DE60122176T2 - Isoxazole und ihre verwendung als erk-inhibitoren - Google Patents

Isoxazole und ihre verwendung als erk-inhibitoren Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist in dem Gebiet der medizinischen Chemie und betrifft Isoxazolverbindungen, welche Proteinkinasehemmstoffe sind, insbesondere Hemmstoffe von ERK, Zusammensetzungen, welche solche Verbindungen enthalten, und Verwendungsverfahren. Die Verbindungen sind nützlich zur Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen, die durch Proteinkinasehemmstoffe gelindert werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Säuger-Mitogen aktiviertes Protein (MAP)-1-Kinasen sind Serin/Threonin-Kinasen, die intrazelluläre Signaltransduktionswege vermitteln (Cobb und Goldsmith, 1995, J. Biol. Chem. 270, 14843; Davis, 1995, Mol. Reprod. Dev. 42, 459). Mitglieder der MAP-Kinasefamilie teilen eine Sequenzähnlichkeit und konservierte Strukturdomänen und schließen die ERK (extrazelluläre Signal-regulierte Kinase), JNK (Jun N-terminale Kinase) und p38-Kinasen ein. JNKs und p38-Kinasen werden in Antwort auf die entzündungsfördernden Cytokine TNF-alpha und Interleukin-1 aktiviert und durch zellulären Stress wie Hitzeschock, Hyperosmolarität, Ultraviolettstrahlung, Lipopolysaccharide und Hemmstoffe der Proteinsynthese (Derijard et al., 1994, Cell 76, 1025; Han et al., 1994, Science 265, 808; Raingeaud et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 7420; Shapiro und Dinarello, 1995, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 12230). Hingegen werden ERKs durch Mitogene und Wachstumsfaktoren aktiviert (Bokemeyer et al., 1996, Kidney Int. 49, 1187).
  • ERK2 ist eine weit verbreitete Proteinkinase, welche maximale Aktivität erreicht, wenn sowohl Thr183 als auch Tyr185 durch die stromaufwärts agierende MAP-Kinase-Kinase MEK1 phosphoryliert werden (Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478). Nach ihrer Aktivierung phosphoryliert ERK2 viele regulatorische Proteine, einschließlich der Proteinkinasen Rsk90 (Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) und MAPKAP2 (Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027) und Transkriptionsfaktoren wie ATF2 (Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al. 1996), c-Fos (Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952) und c-Myc (Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162). ERK2 ist auch ein stromabwärts liegendes Ziel der Ras/Raf-abhängigen Wege (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) und kann helfen, die Signale von diesen potentiell onkogenen Proteinen weiterzugeben. Es wurde gezeigt, dass ERK2 eine Rolle bei der negativen Wachstumskontrolle von Brustkrebszellen spielt (Frey und Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628) und es wurde von Hyperexpression von ERK2 im Brustkrebs des Menschen berichtet (Sivaraman et al., 1997, J. Clin. Invest. 99, 1478). Aktiviertes ERK2 wurde auch mit der Proliferation von Endothelin-stimulierten glatten Atemwegsmuskelzellen in Verbindung gebracht, was eine Rolle für diese Kinase bei Asthma nahe legt (Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589).
  • AKT, welche auch als Proteinkinase B bekannt ist, ist eine Serin/Threonin-Kinase, welche eine zentrale Rolle bei der Förderung des Überlebens von einem großen Bereich von Zelltypen spielt [Khwaja, A., Nature, S. 33-34 (1990)]. Es wurde durch Zang et al. gezeigt, dass Eierstockkrebszellen des Menschen erhöhte Konzentrationen an AKT-1 und AKT-2 zeigen. Eine Hemmung von AKT induziert die Apoptose dieser Eierstockkrebszellen des Menschen, was zeigt, dass AKT ein wichtiges Ziel für eine Eierstockkrebsbehandlung [Zang, Q. Y., et al., Oncogene, 19 (2000)] oder andere proliferative Störungen sein kann. Der AKT-Weg wurde auch mit dem motoneuronalen Überleben und Nervenregeneration [Kazuhiko, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 (2000)] in Verbindung gebracht.
  • US-Patent 5,470,862 offenbart eine Isoxazolverbindung als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von intravenösen Anästhetika. WO 99/61440 offenbart 1,4,5-substituierte Imidazolverbindungen und Zusammensetzungen zur Verwendung in der Therapie als ERK/MAP-Hemmstoffe von Erkrankungen, die durch ERK/MAP vermittelt werden.
  • Es gibt einen hohen, unbefriedigten medizinischen Bedarf an Entwicklung von Proteinkinasehemmstoffen, insbesondere ERK- und AKT-Hemmstoffen, insbesondere unter Berücksichtigung der momentan verfügbaren, relativ unzulänglichen Behandlungsmöglichkeiten für die Mehrzahl dieser Zustände.
  • Demgemäß besteht noch ein großer Bedarf an Entwicklung von wirksamen Hemmstoffen von Proteinkinase, einschließlich ERK- und AKT-Hemmstoffen, die bei der Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche mit Proteinkinaseaktivierung in Verbindung stehen, nützlich sind.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde nun gefunden, dass erfindungsgemäße Verbindungen und Arzneimittel davon als Proteinkinasehemmstoffe, insbesondere als Hemmstoffe von ERK und AKT, wirksam sind. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
    R1 ausgewählt ist aus R5, Fluor, N(R5)2, OR, NRCOR, CON(R5)2, SO2R, NRSO2R oder SO2N(R5)2;
    T und Q jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einer Valenzbindung oder einer gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkylidenkette, welche gegebenenfalls substituiert ist, und wobei ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffatome der Kette gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- oder -NHSO2- ersetzt sind;
    jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen;
    R2 ausgewählt ist aus CN, Fluor oder einem gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, einem acyclischen aliphatischen Rest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem cyclischen aliphatischen Rest mit vier bis zehn Kohlenstoffatomen; wobei R2 bis zu einen L-W-Substituenten und bis zu drei R8-Substituenten aufweist;
    L eine C1-6-Alkylidenkette ist, welche gegebenenfalls substituiert ist, und wobei bis zu zwei Methyleneinheiten von L gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2NH- oder -NHSO2- ersetzt werden;
    W ausgewählt ist aus R9, CH(R9)2, CH(R9)N(R9)2 oder N(R9)2;
    R3 ausgewählt ist aus R, OH, OR, N(R)2, Fluor oder CN;
    R4 ausgewählt ist aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2;
    jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder zwei Reste R5 am gleichen Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden können, um einen vier- bis achtgliedrigen Ring mit ein bis drei Heteroatomen zu bilden;
    jeder Rest R6 unabhängig ausgewählt ist aus R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7;
    y 0 bis 6 ist;
    jeder Rest R7 ein gegebenenfalls substituierter Rest ist, welcher unabhängig ausgewählt ist aus R, Aryl, Aralkyl, Aralkoxy, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkoxy, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl oder Alkoxycarbonyl;
    jeder Rest R8 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -R', -OR', -SR', -NO2, -CN, -N(R5)2, -NRC(O)R', -NRC(O)N(R5)2, -NRCO2R', -NRNRC(O)R', -NRNRC(O)N(R5)2, -NRNRCO2R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -S(O)2R', -SO2N(R5)2, -S(O)R', -NRSO2N(R5)2, -NRSO2R', -C(=S)N(R5)2 oder -C(=NH)N(R5)2; wobei jeder Rest R' unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus einem aliphatischen Rest, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Phenyl; und
    jeder Rest R9 unabhängig ausgewählt ist aus R5, R8 oder einem gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus Aryl, Aralkyl, Aralkoxy, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl.
  • Wie hier verwendet, sollen die folgenden Definitionen verwendet werden, wenn nichts anderes angegeben ist. Zusätzlich werden fünktionelle Gruppenreste unabhängig ausgewählt, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Der Ausdruck „aliphatisch", wie hier verwendet, bedeutet geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-C12-Kohlenwasserstoffe, welche vollständig gesättigt sind oder welche eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthalten, welche aber nicht aromatisch sind. Zum Beispiel schließen geeignete aliphatische Reste substituierte oder nicht substituierte lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylreste und Hybride davon wie (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl ein. Die Ausdrücke „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", „Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", alleine oder als ein Teil einer größeren Einheit verwendet, schließen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, welche ein bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten, ein. Die Ausdrücke „Alkenyl" und „Alkinyl", alleine oder als ein Teil einer größeren Einheit verwendet, sollen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, welche zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten, einschließen. Der Ausdruck „Cycloalkyl", alleine oder als ein Teil einer größeren Einheit verwendet, soll cyclische C3-C12-Kohlenwasserstoffe, welche vollständig gesättigt sind oder welche eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthalten, welche aber nicht aromatisch sind, einschließen.
  • Die Ausdrücke „Halogenalkyl", „Halogenalkenyl" und „Halogenalkoxy" bedeuten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, wie es der Fall sein kann, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen. Der Ausdruck „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Ausdruck „Heteroatom" bedeutet N, O oder S und schließt jedwede oxidierte Form von einem Stickstoffatom und Schwefelatom und die quaternisierte Form von jedwedem basischem Stickstoffatom ein. Er schließt auch =N- und -NR+-, wobei R+ wie nachstehend definiert ist, ein.
  • Der Ausdruck „Carbocyclus", „Carbocyclyl" oder „carbocyclisch", wie hier verwendet, bedeutet ein aliphatisches Ringsystem mit drei bis vierzehn Gliedern. Der Ausdruck „Carbocyclus", „Carbocyclyl" oder „carbocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, betrifft auch Ringe, welche gegebenenfalls substituiert sind. Die Ausdrücke „Carbocyclyl" oder „carbocyclisch" schließen auch aliphatische Ringe ein, welche zu einem oder mehreren aromatischen oder nicht aromatischen Ringen kondensiert sind, wie in einem Decahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl, wobei der Rest oder Anfügungspunkt an dem aliphatischen Ring ist.
  • Der Ausdruck „Aryl", alleine oder als ein Teil einer größeren Einheit verwendet, wie in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl", betrifft aromatische Ringreste mit fünf bis 14 Gliedern, wie Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Der Ausdruck „Aryl" betrifft auch Ringe, welche gegebenenfalls substituiert sind. Der Ausdruck „Aryl" kann austauschbar mit dem Ausdruck „Arylring" verwendet werden. „Aryl" schließt auch kondensierte polycyclische aromatische Ringsysteme, in welchen ein aromatischer Ring mit einem oder mehreren Ringen kondensiert ist, ein. Beispiele schließen 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl ein. Auch eingeschlossen innerhalb des Umfangs des Ausdrucks „Aryl", wie er hier verwendet wird, ist ein Rest, in welchem ein aromatischer Ring an einen oder mehrere nicht aromatische Ringe kondensiert ist, wie in einem Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydronaphthyl, wobei der Rest oder Anknüpfungspunkt an dem aromatischen Ring ist.
  • Der Ausdruck „Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie hier verwendet, schließt nicht aromatische Ringsysteme mit fünf bis 14 Gliedern, bevorzugt fünf bis zehn, in welchen ein oder mehrere Ringkohlenstoffatome, bevorzugt ein bis vier, jeweils durch ein Heteroatom wie N, O oder S ersetzt sind, ein. Beispiele von heterocyclischen Ringen schließen 3-1H-Benzimidazol-2-on, (1-substituiertes) 2-Oxobenzimidazol-3-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 3-Thiomorpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl, Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl und Benzothianyl ein. Auch eingeschlossen innerhalb des Umfangs des Ausdrucks „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie er hier verwendet wird, ist ein Rest, in welchem ein nicht aromatischer, Heteroatom-enthaltender Ring an einen oder mehrere aromatische oder nicht aromatische Ringe kondensiert ist, wie in einem Indolinyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl, wobei der Rest oder Anknüpfungspunkt an dem nicht aromatischen, Heteroatom-enthaltenden Ring ist. Der Ausdruck „Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, betrifft auch Ringe, welche gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl", alleine oder als ein Teil einer größeren Einheit verwendet, wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", betrifft heteroaromatische Ringreste mit fünf bis 14 Gliedern. Beispiele der Heteroarylringe schließen 2-Furanyl, 3-Furanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl, Isochinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl ein. Auch eingeschlossen innerhalb des Umfangs des Ausdrucks „Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, ist ein Rest, in welchem ein heteroaromatischer Ring an einen oder mehrere aromatische oder nicht aromatische Ringe kondensiert ist, wobei der Rest oder Anknüpfungspunkt an dem heteroaromatischen Ring ist. Beispiele schließen Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin und Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl ein. Der Ausdruck „Heteroaryl" betrifft auch Ringe, welche gegebenenfalls substituiert sind. Der Ausdruck „Heteroaryl" kann austauschbar mit dem Ausdruck „Heteroarylring" oder dem Ausdruck „heteroaromatisch" verwendet werden.
  • Ein Aryl- (einschließlich Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl und dergleichen) oder Heteroaryl- (einschließlich Heteroaralkyl und Heteroarylalkoxy und dergleichen) Rest kann ein oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele von geeigneten Substituenten an dem ungesättigten Kohlenstoffatom eines Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylrests schließen ein Halogen, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, geschütztes OH (wie Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, -(CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°) ein; wobei R° für H, einen substituierten oder nicht substituierten aliphatischen Rest, einen nicht substituierten Heteroaryl- oder heterocyclischen Ring, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph) oder substituiertes -CH2(Ph) steht; y 0 bis 6 ist; und V ein Linkerrest ist. Beispiele der Substituenten an dem aliphatischen Rest oder dem Phenylring schließen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl ein.
  • Ein aliphatischer Rest oder ein nicht aromatischer heterocyclischer Ring können einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele von geeigneten Substituenten an dem gesättigten Kohlenstoffatom eines aliphatischen Rests oder eines nicht aromatischen heterocyclischen Rings schließen jene, welche vorstehend für das ungesättigte Kohlenstoffatom eines Aryl- oder Heteroarylrests aufgelistet werden, und die folgenden Reste ein: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(Alkyl), =NNHSO2(Alkyl) oder =NR*, wobei jeder Rest R* unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem nicht substituierten aliphatischen Rest oder einem substituierten aliphatischen Rest. Beispiele von Substituenten an dem aliphatischen Rest schließen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl ein.
  • Geeignete Substituenten an dem Stickstoffatom eines aromatischen oder nicht aromatischen heterocyclischen Rings schließen -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 und -NR+SO2R+ ein; wobei R+ für H, einen aliphatischen Rest, einen substituierten aliphatischen Rest, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), CH2(Ph), substituiertes CH2(Ph) oder einen nicht substituierten Heteroaryl- oder heterocyclischen Ring steht. Beispiele der Substituenten an dem aliphatischen Rest oder dem Phenylring schließen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl ein.
  • Der Ausdruck „Linkerrest" oder „Linker" bedeutet eine organische Einheit, welche zwei Teile einer Verbindung verbindet. Linker umfassen typischerweise ein Atom wie ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, eine Einheit wie -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- oder eine Kette von Atomen wie eine Alkylidenkette. Die Molekülmasse eines Linkers liegt typischerweise im Bereich von ungefähr 14 bis 200. Beispiele des Linkers schließen eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkylidenkette, welche gegebenenfalls substituiert ist und wobei ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffatome der Kette gegebenenfalls ersetzt sind mit -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- oder -NHSO2-, ein.
  • Der Ausdruck „Alkylidenkette" betrifft eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, welche vollständig gesättigt sein kann oder eine oder mehrere ungesättigte Einheiten aufweisen kann. Die optionalen Substituenten sind, wie vorstehend für einen aliphatischen Rest beschrieben.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur zulässig, wenn eine solche Kombination in einer stabilen oder chemisch machbaren Verbindung resultiert. Eine stabile Verbindung oder chemisch machbare Verbindung ist eine, welche sich nicht wesentlich verändert, wenn sie bei einer Temperatur von 40°C oder niedriger in der Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen für mindestens eine Woche gehalten wird.
  • Für den Fachmann wird ersichtlich sein, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen können, wobei alle solchen tautomeren Formen der Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, sollen hier gezeigte Strukturen alle stereochemischen Formen der Struktur einschließen; d.h. die R- und S-Konfigurationen für jedes asymmetrische Zentrum. Deshalb liegen einzelne stereochemische Isomere sowie enantiomere und diastereomere Gemische der vorliegenden Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung. Wenn nichts anderes angegeben ist, sollen hier gezeigte Strukturen Verbindungen einschließen, welche sich nur in der Gegenwart von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. Zum Beispiel liegen Verbindungen mit den vorliegenden Strukturen, außer dem Ersatz eines Wasserstoffatoms durch ein Deuteriumatom oder Tritiumatom oder dem Ersatz eines Kohlenstoffatoms durch ein 13C- oder 14C-angereichertes Kohlenstoffatom, innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Eine erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel IIA oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formeln II-A
    Figure 00100001
    schließen jene mit einem oder mehreren und am stärksten bevorzugt allen der folgenden Merkmale ein: (a) Q ist -CO-, -CO2- oder -CONH-; (b) T ist eine Valenzbindung, -NHC(O)- oder -NHCH2-; (c) R1 ist Wasserstoff oder NHR; (d) R2 ist ein gegebenenfalls substituierter Arylring, bevorzugt ein Phenylring und stärker bevorzugt ein Phenylring mit bis zu einem L-W-Substituenten und bis zu drei R8-Substituenten; (e) W ist ausgewählt aus R9, CH(R9)2, CH(R9)N(R9)2 oder N(R9)2; (f) R3 ist Wasserstoff; (g) R4 ist ausgewählt aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; (h) R6 ist R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7; und/oder (i) R7 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl.
  • Bevorzugte R8-Substituenten an dem R2-Phenylrest schließen Halogen, Nitro, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, einen aliphatischen C1-6-Rest, Alkoxy, Amino und Heterocyclyl ein. Beispiele der bevorzugten L-Reste schließen -CH2-, -CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -NH-, -CH2CH2NH-, -CH2O-, -CH2C(O)NH-, -CH2NHCH2CH2NHC(O)- und -CH2NHC(O)CH2CH2NHC(O)- ein. Bevorzugte W-Reste schließen -CH(aliphatischer C1-6-Rest)NC(O)(aliphatischer C1-6-Rest), -CH(CH2OH)NC(O)(aliphatischer C1-6-Rest), -CH(CH2SH)NC(O)(aliphatischer C1-6-Rest), -N(aliphatischer C1-6-Rest)2, -Heterocyclyl (z.B. Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperidinyl), -CH(aliphatischer C1-6-Rest)NH2, -CH(aliphatischer C1-6-Rest)NC(O)O(aliphatischer C1-6-Rest), -CH2CN und -CH2N(aliphatischer C1-6-Rest)2 ein.
  • Falls R4 für R6 steht, schließen bevorzugte Reste R6 Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ein, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist. Falls R4 für -NHR6 oder -N(R6)2 steht, schließen bevorzugte Reste R6 ferner (CH2)yR7 und -(CH2)yCH(R7)2 ein. Beispiele von bevorzugten Resten R6 und R7 schließen Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Imidazolyl, Furan-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Cyclohexyl, Phenyl, -CH2OH, -(CH2)2OH und Isopropyl ein, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist.
  • Beispielhafte Strukturen der Formel II-A, wobei die Reste R1 und R3 jeweils Wasserstoff sind, sind in der Tabelle 1 nachstehend dargelegt.
    Figure 00110001
    Tabelle 1. Verbindungen der Formel II-A
    Figure 00110002
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
  • Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft Verbindungen, welche durch die Formel III A gezeigt sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    Figure 00240001
  • Bevorzugte Verbindungen der Formeln III-A schließen jene mit einem oder mehreren und am stärksten bevorzugt allen der folgenden Merkmale ein: (a) Q ist -CO-, -CO2- oder -CONH-; (b) T ist eine Valenzbindung, -NHC(O)- oder -NHCH2-; (c) R1 ist Wasserstoff oder NHR; (d) R2 ist ein gegebenenfalls substituierter Arylring, bevorzugt ein Phenylring und stärker bevorzugt ein Phenylring mit bis zu einem L-W-Substituenten und bis zu drei R8-Substituenten; (e) W ist ausgewählt aus R9, CH(R9)2, CH(R9)N(R9)2 oder N(R9)2; (f) R3 ist Wasserstoff; (g) R4 ist ausgewählt aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; (h) R6 ist R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7; und/oder (i) R7 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl.
  • Bevorzugte R8-Substituenten des R2-Phenylrest schließen, falls vorhanden, Halogen, Nitro, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, einen aliphatischen C1-6-Rest, Alkoxy, Amino und Heterocyclyl ein. Bevorzugte L-Reste schließen -CH2-, -CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -NH-, -CH2CH2NH-, -CH2O-, -CH2C(O)NH-, -CH2NHCH2CH2NHC(O)- und -CH2NHC(O)CH2CH2NHC(O)- ein. Bevorzugte W-Reste schließen -CH(aliphatischer C1-6-Rest)NC(O)(aliphatischer C1-6-Rest), -CH(CH2OH)NC(O)(aliphatischer C1-6-Rest), -CH(CH2SH)NC(O)(aliphatischer C1-6-Rest), -N(aliphatischer C1-6-Rest)2, -Heterocyclyl (z.B. Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperidinyl), -CH(aliphatischer C1-6-Rest)NH2, -CH(aliphatischer C1-6-Rest)NC(O)O(aliphatischer C1-6-Rest), -CH2CN und -CH2N(aliphatischer C1-6-Rest)2 ein.
  • Falls R4 für R6 steht, schließen bevorzugte Reste R6 Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ein, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist. Falls R4 für -NHR6 oder -N(R6)2 steht, schließen bevorzugte Reste R6 ferner (CH2)yR7 und -(CH2)yCH(R7)2 ein. Beispiele von bevorzugten Resten R6 und R7 schließen Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Imidazolyl, Furan-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Cyclohexyl, Phenyl, -CH2OH, -(CH2)2OH und Isopropyl ein, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist.
  • Beispielhafte Strukturen der Formel III-A, wobei die Reste R1 und R3 jeweils Wasserstoffatome sind, sind in der Tabelle 2 nachstehend dargelegt.
    Figure 00250001
    Tabelle 2. Verbindungen der Formel III-A
    Figure 00250002
    Figure 00260001
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel IVA oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    Figure 00260002
  • Bevorzugte Verbindungen der Formeln IV-A schließen jene mit einem oder mehreren und am stärksten bevorzugt allen der folgenden Merkmale ein: (a) Q ist -CO-, -CO2- oder -CONH-; (b) T ist eine Valenzbindung, -NHC(O)- oder -NHCH2-; (c) R2 ist ein gegebenenfalls substituierter Arylring, stärker bevorzugt ein Phenylring mit bis zu einem L-W-Substituenten und bis zu drei R8-Substituenten; (d) R3 ist Wasserstoff; (e) R4 ist ausgewählt aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; (f) R6 ist R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7; und/oder (g) R7 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkylrest.
  • Bevorzugte R8-Substituenten des R2-Phenylrests schließen, falls vorhanden, Halogen, Nitro, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, einen aliphatischen C1-6-Rest, Alkoxy, Amino und Heterocyclyl ein.
  • Falls R4 für R6 steht, schließen bevorzugte Reste R6 Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ein, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist. Falls R4 für -NHR6 oder -N(R6)2 steht, schließen bevorzugte Reste R6 ferner (CH2)yR7 und -(CH2)yCH(R7)2 ein. Beispiele von bevorzugten Resten R6 und R7 schließen Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Imidazolyl, Furan-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Cyclohexyl, Phenyl, -CH2OH, -(CH2)2OH und Isopropyl ein, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist.
  • Beispielhafte Strukturen der Formel IV-A, wobei der Rest R3 Wasserstoff ist, sind in der Tabelle 3 nachstehend dargelegt.
    Figure 00270001
    Tabelle 3. Verbindungen IV-A
    Figure 00270002
    Figure 00280001
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel VA, wobei T eine Valenzbindung ist und R2 ein Phenylring, substituiert mit L-W und bis zu drei Resten R8, ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    Figure 00280002
  • Bevorzugte Verbindungen der Formeln V-A schließen jene mit einem oder mehreren und am stärksten bevorzugt allen der folgenden Merkmale ein: (a) Q ist -CO-, -CO2- oder -CONH-; (b) R1 ist Wasserstoff oder NHR; (c) W ist ausgewählt aus R9, CH(R9)2, CH(R9)N(R9)2 oder N(R9)2; (d) R3 ist Wasserstoff; (e) R8 ist, falls vorhanden, Halogen, -R', -OR', -SR', -NO2, -CN oder -N(R5)2; (f) R4 ist ausgewählt aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; (g) R6 ist R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7; und/oder (h) R7 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkylrest.
  • Bevorzugte R8-Substituenten an dem R2-Phenylrest schließen Halogen, Nitro, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, einen aliphatischen C1-6-Rest, Alkoxy, Amino und Heterocyclyl ein.
  • Bevorzugte L-Reste schließen -CH2-, -CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -NH-, -CH2CH2NH-, -CH2O-, -CH2C(O)NH-, -CH2NHCH2CH2NHC(O)- und -CH2NHC(O)CH2CH2NHC(O)- ein.
  • Bevorzugte W-Reste schließen -CH(aliphatischer C1-6-Rest)NC(O)(aliphatischer C1-6-Rest), -CH(CH2OH)NC(O)(aliphatischer C1-6-Rest), -CH(CH2SH)NC(O)(aliphatischer C1-6-Rest), -N(aliphatischer C1-6-Rest)2, Heterocyclyl (z.B. Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperidinyl), -CH(aliphatischer C1-6-Rest)NH2, -CH(aliphatischer C1-6-Rest)NC(O)O(aliphatischer C1-6-Rest), -CH2CN und -CH2N(aliphatischer C1-6-Rest)2 ein.
  • Falls R4 für R6 steht, schließen bevorzugte Reste R6 Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl ein, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist. Falls R4 für -NHR6 oder -N(R6)2 steht, schließen bevorzugte Reste R6 ferner (CH2)yR7 und -(CH2)yCH(R7)2 ein. Beispiele von bevorzugten Resten R6 und R7 schließen Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Imidazolyl, Furan-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Cyclohexyl, Phenyl, -CH2OH, -(CH2)2OH und Isopropyl ein, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist.
  • Beispielhafte Strukturen der Formel V-A, wobei der Rest R3 Wasserstoff ist und T eine Valenzbindung ist, sind in der Tabelle 4 nachstehend dargelegt.
    Figure 00300001
    Tabelle 4. Verbindungen der Formel V-A
    Figure 00300002
    Figure 00310001
    Figure 00320001
  • Die vorliegenden Verbindungen können im Allgemeinen durch Verfahren hergestellt werden, welche dem Fachmann für analoge Verbindungen bekannt sind, wie durch die allgemeinen Schemata I, II, III und IV nachstehend gezeigt. Schema I
    Figure 00330001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) PhCH2COCl, AlCl3, CH2Cl2, 15 Minuten, Raumtemperatur (b) DMF, 24 h, Raumtemperatur (c) (Me2N)2CH-Ot-Bu, THF, 48 h, Raumtemperatur (d) H2N-OH·HCl, K2CO3, EtOH, 12 h, Rückfluss
  • Eine Reihe von Verbindungen der Formel II-A wird in der folgenden Weise, wie in Schema I vorstehend gezeigt, hergestellt. In Schritt (a) wird eine Reihe von getrennten Friedel-Crafts-Zwischenprodukten 2 aus 2-Trichloracetylpyrrol (1) durch Behandeln einer konzentrierten Lösung des Pyrrols und des geeigneten Acylchlorids mit AlCl3 in Dichlorethan bei 25°C hergestellt. Nach 1 Stunde wird die resultierende Aufschlämmung durch Chromatographie gereinigt, wobei Verbindungen der Formel 2 erhalten werden.
  • In Schritt (b) wird jede Verbindung 2 zuerst in DMF gelöst. Eine getrennte Lösung von 1,2 Äquivalenten von jedem von sechs Aminen 3 in DMF wird auch hergestellt. Unter Verwendung einer Bohden-Parallelsynthetisiervorrichtung wird jede Verbindung 2 mit jedem Amin 3 behandelt. Die Umsetzungen werden bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden durchgeführt, dann in Vakuum konzentriert, wobei Verbindungen der Formel 4 erhalten werden.
  • In Schritt (c) werden die Konzentrate von Verbindung 4 in THF gelöst. Unter Verwendung der Bohden-Parallelsynthetisiervorrichtung wird jede Verbindung 4 dann mit einer Lösung (Me2N)2CHO-t-Bu in THF behandelt. Die resultierenden Gemische werden wieder bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt, dann in Vakuum konzentriert, wobei die Verbindungen der Formel 5 erhalten werden.
  • In Schritt (d) werden die Konzentrate von Verbindung 5 zuerst in Ethanol gelöst. Unter Verwendung der Bohden-Parallelsynthetisiervorrichtung wird jede Verbindung 5 mit K2CO3 und H2NOH·HCl behandelt. Die resultierenden Gemische werden unter Rückfluss für 12 Stunden gerührt, dann in Vakuum konzentriert, wobei Verbindungen der Formel 6 erhalten werden.
  • Jede Verbindung wird durch präparative HPLC (Gilson) an einer C18-Umkehrphasensäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 10 bis 90% MeCN (0,1% TFA) in Wasser über 15 Minuten eluiert wird. Die Details der Bedingungen, welche zur Herstellung der Verbindungen, wie in Schema I beschrieben, verwendet werden, sind in den Beispielen dargelegt. Schema II
    Figure 00340001
  • Wie vorstehend in Schema II gezeigt, können unter Verwendung der Herstellung einer Verbindung IIIA-22 als ein Beispiel Verbindungen der Formel III-A gemäß den Verfahren von Zohdi, et al., J. Chem. Res., Synop (1991) 11, S. 322-323 hergestellt werden. Schema III
    Figure 00350001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) Kaliumphthalimid (b) Brederick-Reagenz (c) Hydrazin (d) H2N-OH·HCl, K2CO3, EtOH, 12 h, Rückfluss (e) Benzylbromid (f) Benzoylchlorid
  • Schema III vorstehend zeigt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei T für NH2, NH2CH2 oder NH2C(O) steht. In Schritt (a) wird die Bromacetylverbindung 9 mit Kaliumphthalimid behandelt, um die geschützte Aminoverbindung 10 zu bilden. Verbindung 10 wird dann mit Brederick-Reagenz behandelt, um die Enaminonverbindung 11 zu bilden. In Schritt (c) wird das Enaminon 11 mit Hydroxylamin kondensiert, um die Isoxazolverbindungen zu bilden, welche in Schritt (d) mit Hydrazin behandelt werden, um die Phthalimid-Schutzgruppe zu entfernen, wobei die Aminoverbindung 12 erhalten wird. Die Aminoverbindung 12 kann mit einer Vielzahl von Reagenzien derivatisiert werden, wobei verschiedene Verbindungen der Formel I erhalten werden, wobei T von einer Valenzbindung verschieden ist. Zum Beispiel wird Verbindung 12 mit einem Benzylbromidderivat in Schritt (e) behandelt, wobei die Benzylaminverbindung 13 erhalten wird. In Schritt (f) wird die Aminoverbindung 12 mit einem Benzoylchloridderivat behandelt, wobei die Benzamidverbindung 14 erhalten wird. Andere Verbindungen der Formel I, wobei T von einer Valenzbindung verschieden ist, können durch Verfahren, welche im Wesentlichen ähnlich zu jenen sind, die in Schema III vorstehend gezeigt sind, durch Modifizierungen, welche dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Schema IV
    Figure 00360001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) 3-Cl-4-(R9)2-Aminomethyl-PhCH2COCl, AlCl3, CH2Cl2, 2 Stunden, RT (b) DMF, 24 h, Raumtemperatur (c) (Me2N)2-Ot-Bu, THF, 24 h, Raumtemperatur (d) H2N-OH·HCl, K2CO3, EtOH, 12 h, Rückfluss
  • Schema IV vorstehend zeigt einen allgemeinen synthetischen Weg, der zur Herstellung von Verbindungen der Formel V-A verwendet werden kann. Diese Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, welche im Wesentlichen ähnlich zu jenen sind, die in Schema I vorstehend beschrieben werden.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung von ERK- oder AKT-Kinaseaktivität in einer biologischen Probe bereit. Dieses Verfahren umfasst den Schritt des Inkontaktbringens der biologischen Probe mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  • Demgemäß betrifft die Erfindung Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung von ERK- oder AKT-Kinaseaktivität in einer biologischen Probe, welches den Schritt des Inkontaktbringens der biologischen Probe mit einer Verbindung der Formel II-A, III-A, IV-A oder V-A; und am stärksten bevorzugt mit einer in den Tabellen 1 bis 4 aufgelisteten Verbindung umfasst.
  • Der Ausdruck „biologische Probe", wie hier verwendet, schließt Zellkulturen oder Extrakte davon; Biopsiematerial, welches von einem Säuger erhalten wird oder Extrakte davon; und Blut, Speichel, Urin, Stuhl, Sperma, Tränen oder andere Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon ein.
  • Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung bei einem Patienten, der durch Behandlung mit einem ERK- oder AKT-Proteinkinasehemmstoff Linderung erfährt.
  • Demgemäß führt die Ausführugsform zur Verwendung einer Verbindung der Formel II-A, III-A, IV-A oder V-A und am stärksten bevorzugt einer Verbindung, welche in den Tabellen 1 bis 4 aufgelistet ist.
  • Arzneimittel, welche für solche Verfahren nützlich sind, werden nachstehend beschrieben und sind eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform.
  • Die vorliegende Erfindung ist insbesondere für die Behandlung einer Erkrankung, welche durch die Verwendung eines Hemmstoffes von ERK gelindert wird, nützlich.
  • Die Aktivität der Verbindungen als Proteinkinasehemmstoffe, zum Beispiel als ERK-Hemmstoffe, kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie getestet werden. Unter Verwendung von ERK als ein Beispiel schließen in vitro-Tests Tests ein, welche die Hemmung von entweder der Kinaseaktivität oder der ATPase-Aktivität von aktiviertem ERK bestimmen. Alternative in vitro-Tests quantifizieren das Vermögen des Hemmstoffes, an ERK zu binden, und er kann entweder durch Radiomarkierung des Hemmstoffes vor dem Binden, Isolieren des Hemmstoff/ERK-Komplexes und Bestimmen der Menge an gebundener Radiomarkierung oder durch Laufenlassen eines Konkurrenzversuchs gemessen werden, wobei neue Hemmstoffe mit ERK, welches an bekannte Radioliganden gebunden ist, inkubiert werden. Man kann jedwede(n) Typ oder Isoform von ERK, abhängig davon, welche(r) ERK-Typ oder -Isoform gehemmt werden soll, verwenden.
  • Die erfindungsgemäßen Proteinkinasehemmstoffe oder pharmazeutischen Salze davon können zu Arzneimitteln zur Verabreichung an Tiere oder Menschen formuliert werden. Diese Arzneimittel, welche zur Behandlung oder Vorbeugung eines Zustandes, der durch Proteinkinase vermittelt wird, wirksam sind und welche den Proteinkinasehemmstoff in einer Menge, die ausreicht, messbar die Proteinkinaseaktivität (z.B. ERK- oder AKT-Aktivität) zu hemmen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen, sind eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform. Der Ausdruck „messbar hemmen", wie hier verwendet, betrifft eine messbare Veränderung bei der Aktivität zwischen einer Probe, welche den Hemmstoff enthält, und einer Probe, welche nur Proteinkinase enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hemmstoffe von ERK- und AKT-Kinase, wie durch einen enzymatischen Test bestimmt. Die Details der Bedingungen, die für die enzymatischen Tests verwendet werden, sind in den Beispielen hier nachstehend dargelegt. Demgemäß sind diese Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die durch ERK oder AKT vermittelt werden, nützlich.
  • Der Ausdruck „Erkrankung, die durch ERK vermittelt wird" oder „Zustand", wie hier verwendet, bedeutet jedwede Erkrankung oder anderen schädlichen Zustand, bei welchem bekannt ist, dass ERK eine Rolle spielt. Solche Zustände schließen, ohne Einschränkung, Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Kardiomegalie, Alzheimer-Erkrankung, cystische Fibrose, Viruserkrankung, Autoimmunkrankheiten, Atherosklerose, Restenose, Psoriasis, allergische Störungen, einschließlich Asthma, Entzündung, neurologische Störungen und hormonbedingte Erkrankungen ein. Der Ausdruck „Krebs" schließt die folgenden Krebsarten ein, ist aber nicht darauf eingeschränkt: Brustkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Prostatakrebs, Hodenkrebs, Urogenitaltraktkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kehlkopfkrebs, Glioblastom, Neuroblastom, Magenkrebs, Hautkrebs, Keratoakanthom, Lungenkrebs, epidermales Karzinom, Großzellenkarzinom, Kleinzellenkarzinom, Lungenadenokarzinom, Knochenkrebs, Colon- bzw. Darmkrebs, Adenom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Adenokarzinom, Schilddrüsenkrebs, Follikelkarzinom, undifferenziertes Karzinom, Papillenkarzinom, Seminom, Melanom, Sarkom, Blasenkarzinom, Leber- und Gallengangkarzinom, Nierenkarzinom, Störungen des Knochenmarks, Störungen der Lymphdrüsen, Hodgkins-Krankheit, Krebs der Haarzellen, Mundhöhlen- und Rachenkrebs, Lippenkrebs, Zungenkrebs, Mundkrebs, Rachenkrebs, Dünndarmkrebs, Colon-Rektumkrebs, Dickdarmkrebs, Rektumkrebs, Krebs des Gehirns und zentralen Nervensystems und Leukämie, ein.
  • Der Ausdruck „Erkrankung" oder „Zustand, die/der durch AKT vermittelt wird", wie hier verwendet, bedeuten jedwede Erkrankung oder anderen schädlichen Zustand, bei welchen bekannt ist, dass AKT eine Rolle spielt. Erkrankungen oder Zustände, die durch AKT vermittelt werden, schließen proliferative Störungen, Krebs und neurodegenerative Störungen ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
  • Zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen können auch pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen in Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung der vorstehend identifizierten Störungen verwendet werden.
  • Ein „pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet jedwedes pharmazeutisch verträgliche Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung. Besonders begünstigte Salze sind jene, welche die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen, wenn solche Verbindungen an einen Säuger (z.B. indem einer oral verabreichten Verbindung ermöglicht wird, einfacher in das Blut absorbiert zu werden) verabreicht werden, oder welche die Abgabe der Ausgangsverbindung an ein biologisches Kompartiment (z.B. das Gehirn oder Lymphdrüsensystem) relativ zu der Ausgangsspezies steigern.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen, ohne Einschränkung, Metallsalze ein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen jene ein, welche von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele von geeigneten Säuresalzen schließen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat ein. Andere Säuren wie Oxalsäure, welche selbst nicht pharmazeutisch verträglich sind, können bei der Herstellung von Salzen, welche als Zwischenprodukte beim Erhalten von erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen nützlich sind, verwendet werden.
  • Salze, welche von geeigneten Basen abgeleitet sind, schließen Alkalimetall- (z.B. Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-), Ammonium- und N+(C1-4-Alkyl)4-Salze ein. Diese Erfindung fasst auch die Quaternisierung von jedweden basischen Stickstoff-enthaltenden Resten der hier offenbarten Verbindungen ins Auge. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Träger, welche in diesen Arzneimitteln verwendet werden können, schließen Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine wie Serumalbumin des Menschen, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Teilglyceridgemische von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, auf Cellulose basierende Substanzen, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Wollfett ein.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Ausdruck „parenteral", wie hier verwendet, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Bevorzugt werden die Zusammensetzungen oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Steril injizierbare Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wässrig oder eine ölige Suspension sein. Diese Suspensionen können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Techniken unter Verwendung von geeigneten Dispergier- oder Netzmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, welche verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedwedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate sind bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen nützlich, so wie natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle wie Olivenöl oder Castoröl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein langkettiges Alkoholverdünnungsmittel oder Dispersionsmittel wie Carboxymethylcellulose oder ähnliche Dispergiermittel enthalten, welche im Allgemeinen bei der Formulierung von pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen, einschließlich Emulsionen und Suspensionen, verwendet werden. Andere im Allgemeinen verwendete grenzflächenaktive Mittel wie Tweens, Spans oder andere Emulgiermittel oder die Bioverfügbarkeit steigernde Mittel, welche im Allgemeinen bei der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Feststoff-, Flüssigkeits- oder anderen Dosierungsformen verwendet werden, können auch für die Zwecke der Formulierung verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral in jedweder oral verträglichen Dosierungsform, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen, verabreicht werden. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung schließen Träger, die im Allgemeinen verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden auch typischerweise zugegeben. Für orale Verabreichung in einer Kapselform schließen nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können auch bestimmte Süßungs-, Aroma- oder farbgebende Mittel zugegeben werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in der Form von Zäpfchen für rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Wirkstoffes mit einem geeigneten, nicht irritierenden Exzipienten, welcher bei Raumtemperatur fest ist, aber bei Rektaltemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, wobei der Arzneistoff freigesetzt wird, hergestellt werden. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole ein.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch topisch verabreicht werden, insbesondere, wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe einschließt, welche einfach durch topische Verabreichung zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Intestinaltrakts. Geeignete topische Formulierungen werden einfach für jeden/jedes dieser Bereiche oder Organe hergestellt.
  • Eine topische Verabreichung in den unteren Intestinaltrakt kann in einer rektalen Zäpfchenformulierung (siehe vorstehend) oder in einer geeigneten Einlaufformulierung bewirkt werden. Topisch-transdermale Pflaster können auch verwendet werden.
  • Für topische Verabreichungen können die Arzneimittel in einer geeigneten Salbe, welche den Wirkstoff suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren Trägern enthält, formuliert werden. Träger für topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, Emulgierwachs und Wasser ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Alternativ können die Arzneimittel in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, welche die Wirkstoffe suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten. Geeignete Träger schließen Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
  • Für ophthalmische Verwendung können die Arzneimittel als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-Wert eingestellter, steriler Salzlösung oder bevorzugt als Lösungen in isotonischer, pH-Wert eingestellter, steriler Salzlösung entweder mit oder ohne einem Konservierungsstoff wie Benzylalkoniumchlorid formuliert werden. Alternativ können für ophthalmische Verwendungen die Arzneimittel in einer Salbe wie Rohvaselin formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch durch ein nasales Aerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Techniken hergestellt und können als Lösungen in Salzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, absorptionsfördernden Mitteln zur Steigerung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenstoffen und/oder anderen herkömmlichen Solubilisierungs- oder Dispergiermitteln hergestellt werden.
  • Die Menge an ERK- oder AKT-Hemmstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosierungsform herzustellen, wird abhängig vom behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsweise variieren. Bevorzugt sollten die Zusammensetzungen so formuliert werden, dass eine Dosierung von zwischen ungefähr 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag des Hemmstoffes an einen Patienten verabreicht werden kann, der diese Zusammensetzungen erhält.
  • Es sollte auch selbstverständlich sein, dass ein spezielles Dosierungs- und Behandlungsschema für jedweden besonderen Patienten von einer Vielzahl an Faktoren, einschließlich der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, Verabreichungszeit, Ausscheidungsrate, Arzneistoffkombination und dem Urteil des behandelnden Arztes und der Schwere der besonderen Erkrankung, die behandelt wird, abhängen wird. Die Menge des Hemmstoffes wird auch von der besonderen Verbindung in der Zusammensetzung abhängen.
  • Die erfindungsgemäßen Kinasehemmstoffe oder Arzneimittel davon können auch in Zusammensetzungen zum Beschichten einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung wie Prothesen, künstlicher Klappen, Gefäßtransplantate, Stents und Katheter eingebracht werden. Gefäßstents wurden zum Beispiel zum Überwinden von Restenose (Wiederannäherung der Gefäßwand nach einer Verletzung) verwendet. Jedoch riskieren Patienten, welche Stents oder andere implantierbare Vorrichtungen verwenden, Gerinnselbildung oder Thrombocytenaktivierung. Diesen nicht gewollten Wirkungen kann vorgebeugt werden oder diese können eingeschränkt werden durch Vorbeschichten der Vorrichtung mit einer Zusammensetzung, welche einen Kinasehemmstoff umfasst. Geeignete Beschichtungen und die allgemeine Herstellung von beschichteten implantierbaren Vorrichtungen werden in den US-Patenten 6,099,562; 5,886,026 und 5,304,121 beschrieben. Die Beschichtungen sind typischerweise biokompatible polymere Materialien wie ein Hydrogelpolymer, Polymethyldisiloxan, Polycaprolacton, Polyethylenglykol, Polymilchsäure, Ethylenvinylacetat und Gemische davon. Die Beschichtungen können gegebenenfalls weiter durch eine geeignete Deckschicht aus Fluorsilikon, Polysacchariden, Polyethylenglykol, Phospholipiden oder Kombinationen davon beschichtet werden, um der Zusammensetzung kontrollierte Freisetzungscharakteristika zu verleihen. Implantierbare Vorrichtungen, welche mit einem erfindungsgemäßen Kinasehemmstoff beschichtet sind, sind eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung von einem der vorstehend beschriebenen Arzneimittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung eines Zustandes, welcher durch ERK oder AKT vermittelt wird, bereit. Der Ausdruck „Patient", wie hier verwendet, bedeutet ein Tier, bevorzugt einen Säuger und am stärksten bevorzugt einen Menschen.
  • Bevorzugt wird das Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung eines Zustandes, welcher ausgewählt ist aus Krebsarten wie Brustkrebs, Colonkrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Krebs des Gehirns, Urogenitaltraktkrebs, Krebs des Lymphdrüsensystems, Magenkrebs, Kehlkopfkrebs und Lungenkrebs, einschließlich Lungenadenokarzinom und Kleinzellenlungenkrebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, Kardiomegalie, Alzheimer-Erkrankung, cystischer Fibrose und Viruserkrankung oder jedweder spezifischen Erkrankung oder Störung, welche vorstehend beschrieben wird, verwendet.
  • Abhängig von dem besonderen durch ERK oder AKT vermittelten Zustand, welcher behandelt oder welchem vorgebeugt wird, können zusätzliche therapeutische Wirkstoffe, welche normalerweise zur Behandlung oder Vorbeugung dieses Zustandes verabreicht werden, zusammen mit den erfindungsgemäßen ERK- oder AKT-Hemmstoffen verabreicht werden. Zum Beispiel können chemotherapeutische Wirkstoffe oder andere antiproliferative Wirkstoffe mit den erfindungsgemäßen Hemmstoffen kombiniert werden, um proliferative Erkrankungen und Krebs zu behandeln. Beispiele von bekannten chemotherapeutischen Wirkstoffen schließen Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluoruracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platinderivate ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
  • Andere Beispielen von therapeutischen Wirkstoffen, mit denen die erfindungsgemäßen Hemmstoffe auch kombiniert werden können, schließen ohne Einschränkung entzündungshemmende Wirkstoffe wie Corticosteroiden, TNF-Blocker, IL-1 RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin; immunmodulatorische und immunsuppressive Wirkstoffe wie Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat, Mofetil, Interferonen, Corticosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin und Sulfasalazin; neurotrophe Faktoren wie Acetylcholinesterasehemmstoffe, MAO-Hemmstoffe, Interferone, Anticonvulsiva, Ionenkanalblocker, Riluzol und Antiparkinsonwirkstoffe; Wirkstoffe zur Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung wie Betablocker, ACE-Hemmstoffe, Diuretika, Nitrate, Calciumkanalblocker und Statine; Wirkstoffe zur Behandlung von Lebererkrankung wie Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und Wirkstoffe gegen Viren; Wirkstoffe zur Behandlung von Blutstörungen wie Corticosteroide, Wirkstoffe gegen Leukämie und Wachstumsfaktoren; Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes wie Insulin, Insulinanaloga, alpha-Glucosidasehemmstoffe, Biguanide und Insulinsensibilisatoren; und Wirkstoffe zur Behandlung von Immunschwächeerkrankungen wie gamma-Globulin ein.
  • Diese zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffe können getrennt, als Teil eines Mehrfachdosierungsschemas von der Kinasehemmstoff-enthaltenden Zusammensetzung verabreicht werden. Alternativ können diese Wirkstoffe Teil einer Einzeldosierungsform, zusammengemischt mit dem Hemmstoff in einer einzigen Zusammensetzung sein.
  • Damit diese hier beschriebene Erfindung vollständiger verstanden wird, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Es soll als selbstverständlich angesehen werden, dass diese Beispiele nur für veranschaulichende Zwecke sind und nicht als für diese Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend ausgelegt werden sollen.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Verbindungen der Formel II-A wurden in einer parallelen Art in der folgenden Weise, wie in vorstehend gezeigtem Schema I gezeigt, hergestellt. In Schritt (a) wurde eine Reihe von getrennten Friedel-Crafts-Zwischenprodukten 2 aus 2-Trichloracetylpyrrol (1) durch Behandeln einer konzentrierten Lösung des Pyrrols (1 Äquivalent) und des geeigneten Acylchlorids (1 Äquivalent) mit AlCl3 (1 Äquivalent) in minimalem Dichlorethan bei 25°C hergestellt. Nach 1 Stunde wurde die resultierende Aufschlämmung durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei Verbindungen der Formel 2 erhalten wurden.
  • In Schritt (b) wurde jede Verbindung 2 zuerst in DMF gelöst. Eine getrennte Lösung von 1,2 Äquivalenten von jedem von sechs Aminen 3 in DMF wurde auch hergestellt. Unter Verwendung einer Bohden-Parallelsynthetisiervorrichtung wurde jede Verbindung 2 mit jedem Amin 3 behandelt. Die Umsetzungen wurden bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden durchgeführt, dann in Vakuum konzentriert, um Verbindungen der Formel 4 zu erhalten.
  • In Schritt (c) wurden die Konzentrate der Verbindung 4 in THF gelöst. Unter Verwendung der Bohden-Parallelsynthetisiervorrichtung wurde jede Verbindung 4 dann mit einer Lösung von (Me2N)2CH-O-t-Bu (10 Äquivalente) in THF behandelt. Die resultierenden Gemische wurden wieder bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt, dann in Vakuum konzentriert, wobei Verbindungen der Formel 5 erhalten wurden.
  • In Schritt (d) wurden die Konzentrate von Verbindung 5 zuerst in Ethanol gelöst. Unter Verwendung der Bohden-Parallelsynthetisiervorrichtung wurde jede Verbindung 5 mit K2CO3 (2 Äquivalente) und H2NOH·HCl (2,0 Äquivalente) behandelt. Die resultierenden Gemische wurden bei Rückfluss für 12 Stunden gerührt, dann in Vakuum konzentriert, wobei Verbindungen der Formel 6 erhalten wurden.
  • Jede Verbindung wurde durch präparative HPLC (Gilson) an einer C18-Umkehrphasensäule, welche mit einem Gradienten von 10 bis 90% MeCN (0,1% TFA) in Wasser über 15 Minuten eluiert wurde, gereinigt. Die Charakterisierungsdaten für diese Verbindungen sind in Tabelle 5 nachstehend zusammengefasst und schließen LC/MS-, HPLC- und 1H-NMR-Daten ein.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, ist das HPLC-Verfahren, welches zur Bestimmung der Retentionszeit verwendet wird, wie folgt: man ließ über eine YMC ODS-AQ 55 120A-Säule mit einer Größe von 3,0 × 150 mm einen Gradienten von Wasser:MeCN, 0,1% TFA (95:5 → 0:100) über 15 Minuten bei 1 ml/min und 214 nm laufen.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „Rt" die Retentionszeit in Minuten, welche für die Verbindung unter Verwendung des HPLC-Verfahrens, wie gezeigt, erhalten wird.
  • Wo verwendbar, sind die 1H-NMR-Daten auch in Tabelle 5 nachstehend zusammengefasst, wobei „Y" zeigt, dass 1H-NMR-Daten verfügbar sind, wobei gefunden wurde, dass sie mit der Struktur übereinstimmen. Die Verbindungsnummern entsprechen den in Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungsnummern. Tabelle 5. Charakterisierungsdaten für ausgewählte Verbindungen
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
  • Beispiel 2
  • ERK-Hemmtest:
  • Die Verbindungen wurden auf die Hemmung von ERK2 durch einen spektrophotometrischen gekoppelten Enzymtest (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249) getestet. In diesem Test wurde eine feste Konzentration an aktiviertem ERK2 (10 nM) mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung in DMSO (2,5%) für 10 min bei 30°C in 0,1 M HEPES-Puffer, pH-Wert 7,5, welcher 10 mM MgCl2, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 150 μg/ml Pyruvatkinase, 50 μg/ml Lactatdehydrogenase und 200 μM Erktidpeptid enthielt, inkubiert. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von 65 μM ATP gestartet und die Abnahmerate der Extinktion bei 340 nm beobachtet. Die Prozenthemmwerte wurden bei einer Hemmstoffkonzentration von 10 μM bestimmt.
  • Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der Aktivität von ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen bei dem ERK2-Hemmtest. Die Verbindungsnummern entsprechen den Verbindungsnummern in Tabelle 1. Die Verbindungen mit einer Aktivität, welche als „A" bezeichnet wird, stellten einen prozentualen Hemmwert von über 60% bereit; Verbindungen mit einer Aktivität, welche als „B" bezeichnet wird, stellten einen prozentualen Hemmwert zwischen 30 und 60% bereit; und Verbindungen mit einer Aktivität, welche als „C" bezeichnet wird, stellten einen prozentualen Hemmwert von weniger als 30% bereit. Tabelle 6. ERK2-Hemmaktivität von ausgewählten Verbindungen
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
  • Beispiel 3
  • AKT3-Hemmtest:
  • Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit zur Hemmung von AKT3 unter Verwendung eines gekoppelten Enzymstandardtests (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249) durchgemustert. Die Tests wurden in einem Gemisch von 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT und 1,5% DMSO durchgeführt. Die Substratendkonzentrationen in dem Test waren 170 μM ATP (Sigma Chemicals) und 200 μM Peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Tests wurden bei 30°C und 45 nM AKT3 durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Puffervorratstestlösung wurde hergestellt, welche alle die vorstehend aufgelisteten Reagenzien enthielt, mit der Ausnahme von AKT3, DTT und der Testverbindung von Interesse. 56 μl der Vorratslösung wurden in eine Platte mit 384 Vertiefungen gegeben, gefolgt von der Zugabe von 1 μl einer 2 mM DMSO-Vorratslösung, welche die Testverbindung (Verbindungsendkonzentration 30 μM) enthielt. Die Platte wurde für ungefähr 10 Minuten bei 30°C vorinkubiert und die Umsetzung wurde durch die Zugabe von 10 μl Enzym (Endkonzentration 45 nM) und 1 mM DTT initiiert. Die Umsetzungsraten wurden unter Verwendung eines BioRad Ultramark-Plattenlesegeräts (Hercules, CA) über eine Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C erhalten.
  • Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse der Aktivität von ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen in dem AKT3-Hemmtest. Die Verbindungsnummer entsprechen den Verbindungsnummern in Tabelle 1. Verbindungen mit einer Aktivität, welche als „A" bezeichnet wird, stellten einen prozentualen Hemmwert von über 30% bereit; Verbindungen mit einer Aktivität, welche als „B" bezeichnet wird, stellten einen prozentualen Hemmwert zwischen 20 und 30% bereit; und Verbindungen mit einer Aktivität, welche als „C" bezeichnet wird, stellten einen prozentualen Hemmwert von weniger als 20% bereit. Alle prozentualen Hemmwerte wurden bei einer Hemmstoffkonzentration von 30 μM bestimmt. Tabelle 7. AKT3-Hemmaktivität von ausgewählten Verbindungen
    Figure 00530001
    Figure 00540001
  • Obwohl wir eine Anzahl von erfindungsgemäßen Ausführungsformen beschrieben haben, ist es ersichtlich, dass unsere Grundbeispiele verändert werden können, um andere Ausführungsformen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren verwenden, bereitzustellen. Deshalb wird man erkennen, dass der Umfang dieser Erfindung vielmehr durch die angefügten Patentansprüche definiert werden soll als durch die speziellen Ausführungsformen, welche durch Beispiel dargestellt wurden.

Claims (32)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00550001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R1 ausgewählt ist aus R5, Fluor, N(R5)2, OR, NRCOR, CON(R5)2, SO2R, NRSO2R oder SO2N(R5)2; T und Q jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einer Valenzbindung oder einer gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkylidenkette, welche gegebenenfalls substituiert ist, und wobei ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffatome der Kette gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- oder -NHSO2- ersetzt sind; jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen; R2 ausgewählt ist aus CN, Fluor oder einem gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, einem acyclischen aliphatischen Rest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einem cyclischen aliphatischen Rest mit vier bis zehn Kohlenstoffatomen; wobei R2 bis zu einem L-W-Substituenten und bis zu drei R8-Substituenten aufweist; L eine C1-6-Alkylidenkette ist, welche gegebenenfalls substituiert ist, und wobei bis zu zwei Methyleneinheiten von L gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2NH- oder -NHSO2- ersetzt werden; W ausgewählt ist aus R9, CH(R9)2, CH(R9)N(R9)2 oder N(R9)2; R3 ausgewählt ist aus R, OH, OR, N(R)2, Fluor oder CN; R4 ausgewählt ist aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder zwei Reste R5 am gleichen Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden können, um einen vier- bis achtgliedrigen Ring mit ein bis drei Heteroatomen zu bilden; jeder Rest R6 unabhängig ausgewählt ist aus R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7; y 0 bis 6 ist; jeder Rest R7 ein gegebenenfalls substituierter Rest ist, welcher unabhängig ausgewählt ist aus R, Aryl, Aralkyl, Aralkoxy, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkoxy, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl oder Alkoxycarbonyl; jeder Rest R8 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -R', -OR', -SR', -NO2, -CN, -N(R5)2, -NRC(O)R', -NRC(O)N(R5)2, -NRCO2R', -NRNRC(O)R', -NRNRC(O)N(R5)2, -NRNRCO2R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -S(O)2R', -SO2N(R5)2, -S(O)R', -NRSO2N(R5)2, -NRSO2R', -C(=S)N(R5)2 oder -C(=NH)N(R5)2; wobei jeder Rest R' unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus einem aliphatischen Rest, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Phenyl; und jeder Rest R9 unabhängig ausgewählt ist aus R5, R8 oder einem gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus Aryl, Aralkyl, Aralkoxy, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung eine oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus (a) Q ist -CO-, -CO2- oder -CONH-; (b) T ist eine Valenzbindung, -NHC(O)- oder -NHCH2-; (c) R1 ist Wasserstoff oder NHR; (d) R2 ist ein gegebenenfalls substituierter Arylring mit bis zu einem L-W-Substituenten und bis zu drei R8-Substituenten; (e) W ist ausgewählt aus R9, CH(R9)2, CH(R9)N(R9)2 oder N(R9)2; (f) R3 ist ein Wasserstoffatom; (g) R4 ist ausgewählt aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; (h) R6 ist R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7; und (i) R7 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei: (a) Q für -CO-, -CO2- oder -CONH- steht; (b) T eine Valenzbindung, -NHC(O)- oder -NHCH2- ist; (c) R1 ein Wasserstoffatom oder NHR ist; (d) R2 ein gegebenenfalls substituierter Arylring mit bis zu einem L-W-Substituenten und bis zu drei R8-Substituenten ist; (e) W ausgewählt ist aus R9, CH(R9)2, CH(R9)N(R9)2 oder N(R9)2; (f) R3 ein Wasserstoffatom ist; (g) R4 ausgewählt ist aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; (h) R6 für R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7 steht; und (i) R7 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3 mit der Formel:
    Figure 00580001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus (a) Q ist -CO-, -CO2- oder -CONH-; (b) T ist eine Valenzbindung, -NHC(O)- oder -NHCH2-; (c) R2 ist ein gegebenenfalls substituierter Arylring mit bis zu einem L-W-Substituenten und bis zu drei R8-Substituenten; (d) R3 ist ein Waserstoffatom; (e) R4 ist ausgewählt aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; (f) R6 ist R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7; und (g) R7 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei: (a) Q für -CO-, -CO2- oder -CONH- steht; (b) T eine Valenzbindung, -NHC(O)- oder -NHCH2- ist; (c) R2 ein gegebenenfalls substituierter Arylring mit bis zu einem L-W-Substituenten und bis zu drei R8-Substituenten ist; (d) R3 ein Wasserstoffatom ist; (e) R4 ausgewählt ist aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; (f) R6 für R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7 steht; und (g) R7ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00590001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei die Verbindung eines oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus (a) Q ist -CO-, -CO2- oder -CONH-; (b) R1 ist ein Wasserstoffatom oder NHR; (c) W ist ausgewählt aus R9, CH(R9)2, CH(R9)N(R9)2 oder N(R9)2; (d) R3 ist ein Wasserstoffatom; (e) R8 ist Halogen, -R', -OR', -SR', -NO2, -CN oder -N(R5)2; (f) R4 ist ausgewählt aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; (g) R6 ist R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7; und (h) R7 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei: (a) Q für -CO-, -CO2- oder -CONH- steht; (b) R1 ein Wasserstoffatom oder NHR ist; (c) W ausgewählt ist aus R9, CH(R9)2, CH(R9)N(R9)2 oder N(R9)2; (d) R3 ein Wasserstoffatom ist; (e) R8 Halogen, -R', -OR', -SR', -NO2, -CN oder -N(R5)2 ist; (f) R4 ausgewählt ist aus -R6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2 oder -NR6(CH2)yN(R6)2; (g) R6 für R5, -(CH2)yCH(R7)2 oder -(CH2)yR7 steht; und (h) R7 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus einer Verbindung der Formel II-A, wobei T-R2 und Q-R4 der Tabelle 1 zu entnehmen sind:
    Figure 00600001
    Tabelle 1
    Figure 00600002
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    einer Verbindung der Formel III-A, wobei R1 und R3 Wasserstoff sind und T-R2 und Q-R4 der Tabelle 2 zu entnehmen sind:
    Figure 00740001
    Tabelle 2
    Figure 00740002
    einer Verbindung der Formel IV-A, wobei R3 Wasserstoff ist und R, T-R2 und Q-R4 aus der Tabelle 3 zu entnehmen sind:
    Figure 00750001
    Tabelle 3:
    Figure 00750002
    Figure 00760001
    einer Verbindung der Formel V-A, wobei R3 Wasserstoff ist und R1,
    Figure 00770001
    und Q-R4 der Tabelle 4 zu entnehmen sind:
    Figure 00770002
    Tabelle 4
    Figure 00770003
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
  11. Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, weiterhin umfassend einen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff.
  13. Verfahren zur Hemmung von ERK- oder AKT-Aktivität in einer biologischen Probe, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens der biologischen Probe mit einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder einer Zusammensetzung umfassend diese Verbindung.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung bei einem Patienten, die durch ERK vermittelt wird.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei das Medikament weiterhin einen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff umfaßt.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung bei einem Patienten, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, kardiovaskulärer Erkrankung, Alzheimer-Erkrankung, cystischer Fibrose, Viruserkrankung, Autoimmunkrankheiten, Atherosklerose, Restenose, Psoriasis, allergischen Störungen, Entzündung, neurologischen Störungen, hormonbedingter Erkrankung, Zuständen in Verbindung mit Organtransplantation, Immunschwächeerkrankungen, destruktiven Knochenerkrankungen, proliferativen Störungen, Infektionserkrankungen, Zuständen in Zusammenhang mit dem Absterben von Zellen, thrombininduzierter Thrombozytenaggregation, chronischer myelogener Leukämie (CML), Lebererkrankung oder pathologischen Immunzuständen, die eine T-Zell-Aktivierung einschließen.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Erkrankung Krebs ist.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei der Krebs ausgewählt ist aus Brustkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Prostatakrebs, Hodenkrebs, Urogenitaltraktkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kehlkopfkrebs, Glioblastom, Neuroblastom, Magenkrebs, Hautkrebs, Keratoakanthom; Lungenkrebs, epidermalem Karzinom, Großzellenkarzinom, Kleinzellenkarzinom, Lungenadenokarzinom, Knochenkrebs, Darmkrebs, Adenom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Adenokarzinom; Schilddrüsenkrebs; Follikelkarzinom, undifferenziertem Karzinom, Papillenkarzinom; Seminom; Melanom; Sarkom; Blasenkarzinom; Leber- und Gallengangkarzinom; Nierenkarzinom; Störungen des Knochenmarks, Störungen der Lymphdrüsen, Hodgkins-Krankheit, Krebs der Haarzellen; Mundhöhlen- und Rachenkrebs, Lippenkrebs, Zungenkrebs, Mundkrebs, Rachenkrebs, Dünndarmkrebs, Darm- und Rektumkrebs, Dickdarmkrebs, Krebs des Gehirns und zentralen Nervensystems oder Leukämie.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 17 oder 18, wobei das Medikament weiterhin einen chemotherapeutischen Wirkstoff umfaßt.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Erkrankung eine Autoimmunerkrankung ist.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus Psoriasis, SLE-Lupus, cystischer Fibrose oder Zuständen, die mit Organtransplantation in Verbindung stehen.
  22. Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei die Erkrankung eine neurodegenerative Erkrankung ist.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 22, wobei die neurodegenerative Erkrankung ausgewählt ist aus Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, ALS, Epilepsie und Krampfanfällen, Huntington-Krankheit oder Schlaganfall.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Erkrankung eine kardiovaskuläre Erkrankung ist.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei die kardiovaskuläre Erkrankung ausgewählt ist aus Restenose, Kardiomegalie, Artherosklerose, Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz.
  26. Verwendung gemäß Anspruch 24 oder 25, wobei das Medikament weiterhin einen therapeutischen Wirkstoff zur Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung umfaßt.
  27. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Erkrankung eine entzündliche Erkrankung ist.
  28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei die entzündliche Erkrankung ausgewählt ist aus Asthma, rheumatoider Arthritis oder atopischer Dermatitis.
  29. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Erkrankung eine Lebererkrankung ist.
  30. Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei die Lebererkrankung ausgewählt ist aus Hepatomegalie oder hepatischer Ischämie.
  31. Zusammensetzung zur Beschichtung einer implantierbaren Vorrichtung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen Träger, welcher zur Beschichtung der implantierbaren Vorrichtung geeignet ist.
  32. Implantierbare Vorrichtung, welche mit einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 31 beschichtet ist.
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