren hergestellt werden, das auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt ist. Alle Verfahren beinhalten den Schritt, den aktiven Bestandteil mit dem Träger in Kontakt zu bringen, der ein oder mehrere Nebenbestandteile bildet. Allgemein werden die Formulierungen durch einheitliches und direktes Kontaktieren des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und dann, falls nötig, Formen des Produkts in die gewünschte Formulierung hergestellt.
Die erfindungsgemäße Formulierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten präsentiert werden, die jeweils eine bestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nichtwäßrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion. Der aktive Bestandteil kann auch als Bolus, Elektuarium oder Paste dargeboten werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen des aktiven Bestandteils in einer geeigneter Maschine in freifließender Form, wie beispielsweise als Pulver oder Granalie, hergestellt werden, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, gleitfähig machendem Mittel, Tensid oder Dispergiermittel. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung der pulverförmigen Verbindung in einer geeigneten Maschine, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder gekerbt werden und können so formuliert werden, daß sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitstellen.
Formulierungen für die parenterale Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen, und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen ein, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel beinhalten können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern dargeboten werden, beispielsweise in versiegelten Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur der Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers bedarf, beispielsweise Salzlösung oder Wasser für die Injektion, und zwar direkt vor der Verwendung. Die unvorbereiteten Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der vorher beschriebenen Art hergestellt werden.
Trockenpulver-Zusammensetzungen für die topische Übertragung an die Lunge durch Inhalation können beispielsweise in Kapseln und Kartuschen aus beispielsweise Gelatine, oder Blasenverpackungen aus beispielsweise laminierter Aluminiumfolie zur Verwendung in einem Inhalator oder einem Insufflator dargeboten werden. Formulierungen enthalten allgemein eine Pulvermischung für die Inhalation der erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulverbasis (Trägersubstanz), wie beispielsweise Lactose oder Stärke. Die Verwendung von Lactose wird bevorzugt. Jede Kapsel oder Kartusche kann allgemein zwischen 20 μg bis 10 mg der Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit einem anderen therapeutisch aktiven Bestandteil enthalten. Alternativ kann die Verbindung der Erfindung ohne Exzipienten dargeboten werden. Die Verpackung der Formulierung kann für eine Einheitsdosis- oder eine Mehrfachdosisübertragung geeignet sein. Im Fall der Mehrfachdosisübertragung kann die Formulierung zuvor abgemessen sein (beispielsweise wie bei Diskus, siehe GB 2242134 oder Dishaler, siehe GB 2178965 , 2129691 und 2169265 ) oder bei der Verwendung abgemessen werden (wie beispielsweise bei Turbuhaler, siehe EP 69715 ). Als Beispiel für eine Einheitsdosis-Vorrichtung ist die von Rotahaler (siehe GB 2064336 ) zu nennen. Die Diskus-Inhalationsvorrichtung umfaßt einen länglichen Streifen, gebildet aus einem Grundblatt mit einer Vielzahl von Aussparungen, die entlang der Länge beabstandet sind, und einem Abdeckblatt, das hermetisch aber ablösbar damit versiegelt ist, um eine Vielzahl von Behältern zu definieren, wobei jeder Behälter darin eine inhalierbare Formulierung enthält, enthaltend eine Verbindung der Formel (I), vorzugsweise mit Lactose kombiniert. Vorzugsweise ist der Streifen ausreichend flexibel, um in einer Rolle gewunden zu werden. Das Abdeckblatt und das Basisblatt werden vorzugsweise Führungsendteile aufweisen, die nicht miteinander versiegelt sind und mindestens eine dieser Führungsendteile ist so ausgebildet, daß er auf ein Aufwindemittel angehaftet ist. Außerdem erstreckt sich vorzugsweise das hermetische Siegel zwischen Basis- und Abdeckblättern über die gesamte Breite. Das Abdeckblatt kann vorzugsweise von dem Basisblatt in Längsrichtung von einem ersten Ende des Basisblatts her abgelöst werden.
Sprühzusammensetzungen für die topische Übertragung an die Lunge durch Inhalation können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden, übertragen aus unter Druck stehenden Packungen, wie zum Beispiel einem Dosierinhalator unter Verwendung eines geeigneten verflüssigten Treibmittel. Aerosolzusammensetzungen, die für die Inhalation geeignet sind, können entweder eine Suspension oder eine Lösung sein und enthalten allgemein die Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem anderen therapeutischen aktiven Bestandteil und einem geeigneten Treibmittel, wie beispielsweise Fluorkohlenstoff oder Wasserstoff-haltigen Chlorfluorkohlenstoff oder Mischungen daraus, insbesondere Fluorwasserstoffalkane, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder eine Mischung davon. Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas kann ebenfalls als Treibmittel verwendet werden. Die Aerosol-Zusammensetzung kann frei von Exzipienten sein oder kann gegebenenfalls zusätzliche Formulierungsexzipienten enthalten, die auf dem Gebiet wohlbekannt sind, wie beispielsweise Tenside, zum Beispiel Ölsäure oder Lecithin, und Co-Lösungsmittel, z. B. Ethanol. Unter Druck stehende Formulierungen werden allgemein in einem Behälter gehalten (z. B. einem Aluminiumbehälter), der mit einem Ventil (beispielsweise einem Meßventil) verschlossen ist und an einem Betätigungsglied angeschlossen ist, das mit einem Mundstück versehen ist.
Medikamente zur Verabreichung durch Inhalation haben wünschenswerterweise eine kontrollierte Teilchengröße. Die optimale Teilchengröße für die Inhalation in das Bronchialsystem liegt in der Regel bei 1 bis 10 μm, vorzugsweise 2 bis 5 μm. Teilchen mit einer Größe von mehr als 20 μm sind allgemein zu groß, wenn sie inhaliert werden, um die kleinen Luftwege zu erreichen. Um diese Teilchengröße zu erreichen, können die Teilchen des aktiven Bestandteils, wie hergestellt, in ihrer Größe durch konventionelle Mittel reduziert werden, beispielsweise durch Mikronisierung. Die gewünschte Fraktion kann durch Luftklassifizieren oder Sieben abgetrennt werden. Vorzugsweise werden die Teilchen kristallin sein. Wenn ein Exzipient wie Lactose eingesetzt wird, wird allgemein die Teilchengröße des Exzipienten sehr viel größer sein als die des inhalierten Medikaments der vorliegenden Erfindung. Wenn der Exzipient Lactose ist, wird diese typischerweise als gemahlene Lactose bereitgestellt, worin nicht mehr als 85% der Lactoseteilchen eine MMD von 60 bis 90 μm und nicht weniger als 15% eine MMD von weniger als 15 μm aufweisen werden.
Lösung für die Inhalation durch Vernebelung können mit einem wäßrigen Vehikel unter Zugabe von Mitteln wie Säuren oder Alkalis, Puffersalzen, Isotonizität-einstellenden Mitteln oder antimikrobiellen Mitteln formuliert werden. Sie können durch Filtration oder Erhitzen in einem Autoklaven sterilisiert werden oder als nicht-steriles Produkt dargeboten werden.
Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorium mit den üblichen Trägern dargeboten werden, wie beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykol.
Formulierungen für die topische Verabreichung in den Mund, beispielsweise bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten, umfassend den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis wie Sucrose und Gummi arabicum oder Tragacanth, und Pastillen, umfassend den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Gummi arabicum, ein.
Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind diejenigen, die eine effektive Dosis, wie vorher genannt, oder einen geeigneten Teil davon des aktiven Bestandteils beinhalten.
Es sollte verstanden werden, daß zusätzlich zu den besonders oben erwähnten Bestandteilen die Formulierungen dieser Erfindung auch andere Mittel enthalten können, die auf dem Gebiet herkömmlich sind, im Hinblick auf den fraglichen Formulierungstyp, beispielsweise können diejenigen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Formulierungen können in Kombination mit einem oder mehreren anderen Therapeutika verwendet werden oder diese beinhalten, beispielsweise gewählt aus entzündungshemmenden Mitteln, anticholinergen Mitteln (insbesondere einem M₁-, M₂- M₁/M₂- oder M₃-Rezeptorantagonisten, anderen β₂-Adrenorezeptoragonisten, Infektions-hemmenden Mitteln (beispielsweise Antibiotika, antivirale Mittel) oder Antihistaminika. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassen eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren anderen Therapeutika, zum Beispiel einem entzündungshemmenden Mittel (zum Beispiel einem Kortikosteroid oder einem NSAID), einem anticholinergen Mittel, einem anderen β₂-Adrenorezeptoragonisten, einem infektionshemmenden Mittel (z. B. ein Antibiotikum oder ein antivirales Mittel) oder einem Antihistaminikum. Bevorzugt werden Kombinationen, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einem Kortikosteroid und/oder einem anticholinergen Mittel und/oder einem PDE-4-Inhibitor. Bevorzugte Kombinationen sind diejenigen, die ein oder zwei andere Therapeutika umfassen.
Es wird dem Fachmann auf dem Gebiet klar sein, daß, wo angebracht, der andere therapeutische Bestandteil (die therapeutischen Bestandteile) je nach Eignung verwendet werden kann (z. B. als Alkalimetall oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Prodrugs oder Ester (z. B. Niederalkylester) oder als Solvate (z. B. Hydrate), um die Aktivität und/oder Stabilität und/oder physikalische Eigenschaften (z. B. Löslichkeit) des therapeutischen Bestandteils zu optimieren. Es wird auch klar sein, daß, wo angebracht, die therapeutischen Bestandteile in optisch reiner Form verwendet werden können.
Geeignete entzündungshemmende Mittel schließen Kortikosteroide und NSAIDs ein. Geeignete Kortikosteroide, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind diejenigen oralen und inhalierten Kortikosteroide und ihre Prodrugs, die eine entzündungshemmende Aktivität aufweisen. Beispiele schließen Methylprednisolon, Prednisolon, Dexamethason, Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, Beclomethasonester (z. B. der 17-Propionatester oder der 17,21-Dipropionatester), Budesonid, Flunisolid, Mometasonester (z. B. den Furoatester), Triamcinolonacetonid, Rofleponid, Ciclesonid, Butixocortpropionat, RPR-106541 und ST-126 ein. Bevorzugte Kortikosteroide schließen Fluticasonpropiona, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-[(4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester und 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, besonders bevorzugt 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester ein.
Geeignete NSAIDs schließen Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium, Phosphodiesterase-(PDE)-Inhibitoren (beispielsweise Theophyllin, PDE4-Inhibitoren oder gemischte PDE3/PDE4-Inhibitoren), Leukotrien-Antagonisten, Inhibitoren der Leukotrien-Synthese, iNOS-Inhibitoren, Tryptase- und Elastase-Inhibitoren, beta-2-Integrin-Antagonisten und Adenosin-Rezeptoragonisten oder -Antagonisten (beispielsweise Adenosin-2a-Agonisten), Cytokin-Antagonisten (z. B. Chemokin-Antagonisten) oder Inhibitoren der Cytokin-Synthese ein. Geeignete andere β₂-Adrenorezeptoragonisten beinhalten Salmeterol (z. B. als das Xinafoat), Salbutamol (z. B. als Sulfat oder freie Base), Formoterol (z. B. als Fumarat), Fenoterol oder Terbutalin und Salze davon.
Von besonderem Interesse ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem Phosphodiesterase-4-(PDE4)-Inhibitor oder einem gemischten PDE3/PDE4-Inhibitor. Der PDE4-spezifische Inhibitor, der in diesem Aspekt der Erfindung nützlich ist, kann jede Verbindung sein, von der bekannt ist, daß sie das PDE4-Enzym inhibiert oder von der entdeckt wurde, daß sie als PDE4-Inhibitor wirkt und die nur PDE4-Inhibitoren sind, nicht Verbindungen, die andere Mitglieder der PDE-Familie so gut wie PDE4 inhibieren. Allgemein wird es bevorzugt, einen PDE4-Inhibitor zu verwenden, der ein IC₅₀-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder mehr, betreffend die IC₅₀ für die PDE4-katalytische Form aufweisen, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, geteilt durch die IC₅₀ für die Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet. Für die Zwecke dieser Offenbarung wird die cAMP-katalytische Stelle, die R- und S-Rolipram mit niedriger Affinität bindet als "niedrig affine" Bindungsstelle (LPDE4) bezeichnet und die andere Form dieser katalytischen Stelle, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, wird als "hoch affine" Bindungsstelle (HPDE4) bezeichnet. Diese Bezeichnung "HPDE4" sollte nicht mit der Bezeichnung "hPDE4" verwechselt werden, die verwendet wird, um menschliches PDE4 zu bezeichnen. Ursprüngliche Experimente wurden durchgeführt, um einen [³H]-Rolipram-Bindungstest zu etablieren und zu validieren. Details dieser Arbeit werden in den im Detail unten beschriebenen Bindungstests angegeben.
Die bevorzugten PDE4-Inhibitoren für die Verwendung in dieser Erfindung werden diejenigen Verbindungen sein, die ein heilsames therapeutisches Verhältnis aufweisen, sprich Verbindungen, die vorzugsweise cAMP-katalytische Aktivität inhibieren, wobei das Enzym in der Form vorliegt, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, wodurch die Nebenwirkungen reduziert werden, die offensichtlich mit der Inhibition der Form, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, verbunden sind. Ein anderer Weg dies festzustellen, ist, daß die bevorzugten Verbindungen ein IC₅₀-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder größer im Hinblick auf die IC₅₀ für PDE4-katalytische Form, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, geteilt durch die IC₅₀ für die Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, aufweisen.
Eine weitere Verfeinerung dieses Standards ist die, worin der PDE4-Inhibitor ein IC₅₀-Verhältnis von ca. 0,1 oder größer aufweist; das Verhältnis ist das Verhältnis des IC₅₀-Werts für das Konkurrieren mit der Bindung von 1 nM [³H]R-Rolipram an eine Form von PDE4, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, über den IC₅₀-Wert für das Inhibieren der PDE4-katalytischen Aktivität einer Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet unter Verwendung von 1 μM [³H]-CAMP als das Substrat.
Beispiele nützlicher PDE4-Inhibitoren sind:
(R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon;
(R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon;
3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N2-cyano-S-methylisothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon;
cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure;
cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol];
(R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat; und
(S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat.
Am meisten bevorzugt werden solche PDE4-Inhibitoren, die ein IC⁵⁰-Verhältnis von größer als 0,5 aufweisen, und insbesondere solche Verbindungen mit einem Verhältnis von größer als 1,0. Bevorzugte Verbindungen sind cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure, 2-Carboxymethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-on und cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]; diese sind Beispiele von Verbindungen, die preferentiell an die niedrig-affine Bindungsstelle binden und die ein IC₅₀-Verhältnis von 0,1 oder größer aufweisen.
Andere interessante Verbindungen schließen ein:
Verbindungen dargelegt in US-Patent 5,552,438 , erteilt am 3. September 1996; dieses Patent und die Verbindungen, die es offenbart, sind hier vollständig durch Referenz eingeführt. Die Verbindung von besonderem Interesse, die im US-Patent 5,552,438 offenbart ist, ist cis-4-Cyano-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure (ebenfalls bekannt als Cilomalast) und seine Salze, Ester, Prodrugs oder physikalischen Formen; AWD-12-281 von Asta Medica (N. Hofgen et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6.–10. September, Edinburgh) 1998, Abst. S. 98; CAS Referenz Nr. 247584020-9); ein 9-Benzyladenin-Derivat bezeichnet als NCS-613 (INSERM); D-4118 von Chiroscience und Schering-Plough; ein Benzodiazepin-PDE4-Inhibitor, identifiziert als Cl-1018 (PD 168787) und Pfizer zugeordnet; ein Benzodioxol-Derivat offenbart durch Kyowa Hakko in WO 99/16766 ; K-34 von Kyowa Hakko; V-11294A von Napp (L. J. Landells et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (19–23. Sept., Genf) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28); Abst P2393); Roflumilast (CAS Referenz-Nr. 162401-32-3) und Pthalazinon ( WO 99/47505 , dessen Offenbarung hier durch Referenz eingeführt ist) von Byk-Gulden; Pumafentrin, (–)-p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, das ein gemischter PDE3/PDE4-Inhibitor ist, der von Byk-Gulden hergestellt und veröffentlich worden ist, nun Altana; Arofyllin unter Entwicklung durch Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 von Vemalis; oder T-440 (Tanabe Seiyaku; K. Fuji et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1):162) und T2585.
Andere mögliche PDE4- und gemischte PDE3/PDE4-Inhibitoren schließen solche in WO 01/13953 aufgeführten ein, dessen Offenbarung hier durch Referenz eingeführt ist.
Phosphodiesterase und Rolipram-Bindungstests
Testverfahren 1A
Isoliertes menschliches monozytisches PDE4 und hrPDE (menschliches rekombinantes PDE4) wurde als im wesentlichen in niedrig-affiner Form existierend bestimmt. Daher kann die Aktivität von Testverbindungen gegen die niedrig-affine Form von PDE4 unter Verwendung von Standard-Tests für eine PDE4-katalytische Aktivität unter Verwendung von 1 μM [³H]cAMP als Substrat bestimmt werden (Torphy et al., J. of Biol. Chem. Bd. 267, Nr. 3, S. 1798–1804, 1992).
Rattenhirn-Hochgeschwindigkeits-Überstände wurden als Quelle des Proteins verwendet und beide Enantiomere von [³H]-Rolipram wurde auf eine spezifische Aktivität von 25,6 Ci/mmol hergestellt. Die Standard-Testbedingungen wurden von dem veröffentlichten Verfahren so modifiziert, daß sie zu dem PDE-Testbedingungen identisch waren, mit der Ausnahme, des letzten von cAMP: 50 mM Tris HCl (pH 7,5), 5 mM MgCl₂, 50 μM 5'-AMP und 1 nM [³H]-Roliproam (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Bd. 267, Nr. 3, S. 1798–1804, 1992). Den Test ließ man 1 Stunde bei 30°C laufen. Die Reaktion wurde beendet und gebundener Ligand wurde von freiem Ligand unter Verwendung eines Brandel-Zellernters abgetrennt. Die Kompetition um die hoch-affine Bindungsstelle wurde unter Bedingungen bewertet, die zu denen identisch waren, die zur Messung der niedrig-affinen PDE-Aktivität verwendet wurde, außer daß kein [³H]-cAMP vorlag.
Testverfahren 1B
Messung der Phosphordiesterase-Aktivität
Die PDE-Aktivität wurde unter Verwendung eines [³H]cAMP-SPA- oder [³H]cGMP-SPA-Enzymtests, wie vom Verkäufer (Amersham Life Science) beschrieben, untersucht. Die Reaktionen wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen bei Raumtemperatur, in 0,1 ml Reaktionspuffer, enthaltend (als Endkonzentrationen): 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 8,3 mM MgCl₂, 1,7 mM EGTA, [³H]cAMP oder [³H]cGMP (ungefähr 2000 dpm/pmol), Enzym und verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors, durchgeführt. Man ließ den Test 1 h fortführen und wurde durch Zugabe von 50 μl SPA-Yttrium-Silicat-Kügelchen in Gegenwart von Zinksulfat beendet. Die Platten wurden geschüttelt und ließ sie bei Raumtemperatur für 20 min stehen. Die Bildung von radiaktiv markierten Produkt wurde durch Szintillationsspektrometrie bewertet.
[³H]R-Rolipram-Bindungstest
Der [³H]R-Rolipram-Bindungstest wurde durch Modifikation des Verfahrens von Schneider und Mitarbeitern, siehe Nicholson et al., Trends Pharmacol. Sci., Bd. 12, S. 19–27 (1991) und McHale et al., Mol. Pharmcol., Bd. 39, 109–113 (191) durchgeführt. R-Rolipram bindet an die katalytische Stelle von PDE4, siehe Torphy et al., Mol. Pharmacol., Bd. 39, S. 376–384 (1991). Dementsprechend stellt die Kompetition um die [³H]R-Rolipram-Bindung ein unabhängige Bestätigung der PDE4-Inhibitor-Potenzen nicht-markierter Kompetitoren bereit. Der Test wurde bei 30°C für 1 h in 0,5 μl Puffer, enthaltend (Endkonzentrationen): 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM MgCl₂, 0,05% Rinderserumalbumin, 2 nM [³H]R-Rolipram (5,7 × 104 dpm/pmol) und verschiedenen Konzentrationen nicht-radioaktiv markierter Inhibitoren, durchgeführt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2,5 ml eiskaltem Reaktionspuffer (ohne [³H]R-Rolipram) und eine schnelle Vakuumfiltration (Brandel-Zellernter) durch Whatman GF/B-Filter, die in 0,3% Polyethylenimin eingeweicht worden waren, beendet. Die Filter wurde mit zusätzlichen 7,5 ml kaltem Puffer gewaschen, getrocknet und durch Flüssig-Szintillationsspektrometrie gezählt.
Geeignete anticholinerge Mittel sind diejenigen Verbindungen, die als Antagonisten auf den Muscarinsäure (muscarinic)-Rezeptor wirken, insbesondere diejenigen Verbindungen, die Antagonisten der M₁- und M₂-Rezeptoren sind. Beispielhafte Verbindungen schließen die Alkaloide der Belladonna-Pflanzen, wie illustriert durch solche wie Atropin, Scopolamin, Homatropin, Hyoscyamin; diese Verbindungen werden üblicherweise als Salz verabreicht, da es sich um tertiäre Amine handelt. Diese Arzneimittel, insbesondere die Salzformen, sind leicht von einer Anzahl kommerzieller Quellen erhältlich oder können durch Literaturdaten hergestellt oder gemacht werden, nämlich:
Atropin – CAS-51-55-8 oder CAS-51-48-1 (wasserfreie Form), Atropinsulfat – CAS-5908-99-6; Atropinoxid – CAS-4438-22-6 oder dessen HCl-Salz – CAS-4574-60-1 und Methylatropinnitrat – CAS-52-88-0.
Homatropin – CAS-87-00-3, Hydrobromidsalz – CAS-51-56-9, Methylbromidsalz – CAS-80-49-9.
Hyoscyamin(d,l) – CAS-101-31-5, Hydrobromidsalz – CAS-306-03-6 und Sulfatsalz – CAS-6835-161.
Scopolamin – CAS-51-34-3, Hydrobromidsalz – CAS-6533-68-2, Methylbromidsalz – CAS-155-41-9.
Bevorzugte anticholinerge Mittel schließen Ipratropium (z. B als Bromid), verkauft unter dem Namen Atrovent, Oxitropium (z. B. als Bromid) und Tiotropium (z. B. als Bromid) (CAS-139404-48-1) ein. Von Interesse sind auch: Methanthelin (CAS-53-46-3), Propanthelinbromid (CAS-50-34-9), Anisotropinmethylbromid oder Valpin 50 (CAS-80-50-2), Clidiniumbromid (Quarzan, CAS-3485-62-9), Copyrrolat (Robinul), Isopropamidiodid (CAS-71-81-8), Mepenzolatbromid ( US-Patent 2,918,408 ), Tridihexethylchlorid (Pathilon, CAS-4310-35-4) und Hexocycliummethylsulfat (Tral, CAS-115-63-9). Siehe auch Cyclopentolathydrochlorid (CAS-5870-29-1), Tropicamid (CAS-1508-75-4), Trihexyphenidylhydrochlorid (CAS-144-11-6), Pirenzepin (CAS-29868-97-1), Telenzepin (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 oder Methoctramin und die Verbindungen, die in WO 01/04118 offenbart sind, dessen Offenbarung hier durch Referenz eingeführt ist.
Geeignete Antihistaminika (auch bezeichnet als H₁-Rezeptor-Antagonisten) schließen irgendeinen oder mehrere der vielen Antagonisten ein, von denen bekannt ist, daß sie H₁-Rezeptoren inhibieren und für die menschliche Verwendung sicher sind. Alles sind reversible, kompetitive Inhibitoren der Wechselwirkung von Histamin mit H₁-Rezeptoren. Die Hautzahl dieser Inhibitoren, im wesentlichen Antagonisten der ersten Generation, haben eine Kernstruktur, die durch die folgende Formel dargestellt werden kann:
Diese verallgemeinerte Struktur stellt drei Arten von Antihistaminika dar, die allgemein zur Verfügung stehen: Ethanolamine, Ethylendiamine und Alkylamine. Zusätzlich schließen andere Antihistaminika der ersten Generation diejenigen ein, die dadurch gekennzeichnet werden können, daß sie auf Piperizin und Phenothiazinen basieren. Antagonisten der zweiten Generation, die nicht-sedierend wirken, haben eine ähnliche Struktur-Aktivitätsbeziehung darin, daß die Kern-Ethylen-Gruppe beibehalten (die Alkylamine) oder die tertiäre Amin-Gruppe mit Piperizin oder Piperidin nachahmen. Beispielhafte Antagonisten sind die folgenden:
Ethanolamine: Carbinoxaminmaleat, Clemastinfumarat, Diphenylhydraminhydrochlorid und Dimenhydrinat.
Ethylendiamine: Pyrilaminamleat, Tripelennamin-HCl und Tripelennamincitrat.
Alkylamine: Chlorpheniramin und seine Salze, wie das Maleatsalz, und Acrivastin.
Piperazine: Hydroxyzin-HCl, Hydroxyzinpamoat, Cyclizin-HCl, Cyclizinlactat, Meclizin-HCl und Cetrizin-HCl.
Piperidine: Astemizol, Levocabastin-HCl, Loratadin oder seine Descarboethoxy-Analoga und Terfenadin und Fexofenadinhydrochlorid oder andere pharmazeutisch annehmbare Salze.
Azelastinhydrochlorid ist noch ein weiterer H₁-Rezeptor-Antagonist, der in Kombination mit einem PDE4-Inhibitor verwendet werden kann.
Beispiele für bevorzugte Antihistaminika schließen Methapyrilen und Loratadin ein.
Die Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einem PDE4-Inhibitor umfaßt.
Die Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einem Kortikosteroid umfaßt.
Die Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit anticholinergen Mittel umfaßt.
Die Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einem Antihistaminikum umfaßt.
Die Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit PDE4-Inhibitor und einem Kortikosteroid umfaßt.
Die Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einem anticholinergen Mittel und einem PDE4-Inhibitor umfaßt.
Die zuvor betreffenden Kombinationen können zweckdienlich zur Verwendung in der Form einer pharmazeutischen Formulierung dargeboten werden, und daher stellen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination, wie zuvor definiert, zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Die individuellen Verbindungen solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden. Geeignete Dosen bekannter Therapeutika werden von dem Fachmann auf dem Gebiet einfach erkannt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon bereitgestellt, das ein Verfahren wie nachstehend definiert umfaßt, gefolgt von den folgenden Schritt in jeder möglichen Reihenfolge:

(i) optionale Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen;
(ii) optionale Trennung eines Enantiomers aus einer Mischung von Enantiomeren;
(iii) optionale Umwandlung des Produkts in das entsprechende Salz, Solvat oder physiologisch funktionelle Derivat davon.

In einem allgemeinen Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) durch Entfernen der Schutzgruppen einer geschützten Zwischenstufe erhalten werden, beispielsweise der Formel (II):
oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m und n wie für die Formel (I), (Ia) oder (Ib) definiert sind, und R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder Schutzgruppe sind, mit der Maßgabe, daß mindestens eins von R⁸ und R⁹ eine Schutzgruppe ist.
Geeignete Schutzgruppen können jede herkömmliche Schutzgruppe sein, wie zum Beispiel die in "Protective Groups in Organic Synthesis", von Theodors W. Greene und Peter G. M. Wuts, 3. Auflage (John Wiley & Sons, 1999) beschriebenen. Beispiele für geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen, dargestellt durch R⁸, sind Ester, wie beispielsweise Acetatester, Aralkyl-Gruppen, wie beispielsweise Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, und Tetrahydropyranyl. Beispiele für geeignete Amino-Schutzgruppen, dargestellt durch R⁹, schließen Benzyl, α-Methylbenzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Acyl-Gruppen ein, wie zum Beispiel Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.
Wie der Fachmann auf dem Gebiet anerkennen wird, kann die Verwendung solcher Schutzgruppen einen orthogonalen Schutz von Gruppen in Verbindungen der Formel (II) einschließen, um eine selektive Entfernung von einer Gruppe in einer Gegenwart von einer anderen zu erleichtern und so eine selektive Funktionalisierung einer einzelnen Amino- oder Hydroxyl-Funktion zu ermögliche. Beispielsweise kann die -CH(OH)-Gruppe orthogonal geschützt sein, wobei beispielsweise eine Trialkylsilyl-Gruppe wie Triethylsilyl verwendet wird. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird auch andere orthogonale Schutzstrategien anerkennen, die durch herkömmliche Mittel wie beispielsweise in Theodors W. Greene (siehe oben) beschrieben, zur Verfügung stehen.
Die Entfernung der Schutzgruppen zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) kann unter Verwendung herkömmlicher Techniken bewirkt werden. Wenn beispielsweise R⁸ und/oder R⁹ eine Aralkyl-Gruppe ist, kann dies durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators (z. B. Palladium auf Kohle und/oder Palladiumhydroxid auf Kohle) abgespalten werden.
Wenn R⁸ Tetrahydropyranyl ist, kann dies durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen abgespalten werden. Durch R⁹ dargestellte Acyl-Gruppen können durch Hydrolyse entfernt werden, beispielsweise mit einer Base wie Natriumhydroxid, oder eine Gruppe wie Trichlorethoxycarbonyl kann durch Reduktion mit beispielsweise Zink und Essigsäure entfernt werden. Andere Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen können in Theodors W. Greene (siehe oben) gefunden werden.
Die enantiomeren Verbindungen der Erfindung können erhalten werden durch (i) Trennen der Komponenten des entsprechenden racemischen Gemischs, zum Beispiel durch eine chirale Chromatographiesäule, enzymatische Trennungsverfahren oder Herstellen und Trennen geeigneter Diastereoisomere, oder durch (ii) Direktsynthese aus den entsprechenden chiralen Zwischenstufen durch die hierin beschriebenen Verfahren.
Optionale Umwandlungen einer Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) in ein entsprechendes Salz kann zweckdienlich durch Umsetzen mit der entsprechenden Säure oder Base bewirkt werden. Optionale Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) in ein entsprechendes Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat kann durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (I) und (II) können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (III):
oder einem Salz oder Solvat davon hergestellt werden, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) oder (II) definiert sind, und R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (III) in eine Verbindung der Formel (I) oder (II) kann durch Reduzieren der Dreifachbindung bewirkt werden. Das Reduzieren kann durch jedes geeignete Verfahren wie Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators bewirkt werden, zum Beispiel Palladium/Aktivkohle, Palladiumhydroxid auf Kohle oder Platinoxid.
Falls R⁸ und/oder R⁹ eine Schutzgruppe sind, die durch Hydrogenolyse spaltbar ist, dann kann sie unter den für die Reduktion der Dreifachbindung in der Verbindung der Formel (III) verwendeten Bedingungen entfernt werden, um eine Verbindung der Formel (I) direkt oder eine Verbindung der Formel (II), worin eins von R⁸ und R⁹ Wasserstoff ist, zu ergeben.
Verbindungen der Formel (III) können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (IV):
oder einem Salz oder Solvat davon hergestellt werden, worin R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, m und n wie für die Verbindung der Formel (III) definiert sind; durch Kupplung mit einer Verbindung der Formel (V):
worin R¹, R² und R³ wie für die Verbindung der Formel (III) definiert sind, und L eine Abgangsgruppe ist, wie eine Halogen-Gruppe (typischerweise Brom oder Iod) oder ein Sulfonatester wie Halogenalkylsulfonat (typischerweise Trifluormethansulfonat) oder ein Vorläufer davon (worin ein oder mehrere der Substituenten R¹, R² oder R³ eine Gruppe ist, die in die gewünschte Gruppe R¹, R² oder R³ umwandelbar ist).
Die Kupplung der Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) wird zweckdienlich in Gegenwart eines Katalysatorsystems wie (Triphenylphosphin)palladiumdichlorid mit Kupferiodid und einer organischen Base wie Trialkylamin, zum Beispiel Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril oder Dimethylformamid, bewirkt.
Verbindungen der Formel (V) sind kommerziell erhältlich oder können durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) können durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (VI):
oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R⁸ wie für die Verbindung der Formel (IV) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VII): NHR₉CR⁴R⁵(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-2-C≡CH (VII)worin R⁴, R⁵, R⁹, m und n wie für die Verbindung der Formel (II) definiert sind, hergestellt werden.
Die Kupplung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) kann durch einfaches Mischen und gegebenenfalls Erhitzen der Verbindungen zusammen, entweder unvermischt oder in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder einem Alkohol wie n-Butanol bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (VII) können durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (VIII): L¹CR₄R₅(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-2-C≡CH (VIII)worin R⁴, R⁵, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind, und L¹ eine Abgangsgruppe ist, zum Beispiel eine Halogen-Gruppe (typischerweise Brom oder Iod) oder ein Sulfonat wie Alkylsulfonat (typischerweise Methansulfonat), ein Arylsulfonat (typischerweise Toluolsulfonat) oder ein Halogenalkylsulfonat (typischerweise Trifluormethansulfonat),
mit einer Verbindung der Formel (IX): R⁹NH₂ (IX)worin R⁹ wie für die Verbindung der Formel (III) definiert ist, hergestellt werden.
Die Kupplung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) kann durch einfaches Mischen und gegebenenfalls Erhitzen der Verbindungen zusammen, entweder unvermischt oder in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (VIII) können aus dem entsprechenden Dihalogenalkan und Hydroxyalkin durch herkömmliche Chemie, typischerweise in Gegenwart einer anorganischen Base, wie wäßriges Natriumhydroxid, unter Phasentransfer-Bedingungen in Gegenwart eines Salzes wie Tetraalkylammoniumbromid hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind kommerziell erhältlich oder können durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind fachbekannt, zum Beispiel in ES-A2005492 und R. Hett et al., Organic Process Research and Development, 1998, 2, 96–99, oder können durch den Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Für ein besseres Verständnis der Erfindung sind die folgenden Beispiele durch Veranschaulichung gegeben.
Synthetische Beispiele
Über die Beispiele hinweg, werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

LCMS:: Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie
RT:: Retentionszeit
THF:: Tetrahydrofuran
DMF:: N,N-Dimethylformamid
Sp.:: Siedepunkt
ca.:: circa
h:: Stunde(n)
min:: Minute(n)

Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Kieselsäure-Gel bezieht sich auf Merck Kieselsäure-Gel 60, Art. Nummer 7734.
"Flash"-Kieselsäure-Gel bezieht sich auf Merck Kieselsäure-Gel 60, Artikel Nr. 9385.
Biotage bezieht sich auf vorgepackte Kieselsäure-Gel-Kartuschen, enthaltend KP-Sil, durchgeführt auf einem "Flash"-12i-Chromatographie-Modul.
Bond Elut sind vorgepackte Kartuschen, die in parallelen Reinigungen, üblicherweise unter Vakuum verwendet werden. Diese sind kommerziell von Varian erhältlich.
Die LCMS wurde auf einer Supercosil LCABZ+PLUS-Säule (3,3 cm × 4,6 mm ID) durchgeführt, eluiert mit 0,1% HCO₂H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05% HCO₂H 5% Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B) unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten: 0–0,7 min 5% B,. 0,7–4,2 min 100% B, 4,2–5,3 min 0% B, 5,3–5,5 min 0% B bei einer Flußrate von 3 ml/min. Die Massenspektren wurden auf einem Fisons VG-Plattform-Spektrometer unter Verwendung eines Elektrospray-Positiv- und -Negativ-Modus (ES+ve und ES-ve) aufgezeichnet.
Beispiel 1
3-(4-{(6-({(2R)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid Verbindung mit (2E)-But-2-endionsäure (2:1)
i) 6-Bromhexylbut-3-inylether
3-Butin-1-ol (42,4 ml) wurde ausgiebig mit 1,6-Dibromhexan (260 ml) und Tetrabutylammoniumbisulfat (2,4 g) in 50% wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (200 ml) unter Stickstoff für 3 Tage verrührt. Wasser (ca. 700 ml) wurde hinzugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert. Der Rückstand in Petrolether (Sp. 40–60°) wurde auf eine Säule aus Kieselsäure-Gel (1,5 kg) geladen und die Säule mit Petrolether (Sp. 40–60°) eluiert, dann mit 10% Diethylether in Petrolether (Sp. 40–60°), um die Titelverbindung (103,3 g) zu ergeben.
δ (CDCl₃): 3,56 (2H, t, J7Hz), 3,47 (2H, t, J7Hz), 3,42 (2H, t, J7Hz), 2,45 (2H, m), 1,99 (1H, t, J2Hz), 1,87 (2H, m), 1,60 (2H, m) und 1,50 bis 1,33 (4H, m).
ii) N-Benzyl-6-(but-3-inyloxy)hexan-1-amin
Eine Gemisch aus 6-Bromhexylbut-3-inylether (21,5 g) und Benzylamin (49,3 g) wurde für 2 h bei 120° erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen 2M Salzsäure (40 ml) und Ethylacetat (2 × 200 ml) aufgeteilt. Die vereinigten Extrakte wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (100 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (Merck 9385), eluiert mit 2% Methanol/Chloroform, aufgereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft, um die Titelverbindung (25,3 g) zu ergeben.
LCMS RT = 2,2 min.
iii) 5-((1R)-2-{Benzyl[6-(but-3-inyloxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(benzyloxy)phenylformamid
Ein gerührtes Gemisch aus 2-(Benzyloxy-5-[(2R)-oxiran-2-yl]-phenylformamid (R. Hett et al., Organic Process Research & Development, 1998, 2, 96–99) (8,6 g) und N-Benzyl-6-(but-3-inyloxy)hexan-1-amin (9,1 g) wurde für 2 h bei 120° erhitzt. Das Gemisch wurde durch Chromatographie (Merck 9385), eluiert mit Cyclohexan/Ethylacetat (2:1), aufgereinigt, um die Titelverbindung (13,47 g) zu ergeben.
LCMS RT = 2,68 min.
iv) 3-(4-{[6-(Benzyl{(2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(formylamino)phenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}but-1-inyl)benzolsulfonamid
Eine gerührt Lösung aus 5-((1R)-2-{Benzyl[6-(but-3-inyloxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(benzyloxy)phenylformamid (500 mg) und 3-Iodbenzolsulfonamid (340 mg) in Acetonitril (10 ml) und Triethylamin (10 ml) mit Kupferiodid (50 mg) und Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (100 mg) wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf einer Biotage-Kartusche (40 g), eluiert mit leichtem Mineralöl (40–60°/Ethylacetat (9:1), aufgereinigt, um die Titelverbindung (330 mg) zu ergeben.
LCMS RT = 3,04 min.
v) 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid Verbindung mit (2E)-But-2-endionsäure (2:1)
Eine Lösung aus 3-(4-{[6-(Benzyl{(2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(formylamino)phenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}but-1-inyl)benzolsulfonamid (320 mg) in Ethanol (15 ml) wurde in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (50 mg) und Palladiumhydroxid auf Kohle (100 mg) bei 100 psi für 18 h hydriert. Der Katalysator wurde auf Celite abfiltriert und das Filtrat bis auf Trockenheit eingedampft. Das rückständige Öl wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Kartusche (8 g), eluiert mit Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (25:8:1), aufgereinigt. Das rückständige Öl (118 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit Fumarsäure (0,5 Äquivalente) behandelt und eingedampft, um die Titelverbindung (80 mg) zu ergeben.
LCMS RT = 2,39 min,
Es+ve 508 (MH)⁺.
Beispiel 2
N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid
i) N-(tert-Butyl)-3-iodbezolsulfonamid
tert-Butylamin (300 mg) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eisbad) Lösung von 3-Iodbenzolsulfonylchlorid (Bromidge et al., J. Med. Chem. 1999, 42(2), 202–205) und Triethylamin (420 mg) in Dichlormethan (7 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit 2M Salzsäure (5 ml) gewaschen.
Das Gemisch wurde auf einer hydrophoben Fritte aufgetrennt und die organische Phase eingedampft, um die Titelverbindung (1,26 g) zu ergeben.
LCMS Es+ve 340 (MH)⁺.
ii) 3-(4-{[6-(Benzyl{(2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(formylaminophenyl-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}but-1-inyl)-N-(tertbutyl)benzolsulfonamid

wurde durch Verfahren hergestellt, die zu den in Beispiel 1(iv) ähnlich sind.
TLC SiO₂ Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 R_f = 0,37.

iii) N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid

wurde durch Verfahren hergestellt, die zu denen in Beispiel 1(v) beschriebenen ähnlich sind.
LCMS RT = 2,51 min,
ES + ve 564 (MH)⁺.

Biologische Aktivität
Die Wirksamkeiten der zuvor genannten Verbindungen wurde unter Verwendung von Frosch-Melanophoren, transfiziert mit dem humanen beta-2-Adrenorezeptor, bestimmt. Die Zellen wurden mit Melatonin inkubiert, um ein Pigmentaggregation zu induzieren. Die Pigmentverteilung wurde durch Verbindungen induziert, die auf den humanen beta-2-Adrenorezeptor wirken. Die beta-2-Agonistenaktivität der Testverbindungen wurde durch ihre Fähigkeit eine Änderung in der Lichttransmittanz über eine Melanophor-Einzelschicht (eine Konsequenz der Pigmentverteilung) zu induzieren, bewertet. Bei dem humanen beta-2-Adrenorezeptor hatten Verbindungen der Beispiele 1 und 2 IC₅₀-Werte von unter 1 μM.
Die Wirksamkeiten bei anderen beta-Adrenorezeptor-Untertypen wurde unter Verwendung von Ovarienzellen des Chinesischen Hamsters, transfiziert mit entweder dem humanen beta-1-Adrenorezeptor oder dem humanen beta-3-Adrenorezeptor, bestimmt. Die Agonistenaktivität wurde durch Messung der Änderungen im intrazellulären cyclischen AMP bewertet.

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder ein Salz oder Solvat davon, worin: m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; n eine ganze Zahl von 3 bis 11 ist; mit der Bedingung, daß m + n 5 bis 19 ist; R¹ -XSO₂NR⁶R⁷ ist, worin X-(CH₂)_p- oder C_2-6-Alkenylen ist; R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C(O)NR⁸R⁹, Phenyl und Phenyl(C_1-4-alkyl)-, oder R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Ring mit 5, 6 oder 7 Gliedern bilden, und R⁶ und R⁷ jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, hydroxysubstituiertem C_1-6-Alkoxy, -CO₂R⁸, -SO₂NR⁸R⁹, -CONR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R⁹ oder einem Heterocyclylring mit 5, 6 oder 7 Gliedern; R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl und Phenyl(C_1-4-alkyl)-; und p eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl und C_1-6-Halogenalkyl; R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl, mit der Bedingung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R⁴ und R⁵ nicht mehr als 4 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (Ia):
oder ein Salz oder Solvat davon, worin R¹ wie in Anspruch 1 für Formel (I) definiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (Ib):
oder ein Salz oder Solvat davon, worin R¹ wie in Anspruch 1 für Formel (I) definiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 der Formel (I) oder Formel (Ia), die aus folgenden ausgewählt ist: 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid, 3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid, N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid, N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(Formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid; und N-(tert-Butyl)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzolsulfonamid; oder ein Salz oder Solvat davon.
Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutische Bestandteile umfaßt.
Kombination, die eine Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon und einen oder mehrere andere therapeutische Bestandteile umfaßt.
Kombination gemäß Anspruch 7, worin der andere therapeutische Bestandteil ein PDE4-Inhibitor, ein Corticosteroid oder ein Anticholinergikum ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, für den ein selektiver β2-Adrenorezeptoragonist angezeigt ist, worin der Zustand ausgewählt ist aus Asthma, chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Infektion des Atemtrakts und Erkrankung des oberen Atemtrakts.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (Ia) oder (Ib) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines Salzes oder Solvats davon, das folgendes umfaßt: (a) Entschützen einer geschützten Zwischenstufe, z. B. der Formel (II):
oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind, und R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, vorausgesetzt, daß mindestens eines von R⁸ oder R⁹ eine Schutzgruppe ist; oder (b) Reduktion einer Verbindung der Formel (III):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind, und R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind; gefolgt von den folgenden Schritten in beliebiger Reihenfolge: (i) optionelles Entfernen jedweder Schutzgruppen; (ii) optionelles Trennen eines Enantiomers von einem Gemisch aus Enantiomeren; (iii) optionelles Umwandeln des Produkts in ein entsprechendes Salz oder Solvat davon.