DE602004010151T2 - Zusammensetzungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen - Google Patents

Zusammensetzungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Inhibitoren von Proteinkinasen nützlich sind. Die Erfindung stellt ferner pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen bereit, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten sowie Verfahren zum Verwenden der Verbindungen bei der Behandlung von verschiedenen Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Der Suche nach neuen therapeutischen Mitteln kam in den letzten Jahren ein besseres Verständnis der Strukturen von Enzymen und anderer Biomoleküle, die mit den Krankheiten in Verbindung stehen, sehr zugute. Eine wichtige Klasse von Enzymen, die Gegenstand von extensiven Studien war, ist die Proteinkinase.
  • Proteinkinasen stellen eine große Familie von strukturell miteinander verbundenen Enzymen dar, die für die Kontrolle einer Vielzahl von Signaltransduktionsprozessen innerhalb der Zelle verantwortlich sind. (Vgl, Hardie, G. und Hanks, S. The proteinkinase facts book, I and II, Academic press, San Diego, CA; 1995.) Von Proteinkinasen glaubt man, dass sie von einem gemeinsamen ancestralen Gen evolviert involviert sind aufgrund der Konservierung ihrer Struktur und katalytischen Funktion. Nahezu alle Kinasen enthalten eine ähnliche, 250 bis 300 Aminosäuren umfassende katalytische Domain. Die Kinasen können über die Substrate, die sie phosphorlieren (z.B. Protein-Tyrosin, Protein-Serin/Treonin, Lipide etc.) kategorisiert werden. Sequenzmotive wurden identifiziert, die generell mit jeder dieser Kinasefamilie korrespondieren (vgl. z.B. Hanks, S. K., Hunter, T., FASER J. 1995, 9, 576 bis 596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407 bis 414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419–429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585–596; Garcia-Gustos et al., EMBO J. 1994,13, 2352–2361).
  • Im Allgemeinen vermitteln Proteinkinasen die intrazelluläre Signalübertragung, indem sie einen Phosphoryltransfer von einem Nukleosid Triphosphat zu einem Proteinakzeptor bewirken, der in einen Übertragungsweg involviert ist. Diese Phosphorylierungsereignisse fungieren als molekulare An-/Ausschalter, die die biologische Zielproteinfunktion modulieren oder regulieren. Diese Phosphorlierungsereignisse werden letztendlich ausgelöst durch eine Vielzahl extrazellulärer und auch anderer Reize. Beispiele solcher Reize umfassen Umwelt- und chemische Stresssignale (z.B. osmotischer Schock, Hitzeschock, ultraviolette Strahlung, bakterielles Endotoxin und H2O2), Cytokine (z.B. Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor a (TNF-a), sowie Wachstumsfaktoren (z.B. Granulocyten Makrophagen-Kolonie-Stimulierungsfaktor (GM-CSF) sowie Fibroblasten Wachstumsfaktor (FGF)). Ein extrazellulärer Stimulus kann eine oder mehrere zelluläre Antworten hervorrufen, die mit dem Zellwachstum, Migration, Differenzierung, Hormonsekretion, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Muskelkontraktionen, Glucosemetabolismus, Kontrolle von Proteinsynthese und Zellzyklusregulierung verbunden sind.
  • Viele Krankheiten sind mit abnormen Zellantworten verknüpft, die durch Proteinkinasen vermittelte Ereignisse, wie sie oben beschrieben wurden, ausgelöst wurden. Diese Krankheiten schließen Krebs und andere proliferative Krankheiten ein – aber sind nicht auf sie beschränkt. Dementsprechend wurde in der medizinischen Chemie ein großer Aufwand betrieben, Proteinkinaseinhibitoren aufzufinden, die als therapeutische Mittel wirksam sind.
  • Das c-Met proto-Onkogen kodiert die Met Rezeptor Tyrosin Kinase. Der Met Rezeptor ist ein 190 kDa glycosylierter dimerer Komplex, der zusammengesetzt ist aus einer 50 kDa a-Kette, die mit einer 145 kDa ß-Kette über Disulfidbrücken vernetzt vorliegt. Die a-Kette wurde extrazellulär aufgefunden, während die ß-Kette transmembrane und cytosolische Domainen enthält. Met wird als Vorgängermolekül synthetisiert und wird protheolytisch gespalten, wobei mature a und ß Subeinheiten erhalten werden. Es zeigt strukturelle Ähnlichkeiten zu Semaphorinen und Plexinen, einer Liganden-Rezeptorfamilie, die in Zell-Zell Interaktionen involviert ist. Der Ligand für Met ist der Hepatocytenwachstumsfaktor (HGF), ein Mitglied der Streufaktor Faktorfamilie und weist eine gewisse Homologie zu Plasminogen auf [Longati, P. et al., Curr. Drug Targets 2001, 2, 41–55); Trusolino, L. and Comoglio, P. Nature Rev. Cancer 2002, 2, 289–300].
  • Met fungiert bei der Tumorigenese und Tumormetastasierung. Chromosomale Umordnungen, über die Tpr-Met Fusionen in einer Osteoklastenzelllinie gebildet werden, resultierten in konstitutiv aktiven Met Rezeptoren und Transformationen (Cooper, C. S. et al., Nature 1984, 311, 29–33). Met Mutanten, die erhöhte Kinaseaktivität zeigen, wurden in sowohl heriditärer als auch sporadischer Form von papillärem Nierenkarzinom identifiziert ((Schmidt, L. et al., Nat. Genet. 1997, 16, 68–73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 11445–11500). Die Exprimierung von Met zusammen mit seinem Liganden HGF ist transformierend, tumorigen und metastatisch (Jeffers, M. et al., Oncogene 1996, 13, 853–856; Michieli, P. et al., Oncogene 1999, 18, 5221–5231). Von HGF/Met wurde gezeigt, dass es Anoikis suspensionsinduzierten, programmierten Zelltod (Apoptosis) in Kopf- und Nacken squamöser Zellkarzinomzellen inhibiert. Anoikisresistenz oder Fixierungs- unabhängiges Überleben ist ein Markenzeichen der onkogenen Transformierung von epithelialen Zellen (Zeug, Q. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 25203–25208).
  • Met wird in einem signifikanten Prozentsatz von menschlichem Krebs überexprimiert und wird während des Übergangs zwischen primären Tumoren und Metastasen amplifiziert. Um zu untersuchen, ob dieses Onkogen direkt für die Akquisition des metastatischen Phenotyps verantwortlich ist, verwendeten Giordano et. al eine singel-hit onkogene Version von Met, die transformieren konnte und invasive und metastatische Eigenschaften auf nicht tumorigene Zellen konferieren konnte, sowohl in vitro als auch in nackten Mäusen. Sie fanden eine Punktmutation in dem Signalübertragungsverbindungsbereich von Met, die die Transformierungsfähigkeit des Onkogens erhöhte, aber sein metastatisches Potential vernichtete. Sie schlossen daraus, dass das metastatische Potential des Met Onkogens von den Eigenschaften seines multifunktionalen Anknüpfungsbereichs abhängt und dass eine einzige Punktmutation, die die Signaltransduktion beeinflusst, neoplastische Transformation von Metastasierung dissoziieren kann. Giordano, S., et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 94: 13868–13872, 1997. C-Met ist in verschiedenen Krebsarten impliziert, insbesondere in Nierenkrebs. Es wurde herausgefunden, dass die ß Subeinheit des c-Met Protoonkogenprodukts der Zelloberflächenrezeptor für den hepatocytischen Wachstumsfaktor ist. Es wurde außerdem herausgefunden, dass der hepatocytische Wachstumsfaktorenrezeptor das c-Met Protoonkogenprodukt ist. Bottaro, D. P., et al., Science 251: 802–804, 1991.
  • Der Nexus zwischen c-Met und kolorektalem Krebs wurde ebenfalls hergestellt. Analyse der c-Met Exprimierung während kolorektaler Krebsprogression zeigte, das 50% der analysierten Karzinomspezies 5–50 mal höhere Level an c-Met und mRMA Transkriptionen und Protein im Vergleich zu benachbarten normalen kolonialen Mucosa exprimierten. Ferner, verglichen mit dem primären Tumor, zeigten 70% der kolorektalen Krebs-Lebermetastasen c-Met Überexprimierung. Vgl. Long et al., Met Receptor Overexpression and Oncogenic Ki-ras Mutation Cooperate to Enhance Tumorigenicity of Colon Cancer Cells in Vivo. Mol Cancer Res. 2003 Mar; 1(5): 393–401, Fujisaki, et al. CD44 Stimulierung induziert Integrinvermittelte Adhäsion von Darmkrebszelllinien an endotheliale Zellen über Überregulierung von Integrinen sowie c-Met und Aktivierung von Integrinen. Cancer Res. 1999 Sep. 1; 59(17): 4427–34; Hiscox et al., Association of the HGF/SF receptor, c-Met with the cell-surface adhesion molecule, E-cadrin, and catenins in human tumor cells. Biochem Biophys Res Commun. 1999 Aug 2; 261(2): 406–11; Henrynk et al., Activation of c-Met in colorectal carcinoma cells leads to constitutive association of tyrosine-phosphorylated beta-catenin. Clin Exp Metastasis. 2003; 20(4): 291–300; Wielenga et al., Expression of c-Met and heparan-sulfate proteoglycan forms of CD44 in colorectal cancer. Am J Pathol. 2000 Nov; 157(5): 1563–73; Di Renzo et al., Querexpression and amplification of the Met/HGF receptor gene during the progression of colorectal cancer. Clin. Cancer Res., 1: 147–154, 1995; und Mao, et al., Activation of c-Src by receptor tyrosine kinases in human colon cancer cells with high metastatic potential. Oncogene, 15: 3083–3090, 1997.
  • Das c-Met ist auch im Glioblastom impliziert. Hochgradig maligne Gliome sind die am meisten verbreiteten Krebsarten des Zentralnervensystems. Trotz Behandlung mit chirurgischer Resektion, Bestrahlungstherapie und Chemotherapie beträgt die mittlere Überlebensrate weniger als 1,5 Jahre und nur wenige Patienten überleben länger als 3 Jahre. Ein häufiger Grund für das Misslingen ist die ihnen inhärente Resistenz gegenüber Bestrahlung und Chemotherapie.
  • Die Glioblastoma Multiform ist der am meisten verbreitete und am meisten maligne gliale Neoplasmus.
  • Trotz sehr aggressiver Behandlung sind diese malignen Gliome mit einer mittleren Lebenserwartung von lediglich 9 Monaten verbunden. Die Bildung und maligne Progression der menschlichen Gliome ist ein komplexer Prozess und involviert genetische Mutationen, chromosomale Multiploidität und aberrante epigenetische Einflüsse multipler Mitogene und angiogener Faktoren.
  • Menschliche maligne Gliome exprimieren häufig sowohl HGF als auch cMet, was eine autokrine Schleife von biologischer Bedeutung hervorrufen kann. Exprimierung von Glioma cMet korreliert mit einem Gliomagrad und eine Analyse von menschlichen Tumorarten zeigte, dass maligne Gliome einen siebenmal so hohen HGF Gehalt aufweisen als Gliome niedrigeren Grades.
  • Gliome stellen die am meisten verbreitete Form der Bösartigkeit des primären Zentralnervensystems dar und sind unter den Tumoren diejenigen, die am engsten mit HGF cMet Signalübertragungsabnormalitäten verknüpft sind. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass menschliche Gliome häufig HGF und cMet co-exprimieren sowie dass hohe Level an Exprimierung mit maligner Progression verknüpft sind. Der HGF Gentransfer zu Gliomazelllinien erhöht die Tumorigenizität, das Tumorwachstum und die Angiogenese, die mit dem Tumor verknüpft ist. Es wurde auch gezeigt, dass die Blockierung von HGF cMet Signalübertragung diese Phenotypen in vivo revertiert. Es wurde ferner gezeigt, dass HGF-cMet dazu fähig ist, Akt zu aktivieren und Gliomazelllinien vor apoptotischem Tod zu schützen, und zwar sowohl in vitro als auch in vivo.
  • Vgl. Hirose et al., Clinical importance of cMet Protein expression in high grade astrocytic tumors. Neurol. Med.-Chir. 38:851–859, 1998; Hirose et al., Immunohistochemical examination of cMet Protein expression inastrocytic tumors. Acta Neuropathol. 95: 345–351, 1998; Koochekpour et al., Met and and hepatocyte growth factor expression in human glimoas. Cancer Res. 57:5391–5398; Laterra et al., HGF expression enhances human glioblastoma tumorigenicity and growth. Biochem. Biophys. Res. Commun. 235:743–747; Moryama et al., Concomitant expression of hepatocyte growth factor, HGF activator and cMet genes in human glioma cells in vitro. FEBs Lett. 372:78–82, 1995; Nabeshima et. al., Expression of cMet correlates with grade of malignancy in human astricytic tumors: an immunohistochemical study. Histopathology 31:436–443, 1997; Shiota et al., Coexpression of hepatocyte growth factor and its receptor (cMet) in HGL4 glioblastoma cells. Lab. Investing. 53:511–516, (4-(1H-Pyrrolo(2,3-b)Pyridin-5-yl)-Cyclohexyl)-Carbamicsäure Tert-Butylester (280 mg). FIA-MS: m/e = 316,3 (M+H). 1996; Welch et al., Hepatocyte growth factor and receptor (cMet) in normal and malignant astrocytic cells. Anticancer Res. 19:1635–1640, 1999; Bowers et al., HGF protects against cytoxic death in human glioblastoma via PI3-K and Akt-dependent pathways. Cancer Res. 60:4277–4283, 2000.
  • Es wurde gezeigt, dass die Wirkung von NK4 (HGF Antagonist) auf HGF-promotiertes Wachstum von menschlichem Brustkrebs zur Reduzierung der Tumor Invasivität und Motilität, Gewicht und Volumen führte. Ferner erhöhten bei dem in-vitro Invasionsversuch und Migrationsversuch sowohl HGF als auch menschliche Fibroblasten, die bioaktives HGF sekretieren, die Invasivität und Migration von Brustkrebszellen (MDA MB 231).
  • Das Wachstum und die Angiogenese von menschlichem Brustkrebs in einem nackten Maustumormodell wird reduziert durch NK4, dem HGF-Antagonisten (Carcinogensis, May 9, 2003).
  • Ferner entwickelten transgene Mäuse, die mutationär aktiviertes cMet beherbergten, metastatisches Brustkarzinom. Eben diese aktivierenden Mutanten waren dazu fähig, Tumore in nackten Mäusen NIH 3T3 Xenograften zu bilden (PNAS, Vol 95, S. 14417–14422, Nov. 1998). Transgene Mäuse, die cMet in Hepatocyten überexprimierten, entwickelten heptozellluläres Karzinom (HCC) einen der menschlichen Tumore, in denen cMet vorher impliziert wurde. Inaktivierung des Transgens führte zur Regression von auch hoch fortgeschrittenen Tumoren, offensichtlich vermittelt über Apoptose und Einstellung von zellulärer Proliferation. Zahlreiche Zellen proliferierten in Lebertumoren, die durch c-Met eruiert wurden. Entfernen des Stimulus von dem transgenen hMet führte zur sofortigen Einstellung von zellulärer Proliferation auch in den Zellen von fortgeschrittener Maliginität (The Journal of Cell Biology, Vol. 153, 2001, S. 1023–1033).
  • HGF/Met Signalübertragung ist beteiligt bei der Zelladhäsion und Motilität in normalen Zellen und spielt eine große Rolle bei dem invasiven Wachstum, das in den meisten Geweben gefunden wird, einschließlich Knorpel, Knochen, Blutgefäßen und Neuronen (zusammengefasst in Comoglio, P.M. und Trusolino, L. J. Clin. Invest 2002, 109, 857–862). Dysfunktionale Aktivierung oder eine erhöhte Anzahl von Met trägt wahrscheinlich zu den aberranten Zell-Interaktionen bei, die zur Migration, Proliferaton und dem Überleben von Zellen führen, das charakteristisch für die Tumormethastase ist [Wang, R. et al., J. Cell. Biol. 2001, 153, 1023–1034; Liang, T. J. et al., J. Clin. Invest. 1996, 97, 2872–2877; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1998, 95, 14417–14422], während der Verlust an Met das Wachstum und die Invasivität von Tumorzellen inhibiert (Jiang, W. G. et al., Clin. Cancer Res. 2001m 7, 2555–2562; Abounader, R. et al., FASEB J. 2002 16, 108–110)
  • Erhöhte Exprimierung von Met/HGF wird in vielen metastatischen Tumoren einschließlich Darmtumoren beobachtet (Fazekas, K. et al., Clin. Exp. Metastasis 2000, 18, 639–649), Brust (Elliot, B.E. et al., 2002, Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 91–102), Prostata (Knudsen, B. S. et al., Urology 2002, 60, 1113–1117), Lunge (Siegfried, J. M. et al., Ann. Thorac. Surg. 1998, 66, 1915–1918), und Magenkrebs (Amemiya, H. et al., Oncology 2002, 63, 286.296).
  • Eine weitere Demonstration der Rolle, die MET in der Metastasierung spielt, wird gezeigt von Giordano et al. (2002), der den Beweis lieferte für die Interaktion zwischen Semaphorin 4D (Sema 4D; 60 18 66) Rezeptor, Plexin B1 (PLXNB1, 601053) und MET während des invasiven Wachstums in epithelialen Zellen. Die Bindung von Sema 4D an PLXNB1 stimulierte die Tyrosinkinaseaktivität von MET, was zu einer Tyrosinphosphorlierung von beiden Rezeptoren führte.
  • Dieser Effekt wurde nicht in Zellen gefunden, die keine Met Exprimierung aufwiesen. Giordano, et al: The Semaphorin 4D receptor controls invasive growth by coupling with Met. Nature Cell Biol. 4: 720–724, 2002.
  • HGF-Met Signalübertragung wurde auch in Verbindung gebracht mit einem erhöhten Risiko für Arteriosklerose (Yamamoto, y. et al. J. Hypertens. 2001, 19, 1975–1979; Morishita, R. et al. Endocr. J. 2002, 49, 273–284) und erhöhter Fibrose der Lunge (Creastani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82, 1015–1022.
  • Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threonin Protein Kinase bestehend aus a und b Isoformen, die jeweils durch unterschiedliche Gene kodiert werden. [Coghian et al., Chemistry & Biology, 7, 793–803 (2000); Kim und Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508–514 (2000)]. GSK-3 wurde mit verschiedenen Krankheiten einschließlich Diabetes, der Alzheimerschen Krankheit, ZNS Krankheiten wie beispielsweise manische Depressionen sowie neurodegenerativen Krankheiten und kardiomyozytische Hypertrophie. [See, e.g., WO 99/65897 ; WO 00/38675 ; Kaytor ans Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275–8 (2000); Hag et. al., J. Cell Biol., 151, 117–30 (2000); Eldar-Finkelman, Trends Mol, Med., 8, 126–32 (2000)]. Diese Krankheiten sind verbunden mit dem abnormalen Funktionieren verschiedener Zell-Signalübertragungswege, in denen GSK-3 eine Rolle spielt.
  • Von GSK-3 wurde herausgefunden, dass es die Aktivität einer Vielzahl regulatorischer Proteine phosphorliert und moduliert. Diese schließen Glycogensynthase ein, die das Umsatz-limitierende Enzym ist, welches für die Glycogensynthese benötigt wird, das Mikrotubulus-verknüpfte Protein Tau, den Gentranskriptionsfaktor b-Katenin, den Translationsiniziierungsfaktor e1F-2B sowie die ATP Citratlyase, axin, den Hitzeschockfaktor-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB und CEPBa. Diese verschiedenen Ziele implizieren GSK-3 in vielen Aspekten des zellulären Metabolismus, Proliferation, Differenzierung und Entwicklung.
  • Bei einem Weg, der durch GSK-3 vermittelt wird, der für die Behandlung von Typ II Diabetes wichtig ist, führt Insulin induzierte Signalübertragung zu einer zellulären Glucoseaufnahme und Glycogensynthese. GSK-3 ist ein negativer Regulator des insulininduzierten Signals auf diesem Übertragungsweg. Normalerweise verursacht die Gegenwart von Insulin die Inhibierung von GSK-3 vermittelter Phosphorlierung und Deaktivierung von Glycogensynthase. Die Inhibierung von GSK-3 führt zu erhöhter Glycogensynthese und Glukoseaufnahme. [Klein et al., PNAS, 93, 8455–9 (1996); Cross et al., Biochem J. 299, 123–128 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555–567 (1993); und Massillon et al., Biochem J. 299, 123–128 (1994); Cohen und Frame, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2, 769–76 (2001)].
  • Jedoch steigen Glycogensynthese und Glucoseaufnahme nicht an, trotz Gegenwart von verhältnismäßig hohen Insulinpegeln im Blut, wenn die Insulinantwort in einem Patient vermindert ist. Dies führt zu abnorm hohen Glukosepegeln im Blut mit akuten und chronischen Wirkungen, welche letztendlich zu kardiovaskulärer Krankheit, Nierenversagen und Blindheit führen können. In solchen Patienten findet die normale insulininduzierte Inhibierung von GSK-3 nicht statt. Es wurde auch berichtet, dass GSK-3 in Patienten mit Typ II Diabetes überexprimiert wird ( WO 00/38675 ). Therapeutische Inhibitoren von GSK-3 sind demnach zum Behandeln von Patienten mit Diabetes nützlich, die an einer unzureichenden Reaktion auf Insulin leiden.
  • Apoptosis wurde in der Pathophysiologie von ischämischen Hirnschaden impliziert (Li et al., 1997, Choi, et al., 1996; Charrifaut-Marlangue et al., 1998; Grahm und Chen, Murphy et al., 1999; Nicotera et al., 1999). Kürzlich gemachte Untersuchungen indizieren, dass die Aktivierung von GSK-3 ß in den apoptotischen Mechanismus involviert werden kann (Kaytor und Orr, 2002; Culbert et al., 2001). Studien in Modellratten an ischämischen Iktus induziert über Mittelhirn Arterien Okklusion (MCAO) zeigte, dass erhöhte GSK-3 Exprimierung gefolgt ist von Ischämie (Wang et al., Brain Res, 859, 381–5, 2000; Sasaki et al., Neurol Res, 23, 588–92, 2001). Der Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) reduzierte ischämische Hirnverletzungen nach permanenter Mittelhirnarterienpokklusion (MCO) in Ratten (Fisher et al. 1995, Song et al. 2002). Tatsächlich können die neuroprotektiven Wirkungen von FGF, die in ischämischen Modellen bei Ratten demonstriert wurden, durch eine PI-3 Kinase/AKT-ab hängige Inaktivierung von GSK-3b vermittelt werden (Hashimoto et al., 2002). Demnach kann die Inhibierung von GSK-3 ß nach einem cerebralen ischämischen Ereignis ischämischen Hirnschaden verbessern. GSK-3 ist auch in myokardiale Infarktion impliziert. Vgl. Jonassen et al., Circ Res, 89: 1191, 2001 (Die Verringerung der myokardialen Infarktion durch Insulin Verabreichung bei Reperfusion wird über einen AKT abhängigen Signalübertragungsweg vermittelt); Matsui et. al., Circulation, 104:330, 2001 (Akt Aktivierung schützt die Herzfunktion und beugt kardiomyozytischer Verletzung nach vorübergehender Herzischämie in vivo vor); Miao et al., J. Mol Cell Cardiol, 32:2397, 2000 (Intrakoronäre Adenovirus vermittelte Akt Gen Übertragung im Herzen reduzierte die Stärke der Infarktgröße, die der ischämischen Reperfusionsverletzung in vivo folgte); und Fujio et al., Circulation et al., 101:660, 2000 (Akt Signalisierung inhibiert Herzmyozytische Apoptosis in vitro und schützt gegen ischämische Reperfusion im Mausherzen).
  • GSK-3 Aktivität spielt eine Rolle in Kopftraumata. Vgl. Noshita et al., Neurobiol Dis, 9:294, 2002 (Hochregulierung des Akt/PI3-Kinase Übertragungsweg kann essenziell für das Zellüberleben nach traumatischer Hirnverletzung sein) und Dietrich et al., J Neurotrauma, 13:309, 1996 (Posttraumatische Verabreichung von bFGF verringerte bedeutend beschädigte corticale Neuronen und das vollständige Contusionsvolumen in einem Rattenmodell mit traumatischer Hirnverletzung).
  • Vom GSK-3 ist auch bekannt, dass es eine Rolle bei psychiatrischen Krankheiten spielt. Eldar-Finkelman, Trends Mol Med, 8:126, 2002; Li et al., Bipolar Disord 4: 137, 2002 (LiCl und volproische Säure, antipsychotische stimmungsstabilisierende Medikamente verringern die GSK-3 Aktivitäten und erhöhen ß-Katenin) und Lijam et al., Cell, 90:895, 1997 (Dishevellierte KO Mäuse zeigten ein abnormales soziales Verhalten und defektives sensorimotorisches Taktgefühl. Dishevelled, ein zytoplasmisches Protein, das in den WNT Übertragungsweg involviert ist, inhibiert GSK-3ß Aktivitäten).
  • Es wurde gezeigt, dass GSK-3 Inhibierung durch Lithium und valproische Säure axonale Remodelierung induziert und die synaptische Konnektivität verändert. Vgl. Kaytor & Orr, Curr Opin Neurobiol, 12:275, 2002 (Herunterregulierung von GSK-3 verursacht Veränderungen in Microtubulus verknüpften Proteinen: tau, MAP1 & 2) und Hall et al., Mol Cell Neurosci, 20:257, 2002 (Lithium und valporische Säure induzieren die Bildung oder das Wachstum von Kegel ähnlichen Strukturen entlang der Axone).
  • GSK-3-Aktivität wird auch in Verbindung gebracht mit der Alzheimerschen Krankheit. Diese Krankheit ist gekennzeichnet durch die Gegenwart des gut bekannten b-amyloiden Peptids und der Bildung von intrazellulären neurofibrilären Vernetzungen. Die neurofibrilären Vernetzungen enthalten hyperphosphorylisiertes Tau Protein, in dem das Tau an abnormalen Bereichen phosphorlisiert ist. Von GSK-3 wurde gezeigt, dass es diese abnormalen Bereiche in Zellen und Tiermodellen phosphorlisiert. Ferner wurde von der Inhibierung von GSK-3 gezeigt, dass es der Hyperphosphorylisierung von Tau in Zellen vorbeugt (Lovestone et al., Curr. Biol., 4, 10777–86 (1994); und Brownless et al., Neuroreport 8, 3251–55 (1998); Kaytor und Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275–8 (2000). In transgenen Mäusen erhöhte die Überexprimierung von GSK-3 deutlich die Tau Hyperphosphorsierung und die abnormale Morphologie von Neuronen wurde beobachtet (Lucas et al., EMBO J, 20:27–39 (2001). Aktives GSK3 akkumuliert im Zyloplasma von vorvernetzten Neuronen, was zu neurofibrillären Vernetzungen im Hirn von Patienten mit AD führt (Pei et al., J. Neuropathol Exp Neurol, 58, 1010–19 (1999). Demnach verlangsamt oder stoppt die Inhibierung von GSK-3 die Generierung von neurofibrillären Vernetzungen und bekämpft oder verringert dennoch die Schwere der Alzheimerschen Krankheit.
  • Der Beweis für die Rolle, die GKS-3 bei der Alzheimerschen Krankheit zeigt, wurde in vitro gegeben. Vgl. Aplin et al. (1996), J Neurochem 67:699; Sun et al. (2002), Neurosci Lett 321:61 (GSK-3b phosphorylisiert cytoplasmische Domänen des amyloiden Precursor Proteins (APP) und GSK-3b Inhibierung reduziert Ab40 und Ab42 Sekretion in APP-transfizierten Zellen); Takashima et al. (1998), PNAS 95:9637; Kirschbaum et al. (2001); J Biol Chem 276:7366 (GSK-3b komplexiert und phosphorlisiert Presenilin-1, welches verknüpft ist mit der Gamma-Sekretase Aktivität bei der Synthese von Ab aus APP); Takashima et al. (1998), Neurosci Res 31:317 (Aktivierung von GSK-3b durch Ab (25–35) erhöht die Phosphorylisierung von tau in hyppokampalen Neuronen. Diese Beobachtung liefert eine Verknüpfung zwischen Ab und neurofibrillären Vernetzungen, die zusammengesetzt sind aus hyperphosphorylierten tau, einer weiteren pathologischen Kennzeichen von AD); Takashima et al. (1993), PNAS 90:7789 (Blockieren von GSK-3b Exprimierung oder Aktivität schützt vor Ab induzierter Neurodegeneration von kortikalen undhypokampalen Primärkulturen); Suhara et al. (2003), Neurobiol Aging. 24:437 (Intrazelluläres ab42 ist toxisch für endotheliale Zellen durch Interferieren mit der Aktivierung von Akt/GSK-3b Signalübertragungs abhängigen Mechanismen); De Ferrari et al. (2003) Mol Psychiatry 8:195 (Lithium schützt N2A Zellen und primäre hyppokampale Neuronen von Ab Fibrillen induzierter Cytotoxität und verringert nukleare Translokation/Destabilisierung von b-catenin); und Pigino et al., J Neurosci, 23:4499, 2003 (Die Mutationen in dem Alzheimerschen Presenilin 1 können GSK-3 Aktivität deregulieren und erhöhen, welche im Gegenzug den axonalen Transport in Neuronen beschädigt. Die konsequenten Reduktionen beim axonalen Transport in betroffenen Neuronen kann letztendlich zur Neurodegeneration führen).
  • Der Beweis für die Rolle, die GSK-3 bei der Alzheimerschen Krankheit spielt, wurde in vivo gegeben. Vgl. Yamaguchi et al. (1996), Acta Neuropathol 92:232, Pei et al. (1999), J Neuropath Exp Neurol 58:1010 (GSK3b Immunoreaktivität wird in susceptiblen Regionen von AD Gehirnen gezüchtet; Hernandez et al. (200), J Neurochem 83:1529 (transgene Mäuse mit konditionaler GSK-3b Überexprimierung zeigen cognitive Defizite ähnlich zu denen von transgenen APP Mäusemodellen von AD); De Ferrari et al. (2003) Mol Psychiatry 8:195
  • Chronische Lithiumbehandlung heilte neurodegenerative und Verhaltensschädigungen (Morris Water Maze), verursacht durch intrahippocampale Injektion von Ab fibrilis.); McLaurin et al., Nature Med, 8:1263, 2002 (Immunisierung mit Ab in einem transgenen Modell von AD verringert sowohl AD ähnliche Neuropathologie als auch die spatzialen Gedächtnisstörungen); und Phiel et al. (2003) Nature 423:435 (GSK3 reguliert die amyloide Betapeptidproduktion über direkte Inhibierung von Gammasekretase in ADtg Mäusen).
  • Presenilin-1 und Kinesin-1 sind ebenfalls Substrate für GSK-3 und betreffen einen anderen Mechanismus für die Rolle, die GSK-3 bei der Alzheimerschen Krankheit spielt, wie erst kürzlich von Pigino, G., et al. berichtet wurde, Journal of Neuroscience (23:4499, 2003). Es wurde heraus gefunden, dass GSK3beta die leichte Kinesin-I-kette phosphorliert, was zu einem Freisetzten von Kinesin-1 von membrangebundenen Organellen führt, was zu einer Verringerung in dem schnellen anterograden axonalen Transport führt. (Morfini et al., 2002). Die Autoren schlagen vor, dass die Mutationen in PS1 die GSK-3 Aktivität deregulieren und erhöhen können, was wiederum den axonalen Transport in Neuronen beeinträchtigt. Die konsequenten Reduktionen im axonalen Transport in betroffenen Neuronen führen schließlich zur Neurodegeneration.
  • GSK-3 ist auch verbunden mit amyotropher lateraler Sclerose (ALS). Vgl. Williamson und Cleveland, 1999 (Axonal transport is retarded in a very early Phase of ALS in mSODl mice); Morfini et al., 2002 (GSK3 phosphorylates kinesin light chains arid inhibit anterograde axonal transport); Warita et al., Apoptosis, 6:345, 2001 (The majority of spinal motor neurons lost the immunoreactivities for both PI3-K und Akt in the early and presymptomatic stage that preceded significant loss of the neurons in this SODI tg animal model of ALS); und Sanchez et al., 2001 (The inhibition of PI-3K induces neurite retraction mediated by GSK3 activation).
  • GSK-3 Aktivität ist auch verknüpft mit spinalen Leitungs- und peripheralen Nervenverletzungen. Es wurde gezeigt, dass GSK-3 Inhibierung durch Lithium und valproische Säure axionale Umbildung und eine Veränderung in der synaptischen Konnektivität induzieren kann. Vgl. Kaytor & Orr, Curr Opin Neurobiol, 12:275, 2002 (Downregulation of GSK3 causes changes in mirotubule-associated Proteins: tau, MAPI & 2) und Hall et al., Mol Cell Neurosci, 20:257, 2002 (Lithium und valproic acid induces the formation of growth cone-like structures along the axons). Vgl. Grothe et al., Brain Res, 885:172, 2000 (FGF2 stimulate Schwane cell Proliferation and inhibit myelination during axonal growth); Grothe und Nikkhah, 2001 (FGF-2 is up regulated in the proximal and distal nerve stumps within 5 hours after nerve crush); und Sanchez et al., 2001 (The inhibition of PI-3K induces neurite retraction mediated by GSK3 activation).
  • Ein anderes Substrat von GSK3 ist b-Catenin, welches nach Phosphorylierung durch GSK-3 degradiert wird. Es wurde berichtet, dass verringerte Level an b-Katenin in schizophrenen Patienten vorliegen und sie wurden auch in Verbindung gebracht mit anderen Krankheiten, die mit einem Anstieg in neuronalem Zelltod verbunden sind [Zhong et al., Nature, 395, 698–702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789–93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70–78 (1997); und Smith et al., Bio-org. Med. Chem. 11, 635–639 (2001)]. Ferner spielt b-Katenin und Tcf-4 eine duale Rolle beim vaskulären Umbilden durch Inhibierung von vaskulärer und glatter Muskelzellapoptose und der Beschleunigung der Proliferation. (Wang et al., Cire Res, 90:340, 2002). Dementsprechend ist GSK3 mit angiogenen Krankheiten verbunden. Vgl. auch Liu et al., FASEB J, 16:950, 2002 (Activation of GSK3 reduces hepatocyte growth factor, leading to altered endothelial cell barrier function and diminished vascular integrity) und Kim et al., J Biol Chem, 277:41888, 2002 (GSK3 beta activation inhibits angiogenesis in vivo using Matrigel plug assay: the inhibition of GSK3 beta signaling enhances capillary formation).
  • Es wurde gezeigt, dass eine Verbindung zwischen GSK3 und der Huntingtonschen Krankheit vorliegt. Vgl. Carmichael et al., J Biol 5 Chem., 277:33791, 2002 (GSK3 beta inhibition protect cells from poly-glutamine-induced neuronal and non-neuronal cell death via increases in b-catenin and its associated transcriptional pathway). Überexprimierung von GSK3 verringerte die Aktivierung von Hitzeschocktranskriptionsfaktor-1 und Hitzeschockprotein HS P70 (Bijur et al., J Biol Chem, 275:7583, 2000), von denen gezeigt wurde, dass sie beide Poly-(Q) Aggregierung ebenso wie den Zelltot in einem in vitro HD Modell verringern (Wyttenbach et al., Hum Mol Genet, 11:1137, 2002).
  • GSK3 beeinflusst die Level an FGF-2 und deren Rezeptoren erhöhen sich während der Remyelinierung von Hirnaggregat Kulturen, die Rattenhirne remyeliniern. Vgl. Copelman et al., 2000, Messersmith, et al., 2000; und Hinks und Franklin, 2000. Es wurde auch herausgefunden, dass FGF-2 die Prozess Protuberanz von Oligodentrocyten induziert, was die Beteiligung von FGF bei der Remyelinierung impliziert (Oh und Yong, 1996; Gogate et al., 1994). Es wurde auch herausgefunden, dass FGF-2 Gentherapie die Erholung von experimentellen allergischen Encephalomyelitis (EAE) Mäusen verbessert (Ruffini, et al., 2001).
  • GSK3 wurde auch in Verbindung gebracht mit dem Haarwachstum, da Wnt/beta-Catenin Signalübertragung nachgewiesenermaßen eine wesentliche Rolle bei der Haarfollikel Morphogenese und der Differenzierung spielt. (Kishimotot et al. Genes Dev, 14:1181, 2000; Millar, J Invest Dermatol, 118:216, 2002). Es wurde herausgefunden, dass Mäuse mit konstitutiver Überexprimierung von den Inhibitoren von Wnt Signalübertragung in der Haut keine Haarfollikel entwickeln konnten. Wnt-Signale sind nötig für die anfängliche Entwicklung von Haarfollikeln und GSK3 reguliert wesentlich die Wnt-Übertragungswege durch inhibieren von beta-catenin. (Andl et al., Dev Cell 2:643, 2002). Ein transientes Wnt- Signal stellt den wesentlichen initialen Stimulus für den Start eines neuen Haarwachstumzyklusses dar, indem es beta-catenin und TCF-regulierte Gentranskription in epithelialen Haarfolikelprekursoren aktiviert (Van Mater et al., Genes Dev, 17:1219, 2003).
  • Da die GSK3 Aktivität mit der Spermamotilität verbunden ist, ist die GSK3 Inhibierung nützlich als männliches Kontrazeptiv. Es wurde gezeigt, dass ein Abfall der Sperma GSK3 Aktivität verbunden ist mit der Spermamotilitätsentwicklung in Rind- und Affenepidymis (Vijayaraghavan et al., Biol Reprod, 54: 709, 1996; Smith et al., J Androl, 20:47, 1999). Darüber hinaus ist die Tyrosin und Serin/Threonin Phosphorlierung von GSK3 hoch in motilen verglichen mit inmotilen Spermata in Bullen (Vijayaraghavan et al., Biol Reprod, 62:1647, 2000). Dieser Effekt konnte auch bei menschlichem Spermata gezeigt werden (Luconi et al., Human Reprod, 16:1931, 2001). Die Janus Kinasen (JAK) sind eine Familie von Tyrosin Kinasen, die aus JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 bestehen. Die JAKs spielen eine kritische Rolle in der Cytokinsignalübertragung. Die down-stream Substrate der JAK Familie der Kinasen schließen den Signaltransduzierer und Aktivator der Transkriptionsproteine (STAT) ein. JAK/STAT Signalübertragung wurde in die Mediation von vielen abnormalen Immunantworten, wie beispielsweise Allergien, Asthma, Autoimmunkrankheiten, wie Transplantatabstoßung, rheumatoide Athritis, amyothrophischer lateraler Sklerose und multipler Sklerose sowie in soliden und hämatologischen Krankheiten wie Leukämie und Lymphomen impliziert. Die pharmazeutische Intervenierung in den JAK/STAT Übertragungsweg wurde zusammengefasst [Frank Mol. Med. 5: 432–456 (1999) & Seidel, et al., Oncogene 19: 2645–2656 (2000)]. JAK1, JAK2, und TYK2 werden ubikritär exprimiert, während JAK3 vornehmlich in hämatopoischen exprimiert wird. JAK3 bindet exklusiv an die gemeinsame zytokine Rezeptorgammakette (GZ) und wird aktiviert von IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 und TL-15. Die Polyferation und das Überleben von murinen Mastzellen, die von IL-4 und IL-5 induziert werden, sind nachgewiesenermaßen abhängig von der JAK3- und GC-Übertragung [Suzuki et al., Blood 96: 2172–2180 (2000)].
  • Die Vernetzung der hoch-affinen Immunglobulin (Ig) Rezeptoren von sensitivierten Mastzellen führt zu einer Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren, einschließlich einer Vielzahl von vasoaktiven Cytokinen, die zu akuten allergischen oder unverzüglichen (Typ 1) hypersensitiven Reaktionen führt [Gordon et al., Nature 346: 274–276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257–265 (1993)]. Eine wesentliche Rolle für JAK3 in IgE Rezeptor ermittelten. Mastzellenantworten in vitro und in vivo wurde belegt [Gordon et al., Nature 346: 274–276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257–265 (1993)]. Eine wesentliche Rolle für JAK3 in IgE Rezeptor vermittelten Mastzellantworten in vitro und in vivo wurde etabliert. (Malaviya, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807–813 (1999). Zusätzlich wurde die Prävention von Typ I hypersensitiven Reaktionen einschließlich Anaphylaxe, die durch Mastzellenaktivierung vermittelt wird durch Inhibierung von JAK3 berichtet [Malaviya et al., J. Biol. Chem. 274:27028–27038 (1999)]. Die anvisierten Mastzellen mit JAK3 Inhibitoren modulierte die Mastzellendegranulierung in vitro und schützte vor IgE Rezeptor/Antigen vermittelten anaphylaktischen Reaktionen in vivo.
  • Eine jüngere Studie beschrieb die erfolgreiche Targetierung von JAK3 für die Immunsuppression und Allograftakzeptanz. Die Studie zeigte eine Dosis abhängiges überleben von Büffelherz Allograft in Wistar Furth Rezipienten bei Verabreichung von Inhibitoren von JAK3, was die Möglichkeit der Regulierung von unerwünschten Immunantworten in der Graft-Versus-Rost Krankheit anzeigt [Kirken, transpl. proc. 33: 3268–3270 (2001)].
  • Die IL-4-vermittelte STAT-Phosphorylierung wurde als der Mechanismus impliziert, der in frühen und späten Stadien der rheumatoiden Athritis (RA) involviert ist. überregulierung von proinflammatorischen Cytokinen in RA Synovium und synovialer Flüssigkeit ist eine Charakteristik der Krankheit. Es wurde gezeigt, dass die IL-4 vermittelte Aktivierung des IL-4/STAT Übertragungswegs vermittelt wird durch die Janus Kinasen (JAK 1 und 3), und dass IL-4 verknüpfte JAK Kinasen in dem RA Synovium exprimiert werden [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164: 3894–3901 (2000)].
  • Familiäre amyotrophische laterale Sklerose (FALS) ist eine tödliche neurodegenerative Krankheit, die etwa 10% der ALS Patienten betrifft. Die Überlebensrate von FALS Mäusen konnte erhöht werden durch Behandlung mit JAK3 spezifischem Inhibitor. Dies bestätigte, dass JAK3 eine Rolle bei FALS spielt [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22–25 (2000)]. Signalüberträger und Aktivatoren von Transkriptions (STAT) Proteinen werden aktiviert durch unter anderem Kinasen der JAK Familie. Die Ergebnisse von einer jüngeren Studie legen die Möglichkeit der Intervenierung beim JAK/STAT Signalübertragungsweg durch Targetierung von Kinasen der JAK Familie mit spezifischen Inhibitoren für die Behandlung von Leukämie nahe [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5:1569–1582 (1999)]. Von JAK3 spezifischen Verbindungen wurde gezeigt, dass sie das klonogene Wachstum von JAK3 exprimierenden Zelllinien inhibieren DAUDI, RAMOS, LCI; 19, NALM-6, MOLT-3 und HL-60.
  • In Tiermodellen haben TEL/JAK2 Fusionsproteine myeloproliferative Krankheiten induziert und in hämatopoischen Zelllinien führte das Einbringen von TEL/JAK2 zur Aktivierung von STAT1, STAT3, STAT5, und Cytokin unabhängigem Wachstum [Schwaller, et al., EMBO J. 17: 5321–5333 (1998)]. Inhibierung von JAK3 und TYK2 hob die Tyrosinphosphorylierung von STAT3 auf und inhibierte das Zellwachstum von mykosen Fungoiden, einer Form von kutanen T-Zellenlymphomen. Diese Ergebnisse implizierten die Kinasen der JAK Familie in dem konstitutiv aktivierten JAK/STAT Übertragungsweg, der bei mykosiden Fungoiden vorliegt [Nielsen, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 94: 6764–6769 (1997)]. Auf ähnliche Weise wurde von STAT3, STAT5, JAK1 und JAK2 gezeigt, das sie wesentlich aktiviert wurden in T-Zellenlymphomen von Mäusen, was anfänglich durch LCK Überexprimierung gekennzeichnet ist, was ferner den JAK/STAT Übertragungsweg beim abnormen Zellwachstum impliziert [Yu, et al., J. Immunol. 159: 5206–5210 (1997)]. Ferner wurde IL-6-vermittelte STAT3-Aktivierung durch einen Inhibitor von JAK blockiert, was zu einer Sensitivierung von Myeloma Zellen bis hin zur Apoptose führte [Catlett-Falcone, et al., Immunity 10:105–115 (1999)]. Tyrosin Kinasen sind eine Klasse von Enzymen, die intrazelluläre Signalübertragungswege vermitteln. Abnorme Aktivität von diesen Kinasen trägt nachweislich zur Zellproliferation, Karziogenese und Zelldifferenzierung bei. Demnach sind Mittel, die die Aktivität von Tyrosinkinasen modulieren, nützlich bei der Vorbeugung und der Behandlung von proliferativen Krankheiten, die mit diesen Enzymen verbunden sind.
  • Syk ist eine Tyrosinkinase, die eine wesentliche Rolle bei der FcERI vermittelten Mastzellendegranulierung und der eosinophilen Aktivierung spielt. Dementsprechend ist die Syk Kinase impliziert in verschiedenen allergischen Krankheiten, insbesondere in Asthma. Es wurde gezeigt, dass Syk sich an die phosphorylierte Gammakette des FcERI Rezeptors über N-terminale SH2 bindet und dass es wesentlich für die downstream Signalübertragung ist [Taylor et al., Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 4149]
  • Die Inhibierung von eosinophiler Apoptose wurde als Schlüsselmechanismus für die Entwicklung von Blut und Gewebe Eosinophilie bei Asthma vorgeschlagen. IL-5 und GM-CSF werden überreguliert in Asthma und es wurde vorgeschlagen, dass sie Blut und Gewebe Eosinophilie verursachen durch Inhibierung von eosinophiler Apoptose. Die Inhibierung von eosinophiler Apoptose wurde vorgeschlagen als Schlüsselmechanismus für die Entwicklung von Blut und Gewebe Eosinophilie bei Asthma. Es wurde berichtet, dass Syk Kinase notwendig für die Prävention von Eosinophiler Apoptose bei Cytokinen ist (unter Verwendung von Antisense) [Yousefi et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 1407].
  • Die Rolle von Syk in der FcgR abhängigen und unabhängigen Antworten bei Makrophagen, die aus dem Knochenmark stammen, wurde entdeckt unter Verwendung bestrahlter Mauschimären, die mit fätalen Leberzellen aus Syk –/– Embryos rekonstituiert wurden. Syk defiziente Makrophagen waren unbrauchbar bei der Phagozytose, die FcgR induziert wurde, aber zeigten normale Phagozytose bei der Antwort auf Komplement [Kiefer et al., Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 4209]. Es wurde auch berichtet, dass aerosoliziertes Syk Antisens die Syk Exprimierung und die Mediatorfreisetzung aus Makrophagen unterdrückt [Stenton et al., J. Immunology 2000, 164, 3790]. KDR ist ein Tyrosinkinaserezeptor, der auch VEGF bindet (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) Neufeld et al., 1999, FASER J., 13, 9. Die Bindung von VEGF an den KDR Rezeptor führt zur Angiogenese, die die Keimung von den Kapillaren ausgehend von vorher bereits existierenden Blutgefäßen ist. Hohe Level an VEGF wurden in verschiedenen Krebsarten gefunden, die Tumorangiogenese verursachten und hierbei das schnelle Wachstum von Krebszellen erlaubten. Aus diesem Grund ist die Unterdrückung der VEGF Aktivität ein Weg, das Tumorwachstum zu inhibieren und es wurde gezeigt, dass dies erreicht werden kann durch Inhibierung von KDR Rezeptor Tyrosinkinase. Beispielsweise ist SU5416 ein selektiver Inhibitor der Tyrosinkinase und es wurde von ihm berichtet, dass er die Tumorvaskularisierung und das Wachstum von verschiedenen Tumoren ebenfalls unterdrückt. Fong et al., 1999, Cancer Res. 59, 99. Von anderen Inhibitoren der KDR Tyrosinkinase für die Behandlung von Krebs wurde ebenfalls berichtet. ( WO 98/54093 , WO 99/16755 , WO 00/12089 ).
  • Beispiele von Krebs, die mit solchen Inhibitoren behandelt werden können, schließen ein Hirnkrebs, Urogenitaltraktkrebs, Krebs des lymphatischen Systems, Magenkrebs, Kehlkopfkrebs, Lungenkrebs, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Kaposi'sches Sarcoma und Leukämie. Andere Krankheiten und Zustände, die mit der abnormalen Tyrosinkinaseaktivität verknüpft sind, schließen ein vaskuläre Krankheit, Autoimmunkrankheiten, okulare Krankheiten und Entzündungskrankheiten.
  • Eine Familie der Typ III Rezeptor Tyrosinkinasen schließt ein Flt3, c-Kit, PDGF-Rezeptor und c-Fms, welche eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung, dem Wachstum und der Entwicklung von hämatopoischen und nicht hämatopoischen Zellen spielen. [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314–3333 and Reilly, JT, British Journal of Haematology, 2002, 116, 744–757]. FLT-3 und c-Kit reguliert die Aufrechterhaltung der Stammzellen/früher Progenitor pools ebenso wie die Entwicklung von reifen lymphoiden und myeloiden Zellen [Lyman, S, Jacobsen, S, Blood, 1998, 91, 1101–1134]. Beide Rezeptoren enthalten eine intrinsische Kinasedomaine, die durch Liganden vermittelte Dimerisierung der Rezeptoren aktiviert wird. Bei der Aktivierung induziert die Kinasendomaine die Autophosphorylierung des Rezeptors ebenso wie die Phosphorylierung von verschiedenen cytoplasmischen Proteinen, welche helfen, die Aktivierung der Signalführung hin zum Wachstum zu propagieren, ebenso wie die Differenzierung und das Überleben. Einige der down-stream Regulatoren von FLT-3 und c-Kit Rezeptor Signalübertragung schließt ein die PLCγ, PI3-Kinase, Grb-2, SHIP und Src verknüpfte Kinasen [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314–3333]. Beide Rezeptor Tyrosinkinasen spielen nachgewiesenermaßen eine Rolle in einer Vielzahl von hämatopoischen und nicht hämatopoischen bösartigen Krankheiten. Mutationen, die die Liganden unabhängige Aktivierung von FLT-3 und c-Kit induzieren, haben akute myelogene Leukämie (AML), akute lymphocytische Leukämie (ALL), Mastocytose und gastrointestinale stromale Tumore (GIST) impliziert. Diese Mutationen schließen ein einzelne Aminosäureveränderungen in der Kinasedomaine oder internale Tandemduplikationen, Punktmutationen oder in-frame Löschungen der juxtamembranen Region der Rezeptoren. zusätzlich zu der Aktivierung von Mutationen kann die ligandenabhängige (autokrine oder parakrine) Stimulierung von überexprimierten Wildtype FLT-3 oder c-Kit zu dem malignen Phenotyp beitragen [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314–3333]. c-fms kodiert den makrophage Kolonien stimulierenden Wachstumsfaktor (M-CSF-1R), welche insbesondere in der monocytischen/makrophagen Abstammungslinie exprimiert wird [Dai, XM et al., Blood, 2002, 99, 111–120]. MCSF-1R und dessen Liganden regulieren makrophages Abstammungslinienwachstum und Differenzierung. Wie die anderen Familienmitglieder enthält MCSF-IR eine intrinsische Kinasendomaine, welche durch Liganden induzierte Dimerisierung von dem Rezeptor aktiviert wird. MCSF-IR wird auch exprimiert in nicht hämatopoischen Zellen, einschließlich weiblichen Keimdrüsen ephithelialen Zellen und Neuronen. Mutationen in diesem Rezeptor sind gegebenenfalls verknüpft mit myeloiden Leukämien und dessen Exprimierung ist in Verbindung gebracht worden mit Karzinomen der metastatischen Brust des Eierstocks und endometrialen Karzinomen [Reilly, JT, British Journal of Haematology, 2002, 116, 744–757 and Kacinski, BM, Mol. Reprod and Devel., 1997, 46, 71–74]. Eine weitere Indikation für Antagonisten von MCSF-IR ist Osteoporose [Teitelbaum, S, Science 2000, 289, 1504–1508.
  • Aurora-2 ist eine Serin/Threonin Proteinkinase, dass in menschlichem Krebs impliziert wurde, wie beispielsweise Darmkrebs, Brustkrebs und anderen festen Tumoren. Diese Kinase ist involviert in Proteinphosphorylierungsereignissen, die den Zellzyklus regulieren. Insbesondere spielt Aurora-2 eine Rolle bei der Kontrolle der akkuraten Segregation von Chromosomen während der Mitose. Fehlregulierung des Zellzyklusses kann führen zu zellulärer Proliferation und anderen Abnormalitäten. In menschlichem Darmkrebsgewebe wurde von Aurora-2 Proteinen herausgefunden, dass es überexprimiert wird [Wischoff et al., EMBO J., 17, 3052–3065 (1998); Schumacher et al., J. Cell Biol., 143, 1635–1646 (1998); Kimura et al., J. Biol. Chem., 272, 13766–13771 (1997)]. Transformierende Wachstumsfaktoren beta (TGF-beta) aktivierte Kinase 1 (TAK-1) ist eine 67 kDa ubiquitinabhängige Serin-Threonin Kinase, die als mitogen-aktiviertes Protein (MAP) Kinase Kinase Kinase (MAPKKK oder MEKK) fungiert (Wang, C, et al., Nature 2001, 412, 346–351). TAK-1, was ursprünglicherweise als durch TGF-beta Superfamilienmitglieder stimuliert beschrieben wurde (Yamaguchi K. et al., Science 1995, 270, 2008–2011), ist bekannt zu fungieren bei der Signalübertragung von zahlreichen Zellmodulatoren einschließlich proinflammatorischen Cytokinen. TAK-1 ist kritisch für die Signalübertragung von IL-1 beta/TLR Liganden (Holtmann H, et al., J. Biol. Chem. 2001, 276', 3508– 3516; Jiang Z, et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 16713–16719) und TNF-alpha (Takaesu G. et al., J. Mol. Biol. 2003, 326, 105–115). Zusätzlich spielt TAK-1 eine Rolle bei IL-18 (Wald, D., et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 3747–3754), RANKL (Mizukami J., et al., Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 992–1000) und Ceramid (Shirakabe K., et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 8141–8144) Signalübertragung.
  • Durch Interaktion mit korrespondierenden Zelloberflächenrezeptoren stimulieren diese Liganden TAK-1 zur Weiterleitung von Signalen in einer Vielzahl von Übertragungswegen, wie beispielsweise IKK/NFkappaB, JNK, und p38, die wichtige Regulatoren von Zellprozessen sind, einschließlich Apoptose (Edlund S., et al., Mol Biol Cell. 2003, 14, 529–544) Differenzierung (Suzawa, M. et al., Nat Cell Biol 2003, 5, 224–230) und Zellzyklusprogression (Bradham CA, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001 281, G1279–89).
  • Modifizierung des Signalübertragungsweges kann zelluläre Prozesse verändern und zur Krankheit beitragen. Aufgrund seiner zentralen Rolle bei der Signalübertragung von zahlreichen Zelloberflächenrezeptoren kann TAK1 ein wichtiges therapeutisches Ziel für eine Vielzahl von Krankheiten sein. Die Cytokine IL-1beta und TNFalpha sind wichtige Mittler der Entzündung in rheumatoider Athritis und anderen entzündlichen Krankheiten (Maini RN. and Taylor PC. Ann. Rev. Med. 2000, 51, 207–229). TAK-1 kann wichtig sein bei der Regulierung von krankheitsabhängigen zellulären Antworten in diesen Fällen (Hammaker DR, et al. J. Immunol. 2004, 172, 1612–1618). TAK-1 beeinflusst zelluläre fibrotische Antworten (Ono K., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 5 307, 332–337). Es spielt auch eine Rolle bei Herzversagen (Zhang, D., Nat. Med. 2000, 6, 556–563), Osteoporose (Mizukami J, et al., Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 992–1000) und bei dem Überleben von hepatozellulären karzinomen Zellen (Arsura M, et al. Oncogene 2003, 22, 412–425). TAK-1 Signalübertragung kann neuritisches Protuberanz beeinflussen (Yanagisawa M., et al. Genes Cells. 2001, 6, 1091–1099) und ist involviert in der Kontrolle von Adipogenese (Suzawa M., et al. Nat. Cell. Biol. 2003, 5, 224–230) und kardiomyozytischer Differenzierung (Monzen K., et al. J.Cell. Biol. 2001, 153(4), 687–698.
  • Als Ergebnis der biologischen Wichtigkeit existiert momentan ein Interesse an therapeutisch wirksamen Proteinkinaseinhibitoren. Dementsprechend gibt es immer noch ein großes Bedürfnis danach, Inhibitoren von Proteinkinasen zu entwickeln, die nützlich sind bei der Behandlung von verschieden Krankheiten oder Zustanden, die mit der Proteinkinaseaktivierung verbunden sind. Insbesondere ist es erwünscht, Verbindungen bereit zu stellen, die als Inhibitoren von c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora, oder TAK-1 nützlich sind, insbesondere vor dem Hintergrund der unzureichenden Behandlungen, die momentan verfügbar sind für die Mehrzahl der Krankheiten, die in deren Aktivierung impliziert sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde nun herausgefunden, dass die Verbindungen dieser Erfindungen und pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung hiervon wirksam sind als Inhibitoren von Proteinkinasen. In gewissen Ausführungsformen sind diese Verbindungen wirksam als Inhibitoren von c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora, oder TAK-1 Proteinkinasen. Diese Verbindungen weisen die allgemeine Formel I auf:
    Figure 00250001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, worin W, Ring A, Ring B, und R1 wie unten definiert sind. Die Bindungen a und b sind in Formel 1 markiert, um die Orientierung von Ring A zu definieren. Die Bindung ist die Bindung zwischen Ring A und dem bicyclischen Ring einschließlich Ring B. Die Bindung b ist die Bindung zwischen Ring A und R1. Die Bindungen a und b sind auch markiert in Beispielen von Ring A, die in dem folgenden Abschnitt gezeigt werden. Alle Formeln und Verbindungen in der vorliegenden Anmeldung folgen den Orientierungen, die unten für diese Bindungen angegeben sind. Diese Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung hiervon sind nützlich für die Behandlung oder die Vorbeugung von einer Vielzahl von Krankheiten, Störungen oder Zustanden einschließlich, aber nicht hier drauf beschränkt, Krebs und andere proliferativen Krankheiten.
  • Die Verbindungen, die von dieser Erfindung bereitgestellt werden, sind auch nützlich für die Studie von Kinasen in biologischen und pathologischen Phänomenen; der Studie von intrazellulären Signalübertragungswegen, die durch solche Kinasen vermittelt werden; und der komparativen Evaluierung von neuen Kinaseinhibitoren.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • I. Allgemeine Beschreibung von Verbindungen der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft:
  • Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00260001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin:
    W, CH oder N ist, worin das H gegebenenfalls durch (C1-C6) -alkyl oder NH2 ersetzt ist;
    Ring B ein gegebenenfalls substituierter 6 gliedriger Arylring mit 0 bis 3 Stickstoffatomen ist;
    R1 ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Pyridyl-, oder Pyrimidylring ist;
    worin dieser optionale Substituent von Ring B oder R1 ausgewählt ist aus 1 bis 3 R3 Gruppen, worin jedes R3 unabhängig voneinander Oxo, Halogen, -B(OH)2, -R0, -OR0, -SR0, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, -CO2(C1-4-aliphatisch), ein 5 bis 6 gliedriger heterocyclischer Ring, gegebenenfalls substituiert mit R0 ist, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R0, -O(phenyl), gegebenenfalls substituiert mit R0, -(CH2)1-2(phenyl), gegebenenfalls substituiert mit R0, -CH=CH(phenyl), gegebenenfalls substituiert mit R0, -NO2, -CN, -NHR0, -N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(S)R0, -NR0C(O)N(R0)2, -NR0C(S)N(R0)2, -NR0CO2R0, -NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0C(O)N(R0)2, -NR0NR0CO2R0, -C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(S)R0, -C(O)N(R0)2, -C(S)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -OC(O)R0, -C(O)N(OR0)R0, -C(NOR0)R0, -S(O)2R0, -S(O)3R0, SO2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -N(OR0)R0, -C(=NH)-N(R0)2, oder -(CH2)0-2NHC(O)R0;
    worin jedes R0 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem C1-6-Aliphaten, einem 5 bis 10 gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring, einem Phenyl, -O(phenyl), -CH2(phenyl) und einem 5-gliedrigen heterocyclischen Ring;
    worin jedes R0 gegebenenfalls substituiert ist mit J, worin J Aryl ist, Phenyl, Heteroaryl, NH2, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, NH(CH2)phenyl, Halogen, -NHSO2(C1-4-aliphatisch), -NHCO2(C1-4-aliphatisch), C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), NO2, CN, CO2H, einem -CO(5–6 gliedrigen heterocyclischen Ring, 5–6 gliedrigen heterocyclischen Ring, -CO2(C1-4 aliphatisch), -O(halo C1-4-aliphatisch), oder halo(C1-4-aliphatisch), oder zwei R0 bilden gemeinsam mit dem Atom/den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocylyl-, Aryl- oder Heteroarylring oder einen 3 bis 8- gliedrigen Cycloalkylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel;
    worin jede Gruppe von J gegebenenfalls substituiert ist mit J', worin J' NH2 ist, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, NH(CH2)phenyl, Halogen, -NHSO2(C1-4-aliphatisch), -NHCO2(C1-4-aliphatisch), C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), NO2, CN, CO2H, -CO(5 bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring), 5 bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring, -CO2(C1-4-aliphatisch), -O(halo C1-4-aliphatisch), oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der J' Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit einem C1-4-Aliphaten, Halogen, worin jede der C1-4-aliphatischen Gruppen von J' unsubstituiert ist;
    worin jede aliphatische oder heteroaliphatische Gruppe oder jeder nicht-aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit R3, =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alkyl), =NNHSO2(alkyl), oder =NR*, worin jedes R* unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphaten, worin optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe von R* ausgewählt sind aus einem 5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, Heteroaryl, Aryl, NH2, NHSO2R*, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), CO(5 bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch) oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der vorangegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R* unsubstituiert ist;
    worin jedes Stickstoffatom eines nicht-aromatischen heterocyclischen Rings gegebenenfalls substituiert ist mit -(C6-aliphatisch)2, -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 oder -NR+SO2R+;
    worin R+ Wasserstoff ist, ein gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes -O(phenyl), gegebenenfalls substituiertes -CH2(phenyl), gegebenenfalls substituiertes -(CH2)1-2(phenyl); gegebenenfalls substituiertes -CH=CH(phenyl) oder ein unsubstituierter 5 bis 6-gliedriger Heteroaryl- oder Heterocyclylring mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, worin die optionalen Substituenten an der aliphatischen Gruppe oder am Phenylring von R+ ausgewählt sind aus NH2, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch), oder halo (C1-4-aliphatisch), worin jede der vorangegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R+ unsubstituiert ist, oder
    zwei R+ bilden zusammen mit dem Atom/den Atomen, an das jedes gebunden ist, einen 5 bis 8-gliedrigen heterocyclischen, Aryl- oder Heteroarylring oder einen 3 bis 8-gliedrigen Cycloalkylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, unabhängig von einander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; und
    Ring A ist ein gegebenenfalls substituierter Ring, ausgewählt aus
    Figure 00290001
    worin dieser optionale Substituent von Ring A ausgewählt ist aus -OH, -NH2, oder -CH3.
  • Wenn Ring B ein 6-gliedriger Ring ist mit keinen Heteroatomen (d. h. kein Phenylring), kann er einen verknüpften Benzo-Ring bilden. Gemäß einer Ausführungsform dieser Erfindung, wenn Ring A (b), (d) oder (e) ist, dann ist Ring B nicht ein 6-gliedriger Ring ohne Heteroatome (d. h. ist kein Phenylring) und bildet deshalb keinen verknüpften Benzo-Ring. Gemäß einer anderen Ausführungsform, wenn Ring A (b), (d) oder (e) ist, dann ist Ring B ein Pyridylring (d. h. Ring B und der Ring, der mit ihm verknüpft ist, bilden ein Azaindol). Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung sind die Stickstoffatome in diesen Azaindolen orientiert wie in einem 7-Azaindol (Vgl. z. B. Verbindung 1).
  • In einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung, wenn Ring A (b) ist, dann ist Ring A nicht substituiert mit -SR0.
  • 2. Verbindungen und Definitionen:
  • Die Verbindungen dieser Erfindung schließen solche ein, wie sie allgemein oben beschrieben wurden und sind weiter dargestellt durch die Klassen, Unterklassen und Spezies, wie sie hier offenbart sind. Wie sie hier verwendet werden, sollen die folgenden Definitionen angewendet werden, es sei denn, es ist anders angegeben. Für die Zwecke dieser Erfindung sind die chemischen Elemente in Übereinstimmung mit dem Periodensystem der Elemente, CAS Version, Handbook of Chemistry and Physics, 75te Auflage, angegeben. Zusätzlich sind die allgemeinen Prinzipien der organischen Chemie beschrieben in "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, und "March's Advanced Organic Chemistry", 5te Auflage, Auflage Smith, M.B. und March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, wobei die gesamten Inhalte hierbei durch in Bezugnahme inkorporiert werden.
  • Wie sie hier beschrieben sind, können die Verbindungen der Erfindung gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wie sie allgemein oben dargestellt werden oder wie sie durch die einzelnen Klassen, Subklassen und Spezies gemäß der Erfindung exemplarisch dargestellt sind. Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiert" wird austauschbar mit dem Ausdruck „substituiert oder unsubstituiert" verwendet. Allgemein betrifft der Ausdruck „substituiert", unabhängig davon, ob ihm der Ausdruck „gegebenenfalls" voraus geht oder nicht, auf den Ersatz von Wasserstoffresten in einer gegebenen Struktur mit dem Rest eines spezifischen Substituenten. Wenn es nicht anders angegeben ist, dann kann eine gegebenenfalls substituierte Gruppe einen Substituenten an jeder substituierbaren Position der Gruppe aufweisen, und wenn mehr als eine Position in einer gegebenen Struktur mit mehr als einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus einer spezifischen Gruppe, dann kann der Substituent entweder gleich oder unterschiedlich an jeder Position sein. Kombinationen von Substituenten, die durch die vorliegende Erfindung anvisiert werden, sind vorzugsweise diejenigen, die zu der Bildung von stabilen oder chemisch realisierbaren Verbindungen führen. Der Begriff „stabil", wie er hier verwendet wird, betrifft Verbindungen, die sich nicht wesentlich verändern, wenn sie Bedingungen unterworfen werden, die ihre Herstellung, Detektion und vorzugsweise ihre Isolierung, Reinigung und die Anwendung in einem oder mehreren der hier offenbarten Zwecke ermöglichen. In einigen Ausführungsformen ist eine stabile Verbindung oder eine chemisch realisierbare Verbindung eine solche, die sich nicht wesentlich verändert, wenn sie bei einer Temperatur von 40 °C oder weniger aufbewahrt wird in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen, und zwar für mindestens eine Woche.
  • Der Ausdruck „aliphatisch" oder „aliphatische Gruppe", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine geradkettige (d. h. unverzweigte) oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, welche vollständig gesättigt ist oder welche eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält, oder einen monocyklischen Kohlenwasserstoff oder einen bicyclischen Kohlenwasserstoff, der vollständig gesättigt ist oder der eine oder mehrere ungesättigte Einheiten aufweist, aber welcher nicht aromatisch ist (hier auch in Bezug genommen als „carbocyclus" „cycloaliphatisch" oder „cycloalkyl"), welche einen einzigen Verknüpfungspunkt zu dem Rest des Moleküls aufweist. wenn es nicht anders angegeben ist, enthalten aliphatische Gruppen 1 bis 20 aliphatische Kohlenstoffatome. In einigen Ausführungsformen enthalten aliphatische Gruppen 1 bis 10 aliphatische Kohlenstoffatome. In anderen Ausführungsformen enthalten aliphatische Gruppen 1 bis 8 aliphatische Kohlenstoffatome. In weiteren Ausführungsformen enthalten die aliphatischen Gruppen 1 bis 6 aliphatische Kohlenstoffatome und in noch weiteren Ausführungsformen enthalten die aliphatischen Gruppen 1 bis 4 aliphatische Kohlenstoffatome. In einigen Ausführungsformen betrifft „cycloaliphatisch" (oder „carbocyclisch" oder „cycloalkyl") einen monocyclischen C3-C8 Kohlenwasserstoff oder einen bicyclischen C8-C12 Kohlenwasserstoff, welcher vollständig gesättigt ist oder welcher eine oder mehrere Unsättigungseinheiten aufweist, aber welcher nicht aromatisch ist, der einen einzigen Verknüpfungspunkt mit dem Rest des Moleküls aufweist, worin jeder individuelle Ring in dem besagten bicyclischen Ringsystem 3 bis 7 Glieder aufweist. Geeignete aliphatische Gruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf lineare oder verknüpfte Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl Gruppen oder Hybride hiervon, wie beispielsweise (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl.
  • Der Ausdruck „Heterocyclus", „Heterocyclyl", „Heterocycloaliphatisch" oder „Heterocyclisch", wie er hier verwendet wird, bedeutet nichtaromatische monocyclische, bicyclische oder tricyclische Ringsysteme, in denen ein oder mehrere Ringatome unabhängig voneinander ausgewählte Heteroatome sind. In gewissen Ausführungsformen weist der „Heterocyclus", „Heterocyclyl", „Heterocycloaliphatische" oder „Heterocyclische" Gruppe 3 bis 14 Ringatome auf, in denen ein oder mehrere Ringatome Heteroatome sein können, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Phosphor und jeder Ring in dem System weist 3 bis 7 Ringatome auf.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff-, Phosphor- oder Siliziumatome (einschließlich jeder oxidierten Form von Stickstoff, Schwefel, Phosphor oder Silizium; die quaternisierte Form von basischen Stickstoffatomen oder ein substituierbares Stickstoffatom eines heterocyclischen Rings, beispielsweise N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl)).
  • Der Begriff „ungesättigt", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass eine Einheit eine oder mehrere Unsättigungseinheiten aufweist.
  • Der Ausdruck „Alkoxy" oder „Thioalkyl", wie er hier verwendet wird, betrifft eine Alkylgruppe, wie sie voran gehend definiert wurde, die an die Hauptkohlenstoffkette über ein Sauerstoffatom verknüpft ist („Alkoxy") oder über ein Schwefel („Thioalkyl")-atom.
  • Die Begriffe "Haloalkyl", "Haloalkenyl" und "Haloalkoxy” bedeuten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, wie es der Fall sein kann, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen. Der Ausdruck „Halogen" bedeutet F, Cl, Br, oder I.
  • Der Ausdruck "Aryl", wenn er alleine verwendet wird oder als Teil einer größeren Einheit wie in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl", betrifft monocyclische, bicyclische und tricyclische Ringsysteme mit einem Gesamtgehalt von fünf bis vierzehn Ringatomen, worin mindestens ein Ring in dem System aromatisch ist und worin jeder Ring in dem System 3 bis 7 Ringatome enthält. Der Ausdruck „Aryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Arylring" verwendet werden. Der Ausdruck „Aryl" betrifft auch Heteroarylringsysteme, wie sie hier unten beschrieben werden.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl", der alleine oder als Teil einer größeren Einheit verwendet wird, wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", betrifft monocyclische, bicyclische und tricyclische Ringsysteme mit einem Gesamtgehalt von fünf bis vierzehn Ringgliedern, worin mindestens ein Ring in dem System aromatisch ist, mindestens ein Ring in dem System ein oder mehrere Heteroatome enthält und worin jeder Ring in dem System 3 bis 7 Ringatome enthält. Der Ausdruck „Heteroaryl" kann austauschbar verwendet werden mit dem Begriff „Heteroarylring" oder dem Ausdruck „heteroaromatisch".
  • Eine Aryl- (einschließlich Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl und ähnliches) oder Heteroaryl-(einschließlich Heteroaralkyl und Heteroarylalkoxy und ähnliches) Gruppe kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Geeignete Substituenten an dem ungesättigten Kohlenstoffatom von einer Aryl- oder Heteroarylgruppe sind ausgewählt aus Oxo; Halogen; -B(OH)2; -R°; -OR0; -SR°; Aryl; Heteroaryl; 1,2-methylendioxy; 1,2-ethylendioxy; -CO2(C1-4 aliphatisch); ein gegebenenfalls substituierter 5 bis 6 gliedriger heterocyclischer Ring; Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R0; -O(phenyl) gegebenenfalls substituiert mit R°; -(CH2)1-2(phenyl), gegebenenfalls substituiert mit R0; -CH=CH(phenyl), gegebenenfalls substituiert mit R°; -N02; -CN; -NHR°; -N(R°)2, -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(0)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(0)N(R°)2; -NR°NR°C02R°; -C(0)C(0)R°; -C(0)CH2C(0)R°; -C02R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2, -C(S)N(R°)2; -OC(0)N(R°)2; -OC(0)R°; -C(0)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; -S02N(R°)2, -S(0)R°; -NR°S02N(R°)2, -NR°S02R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2 oder -(CH2)0-2NHC(O)R°; worin jedes unabhängig voneinander auftretende R0 ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphaten, einem gegebenenfalls substituierten 5 bis 9 gliedrigen Heteroaryl oder Heterocyclylring, Phenyl, -O(Phenyl), oder -CH2(Phenyl), einem gegebenenfalls substituierten -O(5 bis 6 gliedrigen heterocyclischen Ring), einem gegebenenfalls substituierten -CO(5 bis 6 gliedrigen heterocyclischen Ring) oder einem gegebenenfalls substituierten -CH2 (5 bis 6 gliedrigen heterocyclischen Ring); oder ungeachtet der obigen Definition, zwei unabhängig voneinander auftretenden Reste R0 an dem gleichen Substituent oder verschiedenen Substituenten, welche gemeinsam mit dem Atom, den Atomen, an welche jede Gruppe R0 gebunden ist, einen 5 bis 8 gliedrigen Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl Ring bilden oder einen 3 bis 8-gliedrigen Cycloalkylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
  • Optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe von R0 sind ausgewählt aus Aryl, Phenyl, Heteroaryl, NH2, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, NH(CH2)phenyl, Halogen, -NHSO2(C1-4 aliphatisch), C1-4-aliphatisch, OH, 0(C1-4-aliphatisch), NO2, CN, CO2H, gegebenenfalls substituierten -CO(5 bis 6 gliedrigen heterocyclischen Ring) einem gegebenenfalls substituierten 5 bis 6 gliedrigen heterocyclischen Ring, CO2(C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch), oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der voran gegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R0 unsubstituiert ist.
  • Eine aliphatische oder heteroaliphatische Gruppe oder ein nicht aromatischer heterocyclischer Ring kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Geeignete Substituenten an dem gesättigten Kohlenstoffatom einer aliphatischen oder heteroaliphatischen Gruppe oder eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings sind ausgewählt aus denen, die oben aufgelistet wurden für das ungesättigte Kohlenstoffatom einer Aryl- oder Heteroarylgruppe und schließen zusätzlich die folgenden Gruppen ein: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02(Alkyl), =NNHS02(Alkyl), heterocyclischer Ring, -OH, -CH2OH, NHR*, N(R*)2, CO(heterocyclischer Ring), R*, NHS02R* oder =NR*, worin jedes R* unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphaten.
  • Optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe von R* sind ausgewählt aus 5 bis 6 gliedrigem heterocyclischen Ring, Heteroaryl, Aryl, NH2, NHSO2R*, NH(C1-4 aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2/Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, 0(C1-4-aliphatisch), CO(5 bis 6 gliedrigen heterocyclischen Ring), N02, CN, C02H, C02(C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch) oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der voran gegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R* unsubstituiert ist.
  • Optionale Substituenten an dem Stickstoffatom des nichtaromatischen heterocyclischen Rings sind ausgewählt aus -C1-6-aliphatisch)2, -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -CO2R+, C(0)C(0)R+, -C(0)CH2C(0)R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, oder "NRS02R+; worin R+ Wasserstoff ist, ein gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes -O(Phenyl), gegebenenfalls substituiertes -CH2 (Phenyl), gegebenenfalls substituiertes (CH2)1-2(Phenyl); gegebenenfalls substituiertes -CH=CH(Phenyl); oder ein unsubstituierter 5 bis 6 gliedriger Heteroaryl- oder Heterocyclylring mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel oder ungeachtet der obigen Definition zwei unabhängig voneinander auftretende R+ an dem gleichen Substituenten oder an verschiedenen Substituenten, welche gemeinsam mit dem Atom oder den Atomen, an die jede R+ Gruppe gebunden ist einen 5 bis 8 gliedrigen Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylring bilden oder einen 3 bis 8 gliedrigen Cycloalkylring mit 0–3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
  • Optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von R+ sind ausgewählt aus NH2, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, 0(C1-4-aliphatisch), NO2, CN, C02H, C02(C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch), oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der voran gegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R+ unsubstituiert ist.
  • Der Ausdruck „Alkylidene-Kette" betrifft eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette, welche vollständig gesättigt sein kann, oder eine oder mehrere Unsättigungseinheiten aufweist, und welche zwei Verknüpfungspunkte mit dem Rest des Moleküls aufweist.
  • Wie oben dargelegt, bilden in einigen Ausführungsformen zwei unabhängig voneinander auftretende Reste R0 (oder R+ oder jede andere hier ähnlich definierte Variable) gemeinsam mit dem Atom oder den Atomen, an welche jede Variable gebunden ist, einen 5 bis 8 gliedrigen Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylring oder einen 3 bis 8 gliedrigen Cycloalkylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgesucht aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Beispielringe, die gebildet werden, wenn zwei unabhängig voneinander auftretende Reste R0 (oder R+, oder jede andere Variable, die hier ähnlich definiert ist) zusammengenommen werden mit dem Atom oder den Atomen, an welche jede Variable gebunden ist, schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf die folgenden: a) zwei unabhängig voneinander auftretende Reste R0 (oder R+, oder jede andere Variable, wie sie hier ähnlich definiert ist), die an das gleiche Atom gebunden sind und die zusammen mit diesem Atom einen Ring bilden, beispielsweise N(R°)2, wo beide Vorkommen von R0 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Morpholin-4-Rest bilden; b) zwei unabhängig voneinander auftretende Reste R0 oder R+ (oder jede andere Variable, die hier ähnlich definiert ist), welche an verschiedene Atome gebunden ist und welche gemeinsam mit beiden dieser Atome einen Ring bilden, beispielsweise wenn eine Phenylgruppe substituiert ist mit zwei Vorkommen von
    Figure 00370001
  • Diese zwei Vorkommen von R0 bilden gemeinsam mit den Sauerstoffatomen, an welche diese gebunden sind, einen verknüpften 6 gliedrigen Sauerstoff enthaltenden Ring:
    Figure 00380001
  • Eine Vielzahl von anderen Ringen kann gebildet werden, wenn zwei unabhängig voneinander auftretende Vorkommen von R0 (oder R+, oder von jeder anderen Variable, die hier ähnlich definiert ist) verbunden werden mit dem Atom oder den Atomen, an welche jede Variable gebunden ist, und ferner sollen die oben genannten Beispiele nicht einschränkend ausgelegt werden.
  • Wenn es nicht anders dargelegt ist, sollen die hier dargestellten Strukturen auch alle Isomeren einschließen (z.B. Enantiomere, Diastereomere und geometrische (oder konformationale) Formen der Struktur; beispielsweise die R und S Konfigurationen für jedes asymmetrische Zentrum, (Z) und (E) Doppelbindungsisomere und (Z) und (E) konformationale Isomere. Demnach sind einzelne stereochemische Isomere ebenso wie Enantiomere, Diastereomere und geometrische (oder konformationale) Gemische der vorliegenden Erfindung innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung. Wenn es nicht anders dargelegt ist, sind alle tautomeren Formen der Verbindungen der Erfindung innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung. Zusätzlich, wenn es nicht anders dargelegt ist, sollen die hier beschriebenen Strukturen auch Verbindungen einschließen, die sich lediglich in der Gegenwart von einem oder mehreren an Isotopen angereicherten Atomen unterscheiden. Beispielsweise sind Verbindungen, die die vorliegenden Strukturen aufweisen, mit Ausnahme des Ersatzes von Wasserstoff durch Deuterium oder Tritium oder des Ersatzes eines Kohlenstoffatomes durch ein 13C oder 14C angereichertes Kohlenstoffatom innerhalb des Schutzbereiches dieser Erfindung. Solche Verbindungen sind beispielsweise als analytische Werkzeuge oder als Proben in biologischen Versuchen nützlich.
  • 3. Beschreibung von Beispielverbindungen
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I
    Figure 00390001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, worin W CH, CNH2 oder N ist;
    Ring B gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Oxo, Halogen, OH, OR0 NHR0, N(R0)2, einem 5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, COO(C1-4-aliphatisch), B(OH2) CO(5 bis 6 gliedrigem heterocyclischen Ring), Aryl, Heteroaryl und R0, worin jedes unabhängig voneinander auftretende R0 ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphaten, einem gegebenenfalls substituierten 5 bis 9 gliedrigen Heteroaryl oder Heterocyclylring, Phenyl, O(Phenyl, CH2 Phenyl, einem gegebenenfalls substituierten -O(5 bis 6 gliedrigen heterocyclischen Ring) oder einem gegebenenfalls substituierten CH2 (5 bis 6 gliedrigen Heterocyclylring);
    worin aliphatische Gruppen von R0 gegebenenfalls substituiert sind mit NH2, NH (C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4 aliphatisch, OH, 0(C1-4 aliphatisch), NO2, CN, C02H, C02(C1-4 aliphatisch), 0(halo C1-4 aliphatisch), oder halo C1-4 aliphatisch, worin jede der voran gegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R0 unsubstituiert ist oder zwei R0 gemeinsam mit dem Atom oder den Atomen, an welche jedes gebunden ist, einen 5 bis 8 gliedrigen Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylring bilden oder einen 3 bis 8 gliedrigen Cycloalkylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel;
    worin jede aliphatische oder heteroaliphatische Gruppe oder jeder nicht aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02(alkyl), =NNHS02(alkyl), heterocyclischer Ring, -OH, -CH2OH, NHR*, N(R*)2, CO(heterocyclischer Ring), R*, NHS02R* oder =NR*, worin jedes R* unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphaten, worin optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe von R* ausgewählt sind aus 5 bis 6 gliedrigem heterocyclischen Ring, Heteroaryl, Aryl, NH2, NHS02R*, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, 0(C1-4-aliphatisch), CO(5 bis 6 gliedriger heterocyclischer Ring), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4-aliphatisch), 0(halo C1-4-aliphatisch), oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der voran gegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R* unsubstituiert ist; und worin jedes Stickstoffatom des nicht aromatischen Heterocyclylrings gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6 (aliphatisch)2, -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C(0)CH2C(0)R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, oder -NR+S02R+; worin R+ Wasserstoff ist, ein gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes -O(Phenyl), gegebenenfalls substituiertes CH2(Phenyl), gegebenenfalls substituiertes CH2 1-2(Phenyl), gegebenenfalls substituiertes -CH=CH(Phenyl); oder ein unsubstituierter 5 bis 6 gliedriger Heteroaryl oder Heterocyclylring mit 1 bis 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, worin optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von R+ ausgewählt sind aus NH2 NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, 0(C1-4-aliphatisch), N02 CN, C02H, C02(C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch), oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der voran gegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R+ unsubstituiert ist oder zwei R+ gemeinsam mit dem Atom oder den Atomen an welche jedes gebunden ist einen 5 bis 8 gliedrigen Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylring bilden oder einen 3 bis 8 gliedrigen Cycloalkylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I
    Figure 00410001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, worin: R1 gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen oder -OR0, worin jedes R0 ein C1-4 Aliphat ist;
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I
    Figure 00410002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, worin: oder 6-gliedriges Aryl oder Heteroaryl oder ein heterocyclischer Ring mit 0 bis 3 Heteroatomen ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Ring B ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren oxo; chloro; bromo; fluoro; -CH2OH; -OH; -OCH3; CH3; -NHCH3; -NHCH2CH3; -N(CH3)2; -NH-CH2-tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl; piperidinyl; pyrazolyl; -COO(CH3); -B(OH)2; phenyl; benzyl; pyrindinyl; pyrimidinyl; imidazolyl; H; cyclopropyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; -CH2CH3; -CH2N(CH3)2; propynyl substituiert mit N(CH3)2; ethenyl; ethenyl substituiert mit triazolyl; -CH2CH2-triazolyl; NH(CH3); NH(CH2)phenyl; N(CH3)2; imidazo-1,2-e-pyridinyl gegebenenfalls substituiert mit -SO2(CH3), -NHSO2(CH3); -CO(piperazinyl) oder -CO(pyrrolidinyl), morpholinyl oder triazolyl.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I, worin W N ist.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I, worin W CH ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I, worin W CNH2 ist.
  • Gemäss einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, worin Ring B ein gegebenenfalls substituierter 5-gliedriger Heteroarylring ist mit einem Stickstoffatom und 0 bis 2 zusätzlichen Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform ist Ring B der Formel I ein gegebenenfalls substituierter Benzoring.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist Ring B von Formel I ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger Heteroarylring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform ist Ring B von Formel I ein gegebenenfalls substituierter Pyridoring.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform ist Ring B von Formel I ein gegebenenfalls substituierter Pyrimidoring.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I, worin Ring B ein gegebenenfalls substituierter Pyrazinoring ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I, worin Ring B ein gegebenenfalls substituierter Pyridazoring ist.
  • In einer Ausführungsform dieser Erfindung schließen Substituenten am Ring B, wenn sie vorhanden sind, ein oder mehr Sauerstoff, Halogen, -OH, -OR°, -NHR°, N(R°)2, einen 5 bis 6-gliedrigen heterozyklischen Ring, -COO(C1-4aliphatisch), B(OH)2, -CO(5 bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring), Aryl, Heteroaryl ein und R°, worin jedes R° H ist oder ein C1-6 Aliphat unabhängig voneinander substituiert mit Phenyl NH2, NH(C1-4-alipathisch), NH(CH2)Phenyl, N(C1-4-alipathisch)2, Heteroaryl, -NHSO2 C1-4-alipathisch), Halogen, ein gegebenenfalls substituierter -CO(5 bis 6-gliedriger heterozyclischer Ring), ein gegebenenfalls substituierter 5 bis 6-gliedriger heterozyklischer Ring, COO-aliphatisch und OH.
  • In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung schließen die Substituenten am Ring B, wenn sie vorhanden sind, ein oder mehr Oxogen, Halogen, -OH, -OR°, -NHR°, N(R°)2, ein 5 bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring, -COO(C1-4-aliphatisch), -(OH)2, -CO(5 bis 6-gliedriger hyterocyclischer Ring, Aryl, Heteroaryl, und R°, ein, worin jedes R° ein H oder C1-6-aliphatisch ist, unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, NH2, NH(CH2)Phenyl, NH(C1-4-aliphatisch, N(C1-4-aliphatisch)2, Heteroaryl, COO aliphatisch, -NHSO2(C1-4-aliphatisch), Halogen, ein gegebenenfalls substituierter -CO(5 bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring und OH.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung schließen Substituenten am Ring B, wenn sie vorhanden sind, ein oder mehr Oxo; Chloro; Bromo; Fluro; -CH2OH; -OH; -OCH3; CH3; -NHCH3; -NH-CH2CH3; -N(CH3)2; -NH-CH2-Tetrahyrofuranyl, Pyrrolidinyl; Piperidinyl; Pyrazolyl; -COO(CH3); -B(OH)2; Phenyl; Benzyl; Pyrindinyl; Pyrimidinyl; Imidazolyl; H; Cyclopropyl; Cyclohexyl; Cyclohexenyl; -CH2CH3; -CH2N(CH3)2; Propinyl substituiert mit N(CH3)2; Ethenyl; Ethenyl substituiert mit Triazolyl; -CH2CH2-Triazolyl; NH(CH3); NH(CH2)Phenyl; N(CH3)2; Imidazo-1,2-e-Pyridinyl, gegebenenfalls substituiert mit -SO2(CH3), -NHSO2(CH3); gegebenenfalls substituiert -CO(Piperazinyl) oder -CO(Pyrrolidinyl), gegebenfalls substituiertes Morpholinyl oder Triazolyl oder OH ein.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger Arylring.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger Heteroarylring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 ein (C1-6-aliphatischer)-6-gliedriger Arylring.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 ein (C1-6-aliphatischer)-6-gliedriger Heteroarylring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 ein (C1-aliphatischer)-6-gliedriger Heteroarylring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen.
  • Vorzugsweise ist R1 ein (C1-aliphatischer)-6-gliedriger Arylring.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 ein gegebenenfalls substituierter C1-8 Aliphat. Vorzugsweise ist der Aliphat ein 5-, 6-, 7-, oder 8-gliedriger Cycloaliphat (entweder substituiert wie es hier beschrieben wurde oder unsubstituiert).
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I, worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Phenylring ist.
  • Beispiele von Substituenten an dem R1 Phenylring, wenn sie vorhanden sind, schließen 1 oder mehr Halogenatome und OR° ein, worin jedes R° ein C1-4 Aliphat ist. Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließen Substituenten an dem R1 Phenylring, wenn sie vorhanden sind, ein oder mehr Chloro, Fluoro und -OCH3-Substituenten ein.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Pyridyl- oder Pyrimidinylring ist. Beispiele von Substituenten am Ring, wenn sie vorhanden sind, schließen ein oder mehr Halogenatome ein und -OR°, worin jedes R° ein C1-4 Aliphat ist. Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließen die Substituenten an dem Ring, wenn sie vorhanden sind, eines oder mehrere Chlor-Fluor-Substituenten und -OCH3 ein.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I, worin Ring A ein gegebenenfalls substituierter Ring ist, ausgewählt aus Isoxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl. Beispiele von Substituenten am Ring, wenn sie vorhanden sind, schließen ein oder mehr Halogenatome und -OR° ein, worin jedes R° ein C1-4 Aliphat ist. Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließen die Substituenten am Ring, wenn sie vorhanden sind, eines oder mehrere Chloratome, Fluoroatome und -OCH3 ein.
  • In einer weiteren Ausführungsform, wenn Ring A ein gegebenenfalls substituierter Ring q:
    Figure 00460001
    ist, dann ist q substituiert mit Halo, NO2, OPCN. In einer weiteren Ausführungsform ist q nicht substituiert.
  • Alternativ, wenn Ring A ein gegebenenfalls substituierter Ring q:
    Figure 00460002
    ist, dann ist R' ein gegebenenfalls substituierter -6-gliedriger Arylring mit 0 Stickstoffatomen.
  • In einer weiteren alternativen Ausführungsform besitzt der Arylring 3 Stickstoffatome.
  • Eine weitere Ausführungsform betrifft eine Verbindung der Formel I, worin Ring A ausgewählt ist aus den folgenden Ringen:
    Figure 00460003
    Gemäss einer weiteren Ausführungsform ist Ring A Isoxazolyl.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform ist Ring A ausgewählt aus:
    Figure 00470001
  • Gemäss einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, worin Ring A unsubstituiert ist.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, worin Ring A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Oxo, -OH, -NH2 oder CH3.
  • In gewissen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Substituenten (am Arylring, am Aliphaten, am Heteroaryl, etc.) in den Beispielverbindungen dargestellt. Beispielhafte Strukturen der Formel I sind in Tabelle 1 unten angegeben.
  • Tabelle 1: Beispiele der Verbindungen der Formel I:
    Figure 00470002
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
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  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
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  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
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  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • 4. Allgemeine synthethische Vorgehensweise:
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können üblicherweise hergestellt werden über Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind für analoge Verbindungen, wie es das unten dargestellte Schema zeigt, und die präperativen Beispiele, die sich anschließen.
  • Schema I
    Figure 00900001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) AlCl3, DCM; (b) AlCl3, CS2 50°; (c) Trichloracetylchlorid, AlCl3, DCM; (d) Methanol, Et3N; (e) LHMDS, Aryl-Essigsäure, THF, –78C, 1 St. (ii) Rückfluss (f) Bredercksches Reagenz, TFH; (g) i. Hydroxylaminhydrochlorid, NaHCO3, THF Rückfluss, ii. TsOH, THF Rückfluss.
  • Schema I unten zeigt eine generelle synthetische Route zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn Ring A Isoxazolyl ist.
  • Schema II
    Figure 00910001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) POCl3, DMF, Jones' Reagenz; (b) R1NH2, CDI, DMA; (c) Lawessonsches Reagenz; (d) Hydrazin; (e) CH(OEt)3.
  • Schema II oben zeigt eine generelle synthetische Route zum Herstellen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn Ring A ein Triazolylring (b) ist.
  • Schema III
    Figure 00910002
  • Schema III oben zeigt eine generelle synthetische Route zum Herstellen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn Ring A ein Tetrazolring (d) ist ausgehend von Verbindung 9, die wie oben hergestellt wurde in Schema II und in NaNO2.
  • Schema IV
    Figure 00920001
  • Schema IV oben zeigt eine generelle synthetische Route zum Herstellen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn Ring A ein Triazolring (b) ist, substituiert mit -NH2 ausgehend von Verbindung 9 und Hydrazin.
  • Schema V
    Figure 00920002
  • Schema V oben zeigt eine generelle synthetische Route zum Herstellen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn Ring A ein Triazolring (b) ist, substituiert mit -OH, ausgehend von Verbindung 9 und CDI.
  • Schema VI
    Figure 00920003
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) (i) Trichloracetylchiorid, AlCl3, CH2Cl2 (ii) Et3N, H2O, RT (b) (i) Oxalylchlorid, DMF, CH2Cl2, (ii) Ar-NH2, Et3N, CH2Cl2, Lawessonsches Reagenz, Toluol, Rückfluss, (d) Hydrazin, EtOH & CH2Cl2; (e) Triethylorthoformat, HCOH2; (f) Suzuki Kupplung.
  • Schritt (f) involviert eine Suzuki-Kupplung. Der optionale Schritt (f) kann verwendet werden zum Herstellen von Verbindungen mit verschiedenen R-Gruppen. Die Verbindungen können, wie dem Fachmann bekannt ist, modifiziert werden. Beispielsweise, wenn R Brom oder Jod ist, schließen die Reagenzien, die in der Kupplungsreaktion verwendet werden können, ein R-B(OH)2, 2M Na2CO3, PdCl2(dppf) und DMF. Wenn R B(OH)2 ist, schließen die Reagenzien Ar-X ein (wenn X = Br, I, OTf), 2M Na2CO3, PdCl2(dppf) und DMF ist. Wie zu erkennen ist, würde Schritt (f) nicht eingesetzt werden, wenn das erwünschte Endprodukt ein solches ist, in dem R Brom, Jod oder B(OR)2 ist.
  • Obwohl einige beispielhafte Verbindungen oben dargestellt und beschrieben wurden, sollte klar sein, dass die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können gemäß den Verfahren, wie sie allgemein oben beschrieben wurden unter Verwendung von geeigneten Ausgangsverbindungen über Verfahren, die dem Fachmann üblicherweise verfügbar sind.
  • 5. Verwendungen, Formulierung und Verabreichung
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen, die hier beschrieben wurden, sind üblicherweise nützlich für die Inhibierung von Proteinkinaseaktivität von einem oder mehreren Enzymen. Weitere Informationen bezüglich der Kinasestruktur, Funktion und deren Rolle in Krankheiten oder Krankheitssymptomen sind verfügbar auf der Protein Kinase Resource Website (http://kinases.sdsc.edu/html/index.shtml).
  • Beispiele von Kinasen, die inhibiert werden über die Verbindungen und Zusammensetzungen, die hier beschrieben wurden und ge gen welche die hier beschriebenen Verfahren nützlich sind, schließen ein aber sind nicht beschränkt auf c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und TAK1 und alle Subtypen dieser Kinasen (z.B. Aurora-2). Die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung sind demnach besonders geeignet für die Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die eine oder mehrere der vorgenannten Kinasen involvieren.
  • Die Aktivität einer Verbindung, die in dieser Erfindung als Inhibitor von c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1 fungiert, kann überprüft werden in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie. In vitro-Versuche schließen Versuche ein, die die Inhibierung von entweder der Phosphorylierungsaktivität oder der ATPaseaktivität von aktiviertem c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-3 bestimmen. Alternative in vitro-Versuche quantifizieren die Fähigkeit des Inhibitors zur Bindung an c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1. Die Inhibitorbindung kann gemessen werden über Radiomarkierung des Inhibitors vor der Bindung, Isolierung des Inhibitor/c-Met, Inhibitor/GSK3, Inhibitor/JAK, Inhibitor/SYK, Inhibitor/KDR, Inhibitor/FLT-3, Inhibitor/c-Kit, Inhibitor/Aurora und/oder Inhibitor/TAK-1-Komplexes und Bestimmung der Menge der radiomarkierten Bindung. Alternativ kann die Inhibitorbindung bestimmt werden durch Durchführung eines Vergleichsexperimentes, in dem neue Inhibitoren inkubiert wurden mit c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1-Bindungen an bekannte Radioliganten. Detaillierte Bedingungen zum Untersuchen einer Verbindung, die in dieser Erfindung verwendet werden als Inhibitoren von c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1-Kinase, sind in den untenstehenden Beispielen beschrieben.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung gemäss dieser Erfindung enthält oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat hiervon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein Hilfsmittel oder einen Überträger. Die Menge an Verbindung in den Zusammensetzungen dieser Erfindung ist derart, dass sie dazu ausreicht, die Proteinkinase in detektierbarer Weise zu inhibieren, insbesondere von c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1-Kinase in einer biologischen Probe oder in einem Patienten. Vorzugsweise ist die Zusammensetzung dieser Erfindung formuliert zur Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Zusammensetzung benötigt. Ganz besonders bevorzugterweise ist die Zusammensetzung dieser Erfindung formuliert für die orale Verabreichung an einen Patienten.
  • Der Ausdruck "Patient", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, und insbesondere vorzugsweise einen Menschen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger, Hilfsmittel oder Überträger" bezieht sich auf einen nicht-toxischen Träger, Hilfsmittel oder Überträger, der die pharmakologische Aktivität der Verbindung nicht zerstört, mit der er formuliert wird. Pharmazeutisch vertägliche Träger, Hilfsmittel oder Überträger, die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden, schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteinen, wie menschlichem Serum Albumin, Puffersubstanzen, wie Phosphaten, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partiale Glyceridgemische von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salzen oder Elektrolyten, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalzen, kolloidalem Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Zellulose basierten Verbindungen, Polyethylenglukol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylaten, Wachsen, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymeren, Polyethylenglykol und Wollfett.
  • Der Begriff "inhibiert detektierbar", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen messbaren Wechsel in der C-Met, GSK3, JAK, SYL, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1-Ativität zwischen einer Probe, die die Zusammensetzung enthält und C-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1-Kinase und einer äquivalenten Probe, umfassend c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1-Kinase in Abwesenheit der Zusammensetzung.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "JAK" das gleiche wie die Ausdrücke "JAK-Kinase" und "eine JAK-Kinasenfamilie". In gewissen Ausführungsformen betrifft "JAK" JAK-3-Kinase.
  • Ein "pharmazeutisch verträgliches Derivat" bedeutet jedes nicht-toxische Salz, Ester, Salz eines Esters oder ein anderes Derivat einer Verbindung dieser Erfindung, das bei Verabreichung an einen Rezipienten dazu in der Lage ist, entweder direkt oder indirekt eine Verbindung gemäss dieser Erfindung bereitzustellen oder einen inhibitorisch aktiven Metaboliten oder einen Rest hiervon.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet" der Ausdruck "inhibitorisch aktiver Metabolit oder Rest hiervon", dass ein Metabolit oder ein Rest hiervon auch ein Inhibotor von c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR-Kinase, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1 ist.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäss dieser Erfindung schließen solche ein, die abstammen von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Basen. Beispiele von geeigneten Säuresalzen schließen ein Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Eisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptoanat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methanolsulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren, wie Oxalsäure, ob wohl sie als solche nicht pharmazeutisch verträglich sind, können verwendet in der Herstellung von Salzen, die als Intermediate nützlich sind bei der Herstellung von Verbindungen gemäss dieser Erfindung und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen.
  • Salze, die von geeigneten Basen abstammen, schließen ein Alkalimetall (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium), Ammonium und N+(C1-4-Alkyl)4-Salze. Diese Erfindung schließt auch ein die Quaternisierung jeder basischen Stickstoff enthaltenden Gruppe der hier offenbarten Verbindungen. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können erhalten werden über eine solche Quaternisierung.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verabreicht werden oral, parenteral, über Inhalationsspray, oberflächlich, rektal, nasal, buccal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir. Der Ausdruck "parenteral", wie er hier verwendet wird, schließt ein subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intra-articulare, intra-synoviale, intrasternale, intrathecale, intrahepatische, intraläsionale und intracraniale Injektions- oder Infusionstechniken. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen oral verabreicht, intraperitoneal oder intravenös. Sterile injizierbare Formen der Zusammensetzungen dieser Erfindung können wässrige und/oder ölhaltige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können formuliert werden gemäss den Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind unter Verwendung von geeigneten Dispergierungs- oder Benetzungsmitteln und Suspendierungsmitteln. Die sterile injizierbare Präperation kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteralverträglichen Diluenz oder Lösungsmittel sein, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung geeignet. Zusätzlich werden sterile, fixierte Öle üblicherweise verwendet als Lösungsmittel oder Suspendierungsmedium.
  • Für diesen Zweck kann jedes bland-fixierte Öl verwendet werden einschließlich synthetischer Mono- oder Di-Glyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure und dessen Glyzeridderivate sind nützlich bei der Herstellung von Injektionslösungen, ebensowie wie natürliche pharmazeutische Öle, wie Olivenöl oder Kastoröl, insbesondere in deren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder Suspensionen können auch einen langkettigen Alkoholdiluenten oder Dispergenten enthalten sowie Carboxymethylzellulose oder ähnliche Dispergierungsmittel, wie sie üblicherweise verwendet werden in der Formulierung von pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen, einschließlich Emulsionen und Suspensionen. Andere üblicherweise verwendete Oberflächenhilfsstoffe, wie Tweens, Spans und andere emulsifizierende Mittel oder Bioverfügbarkeitserhöher, welche üblicherweise verwendet werden in der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Feststoffen, Flüssigkeiten oder anderen Verabreichungsformen, können auch verwendet werden für die Zwecke der Formulierung.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral verabreicht werden in jeder oralverträglichen Dosierungsform einschließlich, aber nicht ausschließlich, Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen. Im Falle von Tabletten für die orale Verabreichung schließen üblicherweise verwendete Träger Lactose und Maisstärke ein. Schmierstoffe, wie beispielsweise Magnesiumstearat, werden ebenfalls typischerweise hinzugegeben. Für die orale Verabreichung in einer Kapselform schließen nützliche Diluenzien Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen benötigt werden für die orale Verabreichung, wird der aktive Inhaltsstoff kombiniert mit emulsifizierenden und suspendierenden Mitteln. Wenn es erwünscht ist, können gewisse Süßmittel, Geschmacksgeber oder Farbstoffe ebenfalls hinzugefügt werden.
  • Alternativ können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen dieser Erfindung verabreicht werden in der Form von Sup positorien für die rektale Verabreichung. Diese kann hergestellt werden durch Vermischen des Mittels mit einem geeigneten nicht-irritierenden Rezipienten, der bei Raumtemperatur fest ist aber bei der Rektaltemperatur flüssig und der demnach in dem Rektum schmelzen wird, wobei das Medikament freigesetzt wird. Solche Materialien schließen ein Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch topikal verabreicht werden, insbesondere wenn das Behandlungsziel Bereiche oder Organe einschließt, die der topikalen Applikation leicht zugänglich sind, einschließlich Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Intestinaltrakts. Geeignete topikale Formulierungen werden auf einfache Weise hergestellt für jedes dieser Gebiete oder Organe.
  • Topikale Applikation für den unteren Intestinaltrakt kann bewirkt werden in einer rektalen suppositorischen Formulierung (siehe oben) oder in einer geeigneten enämischen Formulierung. Topikale transdermale Pflaster können ebenfalls verwendet werden.
  • Für topikale Applikationen kann die pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung formuliert werden in einer geeigneten Salbe, enthaltend die aktive Komponente, suspendiert oder verdünnt, in einem oder mehreren Trägern. Träger für die topikale Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Mineralöle, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglycol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen formuliert werden in einer geigneten Lotion oder Creme, die die aktiven Komponenten suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern enthält. Geeignete Träger schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cethylesterwachs, Cetearylalkohol, 2ÓOctyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Für die ophthalmische Verwendung können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen formuliert werden als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-adjustierter steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-adjustierter steriler Salzlösung, entweder mit oder ohne einem Präservativ, wie Benzylalkoniumchlorid. Alternativ können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen für die ophthalmischen Verwendungen formuliert werden in einer Salbe, wie beispielsweise Petrolatum.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch verabreicht werden über ein nasales Aerosol oder Inhalation. Solche Zusammensetzungen werden hergestellt gemäss den im Stand der Technik gut bekannten Techniken der pharmazeutischen Formulierung und können hergestellt werden als Salzlösungen unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Präservativen, Absorptionspromotern, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen konventionellen löslichkeitserhöhenden oder dispergierenden Mitteln.
  • Ganz besonders bevorzugterweise sind die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen der Erfindung formuliert für die orale Verabreichung.
  • Die Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die kombiniert werden kann mit den Trägermaterialien, um eine Zusammensetzung in einer Einzeldosisform herzustellen, variiert in Abhängigkeit von zu behandelndem Wirt und der besonderen Verabreichungsform. Vorzugsweise sollten die Zusammensetzungen derart formuliert sein, dass eine Dosierung zwischen 0,01–100 mg/kg Körpergewicht/Tag des Inhibitors verabreicht werden kann an einen Patienten, der diese Zusammensetzungen erhält.
  • Es sollte auch verstanden werden, dass eine spezifische Dosierung und Behandlungsregiment für jeden speziellen Patienten abhängen wird von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Zeit der Exkretion, Medikamentenkombination und der Einschätzung des behandelnden Arztes und der Schwere der speziellen Krankheit, die behandelt wird. Die Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in der Zusammensetzung wird ebenfalls von der besonderen Verbindung in der Zusammensetzung abhängen.
  • Gemäss einer Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Inhibieren der Proteinkinaseaktivität in einer biologischen Probe, umfassend den Schritt des Inverbindungbringens der biolgischen Probe mit einer Verbindung gemäss dieser Erfindung oder einer Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Inhibieren der c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1-Kinaseaktivität in einer biologischen Probe, die den Schritt umfasst des Inverbindungbringens der biologischen Probe mit einer Verbindung dieser Erfindung oder einer Zusammensetzung, die die Verbindung enthält.
  • Der Ausdruck "biologische Probe", wie er hier verwendet wurde, schließt ohne Einschränkung ein, Zellkulturen oder Extrakte hiervon, biopsiertes Material, erhalten von einem Säugetier oder deren Extrakten und Blut, Speichel, Urin, Fäci, Samen, Tränen oder anderen Körperflüssigkeiten oder Extrakten hiervon.
  • Inhibierung von Proteinkinase oder einer Proteinkinase, ausgewählt von c-Met, GSK3, JAK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1-Kinaseaktivität in einer biologischen Probe ist nützlich für eine Vielzahl von Zwecken, die dem Fachmann bekannt sind. Beispiele von solchen Zwecken schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Bluttransfusion, Organtransplantation, biologischer Proben-Aufbewahrung und biologischen Versuchen.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zum Inhibieren der Proteinkinasenaktivität in einem Patienten, umfassend den Schritt der Verabreichung an einen Patienten von einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält.
  • Gemäss einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora und/oder TAK-1-Kinaseaktivität in einem Patienten, umfassend den Schritt der Verabreichung an diesen Patienten von einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält.
  • Der Ausdruck "c-Met-vermittelte Krankheit" oder "c-Met-vermittelter Zustand", wie er hier verwendet wird, bedeutet jeden Krankheitszustand oder jeden anderen krankhaften Zustand, von dem bekannt ist, dass c-Met darin eine Rolle spielt. Der Ausdruck "c-Met-vermittelte Krankheit" oder "c-Met-vermittelter Zustand" bedeutet auch diese Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem c-Met-Inhibitor verbessert werden. Solche Zustände schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Artheriosklerose, Lungenfibrose, Glioblastom, gastrische Karzinome oder Krebs ausgewählt aus Nieren-, Dünndarm-, Brust-, Prostata-, Leber-, Bauchspeicheldrüse- oder Lungenkrebs.
  • Gemäss einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Verringern der Schwere von Nieren-, Dünndarm-, Brust-, Prostata- oder Lungenkrebs, Artheriosklerose oder Lungenfibrose bei einem Patienten, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer Zusammsetzung hiervon an einen Patienten.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere von Nierenkrebs an einen Patienten, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer Zusammensetzung hiervon an einen Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zum Inhibieren von Tumormetastasen in einem Patienten, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer Zusammensetzung hiervon an einen Patienten.
  • Der Ausdruck "GSK3-vermittelte Krankheit" oder "Zustand", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Krankheit oder anderen Krankheitszustand, von dem bekannt ist, dass GSK3 eine Rolle spielt. Entsprechend betrifft eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Behandlung oder die Verringerung der Schwere einer oder mehrerer Krankheiten, von denen bekannt ist, dass GSK3 eine Rolle spielt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Verringern der Schwere einer Krankheit oder eines Zustandes, ausgewählt aus Autoimmunkrankheit, einer entzündlichen Krankheit, einer metabolischen Störung, einer psychischen Störung, Diabetes, einer angiogenen Störung, Tauopothie, einer neurologischen oder neurodegenerativen Krankheit, einer Rückenmarkverletzung, Glaukoma, Haarausfall oder einer kardiovaskulären Krankheit, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung an einen Patienten, der dies benötigt, einer Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere einer Krankheit oder eines Zustandes, ausgewählt aus Allergie, Asthma, Diabetes, Alzheimerscher Krankheit, Huntingtonscher Krankheit, Parkinsonscher Krankheit, AIDS-assoziierter Demenz, amiotropher lateraler Sklerose (ALS, Lou Gehrigscher Krankheit), multipler Sklerose (MS), einer Verletzung aufgrund eines Kopftraumas, Schizophrenie, Angstzustände, bipolare Zustände, Tauopathie, einer Rückenmark- oder periphärer Nervenverletzung, myokardialer Infarktion, kardiomyozytischer Hyper trophie, Glaukoma, Aufmerksamskeitdefizitsyndrom (ADS), Depression, Schlafkrankheit, Reperfusion/Ischemie, Schlaganfall, einer angiogenen Krankheit oder Haarausfall, wobei das Verfahren die Verabreichung an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst, von einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer Zusammensetzung hiervon.
  • Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform betrifft das Verfahren der vorliegenden Erfindung das Behandeln oder die Verringerung der Schwere von Schlaganfall.
  • Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft das Verfahren der vorliegenden Erfindung das Behandeln oder die Verringerung der Schwere einer neurodegenerativen oder einer neurologischen Krankheit.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verringern der Spermamotilität in einem männlichen Patienten, umfassend die Verabreichung an diesen Patienten einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer Zusammensetzung hiervon.
  • In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Erhöhen der Glykogensynthese und/oder zum Verringern der Glukoseblutlevel in einem Patienten, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung an diesen Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I. Dieses Verfahren ist insbesondere nützlich für die Patienten mit Diabetes.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere von JAK-vermittelter Krankheit oder eines Zustands in einem Patienten, umfassend den Schritt der Verabreichung an diesen Patienten von einer Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung.
  • Der Ausdruck "JAK-vermittelte Krankheit", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Krankheit oder jeden anderen Krankheitszustand, bei welchem die JAK-Kinasefamilie bekannterweise eine Rolle spielt.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft diese das Behandeln oder die Verringerung der Schwere von einer oder mehreren Krankheiten, von denen bekannt ist, dass JAK eine Rolle spielt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Verringern der Schwere einer Krankheit oder eines Zustands ausgewählt aus Immunabwehren, wie allergischen- oder Typ I-hypersensitiven Reaktionen, Asthma, Autoimmunkrankheiten, wie Transplantatabstoßung, Graft-Versus-Rost-Krankheit, rheumatoide Arthritis, amiotrophe laterale Sklerose und multiple Sklerose, neurodegenerativen Krankheiten wie familiäre amyotrophe laterale Sklerose (FALS) sowie solide und hämatologische Krankheiten wie Leukämie und Lymphoma, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung an einen Patienten, der dies benötigt, von einer Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere einer SYK-vermittelten Krankheit oder eines Zustandes bei einem Patienten bereit, umfassend den Schritt des Verabreichens an diesen Patienten einer Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung.
  • Der Begriff "SYK-vermittelte Krankheit", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Krankheit oder jeden anderen Krankheitszustand, von dem bekannt ist, dass die SYK-Kinasenfamilie eine Rolle spielt. Entsprechend betrifft eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung das Behandeln oder das Verringern der Schwere von einer oder mehreren Krankheiten, von denen bekannt ist, dass SYk eine Rolle spielt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder zur Verringerung der Schwere einer Krankheit oder eines Zustands, ausgewählt aus allergischen Krankheiten, insbesondere Asthma.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere von einer KDR-vermittelten Krankheit oder eines Zustandes in einem Patienten, umfassend den Schritt des Verabreichens an diesen Patienten einer Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung.
  • Der Ausdruck "KDR-vermittelte Krankheit", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Krankheit oder jeden Krankheitszustand, in dem eine KDR-Kinasenfamilie bekanntermaßen eine Rolle spielt.
  • Dementsprechend betrifft eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung das Behandeln oder das Verringern der Schwere von einer oder mehreren Krankheiten, von denen bekannt ist, dass KDR eine Rolle spielt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere einer Krankheit oder eines Zustands, ausgewählt aus Krebs, wie Hirnkrebs, Urogenital Krebs, Krebs des lymphatischen Systems, Magenkrebs, Larynxkrebs, Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs, Kaposi's Sarcoma und Leukämie; Endometriose, benigne prostatische Hyperplasie; vaskuläre Krankheiten wie Restenose und Artheriosklerose, Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoide Arthrithis und Psoriasis; Augenkrankheiten, wie proliferative oder angiogene Retinopathie und makuläre Degeneration und entzündliche Krankheiten, wie Kontaktdermatitis, Asthma und verzögerte Hypersensitivitätreaktionen.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere von FLT-3-vermittelten Krankheiten oder Zuständen in einem Patienten, umfassend den Schritt des Verabreichens an diesen Patienten einer Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung.
  • Der Ausdruck "FLT-3-vermittelte Krankheit", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Krankheit oder jeden anderen deliteriösen Zustand, in dem eine FLT-3-Kinasenfamilie bekanntermaßen eine Rolle spielt. Solche Zustände schließen, ohne darauf begrenzt zu sein, ein, hämatopoische Krankheiten, insbesondere akute myelogene Leukämie (AML), akute promyelocytische Leukämie (APL) und akute lymphocytische Leukämie (ALL).
  • Nach einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere einer FMS-vermittelten Krankheit oder eines Zustands bei einem Patienten, umfassend den Schritt des Verabreichens an diesen Patienten einer Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung.
  • Der Begriff "FMS-vermittelte Krankheit", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Krankheit oder jeden deleteriösen Zustand, von dem bekannt ist, dass die FMS-Kinasenfamilie eine Rolle spielt.
  • Solche Zustände schließen ein, ohne darauf begrenzt zu sein, Krebs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Gebärmutterhalskrebs, endometrialen und Brustkrebs), entzündliche Krankheiten und Hypertension.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere einer c-Kit-vermittelten Krankheit oder eines Zustands in einem Patienten, umfassend den Schritt des Verabreichens an diesen Patienten einer Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung.
  • Der Ausdruck "c-Kit-vermittelte Krankheit", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Krankheit oder jeden anderen Krankheitzustand, von dem bekannt ist, dass die c-Kit-Kinasenfamilie eine Rolle spielt. Solche Zustände schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, AML, chronische myelogene Leukämie (CML), Mastocytose, anaplastisches Großzell-Lymphoma, ALL, gastrointestinaler Stromaltumor (GIST), T-Zellen-Lymphoma, adenoides cystisches Karzinom, Angiosarcom, endometriales Karzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, thyroides Karzinom, malignes Melanom und Dickdarmkarzinom.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere einer AUR-vermittelten Krankheit oder eines Zustands in einem Patienten, umfassend den Schritt des Verabreichens an diesen Patienten einer Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung.
  • Der Begriff "AUR-vermittelte Krankheit" oder "AUR-vermittelter Zustand", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Krankheit oder jeden anderen Krankheitszustand, in dem die AUR-Proteinkinase bekanntermaßen eine Rolle spielt. Solche Zustände schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, allergische Krankheiten, insbesondere Asthma.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zum Behandeln oder zum Verringern der Schwere von einer TAK-1-vermittelten Krankheit oder eines Zustands in einem Patienten, umfassend den Schritt des Verabreichens an diesen Patienten einer Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung.
  • Der Ausdruck "TAK-1-vermittelter Zustand", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Krankheit oder jeden anderen Krankheitszustand, in dem TAK-1 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Ausdrücke "TAK-1-vermittelte Krankheit" oder "TAK-1-vermittelter Zustand" bedeuten auch diese Krankheiten oder Zustände, die verbessert werden durch Behandlung mit einem TAK-Inhibitor. Solche Zustände schließen ein, ohne darauf begrenzt zu sein, Autoimmunkrankheiten, entzündliche Krankheiten, proliferative Krankheiten und hyperproliferative Krankheiten, rheumatoide Arthritis, Herzversagen, Osteoporose, hepatischer Krebs, neuritische Protuberanz, Adipogenese und kardiomyocytische Diffenzierung.
  • In Abhängigkeit von dem besonderen Zustand oder der Krankheit, die zu behandeln ist, können zusätzliche therapeutische Mittel ebenfalls vorhanden sein in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, welche normalerweise zur Behandlung dieses Zustands verabreicht werden. Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "zusätzliche therapeutische Mittel" solche Mittel, die normalerweise verabreicht werden zum Behandeln einer besonderen Krankheit oder eines Zustands und welche als angemessen für diese Krankheit oder diesen Zustand bekannt sind, der zu behandeln ist.
  • Beispielsweise können chemotherapeutische Mittel oder andere anti-proliferative Mittel kombiniert werden mit den Verbindungen dieser Erfindung zum Behandeln von proliferativen Krankheiten und Krebs. Beispiele von bekannten chemotherapeutschen Mitteln schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf, GleevecTM, Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluorouracil, Topotecan, Taxol, Interferon und Platinderivate.
  • Andere Beispiele von Mitteln, mit denen die Inhibitoren dieser Erfindung ebenfalls kombiniert werden können, schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Behandlungsmittel für die Alzheimerische Krankheit, wie Aricept® und Exelon®, Behandlungsmittel für die Parkinsonsche Krankheit wie L-DOPA/Carbidopa, Entacapon, Ropinrol, Pramipexol, Bromocriptin, Pergolid, Trihexephendyl und Amantadin; Mittel für die Behandlung von multipler Sklerose (MS) wie Beta Interferon (z.B. Avonex® und Rebif®), Copaxone® und Mitoxantron; Behandlungsmittel von Asthma wie beispielsweise Albuterol und Singulair®; Mittel zur Behandlung von Schizophrenie, wie beispielsweise Zyprexa, Risperdal, Seroquel und Haloperidol; entzündungshemmende Mittel wie Corticosteroide, TNF-Blocker, IL-1 R1, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin; Immunomodulatoren und Immunosupresiva, wie beispielsweise Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat Mofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophosphamide, Azathioprine und Sulfasalazine; neurotrophische Faktoren wie beispielsweise Azetylcolynesteraseinhibitoren, MAO Inhibitoren, Interferone, Anticonvulsiva, Ionenkanalblocker, Riluzol und Antiparkinsonmittel; Mittel zum Behandeln von kardiovaskulärer Krankheit wie bespielsweise Betablocker, ACE-Inhibitoren, Diuretika, Nitrate, Kalziumkanalblocker und Statine, Mittel zum Behandeln von Leberkrankheit wie beispielsweise Corticosteroide, Cholestyramine, Interferone und antivirale Mittel, Mittel zum Behandeln von Blutkrankheiten wie beispielsweise Corticosteroide, Antileukämiemittel und Wachstumsfaktoren; und Mittel zum Behandeln von Immunodefizienzkrankheiten wie bespielsweise Gammaglobulin.
  • Diese zusätzlichen Mittel können verabreicht werden getrennt von der Zusammensetzung, die die Verbindung enthält wie beispielsweise ein Teil einer Mehrfachdosierungskur. Alternativ können diese Mittel als Teil einer Einzeldosierungsform vorliegen, vermischt gemeinsam mit einer Bindung dieser Erfindung in einer einzelnen Zusammensetzung. Wenn sie als Teil einer Mehrfachdosierungskur verabreicht werden, können die beiden aktiven Mittel gleichzeitig verabreicht werden, nacheinander oder innerhalb eines Zeitraums, der üblicherweise fünf Stunden nach Verabreichung des einen Mittels umfasst.
  • Die Menge beider Mittel, der Verbindung und des zusätzlichen therapeutischen Mittels (in diesen Zusammensetzungen, welche ein zusätzliches therapeutisches Mittel wie oben beschrieben enthalten), das kombiniert werden kann mit den Trägermaterialien, um eine Einzeldosierung herzustellen, variiert in Abhängigkeit von den zu behandelnden Wirt und dem besonderen Verabreichungsverfahren. Vorzugsweise sollten die Zusammensetzungen dieser Erfindung derart formuliert werden, dass die Dosierung zwischen 0,01 bis 100 mg (kg/Tag) einer Zusammensetzung der Formel I verabreicht werden kann.
  • In diesen Zusammensetzungen, die ein zusätzliches therapeutisches Mittel enthalten, können das zusätzliche therapeutische Mittel und die Verbindung dieser Erfindung synergistisch zusammenwirken. Demnach wird die Menge des zusätzlichen therapeutischen Mittels in solch einer Zusammensetzung geringer sein als es nötig ist in einer Monotherapie, die lediglich das therapeutische Mittel verwendet. In derartigen Zusammensetzungen kann eine Dosierung von zwischen 0,01 bis 100 mg/kg (KG/Tag) des zusätzlichen therapeutischen Mittels verabreicht werden.
  • Die Menge des zusätzlichen therapeutischen Mittels, die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung vorliegt, wird nicht mehr als die Menge betragen, die üblicherweise verabreicht wird in einer Zusammensetzung, die ausschließlich das therapeutische Mittel als aktives Mittel enthält. Vorzugsweise wird die Menge des zusätzlichen therapeutischen Mittels in der hier offenbarten Zusammensetzung etwa 50% bis 100% der Menge betragen, die normalerweise in einer Zusammensetzung vorliegt einschließlich des Mittels, dass das einzige therapeutisch aktive Mittel ist.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung oder die pharmazeutischen Zusammensetzungen hiervon können auch in Zusammensetzungen eingebracht werden zum Beschichten einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung wie beispielsweise Prothesen, künstlichen Ventilen, vaskulären Transplantaten, Stenten und Kathetern. Vaskuläre Stenten wurden beispielsweise verwendet, um Restenose zu überwinden (Wiederverengen der Gefäßwand nach einer Verletzung). Jedoch riskieren Patienten, die Stenten oder andere implantierbare Vorrichtungen verwenden, die Bildung von Blutgerinseln oder Plättchenaktivierung. Diese unerwünschten Effekte können verhindert werden oder zumindest gemildert werden durch vorheriges Beschichten der Vorrichtung mit einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung, die einen Kinaseinhibitor enthält. Geeignete Beschichtungen und die allgemeine Präparation beschichteter implantierbarer Vorrichtunngen sind beschrieben in den US Patenten 6,099,562 ; 5,886,026 und 5,304,121 . Die Beschichtungen sind typischerweise biokompatible polymere Materialien wie beispielsweise ein Hydrogelpolymer, Polymethyldisiloxan, Polycaprolacton, Polyethylenglycol, Polyactiksäure, Ethylenvinylacetat und Gemische hiervon. Die Beschichtungen können üblicherweise ferner beschichtet sein mit einem Überzug aus Fluorsilikon, Polysacchariden, Polyethylenglycol, Phospholipiden oder Kombinationen hiervon, um kontrollierte Freisetzungscharakteristika den Zusammensetzungen zu verleihen. Implantierbare Vorrichtungen, die mit einer Verbindung dieser Erfindung beschichtet wurden, stellen eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar.
  • Um die Erfindung, die hier beschrieben ist, mehr im Detail zu verstehen, werden die folgenden Beispiele angegeben. Es sollte verstanden werden, dass diese Beispiele lediglich illustrativen Zwecken dienen und nicht diese Erfindung in irgendeiner Art und Weise beschränken soll.
  • Synthetische Beispiele
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Rt(min)" auf die HPLC Retentionszeit in Minuten, die mit der Verbindung verknüpft ist. Wenn es nicht anders angegeben ist, ist das HPLC-Verfahren, das verwendet wurde, um die angegebene Retentionszeit zu erhalten, wie folgt:
    Kolonne: YMC Pro C18 S-5 120A Kolonne, 2,0 × 50 mm
    Gradient: 10–90% Acetonitril + Wasser (0,1% Ameisensäure)
    Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute
    Detektion: 225 nm.
  • Herstellung von Azaindolen
  • Allgemeines Verfahren A:
    Figure 01130001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) AlCl3, DCM; (b) AlCl3, CS2 50°C; (c) Trichloracetylchlorid, AlCl3, DCM; (d) Methanol, Et3N; (e) (i) LHMDS, Aryl-Essigsäure, THF, –78°C, 1 Stunde. (ii) Rückfluss (f) Brederecksches Mittel, THF; (g). i. Hydroxylaminhydrochlorid, NaHCO3, THF Rückfluss, ii. TsOH, THF Rückfluss.
  • Beispiel 1
  • Figure 01140001
    2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon:
  • Verfahren A: (X = F)
  • Zu 7-Azaindol (1 g, 8,5 mMol) und AlCl3 (1,2 g, 9,0 mMol) in Methylenchlorid bei 0°C wurde (2,3-Difluor-Phenyl)-Acetylchlorid zugegeben (hergestellt durch Behandeln von (2,3-Difluor-Phenyl)-Essigsäure (1,5 mg, 8,72 mMol) mit Oxalylchlorid (0,90 ml)) in Methylenchlorid. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in Eiswasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, wobei 300 mg (13% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurde, die verwendet wurde ohne vorherige Aufreinigung, erhalten wurde. LCMS Rt = 3,00 Minuten, MH+ 273,1 M– 271,1.
  • Verfahren B: (X = C1)
  • Zu 7-Azaindol (173 mg, 1,46 mMol) AlCl3 (1,34 g, 11 mMol) in Kohlenstoffdisulfid bei 50°C wurde (2,3-Dichlor-Phenyl)-Acetyl-Chlorid (hergestellt durch Behandeln von (2,3-Dichlor-Phenyl) Essigsäure (300 mg, 1,46 mMol) zusammen mit Oxalylchlorid (0,14 ml)) tropfenweise in CS2 gegeben. Nach dreistündigem Erhitzen wurde die Lösung in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, wobei 303 mg (68% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurde, die ohne vorherige Aufreinigung eingesetzt wurde. LCMS: Rt = 3,88 Minuten; m/e 305,1 (M+H), 303,1 (M–H).
  • Figure 01150001
    2-Phenyl-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon
  • Modifikation des Verfahrens A: Zu einem Gemisch von 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (1,0 g, 8,46 mMol) und AlCl3 3,4 g, 25,50 mMol) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurde Phenylacetylchlorid (3,27 g, 21,15 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde anschließend bei Raumtemperatur (RT) 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser geschüttet und mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde anschließend in MeOH aufgelöst (20 mL) und mit 6N NaOH (5 ml) bei Raumtemperatur 2 Stunden behandelt. Es wurde der Großteil des Lösungsmittels verdampft, der Rückstand wurde mit 6N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde über eine Flashkolonne gereinigt, wobei das erwünschte Produkt erhalten wurde (1,3 g, 65%). MS (ES–): m/e = 235,2 (M–H); LC/Verfahren A/2,86 Min.
  • Beispiel 2
  • Figure 01160001
    2-(2,3-Dichlor-phenyl)-3-demethylamin-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon
  • Zu 2(2,3 Dichlor-phenyl)-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon (303 mg, 0,991 mMol) in THF 50 ml, wurde Brederecksches Reagenz 952 mg, 2,99 mMol) gegeben und die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Aufkonzentrieren ergab die Titelverbindung, die ohne vorherige Aufreinigung eingesetzt wurde. LC/MS: Rt = 2,64 Minuten; m/e 360,1 (M+H).
  • Beispiel 3
  • Figure 01160002
    2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon
  • Zu 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon (125 mg, 0,726 mMol) in THF 40 ml wurde Brederecksches Reagenz (379 mg, 2,18 mMol) gegeben und die Lösung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Aufkonzentrierung ergab die Titelverbindung, die ohne vorherige Aufreinigung eingesetzt wurde. LC/MS: Rt 2,30 Minuten; m/e 328,2 (M+H), 326,2 (M–H).
  • Beispiel 4
  • Figure 01170001
    3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (1)
  • Zu 2-(2,3-Dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon (358 mg, 0,997 mMol) in THF 100 ml wurde Hydroxylaminhydrochlorid (76 mg, 1,0 mMol) und NaHCO3 (84 mg, 1,0 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der roten Lösung wurde p-Toluensulfonsäure (189 mg, 0,99 mMol) gegeben und die Lösung wurde weitere 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Aufreinigung über Flashchromatographie (0 bis 6% Methanol in Methylenchlorid) ergab die Titelverbindung (1157 mg, 48% Ausbeute).
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,38 (1H, bs), 8,85 (1H, s), 8,34–8,32 (1H, d) 7,89–7,87 (1H, d) 7,76–7,75 (1H, d), 7,51–7,50 (1H, d,d), 7,36–7,33 (1H, m), 7,31–7,28 (1H, m) 7,18–7,15 (1H, m).
    LC/MS: Rt = 3,64 Minuten; m/e 298,1 (M+H), 296,1 (M–H).
  • Beispiel 5
  • Figure 01180001
    3-[4-(2,3-Dichlor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Zu 2(2,3-Dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon (238 mg, 0,727 mMol) in THF 75 mL wurde Hydroxylaminhydrochlorid (56 mg, 0,80 mMol) gegeben und NaHCO3 (67 mg, 0,80 mMol) und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der roten Lösung wurde p-Toluolsulfonsäure (152 mg, 0,80 mMol) gegeben und die Lösung wurde weitere 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Aufreinigung über Flashchromatographie (0 bis 6% Methanol in Methylenchlorid) ergab die Titelverbindung (77 mg, 36 % Ausbeute).
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,32 (1H, bs), 8,80 (1H, s), 8,33–8,32 (1H d,d), 7,94–7,93 (1H, d,d), 7,77–7,75 (1H d,d), 7,52–7,50 (1H, d,d), 7,49–7,48 (1H, d), 7,47–7,44 (1H, m), 7,19–7,16 (1H, d,d).
    LC/MS: Rt = 2,36 Minuten; m/e 330,09 (M+H), 328,05 (M–H).
  • Verschiedene Verfahren zur Bildung des Isoxazolrings wurden verwendet:
    • 1. Hydroxylaminhydrochlorid (5 Äquiv.), Natriumacetat (6 Äquiv.), Ethanol, Rückfluss.
    • 2. (a) Hydroxylaminhydrochlorid, NaHCO3, THF, Rückfluss; (b) p-Toluolsulfonsäure, THF, Rückfluss.
    • 3. Hydroxylaminhydrochlorid, K2CO3, Ethanol, Rückfluss.
  • Die folgenden Beispiele 6–21 wurden hergestellt über Verfahren wie sie oben beschrieben wurden (Beispiele 1–5). Eine Anzahl von 5-substituierten 7-Azaindolausgangs Derivaten wurde hergestellt über ähnliche Verfahren, wie sie beschrieben wurden in der Literatur (Heterocycles 1999, 50 (2), 1065; Tetrahedon Letters 1998, 39, 5355.
  • Beispiel 6
  • Figure 01190001
    3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-1H-indol (29)
    • M+ 297.1; M– 295,2; Rt = 4,06 Minuten; 1H NMR (DMSO-d6) d 11,80 (s, 1H); 8,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H); 7,59 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,10 (t, 1H). LC/MS: Rt 4,06 Minuten; m/e 297,1 (M+H), 295,2 (M–H).
  • Beispiel 7
  • Figure 01190002
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-7-fluor-1H-indol (33)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,37 (1H, bs), 8,85 (1H, s), 7,655–7,650 (1H, d), 7,51–7,50 (1H, q), 7,39–7,37 (1H, d), 7,34–7,28 (2H cm), 7,09–7,06 (2H, m). LC/MS: Rt 4,24 Minuten; m/z 315,06 (M+H), 313,17 (M–H).
  • Beispiel 8
  • Figure 01200001
    3-[4-(2,3 Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-pyridin-4yl-1-1H-indol (34)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,13 (2, 1H),, 8,88 (s, 1H), 8,78 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), LC/MS: Rt 2,3 Minuten; m/z 374,0 (M+H), 372,1 (M–H).
  • Beispiel 9
  • Figure 01200002
    3-[4-Phenyl-isoxazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (35)
  • Zu einer Lösung von 2-Phenyl-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon (200 mg, 0,85 mMol) in trockenem THF (5 mL) wurde Tert-Butoxy-N,N,N',N'-Tetramethyl-Methandiamin (Brederecksches Reagent) (440 mg, 2,52 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang auf 60°C erhitzt und zur Trocknung eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst (5 mL). Zu dieser ethanolischen Lösung wurde anschließend Hydroxylaminhydrochlorid (300 mg, 4,32 mMol) und Natriumacetat (420 mg, 5,12 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden lang bei Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in eine wässrige NaHCO3-Lösung gegeben. Das Rohprodukt wurde über Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Reinigung über Gilson HPLC wurde das reine Produkt als Pulver erhalten (130 mg; 0,50 mMol, 59%).
    1H NMR (500 MHz, DMSO-6) d: 12,34 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H). LC/MS: Rt 3,19 Minuten; m/e 262,2 (M+H), 260,2 (M–H).
  • Beispiel 10
  • Figure 01210001
    3-[4-(2,3-Diflur-benzyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (36)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,40 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 4,14 (s, 2H). LC/MS. Rt 3,55 Minuten; m/e 312,2 (M+H), 310,2 (M–H).
  • Beispiel 11
  • Figure 01210002
    5-Bromo-3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (37)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d: 12,67 (s, 1H), 8,88 (2, 1H); 8,41 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), LC/MS: Rt 4,00 Minuten, m/e 376 (M+H), 374 (M–H).
  • Beispiel 12
  • Figure 01220001
    3-[4-(2,3-Diflur-Phenyl)-Isoxazol-5yl]-5-Methoxy-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (38)
  • Die Friedel-Craft Reaktion von Aluminiumchlorid, 2,3-Difluorphenylacetylchlorid und 5-Methoxy-7-Azaindol wurde bei 0°C durchgeführt. Die verbleibenden Verfahren wurden wie für die Beispiele 2 bis 5 durchgeführt.
    1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) d: 12,31 (s, 1H), 8,85 (s, 1H, 8,07 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 3,69 (s, 3H). LC/MS: Rt 3,5 Minuten; m/e 328 (M+H), 326,1 (M–H).
  • Beispiel 13
  • Figure 01220002
    3-[4-(2,3,5-Triflur-phenyl)-isoxazol-5yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (39)
    • 1H NMR (500 MHz, Aceton-d6) d: 8,69 (d, J = 1,2 HZ, 1H), 8,44 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,24 (m, 1H). LC/MS: Rt 3,5 Minuten; m/e 328 (M+H), 326,1 (M–H).
  • Beispiel 14
  • Figure 01230001
    3-[4-(2,3,4-Trifluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (40)
    • 1H NMR (500 MHz, Aceton-d6) d: 8,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 1H). LC/MS:. Rt 3,4 Minuten; m/e 316 (M+H), 314,1 (M–H).
  • Beispiel 15
  • Figure 01230002
    3-[4-(2,3,6-Trifluor-phenyl-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo([2,3-b]pyridin (41)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,45 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,21 (dd, 1H). LC/MS: Rt 3,38 Minuten; m/e 316 (M+H), 314,1 (M–H).
  • Beispiel 16
  • Figure 01240001
    3-(4-(3-Chlor-2-fluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (42)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,38 (2, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,33 (D, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (t, 1H)m 7,16 (dd, 1H). LC/NS: Rt 3,37 Minuten; m/e 314 (M+H), 312 (M–H).
  • Beispiel 17
  • Figure 01240002
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo([2,3-b]pyridin-5-ol (43)
  • Das 5-Hydroxyderivat wurde erhalten über Friedal Craft Reaktion von Aluminiumchlorid, 2,3-Difluorphenylacetylchlorid und 5-Methoxy-7-Azaindol bei Raumtemperatur. Die verbleibenden Verfah ren wurden wie in den Beispielen 2 bis 5 ausgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,11 (s, 1H), 9,40 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (m, 3H). LC/MS: Rt 2,98 Minuten; m/e 314 (M+H), 312,1 (M–H).
  • Beispiel 18
  • Figure 01250001
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (44)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,67 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,35 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,54 (1H, m), 7,37–7,28 (m, 2H). LC/MS: Rt 4,00 Minuten; m/e 331,9 (M+H), 330 M–H).
  • Beispiel 19
  • Figure 01250002
    3-[4-(2,3-Diflur-Phenyl)-Isoxazol-5-yl]-S-Flur-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (45)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,59 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,61–7,59 (1H, m), 7.54–7,45 (1H, m), 7,39–7,1 (2H, m), 2,43 (3H, s). LC/MS: Rt 3,69 Minuten,; m/e 316,2 (M+H), 314,1 (M–H).
  • Beispiel 20
  • Figure 01260001
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyr rolo([2,3-b]pyridin (46)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,2 (1H, bs), 8,83 (1H, s), 8,184–8,180 (1H, d), 7,68–7,67 (2H, m), 7,52–7,51 (1H, cm), 7,35–7,29 (2H, cm), 2,38 (3H, s). LC/MS: Rt 3,6 Minuten,; m/e 312,0 (M+H), 310,1 (M–H).
  • Beispiel 21
  • Figure 01260002
    3-4(Cyclohexyl-isoxazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (47)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,38 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,90–1,72 (complex, 5H), 1,50–1,24 (complex 5H). LC/MS: Rt 3,49 Minuten,; m/e 268,2 (M+H), 266,25 (M–H).
  • Beispiel 22
  • Figure 01270001
    3-(4-Dichlor-phenyl-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo([2,3-b]pyridin-5- ol (48)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,01 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H). LC/MS: Rt 3,3 Minuten; m/e 345,9 (M+H), 344 (M–H).
  • Beispiel 23
  • Figure 01270002
    3-[4(2,3-Dichlor-phenyl-isoxazol-5-yl]-5-methoxy-1H-pyr rolo[2,3-b]pyridin (49)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H). LC/MS: Rt 3,9 Minuten; m/e 359,9 (M+H), 358 (M–H).
  • Herstellung von 3-(4-Pyridin-2-yl-isoxazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin, Beispiel 24 (50)
  • Beispiel 24
  • Figure 01280001
  • Schritt A:
  • 1H-Pyrrolo[2,3-b]yridin-3-carbonsäure methylester
  • 2,2,2-Trichlor-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren, wie sie in dem Verfahren G verwendet wurden. Zu einer Lösung von diesem Trichlorketon (350 mg, 1,33 mMol) in MeOH (10 mL) wurde Triethylamin (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die hierbei erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, und das Rohprodukt wurde an der Pumpe für den direkten Einsatz getrocknet. (200 mg, 1,13 mMol, 85%). MS (ES+): m/e = 177,1 (M+H); LC: 2,2 Minuten.
  • Beispiel 25
  • Figure 01280002
    2-Pyridin-2-yl-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-ethanon
  • Zu einer Lösung von 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carboxylsäuremethylester (200 mg, 1,13 mMol) und 2-Pyridinylessigsäurehydrochlorit (440 mg, 2,53 mMol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde LiHMDS zugegeben (1,0 M in THF, 10 ml, 10,0 mMol) bei –78°C. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei –78°C gerührt und wurde dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für weitere 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluss 14 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abgezogen, der Rückstand wurde aufgenommen in Ethylacetat (50 ml) und mit wässrigem NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde direkt für die nächste Reaktion verwendet.
  • Beispiel 26
  • Figure 01290001
    3-(4-Pyridin-2-yl-isoxazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (50)
  • Der oben erhaltene Rückstand wurde in 3-(4-Pyridin-2-yl-isoxazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (31 mg, 0,12 mMol) unter Verwendung der Isoxazolbildungsverfahren, wie sie beschrieben wurden, umgesetzt.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,49 (s, 1H), 9,15 (2, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,93 (dt, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,41 (ddd, 1H), 7,26 (dd, 1H).
  • Beispiel 27
  • Figure 01290002
    3-(4-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-isoxazol-5yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (51) wurde hergestellt unter Verwendung der Verfahren, wie sie für Beispiel 24 beschrieben wurden.
    • 1H (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,22 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,90 (dd, 1H), 3,87 (2, 3H), 3,58 (s, 3H). LC/MS: Rt 3,14 Minuten; m/e 322,2 (M+H), 320,2 (M–H).
  • Beispiel 28
  • Figure 01300001
    3-(4-Pyridin-3-yl-isoxazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (52) wurde hergestellt durch die Verfahren, wie sie für Beispiel 24 beschrieben wurden.
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,40 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,90 (dt, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H). LC/MS: Rt 1,55 Minuten; m/e 263,2 (M+H), 216,2 (M–H).
  • Herstellung von (3-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo(2,3-b)Pyridin-5-yl}-prop-2-ynyl)-dimethylamin, Beispiel 30 (53)
  • Schritt A:
  • Beispiel 29
  • Figure 01300002
    Dimethyl-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-prop-2-ynyl]-amin
  • 8,1 mg (0,0425 mMol) von CuI, 18 mg (0,0256 mMol) PdCl2(PPh3)2 und 207 mg (0,8483 mMol) von 5-Brom-1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin wurden in ein Schraubdeckelglas gegeben. Die getrockneten Feststoffe wurden mit 1 ml trockenem DMF verdünnt und ein Strom N2 wurde durch die Lösung 10 Minuten lang durchgeführt und anschließend 182,6 μl (1,7 mMol) Dimethyl-Prop-2-Inyl-Amin wurde zugegeben und die Reaktion wurde in einem verschlossenen Röhrchen über Nacht bei Raumtemperatur ruhen gelassen. Die Reaktion wurde verdünnt mit 10 ml DCM und gewaschen mit gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet mit MgSO4, filtriert und zur Trocknung einkonzentriert, wobei 189 mg Rohprodukt erhalten wurde. MS zeigte ein M+ Ion bei 200,05, welches die obige Struktur bestätigte. Das Rohmaterial wurde für den nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B:
  • Beispiel 30
  • Figure 01310001
    2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-[5-(3-dimethylamin-prop-1-ynyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-ethanon:
  • 189 mg Rohdimethyl-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-prop-2-ynyl]-amin wurde in 5 ml DCM mit AlCl3 gerührt (4 Äquivalente) 30 Minuten lang. Zwei Äquivalente (2,3-Difluor-phenyl)-acetylchlorid wurde hinzugegeben und die Reaktion wurde über Nacht in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Die LC/MS zeigte, dass die Reaktion vollständig war und es wurde unter Standardbedingungen gearbeitet. Normale Phasenkolonnenchromatographie ergab 101 mg 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-[5-(3-dimethylamin-prop-1-ynyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-ethanon mit einer Ausbeute über die zwei Schritte hinweg von 33%. LC/MS Retentionszeit von 1,83 Minuten. M+ 354,17, M– 352,1
  • Schritt C:
  • Beispiel 31
  • Figure 01320001
    2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-[5-(3-dimethylaminprop-1-inyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-propenon:
  • Verfahren wie vorangehend beschrieben. Das Rohmaterial wurde für den nächsten Schritt eingesetzt. LC/MS Retentionszeit 1,99 Minuten. M+ 409,18
  • Schritt D:
  • Beispiel 32
  • Figure 01320002
    (3-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-prop-2-inyl)-dimethyl-amin (53)
  • Verfahren wie vorangehend beschrieben. Reinigung über Umkehrphasenkolonnenchromatographie ergab 20 mg (18,7% Ausbeute über zwei Schritte).
    1H NMR (DMSO-d6), 500 MHz) d: 12,7 (s, 1H), 10,2 (s, 1), 8,9 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 4,4 (s, 2H) ppm; MS (FIA) 379,35 (M+H); HPLC 2,16 Minuten. LC/MS: Rt 2,16 Minuten; m/e 379,35 (M+H), 377,3 (M–H).
  • Herstellung von: {3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl-methyl}-dimethyl-amin, Beispiel 35, (54)
  • Beispiel 33
  • Figure 01330001
  • Schritt A:
  • 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbaldehyd
  • Zu 5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (1,5 g, 7,61 mMol) in THF (200 ml) bei –78°C, unter Stickstoff, wurde n-Butyl Lithium (2,5 M in Hexan, 15,2 mMol, 6,1 ml) gegeben und die Reaktionslösung wurde mit einem Overheadmotor gerührt. Nach 1 Stunde wurde das hierbei erhaltene orangene Gel mit Methylformat gequenscht (4,56 g, 76 mMol) und die Reaktionslösung wurde langsam auf 23°C erwärmt. Die Lösung wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4), wobei 1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-5-carbaldehyd (0,68 g, 61% Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d: 12,17 (1H, bs), 10,09 (1H, s), 8,77–8,76 (1H, d), 8,49–8,48 (1H, d), 7,65–7,64 (1H, d), 6,68–6,67 (1H, d). LC/MS: Rt 2,18 Minuten; m/e 146,9 (M+H), 144,9 (M–H).
  • Beispiel 34
  • Figure 01340001
  • Schritt B:
  • Dimethyl-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl-methyl)-amin
  • Zu 1H-Pyrrolo-[2,3-b]pyridin-5-carbaldehyd (114 mg, 0,78 mMol) in Methanol (10 ml) wurde Dimethylaminhydrochlorit (1,27 mg, 1,56 mMol), NaOH (31,2 mg, 0,78 mMol), Natrium Cyanoborhydrid (49 mg, 0,78 mMol) gegeben und die Lösung wurde unter Stickstoff 12 Stunden lang gerührt, in Wasser geschüttet (50 ml), extrahiert mit Ethylacetat, getrocknet (Na2SO4), wobei Dimethyl-(1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-5-yl-methyl)amin (44 mg, 33% Ausbeute) erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. MS: m/e 176,1 (M+H).
  • Beispiel 35
  • Figure 01340002
  • Schritt C:
  • 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(5-dimethylaminmethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon
  • Dimethyl-(1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-5-yl-methyl)-amin (44 mg, 02,55 mMol) und AlCl3 (167 mg, 1,35 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurden 0,5 Stunden lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurde hinzugegeben 2,3-Diflur-Phenyl)-Acetylchlorid (96 mg, 0,50 mMol) und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang gerührt, mit Methanol (20 ml) und Wasser (20 ml) gequenscht und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4). Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol) ergab 2-(2,3-difluor-phenyl)-1-(5-dimethyl aminomethyl-1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-3-yl)-ethanon (20 mg, 24 Ausbeute). LC/MS tr = 1,64 Minuten, m/z MH+ 330,1, M– 328,2
  • Beispiel 36
  • Figure 01350001
  • Schritt D:
  • 2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-(5-dimethylaminmethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon
  • Zu 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(5-dimethylaminmethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon (20 mg, 0,061 mMol) in THF (5 ml) wurde Brederecksches Mittel (53 mg, 0,31 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C in einem verschlossenen Röhrchen über Nacht erhitzt. Konzentrieren unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung als rotes Öl, das verwendet wurde, wie es erhalten wurde. LC/MS: Rt 1,60 Minuten; m/e 385,2 (M+H), 358,2(-27), 356,3 (M–H).
  • Beispiel 37
  • Figure 01360001
  • Schritt E:
  • {3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl-methyl)-dimethyl-amin (54):
  • Zu 2-(2,3-Diflur-phenyl)-3-dimethylamin-1-(5-dimethylaminmethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)propenon (23 mg, 0,61 mMol) in Ethanol (5 ml) wurde Natriumacetat (30 mg, 0,37 mMol) zugegeben und Hydroxylaminhydrochlorid (21 mg, 0,30 mMol) und das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C in einem verschlossenen Röhrchen erhitzt. Nach 14 Stunden wurde die Lösung abgekühlt, verdünnt mit Ethylacetat, gewaschen mit Salzlösung, getrocknet (Na2SO4). Aufkonzentrieren ergab ein amberfarbenes Öl. Präperative Umkehrphasenchromatographie ergab 4,5 mg (21% Ausbeute).
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,60 (1H, bs), 9,65 (1H, vbs (TFA)), 8,80 (1H, s), 8,422–8,419 (1H, d), 8,382–8,361 (1H, d), 7,778–7,771 (1H, d), 7,54–7,49 (1H, cm), 7,38–7,28 (2H, cm), 4,46–4,44 (2H, d), 2,76–2,71 (6H, d). LC/MS: Rt 1,98 Minuten; m/e 355,2 (M+H), 353,31 (M–H).
  • Herstellung von: (3-[4-(2,3-Diflur-phenyl)-isoxazol-5-yl-]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-methanol, Beispiel 41 (55)
  • Beispiel 38
  • Figure 01370001
  • Schritt A:
  • 1-(Toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester
  • Unter Stickstoff wurden 5-Brom-1-toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-])pyridin (1,0 g, 2,8 mMol), Et3N (0,75 ml, 5,4 mMol), Pd(OAc)2 (64 mg, 0,28 mMol), Ph3P (0,45 g, 1,7 mMol) und MeOH (5,0 ml, 120 mMol) in 20 ml DMF gegeben. Das Gefäß wurde mit CO 5 Minuten lang gespült und anschließend über ein Kondenzröhrchen an einem CO-Ballon befestigt. Die Reaktion wurde auf 100°C 6 Stunden lang erhitzt und über TLC beobachted (rf 5-Bromo-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin = 0,72, rf 1-(Toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester = 0,43, CH2Cl2). Nach 6 Stunden wurde das Reaktionsgemisch von der Hitze genommen, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit EtOAC extrahiert (100 ml). Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde gewaschen mit zusätzlichem Wasser (2 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml), getrocknet über Na2SO4, filtriert und im Vakuum getrocknet. Das hierbei erhaltene gelbe Pulver wurde über einen kurzen Stopfen Silicagel mit CH2Cl2 gereinigt, bis alles Material erhalten worden war. Ausbeute 0,94 g weißes Pulver.
    1H NMR (500 MHz, CDCl3) d: 9,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
  • Beispiel 39
  • Figure 01380001
  • Schritt B:
  • 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester
  • Eine Suspension aus 1-(Toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester (5,4 g, 16 mMol) in MeOH (100 ml) mit NaOMe in MeOH (20 ml, 25 Gew.% Überschuss) wurde auf 65°C 1 Stunde lang erhitzt. Das hierbei erhaltene Material wurde aus MeOH aufkonzentriert, mit H2O verdünnt (100 ml) und der pH-Wert wurde mit 1N HCL auf 6 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAC (100 ml) partioniert (100 ml) und das organische Extrakt über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde gereinigt mit Flash Chromatographie über Silicagel in einer Verdünnung von 99:1 CH2Cl2: MeOH zu 92:8 CH2Cl2:MeOH. Ausbeute 1,8 g, beiges Pulver.
    1H NMR (500 HMz, CDCl3) d: 9,7 (bs, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 6,6 (t, 1H), 4,0 (s, 3H).
  • Beispiel 40
  • Figure 01380002
  • Schritt C:
  • (1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-methanol
  • Zu 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester (75 mg, 0,394 mMol) in THF bei 0°C wurde Lithium Aliminium Hydrid (45 mg, 1,18 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stun den lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Wasser gequenscht. Extraktion mit Ethylacetat fand statt, es wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4). wobei (1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-methanol (57 mg, 98 % Ausbeute) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 11,50 (1H, bs), 8,166–8,163 (1H, d), 7,862–7,869 (1H, d), 7,43–7,42 (1H, d), 6,41–6,40 (1H, d), 5,10–5,08 (1H, t), 4,58–4,57 (2H, d). FIA MS, m/z MH+ 149,1.
  • Beispiel 41
  • Figure 01390001
  • Schritt D:
  • 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(5-hydroxymethyl-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon
  • (1H-Pyrrolo) [2,3-b]pyridin-5-yl)-methanol (57 mg, 0,39 mMol) and AlCl3 (160 mg, 1,15 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde 0,5 Stunden lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurde 2,3-Difluor-Phenyl-Acetylchlorid (219 mg, 1,15 mMol) gegeben und die Reaktionslösung wurde 14 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde mit Methanol gequenscht (10 ml) und mit Wasser (10 ml) mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4). Dies ergab (2,3-Difluor-phenyl)-essigsäure 3-[(2,3-b]Difluor-phenyl)-acetyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl (LCMS tr = 4,04 Minuten, m/z MH+ 457,0 M– 455,1), was in Methanol aufgenommen wurde (5 ml) und 1N NaOH (1 ml) behandelt wurde und für 3 Stunden lang gerührt wurde. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt und der pH-Wert wurde mit 10%-iger NaHSO4 auf 7 eingestellt. Aufkonzentrierung ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (93 mg, 80% Ausbeute).
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,51 (1H, bs), 8,63 (1H, s), 8,41–8,40 (1H, d), 8,29–8,28 (1H, d), 7,34530 (1H, m), 7,20–7,15 (2H, cm), 5,23–5,20 (1H, q), 4,60–4,53 (2H, d), 4,39–4,38 (2H, s). LC/MS: Rt 2,55 Minuten; m/e 303,1 (M+H), 301,2 (M–H).
  • Beispiel 42
  • Figure 01400001
  • Schritt E:
  • 2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-(5-hydroxymethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon
  • Zu 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(5-hydroxymethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon)(93 mg, 0,31 mMol) in THF (15 ml) wurde Brederecksches Reagenz gegeben (500 μl, 2,4 ml) und das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C über Nacht erhitzt.
  • Aufkonzentrierung unter verringertem Vakuum ergab die in der überschrift genannte Verbindung als rotes Öl, das verwendet wurde wie es erhalten wurde. LC/MS: Rt 2,72 Minuten; m/e 359,1 (M+H), 356,2 (M–H).
  • Beispiel 43
  • Figure 01400002
  • Schritt F:
  • {3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-methanol (55)
  • Zu 2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimentylamin-1-(5-hydroxymethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon (110 mg, 0,31 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde hinzugegeben Natriumhydrogencar bonat (39 mg, 0,46 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (32 mg, 0,46 mMol) und das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C erhitzt. Nach 5 Stunden wurde p-Toluolsulfonsäure (katalytische Menge) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 14 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4). Aufkonzentrierung ergab ein amberfarbenes Öl. Präperative Umkehrphasenchromotographie ergab {3-[4-(2-Fluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-methanol (3,0 mg, 3% Ausbeute).
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,30 (1H, bs), 8,40 (1H, s), 8,295–8,292 (1H, d), 7,95 (1H, s), 7,685–7,680 (1H, d), 7,54–7,49 (1H, cm), 7,38–7,16 (2H, cm), 7,06 (1H, t), 4,57 (2H, s). LC/MS: Rt 2,81 Minuten; m/e 328,1 (M+H), 326,2 (M–H).
  • Herstellung von (3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}-dimethylamin, Beispiel 44 (56)
  • Beispiel 44
  • Figure 01410001
    2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(4-Fluor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon
  • 4-Fluor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (230 mg, 1,69 mMol) (Org. Lett. 2003, 5(26), 5023) und AlCl3 (678 mg, 5,1 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) wurden 0,5 Stunden lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurde hinzugegeben 2,3-Difluor-Phenyl-Acetylchlorid (644 mg, 3,38 mMol) und die Reaktionslösung wurde 14 Stunden lang gerührt. Es wurde mit Methanol gequenscht (50 ml) und mit Wasser (50 ml) und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4). Flashchromotographie (Methylenchlorid/Methanol) ergab 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon (448 mg, 91% Ausbeute). LC (MS: Rt 3,16 Minuten; m/e 287,1 (M+H), 285,2 (M–H).
  • Beispiel 45
  • Figure 01420001
    2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-(4-dimethylamin-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon
  • Zu 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon (428 mg, 1,15 mMol) in THF (50 ml) wurde Brederecksches Reagenz gegeben (1,6 ml, 7,7 mMol) und die Reaktion wurde auf 80°C über Nacht erhitzt. Aufkonzentrieren unter reduziertem Vakuum ergab ein rotes Öl, das wie es erhalten wurde eingesetzt wurde als Gemisch (1:1) von 2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-(4-dimethylamin-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon und 2-(2,3-Difluor-phenyl)3-dimethylamin-1-(4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon LC/MS: Rt 1,75 Minuten; m/e 371,0 (M+H), 342,2 (M-27) und Rt 2,58 Minuten; m/e 346,0 (M+H), 344,0 (M–H).
  • Beispiel 46
  • Figure 01430001
    {3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-4-yl}-dimethylamin (56)
  • Zu einem Gemisch (1:1) von 2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-(4-dimethylamin-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon und 2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-(4-fluor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-propenon (110 mg, 0,31 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde hinzugegeben Natriumhydrogencarbonat (39 mg, 0,46 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (32 mg, 0,46 mMol) und das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt. Nach 5 Stunden wurde p-Toluolsulfonsäure (katalytische Menge) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4). Aufkonzentrierung ergab ein amberfarbenes Öl. Präparative Umkehrphasenchromotographie ergab {3-[4-(2,3-Difluor-phenyl-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}-dimethylamin (3,0 mg, 3% Ausbeute).
    HNMR (dmso): 13,3–12,9 (1H, vbs), 9,02 (1H, s), 8,13–8,12 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,44–7,39 (1H, m), 7,23–7,13 (2H, cm), 6,71–6,70 (1H, d), 2,81 (6H, s). LC/MS: Rt 2,1 Minuten; m/e 341,0 (m+H), 339,1 (M–H).
  • Allgemeines Verfahren B:
    Figure 01440001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) (i) NaH, THF, Rt, (ii) Methansulfonylchlorid; (b) R-B(OR)2, 2M Na2CO3, PdCl2(dppf), DMF; (c) (i) substituiertes Phenylacetylchlorid, AlCl3, CH2Cl2, (ii) Brederecksches Reagenz, THF, Rückfluss, (iii) H2NOH HCl, NaOAc, THF, Rückfluss.
  • Herstellung von:
  • 3-[4-(2,3-Difluor-phenyl-isoxazol-5-yl]-5-pyridin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin, Beispiel 47 (57)
  • Beispiel 47
  • Figure 01440002
  • Schritt A:
  • 5-Bromo-1-methansulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Zu einer Lösung von 5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (600 mg, 3,06 mMol) in trockenem THF (30 ml) wurde hinzugegeben NaH (246 mg, 6,12 mMol) bei Raumtemperatur. Die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt, bevor Methansulfonylchlorid (540 mg, 4,80 mMol) hinzugegeben wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten lang gerührt und anschließend in Wasser geschüttet (50 ml). Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert, das Filtrat wurde un ter Vakuum verdampft, wobei ein weißer Feststoff (780 mg, 93%) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde direkt für die nächste Reaktion eingesetzt. LC/MS: Rt 3,26 Minuten; m/e = 275,0, 276,9 (M+H, M+2+H).
  • Beispiel 48
  • Figure 01450001
  • Schritt B:
  • 5-Pyridin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Zu einer Lösung von 5-Bromo-1-methansulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (140 mg, 0,51 mMol) und 4-Pyridinylboronsäure (125 mg, 1,02 mMol) in DMF (4 ml) wurde zugegeben wässriges NaCO3 (2M, 1,3 ml, 2,6 mMol). Zu dieser Suspension wurde anschließend PdCl2(dppf) gegeben (20 mg, 0,025 mMol) unter Stickstoffatmosphäre. Der Kolben wurde anschließend mit einem Septum verschlossen, auf 80°C 9 Stunden lang erhitzt und in Wasser geschüttet. Der Niederschlag wurde über Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methanol wieder aufgelöst (10 ml). Zu dieser methanolischen Lösung wurde hinzugegeben 6N NaOH-Lösung (2 ml) und das hierbei erhaltene basische Reaktionsgemisch wurde auf 50°C 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des MeOH wurde der wässrige Rückstand mit 6N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 2N HCl gewaschen. Das saure Filtrat wurde anschließend mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert. Das Rohprodukt wurde über Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet an der Pumpe für den direkten Einsatz (60 mg, 0,31 mMol). LC/MS: Rt 1,96 Minuten; m/e 196,1 (M+H).
  • Beispiel 49
  • Figure 01460001
  • Schritt C:
  • 3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-pyridin-4--yl-1H-Pyr rolo[2,3-b]pyridin (57)
  • 5-Pyridin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (60 mg, 0,31 mMol) wurde konvertiert zu 3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-6-pyridin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin (60 mg, 0,16 mMol) gemäß Methode A.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,65 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), (freie Base). LC/MS: Rt 2,5 Minuten; m/e 375 (M+H), 373 (M–H).
  • Beispiel 50
  • Figure 01460002
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-phenyl-1H-pyrrolo-[2,3- b]pyridin (58)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,53 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,34 (m, 3H). LC/MS: Rt 4,2 Minuten; m/e 374 (M+H), 372,1 (M–H).
  • Beispiel 51
  • Figure 01470001
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-pyridixi-3-yl-1H-pyr rolo[2,3-b]pyridin (59)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,58 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,37 dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 1H. LC/MS: Rt 2,5 Minuten; m/e 375 (M+H), 373 (M–H).
  • Beispiel 52
  • Figure 01470002
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(1-methyl piperidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (60)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,40 (s, 1H), 9,55 (br, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,84 (d, 3H), 2,03 (d, 2H), 1,84 (m, 2H). LC/MS: Rt 2,1 Minuten; m/e 395 (M+H).
  • Beispiel 53
  • Figure 01480001
    (3-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-phenyl)-dimethylamin (61)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,48 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,74 (m, 2H), 2,96 (s, 6H). LC/MS: Rt 3,4 Minuten; m/e 417 (M+H), 415 (M–H).
  • Beispiel 54
  • Figure 01480002
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-piperidin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (62)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,66 (br, d, 1H), 8,34 (br, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,52 (m, 1H, 7,33 (m, 2H), 3.40 (br, d, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,93 (br, d, 2H), 1,78 (m, 2H). LC/MS: Rt 2,1 Minuten; m/e 381 (M+H), 379 (M–H).
  • Beispiel 55
  • Figure 01490001
    1-(4-{3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-1H-prrolo(2,3-b]pyridin-5-yl}-piperidin-1-yl)-ethanon (63)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,35 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 4,51 (d, br, 1H), 3,90 (d, br, 1H), 3,11 (td, 1H), 2,85 (tt, 1H), 2,51 (td, 1H) 2,06 (s, 3H), 1,71 (t, br, 2H), 1.46–1.25 (m, 2H). LC/MS: Rt 3,0 Minuten; m/e 423 (M+H), 421 (M–H).
  • Beispiel 56
  • Figure 01490002
    3-(4-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-piperidin-1-yl)-3-oxo-propionitrile (64)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.48 (d, br, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.78 (d, br, 1H), 3.15 (td, 1H), 2.88 (tt, 1H), 2.69 (td, 1H), 1.75 (d, br, 2H), 1.56 (qd, 1H), 1.35 (qd, 1H). LC/MS: Rt 3.2 mins.; m/e 448 (M+H), 446 (M–H).
  • Beispiel 57
  • Figure 01500001
    N-(3-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl] -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-phenyl)-acetamide (65)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.51 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, overlap, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.09 (s, 3H). LC/MS: Rt 3.5 mins; m/e 431 (M+H), 429 (M–H).
  • Beispiel 58
  • Figure 01510001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-vinyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (66)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 11.0, 17.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H). LC/MS: Rt 3.8 mins.; m/e 324 (M+H), 322 (M–H).
  • Beispiel 59
  • Figure 01510002
    5-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-1H-pyridin-2-one (67)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.47 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H). LC/MS: Rt 2.8 mins.; m/e 391 (M+H), 389 (M–H).
  • Beispiel 60
  • Figure 01520001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (68)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (br, 2H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.43 (br, 4H), 3.25 (br, 4H), 2.32 (s, 4.1H). LC/MS: Rt 2.4 mins; m/e 458.2 (M+H), 456.2 (M–H).
  • Beispiel 61
  • Figure 01520002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(6-fluoro-p-yridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (69)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.20 (dt, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 2.37 (s, 2.8H). LC/MS: Rt 3.8 mins.; m/e 393.1 (M+H), 391.2 (M–H).
  • Beispiel 62
  • Figure 01530001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-methanesulfonate (70)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: DMSO-d6: 12.45 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.20–3.02 (br, 4H), 2.72 (br, 4H), 2.30 (s, 6H). LC/MS: Rt 2.4 mins.; m/e 472.2 (M+H), 470.4 (M–H).
  • Beispiel 63
  • Figure 01530002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (71)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.50 (s, 1H), 9.70 (br, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 3.80 (br, 4H), 3.15 (br, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.31 (s, 2.8H). LC/MS: Rt 2.2 mins.; m/e 473.3 (M+H), 471.4 (M–H).
  • Beispiel 64
  • Figure 01540001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(1-ethyl-piperidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (72)
    • 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 3.63 (d, br, 2H), 3.18 (q, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.13 (d, br, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.38 (t, 3H). LC/MS: Rt 2.1 mins.; m/e 409.4 (M+H), 407.4 (M–H).
  • Reagenzien und Bedingungen: (a)
    • Bis(pinacolato)diboron, KOAc, PdCl2(dppf), dioxan, 80 C; (b) Ar-Br oder Ar-I, 2M Na2CO3, PdCl2 (dppf), DMF, 80 C; (c) (i) substituiertes Phenylacetylchlorid, AlCl3, CH2Cl2, (ii) Brederecksches Reagenz, THF, Rückfluss (iii) H2NOH HCl, NaOAc, THF, Rückfluss.
  • Beispiel 65
  • Figure 01540002
    1-Methansulfonyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Zu einer Lösung von 5-Bromo-1-methansulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (1,40 g, 5,1 mMol), Bis(pinacolato)diboron (1,42 g, 5,6 mMol) und KOAc (15,3 mMol) in Dioxan (30 ml) wurde hinzugegeben PdCl2(dppf) (250 mg, 0,31 mMol) unter N2-Atmosphäre. Die Lösung wurde auf 80°C 3 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wurde in Hexan aufgenommen (50 ml) und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der braune Rohfeststoff wurde ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
    MS (ES+): m/e = 241,0 (M+H-C4H7); LC: 2,33 Minuten.
    1MR (500 MHz, DMSO-d6) d: 8,62 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 1.34 (s, 12H) ppm.
  • Beispiel 66
  • Figure 01550001
    5-pyridin-2-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Zu einer Lösung von 1-Methansulfonyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (300 mg, 0,93 mMol) und 2-Bromopyridin (150 mg, 0,95 mMol) in DMF (3 ml) wurde zugegeben wässriges Na2CO3 (2 M, 1,9 ml, 3,8 mMol). Zu dieser Suspension wurde anschließend PdCl2(dppf) (60 mg, 0,075 mMol) unter N2-Atmosphäre gegeben. Der Kolben wurde anschließend mit einem Septum bedeckt, 9 Stunden lang auf 80°C erhitzt und in Wasser (30 ml) geschüttet. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Der hierbei erhaltene Feststoff wurde in MeOH (10 ml) aufgelöst und mit 6N NaOH-Lösung (2 ml) bei 50°C 3 Stunden lang behandelt. Nach Verdampfen des MeOH wurde der wässrige Rückstand mit 6N HCl auf einen pH-Wert von 8 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Pumpe getrocknet für den direkten Einsatz (100 mg weißer Feststoff, 0,51 mMol). MS (ES+): m/e 196,1 (M+H); LC: 2,04 Minuten.
  • Beispiel 67
  • Figure 01560001
    3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-5-pyridin-2-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (73)
  • 5-Pyridin-2-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (100 mg, 0,51 mMol) wurde konvertiert zu 3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-pyridin-2-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (50 mg, 0,13 mMol) unter Verwendung von Verfahren A.
    1NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, 8,34 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,95 (d, 1, 7,93 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 3,93 (s, 3H). LC/MS: Rt 3,0 Minuten; m/e 375 (M+H), 373 (M–H).
  • Beispiel 68
  • Figure 01570001
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(3-fluor-pyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (74)
    • 1NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,60 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,85 (ddd, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,29 (m, 1H). LC/MS: Rt 3,7 Minuten; m/e 392,9 (M+H), 391 (M–H).
  • Beispiel 69
  • Figure 01570002
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-pyrimidin-2-yl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin (75)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,63 (s, 1H), 9,36 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,91 (d, 2H), 8,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,53 (q, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,30 (g, 1H). LC/MS: Rt 3,5 Minuten; m/e 375,9 (M+H), 374 (M–H).
  • Beispiel 70
  • Figure 01580001
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(3H-imidazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (76)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 14,65 (br, 1H), 12,64 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H). LC/MS: Rt 2,1 Minuten; m/e 364 (M+H), 362.1 (M–H).
  • Beispiel 71
  • Figure 01580002
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H, 1'H-[5,5']Bi[pyrrolo[2,3-b]pyridinyl] (77)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,52 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 6,53 (dd, 1H)
  • Beispiel 72
  • Figure 01590001
    3-[4-(2,3-difluor-phenyl-isoxazol-5-yl]-5-(4-methoxy-pyridin-2- yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (78)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,52 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (q, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H). LC/MS: Rt 2,5 Minuten; m/e 405 (M+H), 403,1 (M–H).
  • Beispiel 73
  • Figure 01590002
    6-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-N,N-dimethyl-nicotinamid (79)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,58 (s, 1H), 9,08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 1.0, 5.0 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,93 (s, 3H). LC/MS: Rt 3,1 Minuten; m/e 446 (M+H), 444,1 (M–H).
  • Beispiel 74
  • Figure 01600001
    (2-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-4-yl)-dimethylamin
    • 1NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,71 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,50 (TO, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3,24 (s, 6H) LC/MS: Rt 2,4 Minuten; m/e 418 (M+H), 416 (M–H).
  • Beispiel 75
  • Figure 01600002
    2-Chloro-6-{3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}pyridin-4-yl-methyl)-dimethylamin (81)
    • 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d: 9,05 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,62 (s, 1H, 8,04 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7.36–7,24 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 2,97 (s, 6H). LC/MS: Rt 2,6 Minuten; m/e 466 (M+H), 464,1 (M–H).
  • Beispiel 76
  • Figure 01610001
    (2-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-4-yl-methyl)-dimethylamin (82)
    • 1NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,57 (s, 1H), 9,81 (br, s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,76 (br, 1H), 8,63 (br, 1H), 8,02 (br, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,55–7,28 (complex, 4H), 4,15 (br, 2H), 3,28 (s, 6H), 2.31 (s, 2.7H). LC/MS: Rt 2,4 Minuten; m/e 432,3 (M+H), 430,3 (M–H).
  • Beispiel 77
  • Figure 01610002
    2-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-4-ylainine (83)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 13,45 (s, 1H), 12,78 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,17 (d, br, 1H), 8,13 (br, 1H), 8,03 (br, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,53 (q, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,33 (q, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 2,32 (s, 3,5H). LC/MS: Rt 2,4 Minuten; m/e 390,2 (M+H), 388,3 (M–H).
  • Beispiel 78
  • Figure 01620001
    (6-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-3-ylmethyl)-dimethylamin
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,60 (s, 1H), 9,72 (br, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,84 d, J = 2,5 Hz, 1H), 7, 51 (m, 1H), 7,38–7,30 (m, 2H), 4,39 (d, 2H), 2,81 (d, 6H).
  • Generelles Verfahren D:
  • Figure 01620002
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) R-B(OR)2, 2M Na2CO3, PdCl2(dppf), DMF.
  • Beispiel 79
  • Figure 01620003
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-pyrimidin-5-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (85)
  • Zu einer Lösung von 5-Bromo-3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (hergestellt nach der Methode A, 50 mg, 0,13 mMol) und 5-Pyrimidin Boronsäure (33 mg, 0,27 mMol) in DME (1 ml) wurde gesättigte NaHCO3 (1,2 M, 0,54 ml, 0,65 mMol) und Tri-Tert-butylphospin (27 mg, 0,13 mMol) gegeben. Die Suspension wurde unter N2-Atmosphäre gerührt, während der Katalysator PdCl2(dppf) (5 mg, 0,006 mMol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 80°C 5 Stunden lang erhitzt und mit Ethylacetat verdünnt. Das anorganische Salz wurde über Filtration entfernt, das Filtrat wurde verdampft und über HPLC aufgereinigt, wobei das erwünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (5,0 mg, 0,013 mMol, 10%).
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,62 (br, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,30 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt 3,1 Minuten; m/e 375,9 (M+H), 374,1 (M–H).
  • Beispiel 80
  • Figure 01630001
    3-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-phenylamine (86)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.51 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, br, 1H), 6.98 (d, br, 1H). LC/MS: Rt 2.8 mins.; m/e 389 (M+H), 387.1 (M–H).
  • Beispiel 81
  • Figure 01640001
    3-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-phenol (87)
    • 6.95 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H). LC/MS: Rt 3.6 mins.; m/e 389.9 (M+H), 388 (M–H).
    • 7.86 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (t, 1H),
  • Beispiel 82
  • Figure 01640002
    4-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-phenylazamine (90)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (d overlap, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (d, 2H). LC/MS: Rt 2.7 mins.; m/e 389 (M+H), 387 (M–H).
  • Beispiel 83
  • Figure 01650001
    4-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]Pyridin-5-yl}-benzonitrile (89)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.35 (m, 2H). LC/MS: Rt 4.1 mins.; m/e 398.9 (M+H), 397 (M–H).
  • Beispiel 84
  • Figure 01650002
    4-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-phenylamine (90)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (d overlap, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (d, 2H). LC/MS: Rt 2.7 mins.; m/e 389 (M+H), 387 (M–H).
  • Beispiel 85
  • Figure 01660001
    (4-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-benzyl)-dimethyl-amine (91)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (s, 1H), 9.82 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7. 90 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.79 (s, 6H). LC/MS: Rt 2.4 mins.; m/e 431 (M+H), 429 (M–H).
  • Beispiel 86
  • Figure 01660002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (92)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.58 (s, 1H), 9.95 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.99 (d, br, 2H), 3.65 (t, br, 2H), 3.32 (d, br, 2H), 3.17 (t, br, 2H). LC/MS: Rt 2.4 mins.; m/e 473 (M+H), 471 (M–H).
  • Beispiel 87
  • Figure 01670001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (93)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.51 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.45 (m, br, 4H), 1.71 (m, br, 4H). LC/MS: Rt 2.5 mins.; 457 (M+H), 455 (M–H).
  • Beispiel 88
  • Figure 01670002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-[4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (94)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.55 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.58–2.99 (complex, 8H), 2.84 (s, 3H). LC/MS: Rt 2.2 mins.; m/e 486 (M+H), 484 (M–H).
  • Beispiel 89
  • Figure 01680001
    N-(4-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-phenyl)-acetamide (95)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 2.07 (s, 3H). LC/MS: Rt 3.4 mins.; m/e 431 (M+H), 429 (M–H).
  • Beispiel 90
  • Figure 01680002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(5-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (96)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 3.93 (s, 3H). LC/MS: Rt 2.9 mins.; m/e 405 (M+H), 403 (M–H).
  • Beispiel 91
  • Figure 01690001
    3'-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1-methanesulfonyl-1H, 1'H-[5,5']bi[pyrrolo[2,3-b]pyridinyl] (97)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.58 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.77 (s, 3H). LC/MS: Rt 3.9 mins.; m/e 491.9 (M+H), 490 (M–H).
  • Beispiel 92
  • Figure 01690002
    N-(4-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-phenyl)-methane sulfonamide (98)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.52 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.32 (m, 4H), 3.05 (s, 3H). LC/MS: Rt 3.7 mins.; m/e 466.90 (M+H), 465.0 (M–H).
  • Beispiel 93
  • Figure 01700001
    3-[4-(2,3-Dichloro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-pyridin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (99)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H). LC/MS: Rt 2.9 mins.; m/e 406.8 (M+H), 405 (M–H).
  • Beispiel 94
  • Schritt A: 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid
  • Zu einer Lösung von 7-Azaindol (2,0 g, 16,93 mMol) in trockenem DME (60 ml) wurde m-CPBA (70%) gegeben (6,3 g, 25,55). Die herbei erhaltene gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Währenddessen fiel das Produkt aus. Das Gemisch wurde abgekühlt und das leicht gelbe Produkt wurde über Filtration isoliert und mit Ether gewaschen. Eine Suspension dieses gelben Feststoffes in Wasser (60 ml) wurde auf einen pH von 9 mit gesättigter K2CO3 Lösung gebracht. Die Lösung wurde anschließend in dem Kühlschrank ein Wochenende lang abgekühlt. Ein weißer Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und das Filtrat wurde halb verdampft und nochmals abgekühlt, wobei das Kristallisationsverfahren wiederholt wurde. Die Präzipitate wurden vereinigt und an der Pumpe für die nächste Reaktion getrocknet (1,5 g, 11,2 mMol, 66%). MS (ES+): m/e = 135,1 (M+H); LC: 1,37 Minuten.
  • Beispiel 95
  • Schritt B:
  • 6-Chloro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid (500 mg, 3,73 mMol) und HMDS (600 mg, 3,72 mMol) in trockenem THF wurde Ethylchloroformat (1,0 g, 9,21 mMol) tropfenweise bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und anschließend verdampft. Der Rückstand wurde aufgenommen mit Ethylacetat und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Nach Verdampfen wurde das Rohprodukt über eine Flashkolonne aufgereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde (600 mg, 72%). MS (ES+): m/e = 225,1 (M+H); LC: 3,29 Minuten.
  • Beispiel 96
  • Schritt C:
  • 6-Chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Zu einer Lösung von 6-Chloro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäureethylester (400 mg, 1,78 mMol) in MeOH (35 ml) wurde 1N NaOH (13 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und der hierbei erhaltene Feststoff wurde über Filtration gesammelt. Nach Waschen mit Wasser wurde der Feststoff an der Pumpe getrocknet zum direkten Einsatz (260 mg, 1,71 mMol, 96%). MS (Es+): m/e = 153,1 (M+H); LC. 2,85 Minuten.
  • Allgemeines Verfahren E:
    Figure 01720001
  • Herstellung von 3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-6-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, Example 97 (100)
  • Beispiel 97
  • Figure 01720002
  • Schritt D:
  • 1-(6-Chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-(2,3-difluor-phenyl)-ethanon
  • 6-Chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]yridin (250 mg, 1,64 mMol) und Pyrrolidin (1 ml) in NMP (2 ml) wurde umgewandelt in 1-(6-Chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-(2,3-difluor-phenyl)-ethanon unter Verwendung einer Friedal Crafts Reaktion, wie sie in Verfahren A beschrieben wurde.
  • Beispiel 98
  • Figure 01730001
  • Schritt E:
  • 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(6-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon
  • Eine Lösung von 1-(6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-(2,4-difluor-phenyl)-ethanon (100 mg, 0,29 mMol) und Pyrrolidin (1 ml) in NMP (2 ml) wurde erhitzt in einem verschlossenen Röhrchen mit Mikrowellen bei 220°C 15 Minuten lang. Die Lösung wurde in Wasser geschüttet und 0,5 HCl wurde hinzugegeben, um das Produkt auszufällen. Das Rohprodukt wurde über Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Pumpe getrocknet für den direkten Einsatz (80 mg, 0,23 mMol), 79%). MS (ES+): m/e = 342,2 (M+H); LC: 2,92 Minuten.
  • Beispiel 99
  • Figure 01730002
  • Schritt F:
  • 3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-o-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (100)
  • 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(6-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon (80 mg, 0,23 mMol) wurde konvertiert in 3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-6-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (22 mg, 0,06 mMol, 26%) unter Verwendung der Isoxazolbildungsverfahren, beschrieben in Methode A.
    MS 1NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 11,75 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,45 (brs, 4H), 1,95 (brs, 4H). LC/MS: Rt 3,14 Minuten; m/e 367,2 (M+H), 365,4 (M–H).
  • Beispiel 100
  • Figure 01740001
    6-Chloro-3-[4-(2,3-difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (101)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (q, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, 1H). LC/MS: Rt 4.09 mins.; m/e 332.1 (M+H), 330.1 (M–H).
  • Beispiel 101
  • Figure 01750001
    {3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl}-methyl-amine (102)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.69 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 2.81 (s, 3H). LC/MS: Rt 2.7 mins; m/e 327.2 (M+H), 325.2 (M–H).
  • Beispiel 102
  • Figure 01750002
    6-Chloro-3-[4-(2,3-difluoro-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-pyridin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (103)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.32 (m, 2H). LC/MS: Rt 2.68 mins.; m/e 408.9 (M+H), 407 (M–H).
  • Beispiel 103
  • Figure 01760001
    Pyrrolidin-1-yl-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-methanon
  • Ein Gemisch von 5-Bromo-1-methansulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b}pyridin (300 mg, 1,1 mMol), PdCl2(dppf) (55 mg, 0,07 mMol) und Pyrrolidin (2 ml) in DMF (5 ml) wurde mit einem CO-Ballon bestückt. Das System wurde 2 × mit Vakuum entgast, bevor es auf 80°C 6 Stunden lang erhitzt wurde. Die Lösung wurde abgekühlt und in Wasser geschüttet. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml), die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumverdampfung entfernt. Das Rohprodukt wurde behandelt mit 6N NaOH in MeOH für 2 Stunden. MeOH wurde entfernt durch Verdampfen. Die wässrige Lösung wurde mit 6N HCl bis zu einem pH-Wert von 8 neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet über Na2SO4 und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde (80 mg, 0,37 mMol, 34%), welcher direkt für den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wurde. MS (ES+): m/e = 216,1 (M+H); LC: 2,18 Minuten.
  • Beispiel 104
  • Figure 01760002
    {3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon (104)
  • Pyrrolidin-1-yl-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-methanon (80 mg, 0,38 mMol) wurde konvertiert zu {3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyrrolidin-1-yl-methanon (20,0 mg, 0,05 mMol, 14%) unter Verwendung von Verfahren A.
    1NMR (500 MHz, DMSO-d6/CD3OD) d: 8,84 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,32 (br, 2H), 1,85 (br, 4H). LC/MS: Rt 3,2 Minuten; m/e 395 (M+H), 393 (M–H).
  • Beispiel 105
  • Figure 01770001
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester wurde hergestellt über einen ähnlichen Carbolylierungschritt aber wurde in Methanol durchgeführt, wobei die in der überschrift genannte Verbindung erhalten wurde.
    • 1NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,84 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 3,87 (s, 3H). LC/MS: Rt 3,6 Minuten; m/e 356 (M+H), 354 (M–H).
  • Herstellung von Triazolyl-Azaindolen
  • Allgmeines Verfahren G:
    Figure 01780001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) (i) Trichloracetylchlorid, AlCl3, CH2Cl2, (ii) Et3N, H2O, RT (b) (i) Oxalylchlorid, DMF (cat.), CH2Cl2, (ii) Ar-NH2, Et3N, CH2Cl2; Lawessonsches Reagenz, Toluol, Rückfluss; (d) Hydrazin, EtOH & CH2Cl2; (e) Triethylorthoformat, HCO2H; optionaler Schritt (f) Suzuki Kupplung; wenn R = Br or I: R-B(OR)2, 2M Na2CO3, PdCl2(dppf), DMF; wenn R = B(OH)2: Ar-X (wenn X = Br, I, OTf), 2M Na2CO3, PdCl2(dppf), DMF.
  • Beispiel 106
  • Figure 01780002
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonsäure (158)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,32 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H). LC/MS: Rt 2,8 Minuten; m/e 341,9 (M+H), 340,1 (M–H).
  • Figure 01790001
  • Beispiel 107
  • Figure 01790002
    5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 5-Bromo-7-Azaindol (2,0 g, 10,1 mMol) in DCM (50 ml) wurde AlCl3 zugegeben (6,8 g, 51,0 mMol). Die Suspension wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und Trichloracetylchlorid (2,8 g, 15,40 mMol) wurde langsam zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend in Eiswasser gegeben. Die wässrige Lösung wurde mit DCM 3 × extrahiert und die organischen Schichten wurden kombiniert und verdampft. Das Rohprodukt wurde in THF (50 ml) aufgelöst und mit Wasser (25 ml) und Triethylamin (5 ml) bei Raumtemperatur 6 Stunden lang behandelt. Die Lösungsmittel wurden anschließend durch Verdampfen entfernt und der hierbei erhaltene Feststoff wurde in 1N HCl-Lösung geschüttet. Das Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen an der Pumpe über Nacht wurde ein weißer Feststoff erhalten (2,4 g, 9,96 mMol). MS (ES+): m/e = 241,0 (M+H); LC: 2,7 Minuten.
  • Beispiel 108
  • Figure 01800001
    5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure(2,3-difluor-phenyl)-aid
  • Zu einer Lösung von 5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure) 950 mg, 3,94 mMol) in DCM (20 ml) und DMF (0,1 ml) wurde Oxalylchlorid (600 mg), 4,72 mMol) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu dieser Suspension wurde anschließend eine Lösung von 2,3-Difluor-Phenylamin (610 mg, 4,72 mMol) und Triethylamin (800 mg, 7,91 mMol) in DCM (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden lang gehalten. Das Lösungsmittel wurde anschließend durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und für den direkten Einsatz getrocknet. MS (ES+): m/e 352 (M+H); LC: 3,5 Minuten.
  • Beispiel 109
  • Figure 01800002
    5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbothiosäure(2,3-difluor-phenyl)-amid
  • Zu einer Lösung von 5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure (2,3-Difluor-Phenyl)-Amid (300 mg, 0,85 mMol) in Toluol (6 ml) wurde Lawessonsches Reagenz (210 mg, 0,52 mMol) gegeben. Die Suspension wurde unter Rückfluss 14 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde an der Pumpe für die nächste Reaktion getrocknet. MS (ES+): m/e = 368 (M+H); LC: 3,6 Minuten.
  • Beispiel 110
  • Figure 01810001
    5-Bromo-3-[4-(2,3,-Difluor-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Ein Rohmaterial von oben wurde in einem Co-Lösungsmittel von Methanol (5 ml) und DCM (5 ml) aufgelöst. Hydrazin (2 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde geschüttet in wässrige NaHCO3-Lösung, filtriert, gewaschen mit Wasser und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aufgelöst in Triethylorthoformat (5 ml). Zu dieser Lösung wurde hinzugegeben HCOOH (1 ml) bei 0°C. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehengelassen. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen entfernt; der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und mit wässriger NaSO3-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über NaSO4 wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei das erwünschte Triazol als gelber Feststoff (120 mg, 0,32 mMol) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,32 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,75 (q, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,07 (d, 1H). LC/MS: Rt 2,8 Minuten,; m/e 377,1 (M+H).
  • Beispiel 111
  • Figure 01820001
    (4-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-phenyl]-dimethylamin (106)
  • Das Rohprodukt (50 mg, 0,13 mMol), das oben erhalten wurde, wurde konvertiert in (4-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-phenyl)dimethylamin (19 mg, 0,05 mMol) unter Verwendung der Suzuki-Verfahren, wie sie in Verfahren D beschrieben wurden.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,15 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,08 (m, br, 3H), 3,04 (s, 6H), 2,33 (s, 3H). /LC/MS: Rt 2,2 Minuten; m/e 417,3 (M+H), 415,3 (M–H).
  • Beispiel 112
  • Figure 01820002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (107)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H). LC/MS: Rt 2.06 mins.; m/e 298.2 (M+H), 296.2 (M–H).
  • Beispiel 113
  • Figure 01830001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (108)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.87 (s, 3H). LC/MS: Rt 2.35 mins.; m/e 328 (M+H), 326 (M–H).
  • Beispiel 114
  • Figure 01830002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (109)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 9.82 (brs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.35 (2H, covered by water), 3.17 (br, 2H), 2.28 (s, 3H). LC/MS: Rt 1.80 mins.; m/e 473.3 (M+H), 471.4 (M–H).
  • Beispiel 115
  • Figure 01840001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (110)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.11 (s, 1H), 9.64 (br, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.76 (q, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.20 (q, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.89 (d, 3H), 2.33 (s, 3.8H). LC/MS: Rt 1.8 mins.; m/e 472.3 (M+H), 470.4 (M–H).
  • Beispiel 116
  • Figure 01840002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1H)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H), 3.45 (m, 8H), 2.35 (s, 8H). LC/MS: Rt 1.5 mins.; m/e 459.3 (M+H), 457.4 (M–H).
  • Beispiel 117
  • Figure 01850001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo(2,3-b]-pyridixine (112)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.15 (s, 1H), 9.62 (br, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.35–3.00 (mbr, 8H), 2.68 (br, 3H), 2.30 (s, 2.1H). LC/MS: Rt 1.6 mins.; m/e 473.3 (M+H), 471.4 (M–H).
  • Beispiel 118
  • Figure 01850002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (113)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (m, 3H), 8.68 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76 (q, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 2.32 (s, 4H). LC/MS: Rt 1.6 mins.; m/e 375.2 (M+H), 373.2 (M–H).
  • Beispiel 119
  • Figure 01860001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-pyridin-4-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (114)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.49, (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.92 (m, 3H), 8.41 (d, 2H), 7.75 (q, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 2.31 (s, 3.5H). LC/MS: Rt 1.5 mins.; m/e 375.2 (M+H), 373.2 (M–H).
  • Beispiel 120
  • Figure 01860002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(6-fluoro-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine
    • obtained as a yellow solid (yield 75%).
    • MS: m/e 393.3 (M+1); LC: Rt 2.7 min
  • Beispiel 121
  • Figure 01870001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-[6-(2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (115)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.17 (br, 2H), 2.65–2.55 (covered by DMSO, 4H), 2.10–1.90 (complex, 4H), 1.70 (m, 4H). LC/MS: Rt 2.00 mins.; m/e 527.30 (M+H).
  • Beispiel 122
  • Figure 01870002
    5'-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bi-pyridinyl-4-ol (116)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.10 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.68 (br, 1H), 4.06 (d, br, 2H), 3.73 (m, br, 2H), 3.14 (t, 2H), 1.81 (d, br, 2H), 1.39 (dt, br, 2H). LC/MS: Rt 1.80 mins.; m/e 474.30 (M+H).
  • Beispiel 123
  • Figure 01880001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-[6-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine (117)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.79 (dd, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.63 (dd, 2H), 2.48 (covered by DMSO, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H). LC/MS: Rt 1.40 mins.; m/e 487.40 (M+H).
  • Beispiel 124
  • Figure 01890001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (118)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.44 (tbr, 4H), 1.97 (tbr, 4H). LC/MS: Rt 2.0 mins.; m/e 444.3 (M+H).
  • Beispiel 125
  • Figure 01890002
    N'-(5-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-2-yl)-N,N-dimethyl-ethane-1,2-diamine (119)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (s, 1H), 9.72 (br, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.76 (q, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 2.88 (s, 6H). LC/MS: Rt 1.3 mins.; m/e 461.3 (M+H).
  • Beispiel 126
  • Figure 01900001
    (5'-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bi-pyridinyl-4-yl)-methanol (120)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (br, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.34 (m, 3H), 3.31 (d, 1H), 3.08 (m, 2H), 1,80 (d, br, 2H), 1.74 (br, 1H), 1.30 (m, 2H). LC/MS: Rt 1.90 mins.; m/e 488.3 (M+H).
  • Beispiel 127
  • Figure 01900002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (121)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.77 (t, 4H), 3.60 (t, 4H). LC/MS: Rt 2.00 mins.; m/e 460.3 (M+H).
  • Beispiel 128
  • Figure 01910001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-[6-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (122)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 9.12 (br, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.38 (br, 2H), 2.85 (dd, 2H), 1.31 (d, 6H). LC/MS: Rt 1.70 mins.; m/e 487.3 (M+H).
  • Beispiel 129
  • Figure 01910002
    5'-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-4-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl (123)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.16 (s, 1H), 9.53 (br, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.55 (m, br, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.11 (m, br, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.14 (d, 2H), 2.05 (m, br, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.59 (m, 2H). LC/MS: Rt 1.40 mins.; m/e 527.3 (M+H).
  • Beispiel 130
  • Figure 01920001
    (5-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-2-yl)-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amine (124)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, br, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.14 (d, br, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.61 (m, 1H). LC/MS: Rt 1.90 mins.; m/e 474.3 (M+H).
  • Figure 01920002
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-[6-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrolo[2,3- b]pyridine (125)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (s, 1H), 9.62 (br, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.50 (d, br, 2H), 3.61 (d, br, 2H), 3.21 (m, br, 4H), 3.09 (q, 2H), 1.27 (t, 3H). LC/MS: Rt 1.7 mins.; m/z 487.3 (M+H), 485.4 (M–H)
  • Beispiel 132
  • Figure 01930001
    3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-[6-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (126)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.16 (s, 1H), 9.45 (br, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.57 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.53 (d, br, 2H), 3.57 (d, br, 2H), 3.16 (m, 5H), 1.30 (d, 6H). LC/MS: Rt 1.70 mins.; m/z 501.3 (M+H), 499.4 (M–H).
  • Figure 01930002
    5'-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl (127)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.15 (d, br, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.32 (d, br, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.27 (d, br, 2H), 3.09 (t, br, 2H), 1.76 (d, br, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.93 (d, 3H). LC/MS: Rt 2.30 mins.; m/z 472.3 (M+H), 470.4 (M–H)
  • Beispiel 134
  • Figure 01940001
    3-(5-{3-[4-(2,3-Difluoro-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyridin-2-yl)-9-methyl-3,9-diaza-bicyclo[4.2.1]nonane (128)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (s, 1H), 9.75 (br, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.47 (d, br, 2H), 4.10 (br, 1H), 3.98 (m, br, 2H), 3.65 (dd, br, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.42–1.90 (complex, 8H). LC/MS: Rt 1.60 mins.; 513.3 (M+H), 511.4 (M–H).
  • Beispiel 135
  • Figure 01940002
    5-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl-]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamin (129)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,12 (s, 1H), 9,88 (br, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 3,56 (d, br, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,50 (s, 3H). LC/MS: Rt 1,70 Minuten; m/e 487, 3 (M+H).
  • Beispiel 136
  • Figure 01950001
    4-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-pyr rolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-N1,N2-dimethyl-benzen-1.2-diamin (130)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,18 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,01 (s, 6H). LC/MS: Rt 1,90 Minuten; m/e 432,3 (M+H).
  • Beispiel 137
  • Figure 01950002
    (4-{3-)4-(2,3-Difluor-phenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3yl]1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-2-nitro-phenyl)-dimethylamin (131)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,89 (s, 6H). LC/MS. Rt 3,30 Minuten; m/e 462,3 (M+H).
  • Allgemeines Verfahren H:
    Figure 01960001
  • Beispiel 138
  • Figure 01960002
    5-(2-[1,2,4]Triazol-1-yl-vinyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Ein Gemisch aus 5-Bromo-Azaindol (1 g, 5,1 mMol), 1-Vinyltriazol (600 mg, 6,3 mMol) und Triethylamin (5 ml) wurde in DMF (25 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit N2 Gas behandelt und PdCl2(dppf) (250 mg, 0,3 mMol) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 120°C erhitzt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die restliche DMF-Lösung wurde in Wasser geschüttet, filtriert, der Rückstand wurde mit Ether gewaschen. Nachdem an der Pumpe über Nacht getrocknet wurde, wurde der feste Rückstand direkt für die nachfolgende Reaktion eingesetzt (800 mg, 3,8 mMol). MS (ES+) m/e 212,1 (M+H); LC: 2,2 Minuten.
  • Beispiel 139
  • Figure 01960003
    5-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • Das oben beschriebene Rohprodukt (300 mg, 1,42 mMol) wurde in MeOH (15 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit einem Wasserstoffballon in Gegenwart von Pd/C (10%, 50 mg) 4 Stunden lang behandelt. Der Katalysator wurde über Filtration durch Celite entfernt, das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand (200 mg, 0,94 mMol) wurde an der Pumpe für die spätere Verwendung getrocknet.
    MS (ES+): m/e = 214,1 (M+H); LC: 0,5 Minuten.
  • Beispiel 140
  • Figure 01970001
    3-[4-(2,3-Diflur-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(2-[1,2,4]triaxol-1-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (132)
  • Das oben erhaltene Rohprodukt (200 mg, 0,94 mMol) wurde konvertiert in 3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (108 mg, 0,27 mMol) unter Verwendung des Verfahrens A.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,28 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, Überlappung, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,40 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7,25 Hz, 2H). LC/MS: Rt 3,1 Minuten; 393 (M+H), 391,1 (M–H).
  • Beispiel 141
  • Figure 01980001
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-vinyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (133)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,48 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,35 (m, Überlappung 2H). LC/MS: Rt 3,4 Minuten; m/e 390,09 (M+H), 389,1 (M–H).
  • Allgemeine Methode I:
    Figure 01980002
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) (i) LHMDS, THF, –78°C, (ii) Acetyl Chlorid (b) Hydroxylamin Hydrochlorid, EtOH, Rückfluss.
  • Beispiel 142
  • Figure 01980003
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-3-methyl-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (134)
  • Zu einer Lösung von 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon (200 mg, 0,73 mMol) in trockenem THF (5 ml) wurde LiHDMS (1,0 M in THF, 2,2 ml, 2,2 mMol) bei –78°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt und Acetylchlorid (170 mg, 2,2 mMol) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und es wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt und mit 1N HCl gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt über Flashchromatographie aufgereinigt, wobei das erwünschte Produkt erhalten wurde, welches mit NH2OH HCl (100 mg, 1,44 mMol) in Ethanol (10 ml) unter Rückfluss 4 Stunden lang behandelt wurde, wobei 3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-3-methyl-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (45 mg, 0,14 mMol) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,29 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, 7,92 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 2,20 (s, 3H). LC/MS: Rt 3,3 Minuten; m/e 312,1 (M+H), 310,1 (M–H).
  • Beispiel 143
  • Figure 01990001
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-3-methyl-isoxazol-5-yl]-5-[4-(4-me thyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (135)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,40 (s, 1H), 9,58 (br, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (br, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 3,94 (d, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,31 (s, 4H), 2,21 (s, 3H). LC/MS: Rt 2,4 Minuten; 486,3 (M+H), 484,4 (M–H).
  • Allgemeines Verfahren J:
    Figure 02000001
  • Beispiel 144
  • 3-[1-(2,3-Difluor-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (11)
  • N-(2,3-Difluor-phenyl)-N'-amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carboxamidin (hergestellt unter Verwendung der Verfahren, die im Verfahren G beschrieben wurden) (20 mg, 0,07 mMol) wurde in 2N HCL (2 ml) aufgelöst. Eine Lösung von NaNO2 (6 mg) in Wasser (1 ml) wurde bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 30 Minuten lang gerührt und mit 6N der Schritt NaOH neutralisiert. Der Niederschlag wurde über Filtrierung gesammelt und das Rohprodukt wurde über HPLC aufgereinigt, wobei ein weißer Feststoff (12 mg, 0,04 mMol) erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSo-d6) d: 12,47 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H). LC/MS: Rt 3,00 Minuten; m/e 299 (M+H), 297,1 (M–H).
  • Figure 02000002
    Herstellung von Benzyl-(4-{3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclohex-3-enyl)-amin (11)
  • Figure 02010001
    Herstellung von Benzyl-(4-{3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}cyclohex-3-enyl)-amin, Beispiel 127 (136)
  • Beispiel 145
  • Figure 02010002
  • Schritt A:
  • Benzyl-[4-(4,4,5,5,-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-cyclohex-3-enyl]-carbamicessigsäure tert-butyl-ester
  • Eine Mischung aus 4-[Benzyl(tert-butoxycarbonyl)amin)cyclo-hexenyl trifluormethansulfonat (1,66 g, 3,81 mMol, hergestellt gemäß Tetrahedron 53 (1997) 1391–1402), Bis(pinacolato)diboron (1,06 g, 4,17 mMol); KOAc (1,11 g, 11,3 mMol) und PdCl2 (dppf) (155 mg, 0,19 mMol) in Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur entgast, unter N2 bei 80°C 15 Stunden lang gerührt und anschließend aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Aufreinigung über Flashchromatographie (FC) (Hexan/EtOAc 50:2 zu 50:5) ergab die Titelverbindung (1,04 g) in 66,1% Ausbeute. FIA-MS: m/e = 414,3 (M+1).
  • Beispiel 146
  • Figure 02020001
  • Schritt B:
  • 1-(5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-(2,3-difluor-phenyl)-ethanon
  • 2,3-Difluor-Phenyl-Acetyl-Chlorid (58,1 mMol) in CH2cl2 (150 ml) wurde zu einer Suspension von 5-Bromo-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (8,0 g, 40,6 mMol) und AlCl3 (46 g, 345 mMol) in CH2Cl2 (100 ml) bei 0°C gegeben. Nach der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit einem Eisbad gekühlt und Methanol (100 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, während die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert. Der Feststoff wurde über Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser und Hexan gewaschen, wobei die Titelverbindung (14,03 g) in 98% Ausbeute erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, CDCl3) d: 10,93 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,01 (m, 3H), 4,16 (s, 2H).
  • Beispiel 147
  • Figure 02030001
  • Schritt C:
  • 1-[5-(4-Benzylamin-cyclohexyl)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(2,3-difluor-phenyl)-ethanon
  • Ein Gemisch aus Benzyl-[4-(4,5,5,5-tetramethyl-[1,2,3]-dioxaborolan-2-yl)-cyclohex-3-enyl]-carbaminsäure tert-butyl-ester (820 g, 1,98 mMol) und 1-(5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-(2,3-difluor-phenyl)-ethanon (702 mg, 2,0 mMol, von b)), Pd(dppf)Cl2 (163 mg, 0,2 mMol), 2,0 M wässriges Na2CO3 (2 ml, 4 mMol) in DMF (15 ml) wurde entgast und 3 Tage lang unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 suspendiert und mit gesättigter NH4Cl gewaschen. Aufreinigung über Flashchromatographie ergab Benzyl-(4-{3-[(2,3-difluor-phenyl)acetyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}cyclohex-3-enyl)-Carbaminsäure tert-butyl-ester (545 mg). FIA-MS m/e = 558,3 M+H, 556,3 (M–H).
  • Eine Lösung des oben genannten Carbaminsäure-Tert-Butyl-Esters (306 mg, 0,54 mMol) wurde in CH2Cl2 (1 ml) aufgelöst, mit TFA (3 ml) 1 Stunde lang behandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der feste Rückstand mit Ether und Hexan behandelt und filtriert, wobei das erwünschte Endprodukt als weißer Feststoff (402 mg) in 80% Gesamtausbeute erhalten wurde. FIA-MS m/e = 458,2 (M+H), 456,3 M–H).
  • Beispiel 148
  • Figure 02040001
  • Schritt D:
  • Benzyl-(4-{3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclohex-3-enyl)-amin (136)
  • Ein Gemisch aus 1-[5(4-Benzylamin-cyclohexyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(2,3-difluor-phenyl)-ethanon (150 mg, 0,27 mMol) (Herstellung siehe unten) und t-Butoxybis(dimethylamin)methan (0,27 ml, 1,0 mMol, Brederecksches Reagenz) in THF (5 ml) wurde 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und unter starkem Vakuum 0,5 Stunden lang getrocknet. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) aufgenommen, mit Hydroxylamin Hydrogen Chlorid (94 mg, 1,35 mMol) und Natriumacetat (1,62 mMol) 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und in gesättigter NaHCO3 suspendiert und filtriert. Der Feststoff wurde weiter durch Chromatographie aufgereinigt, wobei 50 mg des erwünschten Produkts in 38,4% Ausbeute erhalten wurden.
    1H (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,41 (s, NH), 8,86 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,5 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 5,98 (br, s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,4 (m, 4H), 1,79 (m, 1H). LC/MS: Rt 2,62 Minuten; m/e 483,3 (M+H), 481,3 (M–H).
  • Beispiel 149
  • 4-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclohex-3-enylamin (137)
    Figure 02050001
  • Eine Suspension aus 1-(5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(2,3-difluor-phenyl)-ethanon (1,053 g, 3 mMol) und Bis(pinacolato)diboron (840 mg, 3,3 mMol), PdCl2(PPh3)2 (62 mg, 0,15 mMol) und KOAc (882 mg, 9,0 mMol) in 1,4-Dioxan (18 ml) wurde auf 80°C unter Argon 3 Stunden lang erhitzt und anschließend aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und Filtrierung ergab 1,15 g des 2-(2,3-Diflur-phenyl)1-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-ethanons in 96% Ausbeute. LC-MS: m/e = 399,3 (M+H), 397,3 (M–H).
  • Zu einer Lösung des oben genannten Boronsäureesters (1,0 g, 2,5 mMol), Trifluor-Methansulfonsäure 4-Tert-Butoxycarbonylamin-Cyclohex-1-Enylester (690 mg, 2,0 mMol), hergestellt aus (4-Oxo-Cyclohexyl-Carbaminsäure Tert-Butyl-Ester (Heterocycles 58 (2002) 471–504)) in einem gemischten Lösungsmittel aus DMF (15 ml) und DMSO (6 ml) wurde wässrige 2,0 M-Lösung aus Na2CO3 (2 ml, 4 mMol) und PdCl2(PPh3)2 gegeben. Das Gemisch wurde entgast und unter Argon auf 80°C 72 Stunden lang erhitzt und anschließend unter starkem Vakuum aufkonzentriert, um das DMF zu entfernen. Der Rückstand wurde in wässriger NaHCO3-Lösung suspen diert und anschließend filtriert. Der Feststoff wurde FC gereinigt, wobei (4-{3-[2,3-Difluor-phenyl)-acetyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyxlohex-3-enyl)-carbaminsäure tert-butylesther als ein weißer Feststoff (530 mg) in 56% Ausbeute erhalten wurde. LC-MS: m/e = 468,4 (M+H), 466,4 (M–H).
    1H NMR (500 MHz, CDCl3) d: 13,41 (br, s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,56 (br, s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,90 (br, s, 1H), 2,63 (m, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
  • Die Behandlung des oben genannten Carbaminsäureesters (330 mg, 0,7 mMol) mit dem Bredereckschen Reagenz gefolgt von Hydroxylamin-Hydrogen-Chlorid (gemäß der allgemeinen Vorgehensweise K) und anschließend mit TFA ergab 300 mg des Endprodukts.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,42 (s, 1H, NH), 8,86 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90 (br, s, 3H, NH3), 7,80 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,75 (M, 1H). LC/MS: Rt 2,10 Minuten; m/e 393.3 (M+H), 391,4 (M–H).
  • Beispiel 150
  • (4-{3-[4-(2,3-Diflur-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyxlohex-3-enyl)-dimethylamin (138)
    Figure 02060001
  • Eine Mischung aus (4-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyxlohex-3-enylamin (47,8 mg, 0,12 mMol), 37% Formaldehyd (0,5 ml) und Ameisensäure (1 ml) wurde 10 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentiert und gereinigt über HPLC, wobei 17,3 mg des Diaminproduktes in 34,5 % Ausbeute erhalten wurden.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,43 (s, 1H, NH), 9,48 (s, 1H, MsOH), 8,86 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,83 (s, 3H, NCH3), 3,82 (s, 3H, NCH3), 2,7–2,4 (m, 4H), 2,31 (s, 3H, MsOH), 2,22 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). LC/MS: Rt 2,22 Minuten; m/e 421,4 (M+H), 419,4 (M–H).
  • Beispiel 151
  • 3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-5-(4-morpholin-4-yl-cyclohex-1-enyl)1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin (139)
    Figure 02070001
  • Eine Lösung von 1,4-Anhydroerythritol (208 mg, 2 mMol) in Wasser wurde behandelt mit Natriumperiodat (400 mg, 4 mMol) für 12 Stunden, transferiert zu einer Lösung von 4-{3-[4-(2,3-Difluorphenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclohex-3-enylamin (50 mg, 0,12 mMol) in Methanol (5 ml). Die hierbei erhaltene Lösung wurde behandelt mit Natriumcyanoborhydrid. Nachdem die Reaktion vervollständigt war, wurde TFA zugegeben und das Gemisch wurde aufkonzentriert und über HPLC aufgereinigt, wobei das Morpholinprodukt (20 mg) in 36% Ausbeute erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,43 (s, 1H), 9,63 (br, s, MsOH), 8,86 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (q, 1H), 7,34 (q, 1H), 7,29 (q, 1H), 5,99 (d, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,56–3,48 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,32 (s, 3H, MsOH), 1,75 (ddd, 1H). LC/MS: Rt 2,22 Minuten; m/e 463,4 (M+H), 461,4 (M–H).
  • Beispiel 152
  • N-(4-{3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5yl]1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-yl}cyclohex-3-enylamin)-methansulfonamid (140)
    Figure 02080001
  • Zu einer Lösung von 4-{3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5yl]1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}cyclohex-3-enylamin) (47 mg, 0,12 mMol) in DMF (2 ml) wurde Methansulfonsäure Benzotriazol-1-yl Ester (27 mg, 0,13 mMol) und Hunigsche Base (10 Tropfen) gegeben und für 1 Stunde gerührt. TFA wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über HPLC aufgereinigt, wobei das Methansulfonamid (25,9 mg) in 46% erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,42 (s, 1H, NH), 8,86 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,09 (br, s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,7–2,4 (m, 3H), 2,39 (s, 3H, MsOH), 2,14 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,66 (m, 1H). LC/MS: Rt 3,38 Minuten; m/e 471,3 (M+H), 469,3 (M–H).
  • Beispiel 153
  • (4-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5yl}-cyclohexyl-dimethylamin (141)
    Figure 02090001
  • Ein Gemisch an Trifluor-Methansulfonsäure 4-Tert-Butoxycarbonylamin-Cyclohexan-1-Enylester (730 mg, 20 mMol), 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (490 mg, 20 mMol), Pd(dppf)Cl2 (80 mg) und 2,0 M Na2CO3 (3 ml, 6 mMol) in DMF (20 mL) wurde erhitzt unter Stickstoff 3 Stunden lang bei 80°C und anschließend aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, filtriert und der Feststoff wurde über FC aufgereinigt, wobei [4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-cyclohex-3-enyl]-carbaminsäure tert-butylester (600 mg) in 96% Ausbeute erhalten wurde.
  • FIA-MS: m/e = 314,05 (M+H). Eine Suspension des oben genannten Cyclohexens (300 mg) und 10% Pd/C (200 mg) in einem 1:1 Gemisch aus gelöstem EtOAc und MeOH (30 ml) wurde unter 50 psi H2 20 Stunden lang geschüttelt. Filtrierung ergab [4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-cyclohexyl-3-enyl]-carbaminsäure tert-butylester (280 mg). FIA-MS: m/e = 316,3 (M+H).
  • Eine Lösung aus 2,3-Difluor-Phenyl-Acetylchlorid (1,0 mMol) in CH2Cl12 (3 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus [4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-cyclohexyl]-carbaminsäure tert-butylester (280 mg, 0,88 mMol) und AlCl3 (612 mg, 4,6 mMol), in CH2Cl2 (15 ml) bei 0°C gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden lang bei 0°C gerührt. Methanol (5 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der hierbei erhaltene Rückstand wurde über Flashchromatographie aufgereinigt, wobei 1-[5-(4-Amino-cyclohexyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(2,3-difluor-phenyl)-ethanon (229 mg) in 70,5 Ausbeute erhalten wurde. LC-MS: m/e = 370,3 (M+H), 368,4 (M–H). Nach Behandeln des oben genannten Cyclohexylamins (220 mg, 0,60 mMol) mit 37prozentigem Formaldehyd (2 ml) und Ameisensäure (4 ml) bei 80°C für 15 Stunden wurde 2-(2,3-Diflur-phenyl)-1-[5-(4-dimethylamin-cycolhexyl)1H-pyrrolo[2,3-b])pyridin-3-yl]-ethanon über FC (167 mg) in 70,1% Ausbeute erhalten. LC-MS: m/e 398,4 (M+H), 396,4 (M–H).
  • Das erwünschte Endprodukt (4-{3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclohexyl)dimethylamin wurde hergestellt gemäß dem Verfahren K durch Behandeln von 2-(2,3-Difluor-phenyl)1-[5-(4-dimethylamin-cyclohexyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-ethanon (200 mg, 0,5 mMol) mit dem Bredereckschen Reagenz gefolgt von Hydroxylamin in 12,5% Ausbeute.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,33 (s, 1H), NH), 9,39 (br, s, 0H), 8,85 (s, 1H), 8,23, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,77 (s, 6H), 2,64 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). LC/MS: Rt 2,10 Minuten; m/e 423,4 (M+H), 421,5 (M–H).
  • Schema für I142 und I143
    Figure 02110001
  • Experimentelles für 5-Cyclopropylazoindolverbindungen:
  • 2:
  • 1-(Toluol-4-sulfonyl)-5-vinyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
  • 5-Bromo-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (300 mg, 0,85 mMol), Vinylboronsäure-Dibutylester (184 mg, 1,0 mMol), Kaliumcarbonat (420 mg, 3,0 mMol) und Pd(Ph3P)4 wurden in 3 ml DME und 1 ml Wasser in einem Röhrchen unter Stickstoffatmosphäre vereinigt und in einem Mikrowellenreaktor 10 Minuten lang bei 130°C erhitzt. Die organische Schicht wurde anschließend getrennt und verdampft. Der Rückstand wurde über Silicachromatographie aufgereinigt (Flussmittel: Methylenchlorid), wobei 215 mg (85%) 1(Toluol-4-sulfonyl)-5-vinyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin erhalten wurde. MS ES+ 299,0
  • 3:
  • 2-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl-]cyclopropancarboxylsäureethylester:
  • 1-(Toluol-4-sulfonyl)-5-vinyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (200 mg, 0,67 mMol) und Ethyldiazoacetat (730 μl, 7,0 mMol) wurden in 3 ml Xylol kombiniert und 30 Minuten lang bei 95°C erhitzt und anschließend 4 Stunden lang auf 115°C. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand über Silicachromatographie aufgereinigt (Flussmittel: Methylenchlorid), wobei 140 mg (50%) 2-[1-Toluol-4-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]cyclopropancarboxylessigsäureethylester als ein Gemisch von den cis und Transisomeren MS ES+ 385,3 erhalten wurde.
  • 4:
  • 2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-cyclopropancarbonsäureessigsäureethylester:
  • 2-[1-(Toluol-sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]-cyclopropancarbonsäureessigsäureethylester (153 mg, 0,4 mMol) wurde zu 2 ml Ethanol und Natriumethoxidlösung gegeben (–2,68 M, 300 μl, 0,8 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und einige Milliliter gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Schichten verdampft, wobei 85 mg im Wesentlichen reines 2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-cyclopropancarbonsäureessigsäureethylester erhalten wurde, welches ohne weitergehende Aufreinigung eingesetzt wurde. MS ES+ 231,1
  • 5:
  • 2-{3-(2,3 Difluor-phenyl)-acetyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclopropancarbonsäureethylester
    • wurde hergestellt aus 2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-cyclopropancarbonsäureethylester unter Verwendung einer Vorgehensweise, die ähnlich zu derjenigen war, die oben in diesem Dokument beschrieben wurde. MS ES+ 385,2
  • 6:
  • 2-{3-[(2,3-Diflur-phenyl)-acetyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}cyclopropancarbonsäure
  • 2-{3-[(2,3-Difluor-phenyl)-acetyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}cyclopropancarbonsäureethylester (130 mg, 0,33 mMol) wurde in 1 ml Ethanol und 1 ml 10%-ige Kaliumcarbonatlösung aufgelöst. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde anschließend mit 6N HCl angesäuert bis auf einen pH von ungefähr 4–5 und mit Dichlormethan extrahiert. Die im Wesentlichen reine 2-{3-[2,3-Diflur-phenyl)-acetyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclopropancarbonsäure wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet. MS ES+ 357
  • 7 (trans) und (cis)
  • 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-{5-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-cyclopropyl]-1H-pyrrolo([2,3-b]pyridin-3-yl}-ethanon
  • 2-{3-[(2,3-Difluor-phenyl)-acetyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclopropancarbonsäure (93 mg, 0,26 mMol) wurde mit DIEA (67 mg, 0,52 mMol) und HBTU (113 mg, 0,3 mMol) in 1 ml DMF kombiniert und bei Raumtemperatur etwa 15 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde N-Methylpiperazin (26 mg, 0,26 mMol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum entfernt, Wasser hinzugegeben und die Suspension mit Dichlormethan extrahiert.
  • Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Silicachromatographie gereinigt (Flussmittel: 5% Methanol/DCM), wobei trans-2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-{5-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-cyclopropyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethanon (35 mg, Rf 0,5) und das cis Isomer (16 mg, Rf 0,3) erhalten wurde.
  • 9:
  • Trans-2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-{5-[2-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-cyclopropyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-propenon
  • Trans-2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-{5-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-cyclopropyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-propenon wurde hergestellt von trans-2-(2,3-difluor-phenyl)-1-{5-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-cyclopropyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethan unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich dem ist, das bereits oben in diesem Dokument beschrieben wurde. Es wurde isoliert, aber nicht gereinigt, und direkt in das korrespondierende Isoxazol konvertiert.
  • 10:
  • Cis-2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-{5-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-cyclopropyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-propenon
  • Cis-2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-{5-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-cyclopropyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-propenon wurde hergestellt ausgehend von cis-2-(2,3-difluor-phenyl)-1-{5-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-cyclopropyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-ethanon unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich demjenigen ist, das bereits vorher in diesem Dokument beschrieben wurde. Es wurde isoliert, aber nicht aufgereinigt, und direkt in das korrespondierende Isoxazol konvertiert.
  • 11.
  • Trans-(2-{3-[4-(2,3-diflur-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclopropyl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon (142)
  • Trans-(2-{3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclopropyl)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon (142) wurde hergestellt ausgehend von trans-2-(2,3-Difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-{5-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-cyclopropyl]1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-propenon unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich demjenigen ist, das bereits oben in diesem Dokument beschrieben wurde.
  • Es wurde gereinigt durch präparative HPLC und isoliert als TFA-Salz. LC/MS: Rt 2,29 Minuten; m/e 464,2 (M+H).
    1NMR (500 MHz, MeOH-d4) d: 8,60 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 4,8–4,4 (m, 2H)m 3,6–3,0 (m, 6H), 2,95 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,35 (m, 1H).
  • 12:
  • Cis-(2-{3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclopopyl)-4-methyl-piperazin-1-yl)methanon (143)
  • Cis-(2-{3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-cyclopopyl)-4-methyl-piperazin-1-yl)methanon wurde hergestellt ausgehend von Cis-2-(2,3-difluor-phenyl)-3-dimethylamin-1-{5-[2-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-cyclopropyl]1-H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-propenon unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich demjenigen ist, das oben in dem Dokument beschrieben wurde. Es wurde gereinigt unter Verwendung von präperativer HPLC und isoliert als TFA Salz. LC/MS: Rt 2,24 Minuten; m/e 464,2 (M+H)
    1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) d: 8,65 (s, 1H), 8,25 (Bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,0–4,0 (m, 2H), 3,6–3,0 (m, 6H), 2,85 (bs, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (m, 1H).
    a) CO, Pd(OAc), Ph3P, MeOH, TEA, DMF; b) NaOMe / MeOH c) LAH, THF 70 C; d) AlCl3 Methylenchlorid; e) 1N NaOH, Methanol; f) Brederecksches Reagenz, THF, 80C; g) NH2OH HCl, NaCO3, THF 80C
    Figure 02160001
    Figure 02170001
    • a) CO, Pd(OAc)2, Ph3P, MeOH, TEA, DMF; b) NaOMe/MeOH c) LAH, THF 70 C; d) AlCl3 Methylene chloride; e) 1N NaOH, Methanol; f) Bredereck's reagent, THF, 80C; g) NH2OH HCl, NaCO3, THF 80C
    Figure 02170002
    • a) 1) (2,2,-Dimethoxy-Ethyl)-Methyl-Amin, 80C, Acetonitril; b) Et2O, POCl3; c) Bredercksches Reagenz, THF, 80 C; d) NH2OH HCl, NaCO3, THF 80C
  • Herstellung von 3-[4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-6-methyl-1,6-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridin-7-on
  • Beispiel 155
  • Figure 02180001
  • Schritt A:
  • 4-[(2,3-Difluor-phenyl)-acetyl)-1H-pyrrolo-2-carbonsäure(2,2-dimethoxy-ethyl)-methylamid (426)
  • 2,2,2-Trichlor-1-{4-{(2,3-difluor-phenyl)-acetyl)-1H-pyrrolo-2-yl}-ethanon (300 mg, 0,82 mMol) und (2,2-Dimethoxy-Ethyl)Methylamin (116 μl, 0,900 mMol) in Acetonitril wurden 5 Stunden lang erhitzt. Verdampfen ergab 299 mg (99%) 4-[(2,3-Difluor-phenyl)-acetyl]-1H-pyrrolo-2-carbonsäure (2,2-Dimethoxyethyl)-Methylamid.
    1H NMR (500 MHz, CDCl3) d: 10,1–9,9 (1H, vbs), 7,02–6,96 (5H, cm), 4,51 (1H, s), 4,05 (2H, s), 3,59 (3H, bs), 3,39–3,36 (6H, s). LC/MS: Rt 3,13 Minuten; m/e 357,26 (M+H), 365,34 (M–H).
  • Beispiel 156
  • Figure 02180002
  • Schritt B:
  • 3-[(2,3-Difluor-phenyl)-acetyl)-6-methyl-1,6-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-on
  • Zu 4-[(2,3-Difluor-phenyl)-acetyl]-1H-pyrrolo-2-carboxylicsäure (2,2-dimethoxy-ethyl)-methylamid (200 mg; 0,55 mMol) in Dioxan (50 ml) wurde POCl3 (50 μl, 0,55 mMol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erhitzt und 14 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequenscht und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4). Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol) ergab 67 mg (41% Ausbeute) der Titelverbindung.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,8 (1H, bs), 8,34–8,33 (1H, d), 7,66–7,65 (1H, m), 7,36–7,32 (2H, cm), 7,16–7,15 (2H, m), 6,94–6,92 (1H, d), 4,35 (2H, s), 3,52 (3H, bs). LC/MS: 2,61 Minuten; m/e 303,2 (M+H), 301,2 (M–H).
  • Beispiel 157
  • Figure 02190001
  • Schritt C:
  • 3-[3-Dimethylamin-2-(2,3-difluor-phenyl)-acryloyl]-6-methyl-1,6-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-on
  • Zu 3-[(2-Fluor-phenyl)acetyl]-6-methyl-1,6-dihydro-pyrrolo([2,3-c]pyridin-7-on (67 g, 0,22 mMol) in THF (20 ml) wurde Brederecksches Reagenz (183 μl), 0,89 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C über Nacht erhitzt. Aufkonzentrierung bei verringertem Vakuum ergab ein rotes Öl, das verwendet wurde, wie es erhalten worden war.
    LC/MS: Rt 2,32 Minuten; m/e 330,3 (M+ -27), M– 256,3 (M-27) und Rt 2,60 m/e M- 329,3 (m-27).
  • Beispiel 158
  • Figure 02200001
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-6-methyl-1,6-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-on (144)
  • Zu 3-[3-Dimethylamin-2-(2-fluor-phenyl)-acryloyl]-6-methyl-1,6-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-on (79 mg, 0,22 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (19 mg, 0,027 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (23 mg, 0,27 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C erhitzt. Nach 5 Stunden wurde Paratulolsulfonsäure (katalytische Menge) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde lang erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4). Aufkonzentrierung ergab ein amberfarbenes Öl. Präparative Umkehrphasenchromatographie ergab 3-[4-(2-Fluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-6-methyl-1,6-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-on (18,6 mg, 25% Ausbeute).
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,37 (1H, bs), 8,85 (1H, s), 7,655–7,650 (1H, d), 7,51–7,50 (1H, q), 7,39–7,37 (1H, d), 7,34–7,28 (2H, cm), 7,09–7,06 (2H, m). LC/MS: Rt 3,21 Minuten; m/e 328,1 (M+H), 326,2 M–H).
  • Beispiel 159
  • Figure 02200002
    3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1,6-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-on (145)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,65 (s, 0,75H), 12,31 (s, 0,25H), 11,17 (br, 0,75H), 11,09 (br, 0,25H), 9,23 (s, 0,25H), 8,82 (0,75H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,68 (d, 0,25H), 6,42 (d, 0,75H). LC/MS: Rt 3,06 Minuten; m/z 314,1 (M+H), 312,2 (M–H).
  • Beispiel 160
  • Figure 02210001
    {3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-7-oxo-1,7-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-6-yl)essigsäuremethylester (146)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,73 (1H, bs), 8,84 (1H, s), 7,51–7,49 (H, cm), 7,664–7,468 (1H, d), 7,35–7,28 (2H, cm), 7,27–7,26 (1H, d), 6,47–6,46 (1H, d), 4,80 (2H, s), 3,68 (3H, s). LC/MS: Rt 3,21 Minuten; m/z 385,91 (M+H), 384,05 (M–H).
  • Beispiel 161
  • Figure 02210002
    6-Benzyl-3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1,6-dihydro-pyrollo[2,3-c]pyridin-7-on (147)
    • 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 12,71 (1H, bs), 8,83 (1H, s), 7,53–747 (H, m), 7,44–7,43 (1H, d), 7,37–7,35 (1H, d), 7,34–7,24 (7H, cm), 6,49–6,47 (1H, d), 5,20 (1H, s). LC/MS: Rt 4,0 Minuten; m/z 403,9 (M+H), 402,1 (M–H).
  • Herstellung von 31
  • Figure 02220001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) (i) LHMDS, THF –78°C, (ii) Diethyloxalat; (b) H2NNH2, (i-Pro)4Ti, CH2Cl2; (c) NMP, Mikrowelle (250°C, 5 Minuten); (d) LHMDS, 2,3-Difluoressigsäure, THF, 0°C; (e) (i) Brederecksches Reagenz, THF, Rückfluss; (ii) Hydroxylaminhydrochlorid, NaOAc, THF, Rückfluss.
  • (3-(4-(2,3-Difluor-phenyl-isoxazol-5-yl-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin (31)
  • Beispiel 162
  • Figure 02220002
  • Schritt A:
  • Ethyl 2-(2-fluor-pyridin-3-yl)-2-oxoacetat
  • Zu einer Lösung von 2-Fluor-Pyridin (1,0 ml, 11,6 mMol) in THF (30 ml) bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF/Heptan/Ethylbenzyl gegeben. Die hierbei erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden lang gerührt und anschließend wurde Diethyloxylat (1,89 ml, 13,9 mMol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die hierbei erhaltene Lösung mit EtOAc verdünnt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung und anschließend Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Chromatographie: (20% bis 30% EtOAc: Hexan) ergab 0,68 g (30% Ausbeute) Ethyl-2-(2-Fluor-Pyridin-3-yl)-2-Oxoacetat als ein Öl.
  • Beispiel 163
  • Figure 02230001
  • Schritt B:
  • (Z)-Ethyl-2-(2-fluor-Pyridin-3-yl)-2-hydrazonacetat & (Z)-isopropyl-2-(2-fluor-pyridion-3-yl)-2-hydrazonacetat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-(2-Fluor-Pyridin-3-yl)-2-Oxoacetat (1,8 g, 9,14 mMol) in Dichloromethan (25 ml) wurde Titanisopropoxid (5,45 ml, 18,3 mMol) gegeben und Hydrazin (0,89 ml, 18,3 mMol). Der hierbei erhaltene gelbe Feststoff wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt und anschließend Wasser hinzugegeben (2 ml). Nach 2,5 Stunden wurde die Suspension durch Celite filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die Aufkonzentration der Lösung ergab 1,29 g eines 1:2 Gemischs an (Z)-Ethyl-2-(2-fluor-pyridion-3-yl)-2-hydrazonacetat. LC-MS Rt 1,5 Minuten ES+ (212) und (Z)-Isopropyl-2-(2-Fluor-Pyridin-3-yl)-2-Hydrazonacetat. LC-MS Rt 2,0 Minuten ES+ (226) als ein wachsartiger Feststoff.
  • Beispiel 164
  • Figure 02240001
  • Schritt C:
  • Ethyl 1H-pyrozolo[3,4-b]pyridin-3-carboxylat
  • Zu einer Lösung von (1,01 g, 4,96 mMol) eines 1:2 Gemischs aus (Z)-Ethyl-2-(2-Fluor-Pyridin-3-yl)-2-Hydrazonacetat und (Z)-Isopropyl-2-(2-Fluor-Pyridin-3-yl)-2-Hydrazonacetat in NMP (12 ml) wurde geteilt in drei 5 ml Mikrowellenbehälter und anschließend 5 Minuten lang auf 250°C erhitzt. Die Reaktionslösungen wurden vereinigt, mit EtOAc verdünnt und mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) und zum Trocknen aufkonzentriert. Chromatographie (SiO2, 4:1 zu 1:1 EtOAc: Hexan) ergab 0,59 g (65% Ausbeute) eines 2:1 Gemischs an Ethyl 1H-pyrazolo(3-4-b)Pyridin-3-Carboxylat. LC/MS: Rt 2,1 Minuten ES+ (192,1), ES– (190,1) und Isopropyl 1H-Pyrazolo(3,-4b)Pyridin-3-Carboxylat. LC/MS: Rt 2,4 Minuten ES+ (206,1), ES– (204,2) als ein violettfarbener Feststoff.
  • Beispiel 165
  • Figure 02240002
  • Schritt D:
  • 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-yl)ethanon
  • Zu einer Lösung von 2,3-Difluor-Phenylessigsäure (236 mg, 1,4 mMol) in THF bei 0°C wurden 3,85 ml (3,85 mMol) einer Lösung von Lithium Bis-Trimethylsilylamid in THF gegeben. Die hierbei erhaltene Lösung wurde anschließend zu einer Lösung eines 2:1 Gemischs von Ethyl 1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-carboxylat und Isopropyl 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxylat (104 mg, 0,55 mMol) in THF gegeben. Das hierbei erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 75°C erhitzt. Der Reaktionsverlauf wurde TLC und HPLC verfolgt und mit gesättigtem NH4Cl gequenscht, mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, wobei 137 mg (91% Ausbeute) 2-(2,3-Difluor-Phenyl)-1-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)ethanon erhalten wurden. LC/MS: Rt = 3,3 Minuten ES+ (274,0) ES– (272,1).
  • Beispiel 166
  • Figure 02250001
    Herstellung von 3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-1H-pyrazol[3,4b-]pyridin (31)
  • 2-(2,3-Difluor-phenyl)-1-(1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-3-yl)ethanon wurde umgesetzt gemäss dem Verfahren von Bredereck, wobei 112 mg (40% Ausbeute) von 3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin erhalten wurde.
    1H NMR (500 MHz, CD3OD) d: 8,75 (s, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,46 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,35–7,29 (m, 2H) und 7,22 (bm, 1H); 1H NMR (Aceton-d6) d: 8,81 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,66 (dd, J 1,5 und 4,5 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 1,5 und 8,2 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 1H). LC/MS: Rt 3,30 Minuten; m/e 2,99 (M+H), 297 (M–H).
    Figure 02260001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) (i) LHMDS, THF, –78°C, (ii) Diethyloxalat; (b) H2NNH2, (i-Pro)4Ti, CH2Cl2; (c) NMP, Mikrowelle (250°C, 5 Minuten); (d) LHMDS, 2,3-Difluoressigsäure, THF, 0°C; (e) (i) Brederecksches Reagenz. THF, Rückfluss, (ii) Hydroxylaminhydrochlorid, NaOAc, THF, Rückfluss.
  • Beispiel 167
  • Figure 02260002
    5-Brom-3-(4-(2,3-difluor-phenyl)isoxazol-5-yl)-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin (149)
  • 5-Brom-3-(4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin wurde hergestellt gemäss dem Verfahren, dass beschrieben wurde für die Herstellung von 5-Brom-3-(4-(2,3-difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin ausgehend von 5-Brom-2-fluorpyridin.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 14,59 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,55–750 (m, 2H) und 7,34–7,30 ppm (m, 1H). LC/MS Rt 4,0 Minuten; m/e 377 (M+H), 375 (M–H).
  • Beispiel 168
  • Figure 02270001
    (3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-5-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin (150)
  • (3-(4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl)-5-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin wurde hergestellt durch ein Verfahren für die Susuki-Kupplung, wobei 3,8 mg erhalten wurden (13% Ausbeute).
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 14,52 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,03 (D, J = 2,05 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 4,63 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 89 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,64–7,61 (m, 1H), 7,55–7,50 (m, 2H) und 7,35–7,31 ppm (m, 1H). LC/MS Rt 2,5 Minuten; m/e 376 (M+H), 374 (M–H).
    Figure 02280001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) (i) LHMDS, THF –78°C, (ii) Diethyloxalat; (b) H2NNH2, (i-PrO)4Ti, CH2Cl2; (c) NMP, Mikrowelle (250°C, 5 Minuten); (d) LHMDS, 2-3-Difluoressigsäure, THF, 0°C; (e) (i) Brederecksches Reagenz, THF, Rückfluss, (ii) Hydroxylaminhydrochlorid, NaOAc, THF, Rückfluss; (f) HNR1R2, NMP.
  • Beispiel 169
  • Figure 02280002
    {3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-6-yl}-ethyl-<min (30)
    • 1H NMR (500 MHz, Aceton-d6) d: 1,2 (t, 3H), 3,5 (q Überlappung d-Solvent), 6,6 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,7 (s, 1H). LC/MS: Rt 3,3 Minuten; m/e 342 (M+H), 340,2 (M–H).
  • Beispiel 170
  • Figure 02290001
    {3-[4-(2,3-Difluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl}-dimethyl-amin (32)
    • 1H NMR (500 MHz, Aceton-d6) d: 3,2 (2, 6H), 6,8 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,7 (s, 1H). LC/MS: Rt 3,6 Minuten; m/e 342 (M+H), 340, 1 (M–H).
  • Beispiel 171
  • Ki Bestimmung für die Inhibierung von c-Met
  • Die Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit, c-Met-Kinase-Aktivität zu inhibieren, getestet unter Verwendung eines gekoppelten Standardenzymsystems (Fox et al., Protein Sci. 1998, 7, 2249). Die Reaktionen wurden durchgeführt in einer Lösung, die 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μm NADH, 1 mM DTT und 1,5% DMSO enthielt. Die Endsubstratkonzentrationen in dem Versuch betrugen 200 μm ATP (Sigma Chemicals Co, St. Louis) und 10 μm polyGluTyr (Sigma Chemicals Co., St. Louis). Die Reaktionen wurden durchgeführt bei 30°C und 80 nM c-Met. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppel ten Enzymsystems betrugen 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μm NADH, 30 μg/ml Pyruvat Kinase und 10 μg/ml Lactat Dehydrogenase.
  • Eine Versuchspufferlösung wurde hergestellt, die alle die oben genannten Reagenzien mit Ausnahme von ATP und einer Testverbindung der vorliegenden Erfindung enthielt. Die Versuchsvorratpufferlösung (175 μl) wurde inkubiert in einer 96 Vertiefungen enthaltenen Platte mit 5 μl der Testverbindung der vorliegenden Erfindung bei Endkonzentrationen im Bereich von 0,006 μm bis 12,5 μm bei 30°C 10 Minuten lang. Typischerweise wurde eine 12-Punkt Titration durchgeführt, indem Serienverdünnungen durchgeführt wurden (von 10 mM Vorratslösungen der Verbindung) mit DMSO der Testverbindungen der vorliegenden Erfindung in Tochterplatten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20 μl ATP (Endkonzentration 200 μm) initiiert. Die Umsatzraten wurden erhalten unter Verwendung eines Molecular Devices Spectramax plate reader (Sunnyvale, CA) über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 30°C. Die Ki Werte wurden bestimmt von den Umsatzdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, dass sie Inhibitoren von c-Met sind. Die Verbindungen 1, 2, 37, 38, 40, 42, 43, 44, 46, 48, 49, 53, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 102, 105, 106, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 129, 130, 131, 133, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 149, 153, 154 und 155 besaßen Ki Werte von < 0,2 μm. Die Verbindungen 31, 35, 39, 41, 45, 55, 103, 104, 108, 111, 132, 134, 143, 144 und 148 besaßen Ki Werte von 0,2 μm – < 1,0 μm. Die Verbindungen 11, 29, 30, 32, 36, 47, 51, 52, 54, 56, 80, 100, 101, 107, 143, 145, 146, 147, 151 und 152 besaßen Ki Werte von 1,0 μm–12,5 μm.
  • Beispiel 172
  • GSK-3 Inhibierungsversuch
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit die GSK-3 Beta (AA 1–420)-Aktivität zu inhibieren unter Verwendung eines gekoppelten Standardenzymsystems (Fox et al., Protein Sci. 1998, 7, 2249) getestet. Die Reaktionen wurden in einer Lösung durchgeführt, die 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM CaCl, 300 μm NADH, 1 mM DTT und 1,5% DMSO enthielten. Die Endsubstratkonzentrationen in dem Versuch betrugen 20 μm ATP (Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO) und 300 μm Peptid (American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktionen wurden bei 30°C und 20 nM GSK-3b durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems betrugen 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μm NADH, 30 μg/ml Pyruvat Kinase 10 μg/ml Lactat Dehydrogenase.
  • Eine Versuchsvorratspufferlösung wurde hergestellt, welche alle die oben genannten Reagenzien enthielt mit Ausnahme von ATP und der Testverbindung der vorliegenden Erfindung. Die Versuchsvorratspufferlösung (175 μl) wurde in eine 96-Vertiefungen Platte mit 5 μl der Testverbindung der vorliegenden Erfindung bei Endkonzentrationen im Bereich von 0,002 μm bis 30 μm bei 30°C 10 Minuten lang inkubiert. Typischerweise wurde eine 12-Punkt-Titration durchgeführt durch Herstellen von Serienverdünnungen (von 10 mM Verbindungsvorratslösungen) mit DMSO der Testverbindungen der vorliegenden Erfindung in Tochterplatten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20 μl ATP (Endkonzentration 20 μm) initiiert. Die Reaktionsumsätze wurden erhalten unter Verwendung von einem Molecular Devices Spectramax plate reader (Sunnyvale, CA) über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 30°C. Die Ki Werte wurden bestimmt von den Umsatzdaten in Abhängigkeit von der Inhibiturkonzentration.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, dass sie GSK3 inhibierten. Die Verbindungen 63, 64, 67, 68, 69, 70, 72, 82, 86, 90, 97, 98, 99, 106, 109, 113, 114, 133, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 149 und 155 besaßen Ki Werte von < 0,2 μm. Die Verbindungen 36, 37, 38, 43, 44, 49, 53, 57, 58, 59, 60, 622, 63, 65, 66, 72, 76, 77, 78, 79, 82, 83, 84, 88, 89, 92, 93, 94, 96, 105, 110, 112, 115, 116, 117, 118, 119, 132, 134, 136, 142 und 145 hatten Ki Werte von 0,2 – < 1,0 μm. Die Verbindungen 1, 2, 29, 33, 34, 35, 39, 40, 41, 42, 45, 46, 47, 48, 52, 55, 75, 80, 85, 87, 91, 95, 102, 103, 104, 108, 111, 143, 148, 150, 151, 153 und 154 besaßen Ki Werte von 1,0–12,5 μm.
  • Beispiel 173
  • JAK3 Inhibierungsversuch
  • Die Inhibierung von JAK3 wurde über das von G. R. Brown, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, vol. 10, S. 575–579 auf folgende Art und Weise untersucht. In Maxisorb-Platten, welche vorher bei 4°C mit Poly (Glu, Ala, Tyr) im Verhältnis von 6:3:1 beschichtet worden waren und welche anschließend mit phosphatgepufferter Salzlösung 0,05% und Tween (PEST) gewaschen worden waren, wurden 2 mM ATP, 5 mM MgCl2 und eine Lösung der Verbindung in DMSO gegeben. Die Reaktion wurde mit JAK-Enzym in Gang gesetzt und die Platten 60 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Platten wurden daraufhin mit PEST gewaschen, 100 ml HRP-konjugierter 4G10 Antikörper wurde zugegeben und die Platte 90 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Platte wurde nochmals mit BPST gewaschen, 100 ml TMB-Lösung wurde zugegeben und die Platten wurden weitere 30 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Schwefelsäure (100 ml 1M) wurde zugegeben, um die Reaktion zu beenden und die Platte bei 450 nm ausgelesen, um die optischen Dichten zu Analysezwecken zu erhalten, um die IC50 Werte zu analysieren.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, dass sie JAK3 inhibieren. Die Verbindungen 37, 38, 41, 43, 48, 49, 57, 58, 59, 85, 66, 67, 68, 70, 71, 73, 75, 76, 77, 79, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 99, 105, 133, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 153, 154 und 155 besaßen Ki Werte von weniger als 0,2 μm. Die Verbindungen 1, 2, 35, 39, 42, 44, 46, 47, 51, 53, 56, 61, 63, 64, 69, 74, 78, 81, 85, 97, 106, 109, 110, 116, 118, 124, 129, 130, 134, 141, 142, 145 und 149 besaßen Ki Werte von 0,2 < – < 1,0 μm. Die Verbindungen 31, 34, 36, 40, 45, 50, 52, 55, 60, 62, 72, 80, 102, 103, 104, 108, 111, 112, 113, 114, 115, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 131, 132, 143, 144, 150 und 152 besaßen Ki Werte von 1,0–12,5 μm.
  • Beispiel 174
  • SYK Enzymversuch
  • Die Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit, SYK zu inhibieren unter Verwendung eines gekoppelten Standardenzymversuchs (Fox et al., Protein Sci, 1998, 7, 2249), getestet. Die Reaktionen wurden durchgeführt in 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT und 1,5% DMSO. Die Endsubstratkonzentrationen in dem Versuch betrugen 200 μm ATP (Sigma Chemicals Co.) und 4 μm poly Gly-Tyr Peptid (Sigma Chemicals Co.). Die Versuche wurden durchgeführt bei 30°C und 200 nM SYK. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems betrugen 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μm NADH, 30 μg/ml Pyruvat Kinase und 10 μg/ml Lactat Dehydrogenase.
  • Eine Versuchsvorratpufferlösung wurde hergestellt, welche alle die oben genannten Verbindungen enthielt mit Ausnahme von SYK, DTT und der Testverbindung der vorliegenden Erfindung, die von Interesse war. 56 μl der Testreaktion wurden in eine 96-Vertie fungenplatte gegeben, gefolgt von der Zugabe von 1 μl 2 mM DMSO-Vorratslösung, die die Testverbindung der vorliegenden Erfindung enthielt (Endverbindungskonzentration 30 μm). Die Platte wurde ungefähr 10 Minuten bei 30°C präinkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 10 μl Enzym initiiert (Endkonzentration 25 nM). Die Reaktionsumsätze wurden erhalten unter Verwendung eines BioRad Ultramark plate reader (Hercules, CA) in einer Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C, und Ki Werte für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden über Standardverfahren bestimmt.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass sie SYK inhibieren. Die Verbindungen 1, 43, 67, 68, 70, 77, 86, 90, 99, 135 und 155 besaßen Ki Werte von 0,2 – < 1,0 μm. Die Verbindungen 29, 35, 37, 38, 41, 42, 44, 61, 65, 71, 73, 76, 82, 84, 88, 91, 93, 98, 196, 133 und 134 hatten Ki Werte von 1,0–12,5 μm.
  • Beispiel 175
  • KDR Enzymversuch
  • Die Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit, KDR zu inhibieren, getestet unter Verwendung eines gekoppelten Standardenzymversuchs (Fox et al., Protein Sci, (1998) 7, 2249). Die Versuche wurden ausgeführt in einem Gemisch von 200 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT und 1,5% DMSO. Die Endsubstratkonzentrationen in dem Versuch betrugen 300 μm ATP (Sigma Chemicals) und 10 μm poly E4Y (Sigma). Die Versuche wurden durchgeführt bei 37°C und 30 nM KDR. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μm NADH, 30 μg/ml Pyruvat Kinase und 10 μg/ml Lactat Dehydrogenase.
  • Eine Versuchspuffervorratslösung wurde hergestellt, welche alle die oben genannten Verbindungen enthielt mit Ausnahme von ATP und der Testverbindung, die von Interesse war. 177 μl der Vorratslösung wurde in ein 96-Vertiefungenplättchen gegeben, gefolgt von der Zugabe von 3 μl 2 mM DMSO-Vorratslösung, die die Testverbindung enthielt (Endverbindungskonzentration 30 μm). Das Plättchen wurde etwa 10 Minuten lang bei 37°C präinkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 20 μl ATP (Endkonzentration 300 μm) initiiert. Die Reaktionsumsatzraten wurden unter Verwendung von einem Molecular Devices plate reader (Sunnyvale, CA) erhalten im Verlauf einer 5-minütigen Lesezeit bei 37°C. Die Verbindungen, die mehr als 50% Inhibierung verglichen mit den Standardvertiefungen zeigten, die das Versuchsgemisch enthielten und DMSO ohne Testverbindung, wurden titriert, um die bestimmten IC50Werte zu bestimmen.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, dass sie KDR inhibieren. Die Verbindungen 48, 49, 58, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86, 88, 89, 90, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 133, 137, 138, 140, 149, 154 und 155 besaßen Ki Werte von < 0,2 μm. Die Verbindungen 2, 35, 37, 38, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 53, 55, 56, 57, 59, 61, 75, 76, 87, 91, 92, 95, 104, 105, 106, 109, 110, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 119, 135, 136, 139, 142, 148, 150 und 153 besaßen Ki Werte von 0,2 – < 1,0 μm. Die Verbindungen 1, 31, 36, 39, 41, 47, 51, 62, 63, 64, 73, 74, 85, 86, 102, 111, 115, 132, 134 und 141 besaßen Ki Werte von 1,0–12,5 μm.
  • Beispiel 176
  • Inhibierung von FLT-3
  • Die Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die FLT-3-Aktivität zu inhibieren, gestestet unter Verwendung eines radiometrischen Filterbindungsversuchs. Dieser Versuch spiegelt die 33P Inkorporierung in ein Substrat poly (Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y) wieder. Die Reaktionen wurden in einer Lösung ausgeführt, die 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT, 0,01% BSA und 2,5% DMSO enthielt. Die Endsubstratkonzentrationen in dem Versuch betrugen 90 μm ATP und 05, mg/mL pE4Y (beide von Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Die Endkonzentration der Verbindungen beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 5 μm. Typischerweise wird eine 12-Punkttitration durch Herstellung von Serienverdünnungen von 10 mM DMSO Vorrat der Testverbindung hergestellt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Zwei Versuchslösungen wurden hergestellt. Lösung 1 enthält 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mg/mL pE4Y und 180 μm ATP (enthaltend 0,3 μCi gamma-33P)ATP für jede Reaktion). Lösung 2 enthält 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,02% BSA und 3 nM FLT-3. Der Versuch wurde auf einem 96-Vertiefungenplättchen durch Vermischen von 50 μl der Lösung 1 und 2,5 ml der Testverbindungen durchgeführt.
  • Die Reaktion wurde mit Lösung 2 initiiert. Nach 20-minütiger Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion beendet mit μl 20%-iger TCA, die 0,4 mM ATP enthielt. Das gesamte Reaktionsvolumen wurde anschließend auf eine Filterplatte transferiert und mit 5%-iger TCA mit einem Harvester9600 von TOMTEC (Hamden, CT) gewaschen. Die Menge an 33P Inkorporierung in pE4y wurde mit einem Packard TopCount Microplate Scintillation Counter (Meriden, CT) analysiert. Die Daten wurden angepasst unter Verwendung von Prism Software, um einen IC50 oder Ki zu erhalten.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, dass sie FLT-3 inhibieren. Die Verbindungen 38, 57, 59, 65, 68, 70, 71, 76, 77, 79, 82, 84, 86, 87, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 98, 99, 105, 133, 134, 137, 138, 139, 140, 142, 149, 153 und 155 besaßen Ki Werte von < 0,2 μm. Die Verbindungen 1, 43, 46, 47, 48, 49, 53, 58, 61, 62, 63, 64, 66, 69, 73, 75, 78, 81, 85, 96, 103, 106, 109, 110, 112, 115, 116, 117, 118, 119, 132, 136, 141, 143 und 154 besaßen K Werte von 0,2 – < 1,0 μm. Die Verbindungen 2, 31, 34, 36, 39, 41, 42, 44, 45, 54, 55, 56, 60, 72, 74, 80, 83, 102, 104, 108, 111, 144 und 152 besaßen Ki Werte von 1,0–12,5 μm.
  • Beispiel 177
  • Inhibierung von FMS
  • Die Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die FMS-Aktivität zu inhibieren getestet unter Verwendung eines radiometrischen Filterbindungsversuchs. Dieser Versuch spiegelt die 33P Inkorporierung in ein Substrat poly(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y) wieder. Die Reaktionen werden in einer Lösung ausgeführt, die 100 mM HEPES (pH 7,5) enthielt, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT, 0,01% BSA und 2,5% DMSO. Die Endsubstratkonzentrationen in dem Versuch betragen 90 μm ATP und 0,5 mg/mL pE4Y (beide von Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Die Endkonzentration der Verbindungen beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 5 μm. Typischerweise wird eine 12-Punkttitration durch Herstellen von Serienverdünnungen von einem 10 mM DMSO-Vorrat der Testverbindung durchgeführt. Die Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Zwei Versuchslösungen werden hergestellt. Lösung 1 enthält 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mg/ml pe4Y und 180 μm ATP (enthaltend 0,3 μCi (gamma – 33P) ATP für jede Reaktion). Lösung 2 enthält 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,02% BSA und 3 nM FMS. Der Versuch wird in einem 96-Vertiefungenplättchen durch Vermischen von jeweils 50 μl der Lösung 1 und 2,5 mL der Testverbindung durchgeführt. Die Reaktion wird mit Lösung 2 initiiert. Nach 20-minütiger Inkubation bei Raumtemperatur wird die Reaktion beendet mit 50 μl von 20% TCA, welche 0,4 mM ATP enthält. Das gesamte Reaktionsvolu men wird anschließend auf eine Filterplatte transferiert und mit 5% TCA mit einem Harvester9600 von TOMTEC (Hamden, CT) gewaschen. Die Menge der 33P Inkorporierung in pE4y wurde analysiert mit einem Packard TopCount Microplate Scintillation Counter (Meriden, CT). Die Daten wurden angepasst unter Verwendung von Prism Software, um einen IC50 oder Ki zu erhalten.
  • Beispiel 178
  • Inhibierung von c-KIT
  • Die Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die c-KIT-Aktivität zu inhibieren unter Verwendung eines radiometrischen Filterbindungsversuchs. Dieser Versuch beschreibt die 331, Inkorporierung in ein Substrat Poly(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y). Die Reaktionen wurden in einer Lösung ausgeführt, die 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT, 0,01% BSA und 2,5% DMSO enthielten. Die Substratendkonzentrationen in dem Versuch betrugen 700 μm ATP und 0,5 mg/ml pE4Y (beide erhalten von Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Die Endkonzentration der Verbindungen beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 5 μm. Typischerweise wird eine 12-Punkttitration durch Herstellung von Serienverdünnungen ausgehend von 10 mM DMSO Vorratslösung der Testverbindungen durchgeführt. Die Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Versuchslösungen werden hergestellt. Lösung 1 enthält 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mg/ml pE4Y und 1,4 mM ATP (enthaltend 0,5 μCi (Gamma 33P) ATP für jede Reaktion). Lösung 2 enthält 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,02% BSA und 25 mM c-KIT. Der Versuch wurde auf einer 96 Vertiefungen umfassenden Tüpfelplatte durchgeführt durch Vermischen von 33 μl der Lösung 1 und 1,65 μl der Testverbindungen. Die Reaktion wurde initiiert mit 33 μl an Lösung 2. Nach Inkubation für 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion beendet mit 50 μl 10 % TCA enthaltend 0,2 mM ATP. Das gesamte Reaktionsvolumen wurde anschließend auf ein Filterplättchen transferiert und gewaschen mit 5% TCA durch einen Harvester9600 von TOMTEC (Hamden, CT). Die Menge an 33P Incorporierung in pE4y wird analysiert durch einen Packard TopCount Microplate Scintillationszähler ((Meriden, CT). Die Daten wurden angepasst unter Verwendung von Prism Software, um einen IC50 oder Ki zu erhalten.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, dass sie c-KIT inhibieren. Die Verbindungen 1, 38, 43, 49, 53, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 76, 77, 78, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 99, 105, 106, 109, 110, 114, 129, 130, 131, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 149, 153 und 155 besaßen Ki Werte von < 0,2 μm. Die Verbindungen 40, 46, 48, 55, 60, 62, 108, 111, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124 und 144 besaßen Ki Werte von 0,2 – < 1,0 μm.
  • Beispiel 179
  • Inhibierung von AUR-2
  • Die Verbindungen wurden in der folgenden Art und Weise im Hinblick auf ihre Fähigkeit, Aurora-2 zu inhibieren, getestet unter Verwendung eines gekoppelten Standardenzymversuchs (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). Zu einer Versuchsvorratpufferlösung, die 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolypyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvat Kinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μm Peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthält wird zu eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis hin zu einer Endkonzentration von 30 μm gegeben. Das erhaltene Gemisch wird inkubiert bei 30°C, 10 Minuten lang. Die Reaktion wurde in Gang gesetzt durch Zugabe von 10 μl Aurora-2 Vorratslösung, um eine Endkonzentration von 70 mM in dem Versuch hervorzubringen. Die Reaktionsumsatzraten werden durch Überwachung der Absorption bei 340 nm über eine 5-minütige Lesezeit bei 30°C unter Verwendung eines BioRad Ultramark plate reader (Hercules, CA) erhalten. Die Ki Werte werden bestimmt von den Umsatzdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, dass sie AUR-2 inhibieren. Die Verbindungen 37, 44, 49, 57, 59, 65, 68, 70, 71, 76, 86, 87, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 99 und 153 besaßen Ki Werte von < 0,2 μm. Die Verbindungen 1, 2, 38, 42, 43, 46, 47, 48, 58, 75, 82, 83, 91, 134 und 145 besaßen Ki Werte von 0,2 – < 1,0 μm.
  • Beispiel 180
  • TAK-1 Inhibibierungsversuch
  • Die Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit TAK1A Kinaseaktivität zu inhibieren unter Verwendung eines radiometrischen Filterbindungsversuchs. Die Reaktionen wurden ausgeführt in einer Lösung, die Puffer A enthielt (100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2), 25 mM NaCl, 2 mM DTT und 1,5% DMSO. Die Substratendkonzentrationen in dem Versuch betrugen 50 μm ATP (ein Gemisch von unmarkiertem ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) und 33P-markiertem ATP (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA) für eine spezifische Endaktivität von 50 Ci/mol) und 12 μm bovinen basischen Myelin V-Protein (MBP, Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, MA). Die Reaktionen wurden ausgeführt bei Raumtemperatur (ungefähr –20°C) unter Verwendung von 20 nM TAK1A-TAB Fusionsprotein. Unter diesen Bedingungen verläuft der Reaktionsumsatz linear mit der Zeit für einen Zeitraum von 2 Stunden.
  • Eine Testverbindung der vorliegenden Erfindung (1 μl in DMSO) wurde mit ATP und Puffer A in einem Endvolumen 47 μl in einer 96 Vertiefungen aufweisenden Tüpfelplatte kombiniert. Typi scherweise wurde eine 6-punktige Titration durchgeführt, indem serienweise Verdünnungen vorbereitet wurden (von 10 mM Verbindungsvorrat mit DMSO der Testverbindungen der vorliegenden Erfindung in Tochtervertiefungen, um Endkonzentrationen zu erhalten mit einer Spannweite von 0,046 μm bis 3,73 μm. Die Reaktion wurde initiiert durch Zugabe von 20 μl einer Vorratsenzymlösung, die aus TAK1A-TAB-Fusion besteht (beschrieben von Sugita, T. et al. in Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002, 297, 1277–1281), MBP, Puffer A, NaCl, und DTT. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur verlaufen lassen, anschließend wurde mit dem gleichen Volumen von 10 mM unmarkiertem ATP in 10%-iger Trichloressigsäure gequenscht. Ein 110 μl Aliquot der gequenschten Reaktion wurde in ein Multiscreen PH Filterplättchen (Millipore, Billerica, MA) transferiert und bei Raumtemperatur über Nacht inkubieren gelassen (typischerweise 16–20 Stunden).
  • Im Anschluss an die Inkubation wurden die Filterplattierungen mit 3 × 150 μl Aliquoten 5%-iger Trichloressigsäure gewaschen unter Verwendung eines modifizierten Biotek Elx405 Vertiefungenwäschers. Ein 70 μl Aliquot von Microscint 20 Scintillationsflüssigkeit (PerkinElmer) wurde zu jeder Vertiefung gegeben und die Platte wurde anschließend versiegelt und auf einem Top-Count NXT Microplattenscintillationszähler (PerkinElmer) gelesen. Die Ki Werte wurden von den Umsatzdaten in Abhängigkeit von der Inhibitorkonzentration bestimmt. Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, dass sie TAX-1 inhibieren. Die Verbindungen 68, 70, 71, 110, 135, 136, 137, 138, 140 und 155 besaßen Ki Werte von < 0,2 μm. Die Verbindungen 48, 49, 53, 61, 69, 77, 78, 79, 84, 97, 98, 99, 106, 109, 115, 116, 117, 118, 133, 139, 141 und 142 besaßen Ki Werte von 0,2 < 1,0 μm. Die Verbindungen 46, 62, 72, 111, 112, 113, 114 und 119 besaßen Ki Werte von 1,0–12,5 μm.
  • Obwohl wir eine Vielzahl von Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben haben, ist es offensichtlich, dass unsere Grundbei spiele verändert werden können, um andere Ausführungsformen bereitzustellen, die die Verbindungen und Verfahren dieser Erfindung verwenden. Demnach wird der Umfang dieser Erfindung von den anhängenden Ansprüchen definiert und nicht durch die spezifischen Ausführungsformen, die die Beispiele zeigen.

Claims (39)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 02430001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin: W, CH oder N ist, worin das H gegebenenfalls durch (C1-C6) -alkyl oder NH2 ersetzt ist; Ring B ein gegebenenfalls substituierter 6 gliedriger Arylring mit 0 bis 3 Stickstoffatomen ersetzt ist; R1 ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Pyridyl-, oder Pyrimidylring ist; worin dieser optionale Substituent von Ring B oder R1 ausgewählt ist aus 1 bis 3 R3 Gruppen, worin jedes R3 unabhängig voneinander Oxo, halogen, -B(OH)2, -R0, -OR0, -SR0, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, -CO2(C1-4-aliphatisch), ein 5 bis 6 gliedriger heterocyclischer Ring, gegebenenfalls substituiert mit R0 ist, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R0, -O(phenyl), gegebenenfalls substituiert mit R0, -(CH2)1-2(phenyl), gegebenenfalls substituiert mit R0, -CH=CH(phenyl), gegebenenfalls substituiert mit R0, -NO2, -CN, -NHR0, -N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(S)R0, -NR0C(O)N(R0)2, -NR0C(S)N(R0)2, -NR0CO2R0, -NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0C(O)N(R0)2, -NR0NR0CO2R0, -C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(S)R0, -C(O)N(R0)2, -C(S)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -OC(O)R0, -C(O)N(OR0)R0, -C(NOR0)R0, -S(O)2R0, -S(O)3R0, SO2N(R0)2 , -S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -N(OR0)R0, -C(=NH)-N(R0)2, oder -(CH2)0-2NHC(O)R0; worin jedes R0 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem C1-6-Aliphaten, einem 5 bis 10 gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring, einem Phenyl, -O(phenyl), -CH2(phenyl) und einem 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, worin jedes R0 gegebenenfalls substituiert ist mit J, worin J Aryl ist, Phenyl, Heteroaryl, NH2, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, NH(CH2)phenyl, Halogen, -NHSO2(C1-4-aliphatisch), -NHCO2(C1-4-aliphatisch), C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), NO2, CN, CO2H, einem -CO(5–6 gliedrigen heterocyclischen Ring, 5–6 gliedrigen heterocyclischen Ring, -CO2(C1-4 aliphatisch), -O(halo C1-4-aliphatisch), oder halo(C1-4-aliphatisch), oder zwei R0 bilden gemeinsam mit dem Atom/den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocylyl-, Aryl- oder Heteroarylring oder einen 3 bis 8-gliedrigen Cycloalkylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; worin jede Gruppe von J gegebenenfalls substituiert ist mit J' worin J' NH2 ist, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, NH(CH2)phenyl, Halogen, -NHSO2 (C1-4-aliphatisch), -NHCO2(C1-4-aliphatisch), C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), NO2, CN, CO2H, -CO(5 bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring), 5 bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring, -CO2(C1-4-aliphatisch), -O(halo C1-4-aliphatisch), oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der J' Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit C1-4-einem Aliphaten, Halogen, worin jede der C1-4-aliphatischen Gruppen von J' unsubstituiert ist; worin jede aliphatische oder heteroaliphatische Gruppe oder jeder nicht-aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit R3, =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alkyl), =NNHSO2(alkyl), oder =NR*, worin jedes R* unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphaten, worin optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe von R* ausgewählt sind aus einem 5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, Heteroaryl, Aryl, NH2 , NHSO2R*, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), CO(5–6-gliedriger heterocyclischer Ring), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch), oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der vorangegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R* unsubstituiert ist; worin jedes Stickstoffatom eines nicht-aromatischen heterocyclischen Rings gegebenenfalls substituiert ist mit -(C1-6-aliphatisch)2, -R+, -N(R+)2, -C(O)R, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, oder -NR+SO2R+; worin R+ Wasserstoff ist, ein gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes -O(phenyl), gegebenenfalls substituiertes -CH2(phenyl), gegebenenfalls substituiertes -(CH2)1-2(phenyl); gegebenenfalls substituiertes -CH=CH(phenyl); oder ein unsubstituierter 5 bis 6-gliedriger Heteroaryl- oder Heterocyclylring mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, worin die optionalen Substituenten an der aliphatischen Gruppe oder der Phenylring von R+ ausgewählt sind aus NH2, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch) oder halo(C1-4-aliphatisch) worin jede der vorangegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R+ unsubstituiert ist, oder zwei R+ bilden zusammen mit dem Atom/den Atomen, an das jedes gebunden ist, einen 5–8-gliedrigen heterocyclischen, Aryl- oder Heteroarylring oder einen 3 bis 8-gliedrigen Cycloalkylring mit 0 bis 3 Heteroatomen unabhängig von einander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; und Ring A ist ein gegebenenfalls substituierter Ring, ausgewählt aus
    Figure 02460001
    worin dieser optionale Substituent von Ring A ausgewählt ist aus -OH, -NH2 , oder -CH3.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin: W CH ist, CNH2 oder N; Ring B gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Oxo, Halogen, -OH, -OR0, -NHR0, N(R0)2, einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring, -COO(C1-4-aliphatisch), -B(OH)2, einem -CO(5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring), Aryl, Heteroaryl, und R0, worin jedes R0 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphaten, einem gegebenenfalls substituierten 5 bis 9-gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring, Phenyl, -O(phenyl), -CH2(phenyl), einem gegebenenfalls substituierten -O(5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring) oder einem gegebenenfalls substituierten -CH2(5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring); worin aliphatische Gruppen von R0 gegebenenfalls substituiert sind mit NH2, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch) oder halo C1-4-aliphatisch, worin jede der vorangegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R0 unsubstituiert ist oder zwei R0 zusammen mit dem Atom/den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5–8-gliedrigen heterocyclischen, Aryl- oder Heteroarylring bilden oder einen 3 bis 8-gliedrigen Cycloalkylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; worin jede aliphatische oder heteroaliphatische Gruppe oder jeder nicht-aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2 , NNHC(O)R*, =NNHCO2(alkyl), =NNHSO2(alkyl), heterocyclischer Ring, -OH, -CH2OH, NHR*, N(R*)2 , CO(heterocyclischer Ring), R*, NHSO2R* oder =NR* worin jedes R* unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphaten, worin optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe von R* ausgewählt sind aus 5 bis 6-gliedrigem heterocyclischen Ring, Heteroaryl, Aryl, NH2, NHSO2R*, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), CO(5 bis 6 gliedriger heterocyclischer Ring), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch) oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der vorangegangenen C1-4-aliphatischen Gruppen von R* unsubstituiert ist und worin jedes Stickstoffatom eines nicht-aromatischen heterocyclischen Rings gegebenenfalls substituiert ist mit -(C1-6-aliphatisch)2 , -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, oder -NR+SO2R+; worin R+ Wasserstoff ist, ein gegebenenfalls substituierter -C1-6-Aliphat, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes -O(Phenyl), gegebenenfalls substituiertes -CH2(Phenyl), gegebenenfalls substituiertes -(CH2)1-2(phenyl); gegebenenfalls substituiertes -CH=CH(phenyl); oder unsubstituiertes -5–6-gliedriges Heteroaryl oder ein Heterocyclylring mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, worin die optionalen Substituenten an der aliphatischen Gruppe oder der Phenylring von R+ ausgewählt sind aus NH2, NH(C1-4-aliphatisch), N(C1-4-aliphatisch)2, Halogen, C1-4-aliphatisch, OH, O(C1-4-aliphatisch), NO2 , CN, CO2H, CO2 (C1-4-aliphatisch), O(halo C1-4-aliphatisch), oder halo(C1-4-aliphatisch), worin jede der vorangegangen C1-4-aliphatischen Gruppen von R+ unsubstituiert ist, oder zwei R+ gemeinsam mit dem Atom/den Atomen, an die sie gebunden sind einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylring bilden oder einen 3 bis 8-gliedrigen Cycloalkylring mit 0 bis 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin: R1 gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenen oder -OR0, worin jedes R0 ein C1-4-Aliphat ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin: Ring B gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren oxo; chloro; bromo; fluoro; -CH2OH; -OH; -OCH3; CH3; -NHCH3; -NHCH2CH3; -N(CH3)2; -NH-CH2-tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl; Piperidinyl; Pyrazolyl; -COO(CH3); -B(OH)2; Phenyl; Benzyl; Pyrindinyl; Pyrimidinyl; Imidazolyl; H; Cyclopropyl; Cyclohexyl; Cyclohexenyl; -CH2CH3; -CH2N(CH3)2; Propinyl; substituiert mit N(CH3)2; Ethenyl; Ethenyl substituiert mit Triazolyl; -CH2CH2; -triazolyl; NH(CH3); NH(CH2) Phenyl; N(CH3)2, Imidazo-1,2-e-Pyridinyl, gegebenenfalls substituiert mit SO2(CH3), -NHSO2(CH3); -CO(Piperazinyl); -CO(Pyrrolidinyl); Morpholinyl; oder Triazolyl.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring B ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger Heteroarylring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin Ring B ein gegebenenfalls substituierter Pyridoring ist.
  7. Verbindungen nach Anspruch 5, worin Ring B ein gegebenenfalls substituierter Pyrimidoring ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 5, worin Ring B ein gegebenenfalls substituierter Pyrazinoring ist.
  9. Verbindungen nach Anspruch 6, worin der Pyridoring zusammen mit dem verknüpften Ring einen 7-Azaindole Ring bildet.
  10. Verbindungen nach Anspruch 2, worin Ring B ein gegebenenfalls substituierter Phenylring ist.
  11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Phenylring ist.
  12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin der Phenylring mit einem oder mehreren Chloro, Fluoro oder -OCH3 substituiert ist.
  13. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ring A ausgewählt ist aus:
    Figure 02500001
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring A ist:
    Figure 02500002
  15. Verbindungen nach Anspruch 1, worin W CH ist.
  16. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 02500003
    Figure 02510001
  17. Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe:
    Figure 02520001
    Figure 02530001
    Figure 02540001
    Figure 02550001
    Figure 02560001
    Figure 02570001
    Figure 02580001
    Figure 02590001
    Figure 02600001
    Figure 02610001
    Figure 02620001
    Figure 02630001
    Figure 02640001
    Figure 02650001
    Figure 02660001
    Figure 02670001
    Figure 02680001
    Figure 02690001
    Figure 02700001
    Figure 02710001
    Figure 02720001
    Figure 02730001
    Figure 02740001
    Figure 02750001
    Figure 02760001
    Figure 02770001
    Figure 02780001
    Figure 02790001
    Figure 02800001
    Figure 02810001
    Figure 02820001
    Figure 02830001
    Figure 02840001
    Figure 02850001
    Figure 02860001
    Figure 02870001
    Figure 02880001
    Figure 02890001
    Figure 02900001
    Figure 02910001
    Figure 02920001
  18. Eine Verbindung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsmittel oder Bindemittel.
  19. Verbindungen nach Anspruch 18, worin die Verbindung in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, um merklich c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora, oder TAK-1 Protein Kinase-Aktivität zu inhibieren.
  20. Verbindung nach Anspruch 18, zusätzlich enthaltend ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus einem chemotherapeutischen oder anti-proliferativen Mittel, einem entzündungshemmenden Mittel, einem immunomodulatorischen oder immunosupressiven Mittel, einem neurotrofischen Faktor, einem Mittel zum Behandeln von cardiovaskulärer Krankheit, einem Mittel zur Behandlung von knochenzerstörenden Krankheiten, einem Mittel zum Behandeln von Leberkrankheit, einem antiviralen Mittel, einem Mittel zum Behandeln von Blutkrankheiten, einem Mittel zum Behandeln von Diabetes oder einem Mittel zum Behandeln von Immundefektkrankheiten.
  21. Verfahren zum Inhibieren von c-Met, GSK3, JAK, SYK, KDR, FLT-3, c-Kit, Aurora, oder TAK-1 Kinase Aktivität in: einer biologischen Probe; umfassend Kontaktieren dieser biologischen Probe mit: a) einer Verbindung nach Anspruch 18; oder b) einer Verbindung nach Anspruch 1.
  22. Verwendung von a) einer Verbindung nach Anspruch 18; oder b) einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Reduzierung der Schwere von Krebs oder einer proliferativen Krankheit in einem Patienten der dies benötigt, umfassend den Schritt des Verabreichens an diesen Patient.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, umfassend den zusätzlichen Schritt des Verabreichens eines zusätzlichen therapeutischen Mittels an diesen Patienten, ausgewählt aus einem chemotherapeutischen oder antiproliferativen Mittels, wobei dieses zusätzliche therapeutische Mittel gemeinsam mit dieser Zusammensetzung in Form einer Einzeldosis oder getrennt von dieser Zusammensetzung als Teil einer Mehrfachdosis verabreicht wird.
  24. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Krebs oder die proliferativen Krankheit Nierenkrebs ist und wobei die Zusammensetzung eine Zusammensetzung nach Anspruch 18 ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Krebs oder die proliferativen Krankheit ausgewählt ist aus Glioblastom, einem Magencarzinom, Darmkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, Leberkrebs, Pankreaskrebs oder Lungenkrebs in einem Patienten, der dies benötigt, umfassend die Verabreichung einer Zusammensetzung nach Anspruch 18 an diesen Patienten.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, worin diese Krankheit oder dieser Zustand Glioblastom, Brustkrebs, Darmkrebs oder Leberkrebs ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 22, worin die proliferative Krankheit Tumormetastasen sind und worin die Zusammensetzung eine Zusammensetzung nach Anspruch 18 ist.
  28. Verwendung von einer Zusammensetzung nach Anspruch 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma.
  29. Verwendung von einer Zusammensetzung nach Anspruch 18 oder einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Reduzierung der Schwere einer Krankheit oder einem Zustand, ausgewählt aus allergischen Krankheiten, proliferativen Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, Zuständen, die mit Organtransplantationen verbunden sind, entzündlichen Krankheiten, durch immunologische Helfer vermittelte Krankheiten, virale Krankheiten oder destruktive Knochenkrankheiten.
  30. Verwendung nach Anspruch 29, umfassend ein zusätzliches therapeutisches Mittel, ausgewählt aus einem chemotherapeutischen oder antiproliferativen Mittel, einer Behandlung von der Alzheimer'schen Krankheit, einer Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, einem Mittel zum Behandeln von multipler Sklerose (MS), einer Behandlung von Asthma, einem Mittel zur Behandlung von Schizophrenie, einem entzündungshemmenden Mittel, einem immunomodulatorischen oder immunosupressiven Mittel, einem neurotrophischen Faktor, einem Mittel zum Behandeln von cardiovaskulärer Krankheit, einem Mittel zum Behandlung von destruktiven Knochenkrankheiten, einem Mittel zum Behandeln von Leberkrankheit, einem Mittel zum Behandeln von Blutkrankheit und einem Mittel zum Behandeln von Immundeffizienzkrankheit, worin: das zusätzliche therapeutische Mittel geeignet ist für die zu behandelnde Krankheit; und dieses zusätzliche therapeutische Mittel zusammen mit dieser Zusammensetzung verwendet wird in Form einer Einzeldosis oder getrennt von dieser Zusammensetzung als Teil einer Mehrfachdosis.
  31. Verwendung von Anspruch 29, wobei die Krankheit oder der Zustand Krebs ist.
  32. Verwendung nach Anspruch 31, worin der Krebs ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brust-, Eierstock-, Gebärmutterhals-, Prostata-, Hoden-, Urogenitaltrakt-, Speiseröhren-, Kehlkopf-, Glioblastom-, Neuroblastom-, Magen-, Haut-, Keratoakanthum-, Lungen-, epidermoidem Karzinom, großzelligem Karzinom, kleinzelligem Karzinom, Lungenadenokarzinom, Knochen-, Dickdarmkarzinom, Adenom Karzinom, Schilddrüsen-, Follicularkarzinom, undifferenziertem Karzinom, papillärem Karzinom, Seminoma-, Melanoms Sarcoma-, Harnblasenkarzinom, Leberkarzinom und Gallendurchgangs-, Nierenkarzinom, myleoiden Krankheiten, lymphoiden Krankheiten, Hodgkin's, Haarzellen-, buccaler Kavität und Pharynx (oral), Lippen-, Zungen-, Mund-, Rachen-, Kolon-Rectum, Dickdarm-, Rectum-, Hirn- und Zentralnervensystem- und Leukämie.
  33. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus Autoimmunkrankheiten, entzün dungshemmenden Krankheiten, metabolischen, neurologischen und neurodegenerativen Krankheiten, cardiovaskulären Krankheiten, Allergie, Asthma, Diabetes, Alzheimer'schen Krankheit, Huntington'schen Krankheit, Parkinson'scher Krankheit, AIDS-vermittelte Demenz, amyotrophischer lateraler Sklerose mit SKL (AML, Lou Gehrig'scher Krankheit), multipler Sklerose(MS), Schizophrenie, cardiomyocyte Hypertrophie, Reperfusion/Blutleere, Alopezie.
  34. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Krankheit oder der Zustand, Krebs, Alzheimersche Krankheit, Restenosis, Angiogenesis, Glomerulonephritis, Cytomegalovirus, HIV, Herpes, Psoriasis, Arteriosklerose, Alopezie und Autoimmunkrankheit ist.
  35. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus Hypercalcemie, Osteoporose, Osteoathritis, Krebs, Knochenmetastasen und der Paget'schen Krankheit.
  36. Verwendung nach Anspruch 29, worin die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus immunologischen Abwehrreaktionen, allergischen oder Typ I hypersensitiven Reaktionen und Asthma, Autoimmunkrankheiten, Transplantationsabwehrreaktionen, Graft-Versus-Host-Krankheit, rheumatoider Arthritis, amyotrophischer lateraler Sklerose, multiple Sklerose, neurodegenerativen Krankheiten, familiärer amyotrophischer lateraler Sklerose (FALS), soliden und hämatologischen bösartigen Tumoren, Leukämie und Lymphomen.
  37. Verwendung nach Anspruch 29, worin die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus hämetopoetischen Krankheiten, akuter myelogener Leukämie (AML), akuter promyelocytischer Leukämie (APL) und akuter lymphocytischer Leukämie (ALL).
  38. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Krankheit oder der Zustand eine allergische Krankheit ist.
  39. Verwendung nach Anspruch 38, wobei die Krankheit oder der Zustand Asthma ist.
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