JP2006502119A - 新規2,5−二置換ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
具体的には、本発明は、式
R1は、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキルおよびC3−C8−シクロアルキル(ここで、C1−C4−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある)からなる群から選択される基により置換されていることもあるC6−C10−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールであるか、または、
式
窒素原子を介して結合しており、−NHR2、ハロゲン、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルおよびオキソ(ここで、C1−C6−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある)からなる群から選択される基により置換されていることもある4員ないし12員の複素環であり、R2は、C1−C4−アルキルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、C1−C4−アルキルにより置換されていることもあるC4−C8−シクロアルキルである、
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物に関する。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩は、本化合物の、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
C 1 −C 6 −アルキルは、1個ないし6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基が好ましい。非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルが含まれる。
上述の2個またはそれ以上の好ましい範囲の組み合わせが、特に非常に好ましい。
R1が、フッ素、塩素、シアノ、C1−C3−アルコキシカルボニル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルおよびC3−C5−シクロアルキル(ここで、C1−C3−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある)からなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルまたは5員ないし6員のヘテロアリールであるか、または、
式
窒素原子を介して結合しており、−NHR2、フッ素、塩素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシカルボニル、C1−C3−アルコキシおよびオキソ(ここで、C1−C3−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある)からなる群から選択される基により置換されていることもある4員ないし12員の複素環であり、R2は、C1−C3−アルキルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、C1−C2−アルキルにより置換されていることもあるシクロヘキシルである、
式(I)の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物に関する。
R1が、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、メチル、シクロプロピルまたはヒドロキシメチルからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルまたはピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリルであるか、または、
式
窒素原子を介して結合しており、−NHR2、フッ素、塩素、C1−C3−アルキル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルおよびオキソからなる群から選択される基により置換されていることもある4員ないし12員の複素環であり、R2は、メチルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、メチルにより置換されていることもあるシクロヘキシルである、
式(I)の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物に関する。
[A]式
の化合物を、式(III)
R3−NH−R4 (III)
式中、R3、R4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−NHR2、ハロゲン、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルおよびオキソ(ここで、C1−C6−アルキルは、−OR5により置換されていることもあり、R2は上記の意味を有し、R5は、ヒドロキシ保護基、好ましくはトリ−(C1−C6−アルキル)シリルである)からなる群から選択される基により置換されていることもある4員ないし12員の複素環である、
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
[B]式(II)の化合物を、式
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
[C]式(II)の化合物を、式
A−R8 (VII)
式中、Aは、−B(OR9)2または−Sn(C1−C6−アルキル)3であり、
ここで、R9は、水素、C1−C6−アルキルであるか、または2個の基が一緒になって−CH2CH2−または−(CH3)2C−C(CH3)2−架橋を形成し、そして、
R8は、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキルおよびC3−C8−シクロアルキル(ここで、C1−C4−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある)からなる群から選択される基により置換されていることもあるC6−C10−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールであるか、または、式
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
式(X)の化合物は、WO00/06569に開示されている。
本発明の化合物は、神経のcGMPレベルを高め、従ってNO/cGMP系の障害を特徴とする中枢神経系疾患の制御のための有効成分である。それらは、中度認知障害、加齢性の学習および記憶障害、加齢性の記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳外傷、卒中、卒中後に起こる痴呆(卒中後痴呆)、外傷後の頭蓋脳外傷、全般的集中障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中障害、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核性麻痺、皮質基底核変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ痴呆、HIV痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状/疾患/症候群に特に関連して発生するもののような認知障害後の、知覚、集中、学習または記憶を改善するのに特に好適である。
それらは、卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および制御にも適する。本発明の化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
加えて、本発明の化合物は、抗炎症作用を有する。
本発明のための有機硝酸塩およびNO供与体は、一般的に、NOを放出する物質またはNO前駆物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびSIN−1が好ましい。
初代大脳ニューロンにおけるcGMPの増加
ラットの胚(胚日齢17−19)を断頭し、大脳を取り出し、パパイン溶液5mlおよびDNAse250μl(Cell-System のパパインキット)を用いて、37℃で30分間インキュベートし、パスツールピペットを使用してホモジェナイズし、1200rpmで5分間遠心分離する。上清を除去し、細胞ペレットを(EBSS[Earl の平衡塩溶液]2.7ml、オボムコイド/アルブミン(conc.)溶液300μl、DNAse150μl;Cell-System のパパインキット、の中に)再懸濁し、オボムコイド/アルブミン溶液5mlの上に重ね、700rpmで6分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を培養培地(Gibco 神経基礎(neurobasal)培地、B27 Supplement 50x1ml/100ml、2mM L−グルタミン)中で再懸濁し、計数し(約150000細胞/ウェル)、ポリ−D−リジン被覆96ウェルプレート(Costar)に200μl/ウェルで播く。37℃(5%CO2)で6−7日後、ニューロンから培養培地をなくし、アッセイ緩衝液(154mM NaCl、5.6mM KCl、2.3mM CaCl2・2H2O、1mM MgCl2、5.6mMグルコース、8.6mM HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸)、pH=7.4)で1回洗浄する。100μl/ウェルの試験物質をアッセイ緩衝液に溶解し、次いで、100μl/ウェルのIBMX(3−イソブチル−1−メチルキサンチン;50mMエタノールに溶解、アッセイ緩衝液で最終濃度100μMに希釈)を添加する。37℃、20分間のインキュベーションの後、アッセイ緩衝液を溶解緩衝液(Amersham Pharmacia Biotech の cGMP EIA RPN 226)200μl/ウェルで置き換え、EIAアッセイキットを使用して溶解物のcGMP含量を測定する。
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織をなくし、1.5mm幅の輪に分割し、これを、以下の組成(mM):NaCl:119;KCl:4.8;CaCl2x2H2O:1;MgSO4x7H2O:1.4;KH2PO4:1.2;NaHCO3:25;グルコース:10を有する、37℃のカルボゲン(carbogen)ガス処理した Krebs-Henseleit 溶液を含有する器官浴5mL中で、1つずつ緊張状態におく。収縮力を Statham UC2 のセルで検出し、A/D変換器 (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) で増幅および数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを漸増的に増大する濃度で浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクルの後、被験物質(DMSO5μlに溶解)を、それぞれの後続ランにおいて、各場合で増加していく用量で試験し、収縮の高さを、直前の対照サイクルで到達した収縮の高さ(対照値)と比較する。対照値の高さを50%まで減少させるのに必要な濃度(IC50)を、これから算出する。
ラットを麻酔し、ヘパリン化し、門脈を介して肝臓をその場で灌流する。初代ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して、肝臓からエクスビボで得る。2.106個の肝細胞/mlを、各場合で同じ濃度の被験化合物と共に、37℃でインキュベートした。被験基質の経時的な減少を、インキュベーション開始後0−15分間の期間中、各場合につき5点で、生体分析的(bioanalytically;HPLC/UV、HPLC/蛍光またはLC/MSMS)に測定した。これから、細胞計数および肝臓重量を利用してクリアランスを算出した。
被験物質を、液剤としてラットに尾静脈を介して静脈投与する。定めた時点で、血液をラットから採取し、ヘパリン化し、そこから血漿を常套手段により得る。物質を生物分析的に血漿中で定量する。薬物動態学的パラメーターを、このようにして測定された血漿濃度−時間経過から、この目的に使用される常套の非コンパートメント法を利用して算出する。
社会的認識試験における学習および記憶の測定
成体の Wistar ラット(Winkelmann, Borchen;4−5月齢)および4−5週齢の仔を、新しい環境に1週間慣れさせる。そこでは、3匹の動物を各ケージ(Makrolon type IV)で飼育し、12時間の昼夜リズム(06:00に点灯)で、水と食料を自由にとることができる。通常、動物10匹のグループ4つ(媒体対照グループ1つ、物質処置グループ3つ)を試験する。最初に、全動物は、試行1として習慣付けラン(habituation run)を経験するが、物質または媒体の投与は行わない。試験物質を試行1の直後に投与する。社会的記憶を試行2で24時間後に測定する。
本発明は、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤および担体の他に、1またはそれ以上の本発明の化合物を含むか、または、1またはそれ以上の本発明の化合物からなる医薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法を包含する。
医薬製剤は、本発明の化合物とは別に、他の有効医薬成分も含み得る。
HPLC
器具: DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;溶離剤:A=過塩素酸5ml/H2O1l、B=ACN;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、6.5分90%B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm
カラム:YMC GEL ODS-AQS-11 μm, 250 mm x 30 mm;溶離剤:A=H2O、B=ACN;勾配:0分10%B、10分10%B、35分100%B、45分100%B;流速:33ml/分;温度:約22℃;UV検出:254nm
方法A:
器具:Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR;カラム:Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm;溶離剤C:水、溶離剤B:水+35%塩酸0.3g、溶離剤A:ACN;勾配:0分2%A→2.5分95%A→5分95%A;オーブン:70℃;流速:1.2ml/分;UV検出:210nm
器具:Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR; カラム:Symmetry C18, 150mm x 2.1mm, 5.0 μm;溶離剤A:アセトニトリル、溶離剤B:水+30%塩酸0.6g;勾配:0分10%A→4分90%A→9分90%A;オーブン:50℃;流速:0.6ml/分;UV検出:210nm
器具:Micromass Quattro LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:アセトニトリル+0.1%蟻酸、溶離剤B:水+0.1%蟻酸;勾配:0分10%A→4分90%A→6分90%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
器具:Micromass Platform LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:アセトニトリル+0.1%蟻酸、溶離剤B:水+0.1%蟻酸;勾配:0分10%A→4分90%A→6分90%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
器具:Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR;カラム:Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm;溶離剤A:アセトニトリル、溶離剤B:水+30%塩酸0.3g;勾配:0分10%A→3分90%A→6分90%A;オーブン:50℃;流速:0.9ml/分;UV検出:210nm
実施例I
工程1
エチル5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)ピラゾール−3−カルボキシレート
エチル1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシレート
収量:91.6g(2工程の理論値の49.9%)
M.p.:85℃
Rf(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル1:1):0.83
1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Rf(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル1:1):0.33
3−シアノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
収量:33.7g(理論値の100%)
M.p.:81℃
Rf(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル1:1):0.74
1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
LC/MS(方法B):Rt=2.25分
MS(ESIpos):m/z=270(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.79 (s, 2H), 6.54 (br s, 3H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.69 (d, 1H).
3−(5−ブロモ−2−ピリミジニル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
HPLC:Rt=4.85分
LC/MS(方法C):Rt=4.57分
MS(ESIpos):m/z=385(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 (q, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.37 (q, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.13 (s, 2H).
工程1
7−ベンジル−3−フェニルスルホニル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
M.p.:185−186℃
7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
沸点:110℃/0.1mbar
tert−ブチル7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート
M.p.:100−102℃
tert−ブチル9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート
M.p.:93−95℃
工程1
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)ピロリジン
沸点:180−190℃/0.1mbar
7−ベンジル−1−オキサ−4,7−ジアザスピロ[5.4]デカン
沸点:125℃/0.08mbar
tert−ブチル7−ベンジル−1−オキサ−4,7−ジアザスピロ[5.4]デカン−4−カルボキシレート
沸点:160℃/0.3mbar
tert−ブチル1−オキサ−4,7−ジアザスピロ[5.4]デカン−4−カルボキシレート
沸点:113℃/0.07mbar
工程1
10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン−3,5−ジオン
10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン
GC/MS:Rt=6.22分
MS(EI):m/z=139(M)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30-1.60 (m, 4H), 2.06-2.22 (五重線, 2H), 2.26-2.40 (dd, 2H), 2.81-2.98 (dd, 2H), 4.11-4.22 (t, 2H).
工程1
2−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
tert−ブチル5{2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル}−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
LC/MS(方法C):Rt=4.50分
MS(ESIpos):m/z=502.1(M+H)+
Rf=0.38(DCM/メタノール20:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (d, 9H), 1.96 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.64 (br d, 1H), 4.51 (br d, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 7.08-7.53 (m, 5H), 8.38 (s, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
工程1
2,5−アンヒドロ−3,4−ジデオキシ−1,6−ビス−O−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ヘキシトール
収量:112g(理論値の98%)
M.p.:125℃
MS(CIpos):m/z=441(M+H)+
3−ベンジル−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
収量:28.2g(理論値の54%)
沸点:96−99℃/8mbar
MS(CIpos):m/z=204(M+H)+
8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
収量:17.0g(理論値の84%)
M.p.:209−221℃
MS(CIpos):m/z=114(M+H)+
8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
収量:2.46g(理論値の76%)
ジエチル2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)マロネート
収量:5.09g(理論値の95%)
2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4,6−ピリミジンジオール
収量:515mg(理論値の24%)
MS(ESIpos):m/z=449(M+H)+
3−[4,6−ジクロロ−5−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−ピリミジニル]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
収量:252mg(理論値の46%)
LC/MS(方法E):Rt=3.58分
MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80-1.92 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.66 (d, 2H), 3.54 (dd, 2H), 4.35 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.70-8.80 (m, 2H).
tert−ブチル(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート
GC/MS:Rt=12.43分
MS(EI):m/z=201(M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21-1.32 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 9H), 1.48 (s, 1H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.78 (br t, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.58-3.63 (dt, 1H), 3.75 (br d, 1H), 4.82 (s, 1H).
工程1
tert−ブチル(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート
tert−ブチル(3S,4S)−3,4−ジメトキシ−1−ピロリジンカルボキシレート
LC/MS(方法D):Rt=3.45分
MS(ESIpos):m/z=255(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 10H), 2.73 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.28 (s, 7H), 3.80 (br s, 2H).
(3S,4S)−3,4−ジメトキシピロリジン
GC/MS:Rt=4.76分
MS(CIpos):m/z=132(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.63 (dd, 4H), 2.89 (dd, 4H), 3.63 (q, 4H), 7.95 (s, 1H).
工程1
(3R)−3−[(トリエチルシリル)オキシ]ピロリジン
MS(DCI):m/z=219.2(M+H)+
Rf=0.39(DCM/メタノール20:1)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.58 (q, 6H), 0.92 (t, 9H), 1.81-2.02 (m, 1H), 2.85 (br d, 1H), 3.03-3.18 (m, 4H), 4.48 (br 五重線, 1H), 8.52 (br s, 1H).
1−(2−フルオロベンジル)−3−(5−{(3R)−3−[(トリエチルシリル)オキシ]−1−ピロリジニル}−2−ピリミジニル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン
HPLC:Rt=3.98分
MS(ESIpos):m/z=505(M+H)+
Rf=0.32(DCM/酢酸エチル2:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.61 (q, 6H), 0.94 (t, 9H), 1.24 (s, 1H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.59 (dd, 1H), 4.63 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.30-7.41 (m, 2H), 8.27 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
(3R)−1−{2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル}−3−ピロリジノール
HPLC:Rt=4.02分
MS(ESIpos):m/z=391(M+H)+
Rf=0.42(DCM/メタノール20:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 1H), 1.89-2.17 (m, 2H), 3.42-3.58 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 2H), 8.25 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
エチル2−ブロモ−4−フルオロベンゾエート
HPLC:Rt=4.80分
MS(ESIpos):m/z=248(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H).
1−(2−フルオロベンジル)−3−[5−(トリメチルスタニル)−2−ピリミジニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC/MS(方法D):Rt=5.20分
MS(ESIpos):m/z=469(M+H)+
Rf=0.75(トルエン/酢酸エチル1:1)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 (t, 9H), 5.87 (s, 2H), 7.10-7.49 (m, 5H), 8.68 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.90 (s, 3H).
エチル2−ブロモ−5−フルオロベンゾエート
HPLC:Rt=4.66分
MS(ESIpos):m/z=248(M+H)+
Rf=0.90(DCM/メタノール20:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (t, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H).
工程1
1−シクロプロピル−2−{2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル}エタノン
HPLC:Rt=4.53分
MS(ESIpos):m/z=388(M+H)+
Rf=0.51(DCM/メタノール20:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 0.92-1.02 (m, 4H), 2.20 (五重線, 1H), 4.12 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.16 (q, 1H), 7.22-7.49 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.88 (d, 1H).
(2E)−1−シクロプロピル−3−(ジメチルアミノ)−2−{2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]−ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル}−2−プロペン−1−オン
HPLC:Rt=4.67分
MS(ESIpos):m/z=443(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.67-0.75 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 2H), 2.13-2.31 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.10-7.46 (m, 5H), 7.94 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 8.90 (d, 1H).
実施例1
1−(2−フルオロベンジル)−3−{5−[(1S,5R)−1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−イル]−2−ピリミジニル}−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン
LC/MS(方法A):Rt=3.79分
MS(ESIpos):m/z=457(M+H)+
Rf=0.75(DCM/メタノール20:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.34 (d, 1H), 1.45-1.61 (m, 3H), 1.78 (br s, 1H), 1.91 (d, 1H), 3.18 (dd, 2H), 4.28 (br s, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.09-7.26 (m, 4H), 7.30-7.42 (m, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
3−[5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2−ピリミジニル]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−[3,4−b]ピリジン
LC/MS(方法D):Rt=2.65分
MS(ESIpos):m/z=402.5(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (dd, 2H), 2.85 (dd, 2H), 3.07 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.69 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.09-7.28 (m, 3H), 7.30-7.43 (m, 2H), 8.30 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).
2−{2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル}シクロヘキサノン
LC/MS(方法D):Rt=4.26分
MS(ESIpos):m/z=402.3(M+H)+
Rf=0.40(トルエン/酢酸エチル1:1)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70-2.43 (m 7H), 2.54-2.72 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 5.87 (s, 2H), 7.11-7.50 (m, 5H), 8.68 (d, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.89 (d, 1H).
1−(2−フルオロベンジル)−3−[5−(5−イソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2−ピリミジニル]−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン
LC/MS(方法A):Rt=1.78分
MS(ESIpos):m/z=444(M+H)+
5−{2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル}−2,2−ジメチル−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンクロリド
LC/MS(方法A):Rt=1.65分
MS(ESIpos):m/z=430(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 3H), 4.64 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 7.11-7.29 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 2H), 8.44 (s, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
1−(2−フルオロベンジル)−3−[5−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2−ピリミジニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
HPLC:Rt=3.39分
LC/MS(方法C):Rt=2.61分
MS(ESIpos):m/z=416.24(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (d, 1H), 1.93 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.51 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 2H), 8.32 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).
2−{2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル}−9−メチル−6−オキサ−2,9−ジアザスピロ[4.5]デカン塩酸塩
LC/MS(方法D):Rt=2.78分
MS(ESIpos):m/z=460.4(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09-2.40 (m, 2H), 2.57-2.74 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.00-3.25 (m, 2H), 3.29-3.70 (m, 6H), 3.80-4.03 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.10-7.29 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 11.20 (br s, 1H).
1−(2−フルオロベンジル)−3−[5−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−ピリミジニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC/MS(方法D):Rt=3.97分
MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.88 (s, 4H), 2.98 (dd, 2H), 3.61 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.09-7.46 (m, 5H), 8.53 (s, 2H), 8.64 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H).
1−(2−フルオロベンジル)−3−{5−[(3S)−3−メトキシ−1−ピロリジニル]−2−ピリミジニル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC/MS(方法D):Rt=4.12分
MS(ESIpos):m/z=405.4(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05-2.18 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34-3.57 (m, 4H), 4.14 (br s, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.29-7.43 (m, 2H), 8.26 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).
3−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−ピリミジニル]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]−ピリジン
LC/MS(方法D):Rt=4.69分
MS(ESIpos):m/z=426.2(M+H)+
Rf=0.77(トルエン/酢酸エチル1:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 7.05-7.39 (m, 5H), 7.44 (q, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54-7.68 (m, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.22 (s, 2H).
(2−{2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル}フェニル)−メタノール
HPLC:Rt=4.53分
LC/MS(方法C):Rt=4.17分
MS(ESIpos):m/z=412(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (t, 1H), 4.65 (d, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.92-7.70 (m, 9H), 8.64 (d, 1H), 9.00 (s, 2H), 9.03 (d, 1H).
1−(2−フルオロベンジル)−3−[5−(2−フルオロ−4−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC/MS(方法D):Rt=4.17分
MS(ESIpos):m/z=401.25(M+H)+
Rf=0.67(トルエン/酢酸エチル2:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.91 (s, 2H), 7.18 (q, 1H), 7.22-7.43 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.30 (s, 2H).
3−[5−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピリミジニル]−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
HPLC:Rt=4.37分
MS(ESIpos):m/z=412(M+H)+
Rf=0.36(DCM/メタノール20:1)
3−{5−[5−シクロプロピル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリミジニル}−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC/MS(方法A):Rt=2.87分
MS(ESIpos):m/z=494(M+H)+
Rf=0.70(DCM/メタノール20:1)
1−{2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル}−3−ピロリジノン
LC/MS(方法C):Rt=3.85分
MS(ESIpos):m/z=389.4(M+H)+
Rf=0.36(DCM/酢酸エチル2:1)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.74 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.48 (m, 5H), 8.42 (s, 2H), 8.64 (d, 1H), 8.84 (d, 1H).
1−(2−フルオロベンジル)−3−[5−(2−メトキシ−4−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
LC/MS(方法C):Rt=3.64分
MS(ESIpos):m/z=413.4(M+H)+
Rf=0.80(DCM/メタノール20:1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.21 (s, 2H).
Claims (11)
- 式
R1は、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキルおよびC3−C8−シクロアルキル(ここで、C1−C4−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある)からなる群から選択される基により置換されていることもあるC6−C10−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールであるか、または、
式
窒素原子を介して結合しており、−NHR2、ハロゲン、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルおよびオキソ(ここで、C1−C6−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある)からなる群から選択される基により置換されていることもある4員ないし12員の複素環であり、R2は、C1−C4−アルキルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、C1−C4−アルキルにより置換されていることもあるC4−C8−シクロアルキルである、
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、フッ素、塩素、シアノ、C1−C3−アルコキシカルボニル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキルおよびC3−C5−シクロアルキル(ここで、C1−C3−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある)からなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルまたは5員ないし6員のヘテロアリールであるか、または、
式
窒素原子を介して結合しており、−NHR2、フッ素、塩素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシカルボニル、C1−C3−アルコキシおよびオキソ(ここで、C1−C3−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある)からなる群から選択される基により置換されていることもある4員ないし12員の複素環であり、R2は、C1−C3−アルキルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、C1−C2−アルキルにより置換されていることもあるシクロヘキシルである、
請求項1に記載の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、メチル、シクロプロピルまたはヒドロキシメチルからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルまたはピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリルであるか、または、
式
窒素原子を介して結合しており、−NHR2、フッ素、塩素、C1−C3−アルキル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルおよびオキソからなる群から選択される基により置換されていることもある4員ないし12員の複素環であり、R2は、メチルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、メチルにより置換されていることもあるシクロヘキシルである、
請求項1または請求項2に記載の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物。 - 式(IV)、(VI)および(VII)の化合物の製造方法であって、以下のいずれかを特徴とする方法;
[A]式
の化合物を、式
R3−NH−R4 (III)
式中、R3、R4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−NHR2、ハロゲン、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルおよびオキソ(ここで、C1−C6−アルキルは、−OR5により置換されていることもあり、R2は上記の意味を有し、R5は、ヒドロキシ保護基である)からなる群から選択される基により置換されていることもある4員ないし12員の複素環である、
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
[B]式(II)の化合物を、式
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
[C]式(II)の化合物を、式
A−R8 (VII)
式中、Aは、−B(OR9)2または−Sn(C1−C6−アルキル)3であり、
ここで、R9は、水素、C1−C6−アルキルであるか、または2個の基が一緒になって−CH2CH2−または−(CH3)2C−C(CH3)2−架橋を形成し、そして、
R8は、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、C1−C4−アルキルおよびC3−C8−シクロアルキル(ここで、C1−C4−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある)からなる群から選択される基により置換されていることもあるC6−C10−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールであるか、または、式
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
- 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の本発明の化合物。
- 少なくとも1つの医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤と一緒に混合された、少なくとも1つの請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
- 中枢神経系疾患の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 知覚、集中、学習および/または記憶の障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 中枢神経系疾患の処置および/または予防用の請求項6に記載の医薬。
- 知覚、集中、学習および/または記憶の障害の処置および/または予防用の請求項6に記載の医薬。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物における知覚、集中、学習および/または記憶の障害の制御方法。
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