UA52698C2 - Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents
Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA52698C2 UA52698C2 UA99042300A UA99042300A UA52698C2 UA 52698 C2 UA52698 C2 UA 52698C2 UA 99042300 A UA99042300 A UA 99042300A UA 99042300 A UA99042300 A UA 99042300A UA 52698 C2 UA52698 C2 UA 52698C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- compound according
- alkyl
- hydrogen
- differs
- Prior art date
Links
- -1 2-amino carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 130
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- STWRQBYJSPXXQE-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(sulfanylmethyl)phenyl]methanethiol Chemical group SCC1=CC(CS)=CC(CS)=C1 STWRQBYJSPXXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 abstract description 19
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 abstract description 19
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 11
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 244000025012 Spondias pinnata Species 0.000 description 9
- 235000005658 Spondias pinnata Nutrition 0.000 description 9
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical group O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJTFZONAUNJXEC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)ONC1=O QJTFZONAUNJXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- UVXYNACCCGVAGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxy-4-methyl-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1ON=C(OC)C=1C UVXYNACCCGVAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCRWLJMWQRTFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1ONC(=O)C=1C MTCRWLJMWQRTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRABDFMAJHJCGR-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NOC(C(O)=O)=C1C HRABDFMAJHJCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- UDIVTMFSIPMRAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-4-methyl-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1ON=C(OCC)C=1C UDIVTMFSIPMRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVSBZQVLQWZJDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(bromomethyl)-3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1ON=C(OCC)C=1CBr UVSBZQVLQWZJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWLHHCGAUCRMGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(bromomethyl)-3-methoxy-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1ON=C(OC)C=1CBr UWLHHCGAUCRMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQBVORPSUQHME-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1N=C(OCC)C(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1C(=O)OCC CQQBVORPSUQHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FCFWEOGTZZPCTO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3,6-dimethoxy-2-propan-2-yl-2,5-dihydropyrazine Chemical compound COC1=N[C@@H](C(C)C)C(OC)=NC1 FCFWEOGTZZPCTO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- MCCCJBNRMFLROD-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NO1 MCCCJBNRMFLROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCOC1=C(OCC)C(=O)C1=O DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMBULJTXVBMPL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCOC1=C(N)C(=O)C1=O RMMBULJTXVBMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAFVEJBFCGDCRA-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-1,2-oxazole-5-carbonitrile Chemical compound CCOC1=NOC(C#N)=C1C BAFVEJBFCGDCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOSZIZURGAVQU-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CCOC1=NOC(C(N)=O)=C1C QFOSZIZURGAVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVRFYBAWHOIIX-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-5-(1-trityl-1,2,4-triazol-3-yl)-1,2-oxazole Chemical compound CCOC1=NOC(C2=NN(C=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C JWVRFYBAWHOIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRWHHRVIVIAKL-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-5-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)-1,2-oxazole Chemical compound CCOC1=NOC(C2=NNC=N2)=C1C VZRWHHRVIVIAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLLNWAYELJWKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=NOC(C(O)=O)=C1CN KBLLNWAYELJWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMCLIBWYKFYNQ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-oxazole Chemical compound BrCC=1C=NOC=1 BTMCLIBWYKFYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZONIOMAQDJHAMR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxy-1,2-oxazole Chemical compound CCOC1=NOC(C=2OCC(C)(C)N=2)=C1CBr ZONIOMAQDJHAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHWFNFITHSPBSR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2-oxazole Chemical group CC=1C=NOC=1 VHWFNFITHSPBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTVMIDLZDRJTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxy-4-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CCOC1=NOC(C=2OCC(C)(C)N=2)=C1C FWTVMIDLZDRJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIGULFOLOKZJT-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-methoxy-4-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC=1ON=C(OC)C=1C QUIGULFOLOKZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 101001006370 Actinobacillus suis Hemolysin Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 102100036238 Dihydropyrimidinase Human genes 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- APSWOJMAEOZTDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dimethyl-3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1ON(C)C(=O)C=1C APSWOJMAEOZTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000501 nonneurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000005375 primary alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008293 synaptic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011514 vinification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщених 2-амінокарбонових кислот та їхні сірковмісні аналоги загальної формули (І) або (II) , (I) , (II) , (III) де R1 це алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалк(ен)іл, циклоалк(ен)іл-алк(ен/ін)іл або необов’язково заміщений феніл-алк(ен/ін)іл; А є зв’язок або вуглеводнева спейсерна група; В є група -CRa(NRbRc)-COOR5, де Ra-Rc є, незалежно, водень або алкіл, і R5 має такі самі значення, що і Ri, або є півалоїлоксиметил, або В є група формули (III), де R2, R3 та R4 вибирають незалежно з водню, неароматичної вуглеводневої групи, феніл- і тієнілалкіла, і гетероаліфатичної групи, або R3 та R4 з’єднуються, наслідком чого є алкіленова, алкеніленова або алкініленова група, або R4 та R2 з’єднуються з утворенням алкіленової, алкеніленової або алкініленової групи, необов’язково заміщеної гідрокси або метилом, або з утворенням групи СН2-O-СН2; Е є СООR6, де R6 має такі самі значення, що і R5, або Е є тетразоліл або триазоліл; Χ є О або S; Υ є О або S; які є лігандами рецепторів для збуджувальних амінокислот (ЕАА), зокрема, АМРА- та/або NMDA-рецепторів, корисними при лікуванні церебральної ішемії, хвороби Гентінгтона, епілептичних порушень, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, шизофренії, болю, депресії або страху.
Description
Цей винахід відноситься до нового класу похідних З-алкоксиіїзоксазол-4-іл)узаміщених -2- амінокарбонових кислот та їхніх сірковмісних аналогів. Ці сполуки є лігандами рецепторів для збуджувальних амінокислот(ЕАА), зокрема, лігандами рецепторів для АМРА та/або ММРА, корисними при лікуванні церебральної ішемії, хвороби Гентінгтона, епілептичних порушень, хвороби Паркінсона, хвороби
Альцгеймера, шизофренії, болю, депресії та страху.
В результаті широких досліджень в останні три десятиріччя механізмів збудження в центральній нервовій системі(ЦНе) тепер існує єдина думка, що (3)-глутамат(Сі0) є головним ЕАА-нейротрансмітером в ЦНС (і одде, 0., Ехсйаюгу Атіпо Асідз іп Неайй апа Оізеазе. у. УМіІєу 5 бопв: Спіспезіег, 1988; МНеаї, Н.,
Тпотвгоп, А., Ехсйпаюгу Атіпо Асідз апа Зупаріїс Тгапетіввіоп. Асадетіс Ргевв: І опдоп, 1991; Меїдгит, В. 5,
Ехснаюгу Атіпо Асіаз Апіадопівзів. Віаскмєї! Зеї Рибрі.: Охюога, 1991; Кгодздаага-І агзеп, Р., Напзеп, 9. ..,
Ехспагту Атіпо Асійз Несеріоїв: ЮОевзідп ої Адопібї апа Апіадопівів. Е. Нопмуоой: СпПіспезієг, 1992)
Нейротрансмісія, що управляється Сіи, опосередкується великою кількістю рецепторів, що поділяються по меншій мірі на чотири різні сімейства рецепторів, що називаються класами рецепторів для ММОА, АМРА, каїнової кислоти і метаботропними рецепторами (Мопаднап, О. Т., еї а)., Апп. Рем. РІПагтасої. Тохісої., 1989, 29, 365 - 402; МаїкКіпв, у. С., Кгодздаага-І агзеп, Р., Нопоге, Т., Тгепаз Рпаптасої. Осі., 1990, І 25 - 33;
Зітоп, В. Р., Ехсіаюгу Атіпо Асіаз. Тнієте Мей. Рибі. Мем Моїк, 19921.
Існує вагоме свідчення, що підтримує точку зору, що надмірне збудження, опосередковане ЕАА- рецепторами ("ексцитотоксичність"), є дуже важливим фактором при церебральній ішемії після емболії, травми голови, асфіксії, субарахноїдальної кровотечі, зупинки серця і інших ситуацій | одде, О0., 1988, див. вище; МеїЇдгпт, В. 5., 1991, див. вище). На тваринних моделях показано, що пошкодження, які викликані різноманітними ішемічними станами, можна загальмувати шляхом введення С1и-антагоністів. Таким чином, хоча відносне значення різноманітних ЕАА-рецепторів у явищах, що лежать в основі ішемічних інсультів, неясно, сходяться в думці, що антагоністи ЕАА-рецепторів є потенційними лікувальними засобами при таких станах.
Результати, що накопичуються, одержувані на різних напрямах нейрохімічних і фармакологічних досліджень, наводять на думку, що зруйновані ЕАА-рецепторні механізми, певно, включаючи "ексцитотоксичність", грають деяку роль при хворобі Гентінгтона (Моишпо, А. В. єї а!., 5сіепсе, 1988, 241, 981 - 983), епілептичних порушеннях (Кгодздаага-Іагзеп, Р., Напгееп, 9. 9., 1992, див. Вище), хвороби
Паркінсона (Кіоскдеїйпег, Т., ТигеКі, Ї., Тгтепавз. Меийгозсі., 1989, 12, 285 - 286) і хвороби Альцгеймера
Сгеєпатуге, 9. Т., Магадов, МУ. Е., Сегебгомазс. Вгаїп. Меїаб. Веу., 1993, 5, 61 - 94; Егапсів, Р. Т., єї аї., у.
Мешигоспет. 1993, 60, 1589 - 1604).
Крім того, центральні ЕАА-рецептори можуть брати участь в синаптичних механізмах, що лежать в основі шизофренії |Неупоїд5, С Р., Ттепаз. Рпаптасої. 5сі., 1992, 13, 116 - 121), болю та страху |Оге/ег, »., в Ехсіїаюгу Атіпо Асіаз Несеріоге: Оевідп ої Адопівів апа Апіадопівів (Едв». Кгодздаага-і агзеп, Р., Напгеп,
У. У.) Е. Нопмоса: Спіспезіег 1992рр. 352 - 375) і депресії |Т"иПаз, А., ЗКоїпіск, Р., Еиг. У. Рнаптасої, 1990, 185, 1 - 10, ії Ту"шав еї аї., Ешиг. У. Рпаптасої!., 1991, 203, 379 - 385). Так, виявляється, що понижена функція
ЕАА-рецепторів відіграє деяку роль, наприклад, при шизофренії (Оеєцівси, 5. І., єї аї., Сіїп. Меигорнагтасої., 1989, 12, 1 - 13) і деяких клінічних симптомах, що виявляються при хворобі Альцгеймера (Стеєпатуге, 5.
Т., еї а. Ргод. Мешйго-РзуспорНаптасої. 5 ВіоЇ. Рвуспіаї, 1988, 12, 421 - 430) Можливо, що "ексцитотоксичність", також як і гіпоактивність ЕАА, включаються в складні механізми, зв'язані з хворобою
Альцгеймера (Сгеєпатуге, .). Т., 1988, дивися вище; Сгеєпатуге у. Т., Магадов, МУ. Е., 1993, дивися вище).
Відповідно, вважається, що ліганди ЕАА-рецепторів корисні при лікуванні церебральної ішемії, хвороби
Гентінгтона, епілептичних порушеннях, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, страху, шизофренії, депресії і болю.
Більшість випробуваних досі агоністів ЕАА-рецепторів показують більш-менш явну нейротоксичність на модельних системах, і, отже, клінічне застосування таких сполук може бути обмеженим (Сагіззоп, М.,
Сапввоп, А., Тгтепаз. Меийговсі., 1990, 13, 272 - 276; ММПейе, 9., Ваївіег, А. І., І еапаєг 9). О., Тгепав.
РНагтасої. З5сі., 1990, 11, 423 - 4281.
З іншого боку, для терапії можуть представляти інтерес часткові ЕАА-агоністи, що показують підхожий баланс агонізму і антагонізму, пор. наведені вище показання |Сгеєпатугє, у. Т., 1988, дивися вище;
Спіізіепзеп, І. Т., еї аі., Ого. Оев. Овєі., 1989, 5, 57 - 71; Егапсів, Р. Т., єї аі., 9). Мейгоспет., 1993, 60, 1589 - 1604). Часткові агоністи можуть, в силу свого профілю антагоністів ЕАА, показувати терапевтично корисний нейрозахист і, в той же час, бути достатньо агоністичними, щоб запобігати повному блокуванню нейротрансмісії, опосередкованій рецептором для визначення ЕАА.
Є повідомлення, що АТРА - бБ-трет-бутильний аналог АМРА ((Н5)-2-аміно-3-(З-гідрокси-5- метилізоксазол-4-іл)упропіонова кислота) системно активний, хоч немає повідомлень про нейротоксичну дію на тваринах (Огпвієїп, Р. Ї., єї аіЇ., У. Мей. Спет., 1993, 36, 2046 - 2048; І ашгідвеп, 9., Нопоге, Т.,
Кгодздаага-їі агзеп. Р., 9). Мед. Спет.г 1985, 28, 668 - 6721.
Виявлено, що подібно самій АМРА, ряд моно- і біциклічних аналогів АМРА показують селективну агоністичну дію у відношенні АМРА-рецепторів ІНапзеп, 4). 9., Ктодздаага-і агзеп, Р., Мед. Нез. Нему., 1990, 10, 55 - 94; Кгодздаага-І аггеп, Р., Напзеп .). у., 1992, дивися вище). Один з таких аналогів - (А5)-2-аміно-3- (З-гідрокси-5-фенілізоксазол-4-іл)упропіонова кислота(АРРА), в якому метильна група АМРА замінена фенільною групою, показує слабкий, але унікальний профіль часткового агоніста |Снгізієпгеп, І. Т., еї аї., 1989, дивися вище).
АСРА ((А5)-2-аміно-3-(3З-карбоксиокси-5-метилізоксазол-4-іл)у-пропіонова кислота) описується як потужний агоніст АМРА-рецепторів (Маазеп, )., апа Ууопо, Е., 9). Мед. Спет., 1992, 35, 107 - 1111.
Крім того, в УМО-АТ 95012587 в якості лігандів ЕАА-рецепторів описується клас сполук (5-
арилізоксазол-4-іл) або (5-арилізотіазол-4-іл)узаміщених 2-амінокарбонових кислот.
Як видно з описаного вище, для лікування різноманітних згаданих вище хвороб надто бажані ненейротоксичні ліганди рецепторів для ЦНС-активних ЕАА, і, відповідно, предметом цього винаходу є такі нові лікарські засоби.
Суть виноходу.
Встановлено, що новий клас похідних (3-алкокси-ізоксазол-4-іл)узаміщених 2-амінокарбонових кислот і їхні сірковмісні аналоги є лігандами ЕАА-рецепторів, зокрема, лігандами АМРА- і/або ММОА-рецепторів.
Відповідно, цей винахід відноситься до нового класу сполук загальної формули І або ЇЇ
В 5-7 в -ї що ми о й
І або К, Пп де Ві є водень, Сі-в-алкіл, Сг-с-алкеніл, Со-в - алкініл, циклоалк(ен)іл, циклоалк(ен)іл-Сі-в-алю(ен/ін)іл або феніл-Сі-є алк(ен/ін)іл, причому фенільна група необов'язково заміщена СЕз, галогеном, Сі-в-алкілом або
Сі-в-алкокси;
А є зв'язок або спейсер, вибраний з Сі-в-алкілену, Со-єс"алкенілену, Со-в - алкінілену і циклоалкілену;
В є група -«Сна(МмАБАс)-СООН», де На-Нс є, незалежно, водень або Сі алкіл, і А5 має такі саме значення, що і Н1, або є півалоїлоксиметил, або В є група формули ІЇІЇ
Ге) 9) в3-М, и
Ве го де В», Ва і Ва вибирають незалежно з групи, що складається з водню, Сі-в - алкілу, Сг-в - алкенілу, Со-в - алкінілу, циклоалк(ен)ілу, циклоалк(ен)іл-Сі-в - алк(ен/ін)ілу, феніл-Сі-в - алкілу, тієніл-Сі-в-алкілу, і
Сі-в - алкілу, Со-в - алкенілу і Со-в - алкінілу, в яких один або декілька атомів вуглецю замінені на М, О та/або 5; або
Аз і Ви з'єднуються, наслідком чого є Со-в - алкілен, Со-в - алкенілен або Со-в - алкінілен або
Ви ії В2 з'єднуються з утворенням Сі-з-алкіленової, Сгоз-алкеніленової або Сг-з-алкініленової групи, необов'язково моно- або дизаміщеної гідрокси або метилом, або з утворенням групи СН2-О-СНег;
Е є СООН б, де Не має такі ж значення, що і Н5, або Е є тетразол-5-іл, 1,2,4-триазол-З-іл або 1,2,3- триазол-4-іл;
ХеєОабоб;уУ єо або 5; і їхніх фармацевтичне прийнятних солей.
В іншому аспекті винахід відноситься до способу отримання нових сполук формул І або ІІ.
Ще в одному своєму аспекті винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить нову сполуку формули І або ІІ разом з підхожим фармацевтичне прийнятним носієм або розріджувачем.
Ще в одному своєму аспекті винахід відноситься до застосування сполуки формули І або ІІ для отримання фармацевтичної композиції для лікування церебральної ішемії, хвороби Гентінгтона, епілептичних порушень, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, шизофренії, болю, депресії або страху.
Виявлено, що деякі сполуки даного винаходу є лігандами АМРА-рецепторів з афінністю при мікромолярних концентраціях, а деякі сполуки зв'язуються з рецепторами для ММОА. Крім того, виявлено, що деякі з сполук винаходу є агоністами, в той час як інші сполуки є антагоністами. Таким чином, сполуки винаходу корисні при лікуванні церебральної ішемії, хвороби Гентінгтона, епілептичних порушень, хвороби
Паркінсона, хвороби Альцгеймера, шизофренії, болю, депресії і страху. Сполуки, в яких Н5 та/або Не не є воднем, є проліками відповідних сполук, в яких Кб і Нє є водень.
Докладний опис винаходу.
Деякі з сполук загальних формул І або ІІ можуть існувати у вигляді їхніх оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери також охоплюються даним винаходом.
В загальних формулах І або І! термін "Сі-в-алкіл" визначений для позначення лінійної або розгалуженої алкільної групи з 1 - б атомами С, в тому числі таких як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2- метил-2-пропіл тощо. Подібним чином, Сго-залкеніл і Со-чалкініл позначають відповідні лінійні або розгалужені групи з 2 - 6 атомами С, а Сі-в-алкілен, Сго-є-алкенілен і Сго--алкінілен позначають такі лінійні або розгалужені двовалентні групи. Циклоалкіл позначає відповідну групу з З - 7 атомами вуглецю, а термін "Сі-в-алкокси" позначає відповідні групи, що містять Сі-в-алкільну, Сго-є"алкенільну або Сг-вуалкінільну групи, які зазначені вище.
Термін "алк(ен/ін)іл" означає, що група може представляти алкільну, алкенільну або алкінільну групу.
Термін "зв'язок" (при визначенні А) означає, що В може приєднуватися безпосередньо в положенні 4 ізоксазольного кільця.
Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.
Деякі з сполук загальної формули І або ІІ можуть існувати у вигляді фармацевтичне прийнятних солей, які також охоплюються даним винаходом.
Солі сполук загальної формули І або ІІ є солями, утвореними з нетоксичними органічними кислотами, наприклад, малеїновою, фумаровою, бензойною, аскорбінової, щавлевою, винною, молочною і яблучною кислотою, або з неорганічними кислотами, наприклад, хлористоводневою, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною і азотною кислотою, або вони можуть уявляти солі неорганічних основ, такі як солі лужних металів, наприклад, натрієві, калієві або літієві солі, солі лужноземельних металів, наприклад, кальцієві або магнієві солі, або солі амонію, або солі органічних основ.
В формулах І і ІІ А є, переважно, зв'язок або Сі-з-алкілен, найбільш переважно - метилен.
В є, переважно, група -«СНасмчАЬАс)-СООН»5, де Ва-Кс є водень, і Ва є водень або Сі-в-алкіл, звичайно, метил, або група формули ІІ, де РН», Вз і Ва є водень або Сі-в-алкіл, або Ва і В» з'єднуються з утворенням
Сі-Сз-алкіленової групи. Найбільш переважно, В є -«СН(МНг) -СООН або група формули І, де кожний з Р»,
Вз і Ва є водень.
Переважно, Е є СООН, триазоліл або тетразоліл, переважно - СООН. Друга підгрупа включає сполуки, в ' яких Е є СООН», де Нє не є Н. Відповідно, в преважній підгрупі сполук винаходу Хі М є 0. Іншими підгрупами є підгрупи деХєО,ахХхє5;уУ є, ах веєв5;іхі хм є, відповідно, 5.
А, переважно, є Сі-в-алкіл, Соє-алкеніл або Сг-с-алкініл. Особливо преважними групами Ві є метил, етил, пропіл, бутил і пропаргіл.
В більш прийнятному варіанті здійснення винаходу сполука є сполукою формули І де А є зв'язок або
Сі-Сз-алкілен, В є -СН(МНг) -СООН або група формули І, де кожний з Нз, Ве і Р» є водень, Х і ХМ - обидва - є кисень, і Ві є Сі-є-алкіл, Совєч"алкеніл або Сі-в-алкініл. Особливо підхожими групами Ві є метил, етил, пропіл, бутил або пропаргіл.
У відповідності з винаходом, сполуки формул І або І одержують наступними способами. Задля простоти, реакції а) - е) і 9) - М) показані тільки для сполук формули І. Ті ж способи можуть застосовуватися у відношенні сполук формули ІІ. а) Щоб отримати сполуку формули І, де В є -«СНа("МАЬАс)-СООН», де На-Нс і А5 мають встановлені раніше значення, і по меншій мірі один з АБ, Е5 і Не є водень, здійснюють відщеплення захисної групи від сполуки загальної формули ІМ а ва / ОН
Й ЗА Е х
ВУ зм де В5, А, Х і ХМ мають встановлені раніше значення, На-Не, Е ії Вб мають значення, встановлені для
Ва-Нс і Е і А5, відповідно, або вони є захисними групами, за умови, що по меншій мірі одна з груп Е", В і
Ас' є захисною групою. р) Щоб отримати сполуку формули І, де В є група -«СВа(МАЬАс)-СОО 5, де НБ, Вс і В5 - всі - є воднями, здійснюють відщеплення захисної групи від сполуки загальної формули У о би
Ж) ві зни де Ні, А, У, Хі Є мають встановлені раніше значення. с) Щоб отримати сполуку формули І, де В є група формули ПП, здійснюють реакцію приєднання- елімінування сполуки загальної формули У зі сполукою загальної формули МІ.
МА ві - що:
і Хе; пи-М ОСНосН» и де Ві1-Ва А, Х, У і Е мають встановлені раніше значення. а) Щоб отримати сполуку формули І, де В є група формули І, де Ва і Р» з'єднуються з утворенням Сі-з- алкіленової, Сго-з"-алкенілової або Сг-з-алкініленової групи, необов'язково моно- або дизаміщеної гідрокси або метилом, здійснюють реакцію сполуки формули МП ос,
Н--А Е
А їй М вт з ВВ А х
ЗХ
В М де Ві, Аз, А, Х, У ії Ел мають встановлені раніше значення; Ва і Рг з'єднуються з утворенням групи, визначення якої дається вище, і ВОС є третбутоксикарбоніл, з 3,4-діетокси-3-циклобутен-1,2-діоном, і після цього замикають кільце і відщеплюють захисну групу. е) Щоб отримати сполуку формули І, де В є група формули ІІ, і один або декілька Р» - Ва відрізняються від водню, здійснюють алкілування сполуки формули ІХ
Ге) о) щ МА еЕ
Та Во в: «их
Ву М де Ні, Р», В», На, А, Х, У, і Е. мають встановлені раніше значення, причому по меншій мірі один з Рг» - ВН4 є водень.
У) Щоб отримати сполуку формули І або ІІ, здійснюють алкілування сполуки загальної формули Х
В--А Е
А
А не зни де А, Х, У ії Е мають встановлені раніше значення, і В'є В, за винятком значень, даних при визначенні
АБ, водні Вс і А5 замінюють захисною групою, алкілувальним агентом Ви, де В" є Ві, за винятком того, що він не може бути воднем, причому шляхом цього одержують суміш сполук ХІ і ХІЇ кон є Е ідш є в ре! В - х х вини 5 А; хі або Це хи де А, Х, У, Е і В' мають встановлені вище значення, і після цього сполуки поділяють і відщепляють захисні групи. 9) Щоб отримати сполуки формули І, де Е5 і/або Не відрізняються від водню, здійснюють етерифікацію сполуки формули ХІІ або ХІМ
Ге! Ге)
Гетоте ва, д
А сон Ві М--А. сон
М - . х / толь хх Ват ж х вх ви ху де Ні, Р», В», На, А, Х, У ї Ва-Не мають встановлені вище значення.
І) Щоб отримати сполуку формули І, де В є група -«СНа(МмАЬАс)-СООНВ;», де Ва, АБ, Вс і В5 - всі - є воднями, і Е є СООН, у вигляді певного чистого енантіомера, сполуку формули ХУ
ГУ в-к К ра Х в Ж х піддають реакції синтезу біс-лактимамінокислот по Щьолькопфу (Зспоїїкорі) і наступному відщдепленню захисної групи від отриманого біс-лактимефіру формули ХМІ р ра рон (Фе) нео І т К іч вх й де Х, У, Ва і Ві мають встановлені раніше значення, і А" має значення, визначені для А, за винятком того, що А не може являти собою зв'язок.
В способі винаходу переважними захисними групами є наступні групи: у випадку Е - СООН - 4,5-дигідро-4,4-диметилоксазол-г2-іл, Сі--алкіл або бензильна група; у випадку
А5 - водень - Сі-в-алкіл; і у випадку АБ - водень - Сі-в-алкілкарбонил.
Стадію відщеплення захисної групи по способу здійснюють шляхом обробки сполуки формули ІМ підхожою водною кислотою, звичайно - 0,5 - 12 М водним розчином НСІ, водним 4895 розчином НВг або насиченим розчином НВг в оцтовій кислоті.
Відщеплення захисної групи можна також здійснити постадійно з використанням водних кислот і водних основ, традиційно - послідовно у водній кислоті, такій як 0,5 - 12 М НСЇ, водній основі такій як 1 - 8 М маон, і водній кислоті, такій як 0,5 - 12 М НСЇ, або послідовно в водній основі, такій як 1 - 8 М Маон, у водній кислоті, такій як 0,5 - 12 М НС.
Вихідні речовини формули ІМ зручно одержувати з 3-алкокси-4-метилізоксазол-5-карбонової кислоти
ЇМО 95/12587, АТ| шляхом повного відщеплення захисних груп у водній кислоті у відповідності з описаними вище умовами відщеплення захисної групи, необов'язкової етерифікації З-гідрокси-4-метилізоксазол-5- карбонової кислоти і наступного алкілування підхожим галогенідом або просто шляхом алкілування. За цим слідує бромування 4-метилізоксазольної групи і наступне алкілування попередником амінокислоти, наприклад, діетилацетамідомалонатом. Інші 4-алкілізоксазоли можна отримати шляхом подовження ланцюга, наприклад, при алкілуванні ціанідом або діетилмалонатом і наступної трансформації до первинного алкілгалогеніду або альдегіду. Галогенід можна обробити так, як описане вище. Альдегід можна використати в якості вихідної речовини для отримання сполук загальної формули У.
При способі Б стадію відщеплення захисної групи здійснюють шляхом обробки сполуки формули У підхожою водною кислотою або водною основою, переважно - 0,5 - 0,8 М соляною кислотою. Відщеплення захисної групи можна також здійснити постадійно шляхом використання водних кислот і водних основ, як описано вище для способу а. Гідантоїнове кільце можна також розщепити шляхом використання водного розчину Ва(ОН)», водної 10 - 7095 сірчаної кислоти або при використанні ферментів, таких як гідантоїнази.
Розщеплення гідантоїнового кільця можна здійснити або до, або після відщеплення захисної групи від групи Е. Групу Ні можна знову ввести шляхом алкілування після повного відщеплення захисних груп від проміжної гідантоїнової сполуки.
Гідантоїнові кільця в сполуках загальної формули М підхожим образом утворяться по способам, описаним УмМаге, Е., Спет. Неу., 1950, 46г 403 - 470. Розщеплення гідантоїнового кільця зручно здійснювати способами, аналогічними описаним в Сигту, К., єї аї., 9). Мед. Спет., 1988, 31, 864 - 867; Рагіпдіюп, с. К., еї а|., У. Мед. Спет., 1987, 30, 2062 - 2067; Сспипемаїй, а. І.., еї аї., У. Мед. Спет., 1980, 23, 754 - 758, Нігої, К., еїгаі., Спет. Рпагт. Виї!., 1968, 16, 444 - 447; або в гак, а. В., єї аї., 9. Віої. Спет., 1963, 238, 214 - 226.
Вихідні речовини для отримання сполук формули М можна отримати так, як описано вище у випадку отримання вихідних речовин для способу а. Якщо А є зв'язок, альдегід можна отримати з бромметильної сполуки шляхом бромування і наступної трансформації в альдегід.
Реакцію приєднання-елімінування по способу с зручно здійснювати в протонному органічному розчиннику, такому як спирт, переважно, в присутності підхожої неорганічної основи, такої як водний розчин Маон, при кімнатній температурі. Проміжні сполуки формули МІЇ можна отримати способами, описаними в Сопеп, 5., єї аі., У. Атег. Спет. бос., 1966, 88, 1533 - 1536, ЕР-А2-0496561, або в Кіппеу, МУ.
А., еї аї., У. Мед. Спет., 1992, 35, 4720 - 4726.
Проміжні сполуки загальної формули МІ легко отримати за допомогою синтезу первинних амінів по
Габріелю, як описано в ЗПеепап, 9. С., еї аї., У. Ат. Спет. 5ос., 1950, 72, 2786 - 88. Вихідні алкілгалогеніди для цього синтезу зручно одержувати так, як це описано у відношенні вихідних речовин, що використовуються при способі а, дивися вище.
Відщеплення захисних груп зручно здійснювати з використанням водної кислоти або водної основи, переважно - 0,5 - 8 М НОСІЇ або водного 0,5 - 8 М розчину Маон, або при кімнатній температурі, або при підвищених температурах.
При способі а реакцію і наступні замикання кільця і відщеплення захисних груп здійснюють так, як описано в Кіппеу, МУ. А., еї аі., ЕР-А2-0496561.
Вихідні речовини формули МІ! можна отримати шляхом взаємодії, наприклад, 4-бромметилізоксазолу, отриманого так, як це описано у відношенні вихідних речовин при способі а, з захищеним однією ВОС- групою алкилендіаміном, дивися ЕР-А2-0496561.
Алкілування сполук загальної формули ІХ по способу е зручно здійснювати в інертному органічному розчиннику, такому як підхожий спирт, кетон або диметилформамід, переважно, в присутності підхожої основи, такої як гідрид натрію, карбонат калію або триетиламін, як описано в Кіппеу, МУ. А., ЕР-А2-0496561.
Вихідні речовини формули ІХ можна отримати по способу с.
При способі ї відщеплення захисних груп від сполук загальних формул ХІ і Хі! здійснюють так, як це описано при способі а, або з використанням розчину хлористоводневої кислоти в діетиловому ефірі або іншим способом відщеплення захисної групи в неводному середовищі. Вихідну речовину Х одержують так, як це описано вище у відношенні вихідних речовин в способі а.
При способі д етерифікацію можна здійснювати способами, добре відомими в техніці, наприклад, шляхом обробки кислим розчином спирту. Вихідні речовини одержують по способу а - е або п.
Розщеплення сполук загальної формули | зручно здійснювати шляхом утворення діастереомерних солей з використанням оптично активних кислот або основ, наприклад, 1-фенілетиламіну. В деяких випадках розщеплення зручно здійснювати шляхом утворення діастереомерних сполук і наступного розподілу діастереомерів шляхом флеш-хроматографії або кристалізації. Деякі діастереомери можна зручно одержувати шляхом асиметричного синтезу при використанні синтезу біс-лактимамінокислот по
БепОПКорі, пор. спосіб п. При цьому синтезі вихідні речовини є алкілгалогенідами, отриманими так, як описано вище у випадку вихідних речовин для способу а. Захисна група для 5-карбоксиізоксазольної групи представляє, переважно, 2-оксазолінову групу, отриману з відповідного 5-ціаноіїзоксазолу (МО 95/12587,
АТ) шляхом конденсації з аміноспиртом.
Солі сполук винаходу легко одержують способами, добре відомими в техніці, тобто шляхом взаємодії сполуки або з еквівалентною кількістю кислоти або основи в розчиннику, що змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з виділенням солі шляхом концентрування і охолодження, або при реакції з надлишком кислоти або основи в розчиннику, який не змішується з водою, такому як етиловий ефір або хлороформ, з безпосереднім виділенням потрібної солі. Ці солі можна також отримати класичним способом подвійного розкладу відповідних солей.
Сполуки загальної формули І і їхні фармацевтичне прийнятні солі приєднання кислот можна вводити будь-яким підхожим способом, наприклад, перорально або парентерально, і сполуки можуть знаходитися в будь-якій підхожій для такого введення формі, наприклад, в формі таблеток, капсул, порошків, сиропів або розчинів або дисперсій для ін'єкцій.
Ефективна добова доза для сполуки загальної формули І або її фармацевтичне прийнятної солі складає від 1Омкг/кг до 5Омг на кг маси тіла.
Приклади
В подальшому винахід пояснюється за допомогою прикладів, які не слідує розглядати як такі, що обмежують даний винахід.
Всі температури плавлення визначають на приладі 5МР-20, Виспі, і вони є некоректованими. Спектри
ІН ЯМР і ЗЗС ЯМР реєструють на спектрометрі Впискег, 250МГц(250,13МГц у випадку "Н ЯМР і 62,90МГц у випадку ЗС ЯМР) з використанням в якості стандарту ТМС, якщо немає інших вказівок.
Мас-спектри одержують на системі М5-М5 Опцайцго від МО Віоїесп, Різопе5 Іпвзігпитепів, з'єднаний з модульною системою НРІ С(рідинної хроматографії високого розрізнення) НР 1050. В генератор розсіяних електронів за допомогою автоматичного пробовідбирача з швидкістю потоку ЗОмкл/хвил. вводять 20 - 50мкл зразка(1Омкг/мл), розчиненого в суміші 195 оцтової кислоти в суміші ацетонітрилу з водою (1:1) або в суміші ацетонітрилу з водою і водним розчином аміаку(25905) (25:25:1) (цвиттеріони). Спектри реєструють при стандартних умовах для отримання інформації про молекулярну масу (МН) або (М-Н). Фон вичитають.
Аналітичну НРІС здійснюють на колонці 150 х 4,6мм, Гіспгосай 250 - 4(МегскК), елюють при 357 метанолом з 0,01М розчином ацетату амонію, рнНВ8 (3:2), зі швидкістю І1мл/хвил. Обладнання, що використовується, складається з насоса для НРІ С 16200, колончастого термостата 15025 і УФ-детектора
МІЗ 14000А(встановлений на 23Онм). Чистоту діастереомерів, виражену у вигляді надлишку діастереомеру(деє), обчислюють по площі піків.
Аналіз способом хіральної НРІ С здійснюють на колонці 150 х 4,6мм з бБитіспіга! ОА-5000, елююваної при температурі навколишнього середовища 5мМ розчином СибОл(водн.) зі швидкістю 1мл/хвил.
Обладнання, що використовується, складається з автоматичного пробовідбирача АБ 2000, насоса для
НРІ С 16200, колончастого термостата Т6300, УФ-детектора МІ5 І 4250(встановлений на 240нм) і приладу сполучення з комп'ютером ОО 6000 - всі від Мегоек-Нігасні. Чистоту енантіомерів, висловлену у вигляді надлишку енантиомеру(еє), обчислюють по площі піків.
Приклад 1
Гідрат (А5)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-метоксиізоксазол-4-іл)-пропіонової кислоти (сполука 1) 1) 3-Гідрокси-4-метилізоксазол-5-карбонова кислота
З-Етокси-4-метилізоксазол-5-карбонову кислоту(15г, 8 ммоль) і 4795 НВг(водн.) (15Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом б годин. Розчин охолоджують і збирають фільтрацією кристалічну названу в заголовку сполуку (8,7г, 6995); Т. пл. 257 - 25970. До кислого фільтрату додають воду(100мл) і екстрагують діетиловим ефіром(б х 40Омл). Органічні екстракти промивають розсолом (1О00мл), висушують(Ма5О»:) і концентрують у вакуумі, і одержують неочищену цільову сполуку(3,0г, 2490).
Загальний вихід складає 9395. На наступній стадії використовують суміш цих двох зборів.
2) Етил-3-гідрокси-4-метилізоксазол-5-карбоксилат
З-Гідрокси-4-метилізоксазол-5-карбонову кислоту(б,)г, 42ммоль) і насичений розчин НСІ в
ЕЮНІ(110мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчин концентрують у вакуумі і залишок розчиняють в ЕЮАс, сушать(Ма5О)) і концентрують у вакуумі, і одержують неочищену названу в заголовку сполуку(7,2г, 10095). Невеликий зразок перекристалізовують(ЕЮАс з гептаном) і одержують безбарвну кристалічну речовину; Т. пл. 133 - 134"С. Неочищений продукт використовують на наступній стадії без додаткової очистки. 3) Етил-З-метокси-4-метилізоксазол-5-карбоксилат
Суміш етил-З3-гідрокси-4-метилізоксазол-5-карбоксилату(1,0г, 5, ммоль), йодистого метилу(0,4мл, 5,8ммоль) і КаСОзч(1,6г, 11,7ммоль) в ДМФА(40мл) гріють при 40"С протягом 1 години. Суміш виливають в суміш води з льодом(10Омл) і екстрагують діетиловим ефіром(З3 х 100мл). Органічні екстракти промивають водою(2 х 50мл), розсолом(5Омл), сушать(Ма95О:4) і концентрують у вакуумі(0,8г, 7495). Процедуру повторюють, щоб отримати сирий продукт, еквівалентний 17,5ммоль вихідної речовини, і піддають його флеш-хроматографії(силікагель, елюент - суміш дихлорметану з діетиловим ефіром, 9:1), і одержують неочищену цільову сполуку у вигляді жовтого масла(1,4г, 4395), що використовують на наступній стадії без додаткової очистки. 4) Етил-4- (бромметил)-3-метоксиізоксазол-5-карбоксилат
Етил-З-метокси-4-метилізоксазол-5-карбоксилат(1, г, 7,Оммоль), Мв(М-бромсукцинімід) (1, Аг, 7,9ммоль), дибензоїлпероксид(каталітична кількість) і тетрахлорметан(4Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 10годин. Суміш охолоджують, фільтрують і концентрують у вакуумі, і одержують сиру цільову сполуку у вигляді жовтого масла(1,9г, 9795). Неочищений продукт використовують на наступній стадії без додаткової очистки. 5) Етил-2-ацетамідо-2-(етоксикарбоніл)-3-(5-(етоксикарбоніл)-3-метоксиізоксазол-4-іл|пропіонат
Суміш діетилацетамідомалонату(1,6г, 7,4ммоль) і трет-бутоксиду калію(0.9г, 8/0ммоль) в Му- метилпіролідоні(ЗОмл) перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОхвилин. Додають етил-4- (бромметил)-3-метоксиізоксазол-5-карбоксилат(1,8г, 6,дммоль) в М-метилпіролідоні(1Омл) (темп. 22 - 287С) і отриману в результаті суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш виливають в суміш льоду з водою(100мл) і водну фазу екстрагують ЕЮАс (3 х 150мл). Органічні екстракти промивають водним розчином трет-бутоксиду калію, водою (100мл) і розсолом (100мл), сушать (Ма50О») і концентрують у вакуумі. Після флеш-хроматографії(силікагель, елюент - суміш ЕЮАсС з гептаном, 11) одержують сиру цільову сполуку(1,8г, 6695). Невеликий зразок перекристалізовують (ЕАс з гептаном) і одержують безбарвну кристалічну речовину; Т. пл. 78 - 80"С. Сирий продукт використовують на наступній стадії без додаткової очистки. 6) Гідрат (А5)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-метоксиізоксазол-4-іл)пропіонової кислоти (сполука 1)
Суспензію етил-2-ацетамідо-2-(етоксикарбоніл)-3-(5-(етоксикарбоніл)-3-метоксиізоксазол-4- іл|пропіонату(1,2г, З,Оммоль) в 0,5 М НСІ(1О00мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 48 годин.
Суміш охолоджують, промивають дихлорметаном(1ООмл) і діетиловим ефіром(2 х 100мл), фільтрують і концентрують у вакуумі. Додають воду(5мл) і доводять рН приблизно до 3, додаючи розчин Маон(о,1 М і 1
М). Водну фазу зменшують в об'ємі у вакуумі(2мл) і збирають осадок фільтрацією. Осадок перемішують у воді(2мл) при кімнатній температурі протягом 24 годин і після фільтрації одержують сполуку 1(7Омг, 1095);
Т. пл. 222 - 2252С (розкл.). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 2,88(дд, 1Н); 3,01(дд, 1Н); 3,85 - 3,96(м, 1Н), 3,90(с, ЗН). ЗС
ЯМР(ДМСО-дв) а 22,70, 52,38, 57,32, 103,25, 159,43, 165,95, 170,66(2 С). М.-с. (МАН) т/е 231. Елементний аналіз: (СвНіоМ2гОв. 0,25Н20) обчислено: С-40,94; Н-4,51; М-11,94; знайдено: С-41,01; Н-4,37; М-11,91.
Подібним чином одержують перелічені нижче сполуки. (85)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-етоксиізоксазол-4-іл)-пропіонова кислота (сполука 2)
Т. пл. 238 - 240"С(розкл.). "Н ЯМР(ІДМСО-дйв) а 1,34(т, ЗН) ; 2,90(дд, 1Н); З,0З(дд, 1Н); З3,96(дд, 1Н), 4,23(к, 2Н). ЗС ЯМР(ДМСО-йв) б 14,46, 22,41, 51,89, 65,63, 103,34, 159,22, 164,97, 169,75, 170,40. М. -с. (МН) т/е 245. Елементний аналіз: (СеНі2М2гОв) обчислено: С-44,27; ІН-4,95; М-11,47; знайдено: С-44,10; Н- 4,92; М-11,34. (85)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-ізопропоксиізоксазол-4-іл)-пропіонова кислота (сполука 3)
Т. пл. 242 - 243"С(розкл.). "Н ЯМР(ІДМСО-дв) а 1,32(дд, 6Н); 2,88(дд, 1Н); 3,01(дд, 1Н); 3,96(дд, 1Н), 4,79(г, 1Н). ЗС ЯМР(ДМСО-Я6) б 21,57, 21,77, 22,35, 51,82, 73,13, 103,56, 159,22, 164,91, 169,08, 170,36. М.- с. (МяН)) т/е 259. Елементний аналіз: (СтоНіаМ2Ов) обчислено: С-46,51, Н-5,46, М-10,85; знайдено: С- 46,37, Н-5,46, М-10,83.
Гідрат (АБ) -2-аміно-3-(5-карбокси-3-гідроксиізоксазол-4-іл) пропіонової кислоти (сполука 4) Т. пл. 175 - 17776. ІН ЯМР (ДМСО-йв) б З3,00(д, 2Н); 3,88(т, 1); ЗС ЯМР(ІДМСО-йє) б 23,07, 52,07, 105,84, 159,41, 162,11, 169,89, 170,78. М.-сє. (МН) т/е 217. Елементний аналіз: (С7НаМ2Ов. 0,25Н20); обчислено: С- 38,10; Н-3,88; М-12,70; знайдено: С-37,72, Н-3,98, М-12,52.
Приклад 2
Гідрат (АБ) -2-аміно-3-(5-карбокси-2,3-дигідро-2-метил-3З-оксоіїзоксазол-4-іл)упропіонової кислоти (сполука 5)
Етил-2,3-дигідро-2,4-диметил-3-оксоіїзоксазол-5-карбоксилат
Суміш етил-3-гідрокси-4-метилізоксазол-5-карбоксилату(2,0г, 11,7ммоль) і К»СбОз(4,0г, 29ммоль) в етанолі(5Омл) нагрівають при 40"С протягом 26 годин. Через 1 годину додають йодистий метил(0,вмл, 1Зммоль) і здійснюють додавання ще З рази протягом наступних 25 годин. Розчин фільтрують і зменшують його об'єм у вакуумі(згідно "Н ЯМР, одержують суміш цільової сполуки і етил-З-метокси-4-метилізоксазол-
Б5-карбоксилату, 1:1). Флеш-хроматографія (силікагель, елюент - суміш дихлорметану з діетиловим ефіром,
91, потім 1:1) дасть етил-З-метокси-4-метилізоксазол-5-карбоксилат у вигляді жовтого масла(0,40Ог, 1890) і цільову сполуку(0,45г, 2195). Невеликий зразок останньої речовини перекристалізовують(ЕАс/гептан) і одержують безбарвну кристалічну речовину з Т. пл. 64 - 65"С. Сиру цільову сполуку використовують на наступній стадії без додаткової очистки.
Гідрат(А5)-2-аміно-3-(5-карбокси-2,3-дигідро-2-метил-3-оксоізоксазол-4-іл)упропіонової кислоти (сполука 5)
Названу в заголовку сполуку одержують способом аналогічним способу прикладу 1, стадії 2 - 6, з використанням продукту, отриманого вище на стадії 1(70мг, безбарвні кристали, 7295). Т. пл. 211 - 212"С(розкл.). "Н ЯМР(ІДМСО-ав) б 2,87(дд, 1Н); 2,97(дд, 1Н); 3,43(с, ЗН), 3,92(дд, 1Н). С ЯМР(ІДМСО-й6) 623,10, 32,32, 51,79, 106,51, 158,59, 162,37, 166,64, 170,35. М. -с. ((МаАН)") т/е 231. Елементний аналіз: (СвНіоїМ2Обв. 0,25Н20) обчислено: С-40,94; ІН-4,51; М-11,94; знайдено: С-40,93, Н-4,55, М-11,71.
Подібним чином одержують сполуку:
Моногідрат (А5)-2-аміно-3-(5-карбокси-2-етил-2,3-дигідро-3-оксоізоксазол-4-іл)упропіонової кислоти (сполука 6).
ІН ЯМР(02О, 1,4-діоксан, а 3,70) 6 1,28(т, ЗН); 3,19(д, 2Н); 4,01(к, 2Н); 4,18(т, 1Н). ЗС ЯМР(0О2О, 1,4- діоксан, 5 67,40) б 12,87, 23,85, 42,31, 53,27, 110,57, 159,88, 162,65, 166,67, 172,55. М.-с. (МА-Н)») т/е 245.
Елементний аналіз: (СеНі2Мг2Ов. НгО) обчислено: С-41,22; |Н-5,38; М-10,68; знайдено: С-41,28, ІН-4,74, М- 10,27.
Приклад З (5)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-етоксиізоксазол-4-іл)пропіонова кислота (сполука (5)-2) (8)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-етоксиізоксазол-4-іл)пропіонова кислота (сполука (В)-2) 1) 5-(4,5-дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл)-3-етокси-4-метилізоксазол 3-етокси-4-метилізоксазол-5- карбонітрил(2,6г, 7,їммоль), 5,4 М МаОМе в Меон/(О,бмл, 3,4ммоль) і ЕЮН(вОмл) перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додають оцтову кислоту(2,2мл, 39,З3ммоль) і 2-аміно-2- метилпропан-1-ол(1, мл, 18,8ммоль) і отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджують, додають воду(1О00Омл) і екстрагують ЕЮАс(З х 100мл). Органічні екстракти промивають 1 М розчином МаОН(5Омл), розсолом, сушать(М95О:4) і випарюють у вакуумі.
Залишок розчиняють в ЕЮНІ(бОмл), додають розчин КОН|(1,вг, З2ммоль) у воді(12мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. ЕЮН видаляють у вакуумі, додають воду(8Омл) і водну фазу екстрагують ЕЮАсС(З х 100мл). Органічні екстракти промивають розсолом, сушать(Мд5оОй) і випарюють у вакуумі. Флеш-хроматографія(силікагель, елюент - ЕАс з гептаном і триетиламіном, 75:25:1) дасть неочищену цільову сполуку у вигляді жовтого масла(2,Ог, 5290). 2) 4-(Бромметил)-5-(4,5-дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл)-3-етоксиізоксазол 5-(4, 5-Дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл)-3-етокси-4-метилізоксазол(2,0г, 8,9ммоль), МВ5(1,75г, 9, 8ммоль) і тетрахлорметан(!5Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш охолоджують, фільтрують і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія(силікагель, елюент - толуол з
КОД і триетиламіном, 100:10 1) дасть цільову сполуку у вигляді жовтого масла(2,0г, 74905). 3) (25,58)-2,5-дигідро-2-І5-(4,5-дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл) -3-етоксиізоксазол-4-іл|метил) -5- ізопропіл-3,6-диметоксипіразин та(2н,2н)-2,5-дигідро-2-115-(4,5-дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл)-3- етоксиізоксазол-4-іл| метил)5-ізопропіл-3,6-диметоксипіразин.
До заздалегідь охолодженого(-787С) розчину(2Н)-(-)-2,5-дигідро-2-ізопропіл-3,6- диметоксипіразину(0,5мл, 2,9ммоль) в безводному тетрагідрофурані(Змл) додають 1,6 М розчин бутиллітию в гексані(!1,омл, З, ммоль). Продовжують перемішування при -78"С протягом 10 хвилин, додають 4-(бромметил)-5-(4,5-дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл)у -3-етоксиіїзоксазол(0,85г, 2,8мМмоль), розчинений в тетрагідрофурані(Змл), і отриману в результаті суміш перемішують при -78"С протягом 4,5 годин. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в діетиловому ефірі(4Омл) і виливають в суміш льоду з водою(4О0мл). Шари поділяють і водну фазу екстрагують діетиловим ефіром(2 х 40мл). Органічні екстракти промивають розсолом, сушать (Мо95054) і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія(силікагель, елюент - гептан з ЕЮА, 3:1) дасть названу в заголовку(25, 5НА)-сполуку у вигляді жовтого масла(0,65г, 5795), де - 99,295(час утримання прибл. 38 хвилин). Додаткове елюювання дасть неочищену цільову (28, 5А)-сполуку у вигляді жовтого масла(Зв8мг, 3960). 4) (28,55)-2,5-Дигідро-2-((5-4,5-дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл) -3-етоксиізоксазол-4-іл|метилу -5- ізопропіл-3, б-диметоксипіразин та (25,55)-2,5-дигідро-2-Ц5-(4,5-дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл)-3- етоксиізоксазол-4-іл|метил) -5-ізопропіл-3, б-диметоксипіразин.
Цільові сполуки одержують за допомогою процедури, описаної вище на стадії З з використанням в якості вихідної речовини (25)-(-)-2,5-дигідро-2-ізопропіл-3,6-диметоксипіразину. Флеш- хроматографія(силікагель, елюент - гептан з ЕЮАс, 3:1) дасть названу в заголовку(2А, 55)-сполуку у вигляді жовтого масла(0,8г, 54905), де » 99,295(час утримання прибл. 38 хвилин). Додаткове елюювання дасть неочищену цільову (25, 55)-сполуку у вигляді жовтого масла(бомг, 490). 5) (5)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-етоксиізоксазол-4-іл)-пропіонова кислота(сполука (5)-2)
Суспензію (25,58|-2,5-дигідро-2-5-(4,5-дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл)-3-етоксиізоксазол-4- іл|метил)-5-ізопропіл-3,6-диметоксипіразину(0,6бг, 1,5ммоль) в 1 М трифтороцтовій кислоті(200мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі(2мл), залишок розчиняють у воді(5Омл) і промивають ЕЮАсС(З х 50мл). Водну фазу фільтрують, випарюють у вакуумі до сухості і залишок обробляють водою(1Омл). Осадок, що утвориться, перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин, збирають шляхом фільтрації і перекристалізовують(вода), і одержують (5)-
2-сполуку у вигляді безбарвних кристалів(0,12г, 3390); Т. пл. 259 - 261"С(розкл.); ее » 9990(час утримання прибл. ЗОхвилин). "Н ЯМР(ІДМСО-дв) б 1,34(т, ЗН); 2,90(дд, 1Н); 3,0З(дд, 1Н); 3,96(дд, 1Н); 4,23(к, 2Н). М.-с. (МНУ) т/е 245. Елементний аналіз: (СеНі2М2Ов) обчислено: С-44,27; Н-4,95; М-11,47; знайдено: С-44,45,
Н-4,96, М-11,46. 6) (А)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-етоксиізоксазол-4-іл)-пропіонова кислота (сполука (В) -2)
До розчину /(2К,53)-2,5-дигідро-2-(5-(4,5-дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл)-3-етоксиіїзоксазол-4- іл|мєтил)-5-ізопропіл-3,6-диметоксипіразину(0,6бг, 1,5ммоль) в МеОоН(7мл) при перемішуванні додають 0,25
М НС(74мл, 7 4ммоль) і отриману в результаті суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Доводять рН приблизно до 7, додаючи водний розчин аміаку(0,5 М), і видаляють Мен у вакуумі.
Доводять рН до 8 - 9, додаючи водний розчин аміаку(0,5 М), і водну фазу екстрагують ЕЮАС(4 х 50мл).
Органічні екстракти промивають розсолом, сушать (Мо5О-ї) і концентрують у вакуумі. Залишок суспендують в 1 М НСЇІ і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі(2мл), залишок розчиняють у воді(5Омл) і промивають ЕЮАС/(З х 50Омл). Водну фазу фільтрують, випарюють у вакуумі до сухості і залишок обробляють водою(1Омл). Утворений осадок перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, збирають шляхом фільтрації і перекристалізовують(вода), і одержують сполуку (Н)-2 у вигляді безбарвних кристалів(0,13г, 3695); Т. Пл. 258 - 260"С(розкл.); ее » 9995(час утримання прибл. 50хвил.). "Н ЯМР(ІДМСО- дв) 5 1,34(т, ЗН) ; 2,90(дд, 1Н); 3,0З(дд, 1Н); 3,9 (дд, 1Н); 4,23(к, 2Н). М.-с. ((МаН)") т/е 245. Елементний аналіз: (СеНі2М2Ов) обчислено: С- 44,27; Н-4,95; М-11,47; знайдено: С-44,56, Н-4,95, М-11,53.
Приклад 4
Гідрат (А5)-2-аміно-3-(З-етокси-5-(ІН-1,2,4-триазол-3-іл)-ізоксазол-4-іл|Іпропіонової кислоти (сполука 7)
М- (Диметиламіне)метиліден|-3-етокси-4-метилізоксазол-5-карбоксамід Розчин З-етокси-4- метилізоксазол-5-карбоксаміду(3,5г, 21ммоль) в М,М-диметилформаміддиметилацеталі(1 5мл) перемішують при 120"С протягом 15 хвилин. Після охолодження збирають цільову сполуку у вигляді безбарвної кристалічної речовини(4,2г, 9195). 3-(3-Етокси-4-метилізоксазол-5-іл)-13-1,2, 4--риазол До розчину гідразингідрату(0,бмл, 12,4ммоль) в оцтовій кислоті(15мл) додають М-((диметиламіне)метиліден|-
З-етокси-4-метилізоксазол-5-карбоксамід(1,8г, 8,0ммоль). Реакційну суміш перемішують при 907С протягом хвилин і після цього залишають при кімнатній температурі для кристалізації, і одержують чисту цільову сполуку(1,2г, 7790); Т. пл. 194 - 19670. Додають воду(4Омл) і водну фазу екстрагують ЕЮА(З х Збмл).
Органічні екстракти промивають розсолом, сушать(М95О:4) і концентрують у вакуумі, і одержують неочищену цільову сполуку(0,Зг, 2090). Обидві партії речовини об'єднують. 3-(3-етокси-4-метиіїзоксазол-5-іл)-1-тритил-1 Н-1,2,4-триазол.
До 3-(3-етокси-4-метилізоксазол-5-іл)-1Н-1,2,4-триазолу(1 1г, 5,7ммоль), триетиламіну(2,5мл, 18ммоль) ії ДМФА(20мл) додають тритилхлорид(1,6г, 5,7ммоль) в ДМФА(5мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин і виливають в суміш льоду з водою(200О0мл). Водну фазу екстрагують діетиловим ефіром(З х 200мл) і органічні екстракти промивають водним розчином Маг2СОз(1090) (200мл) і розсолом(200мл). Розчин сушать(Ма»5Ой) і концентрують у вакуумі, і одержують сиру цільову сполуку(2,5Гг).
Невеликий зразок кристалізують(ЕЮАс) і одержують окремий ізомер у вигляді безбарвної кристалічної речовини; Т. пл. 181 - 183"С. Сиру речовину використовують на наступній стадії без додаткової очистки. 3-(4-бромметил)-3-етоксиізоксазол-5-іл|-1-тритил-1Н-1,2,4-триазол
Суміш /3-(3-етокси-4-метилізоксазол-5-іл)-1-тритил-1 Н-І,2,4-триазолу(2,4г, 5,Бммоль) і МвВ5(1,1г, 6,2ммоль) в тетрахлорметані(15Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш охолоджують, фільтрують і концентрують у вакуумі, і одержують неочищену сполуку(2,8г). Сирий продукт використовують на наступній стадії без додаткової очистки.
Етил-2-ацетамідо-3-ІЗ-етокси-5-(1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)ізоксазол-4-іл|-2- (етоксикарбоніл)пропіонат
Суміш діетилацетамідомалонату(1,3г, б, Оммоль) і трет-бутоксиду калію(0,73г, б, 5ммоль) в М- метилпіролідоні(ЗОмл) перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додають 3-|4- бромметил)-3-етоксиізоксазол-5-іл|-1-тритил-1 Н-1,2, 4-триазолі(2,8г, 5,4ммоль) в МІ- метилпіролідоні(2омл)(темп. 22 - 2870) і отриману в результаті суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш виливають в суміш льоду з водою(250мл) і водну фазу екстрагують ЕЮАс (3 х 250мл). Органічні екстракти промивають водним розчином третбутоксиду калію і розсолом, сушать(Ма»25О4) і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія(силікагель, елюент ЕЮАсС з гептаном і триетиламіном, 50:50:2) дасть сполуку (2,2г, 629605); Т. пл. 145 - 14976.
Гідрат (А5)-2-аміно-3-(2-етокси-5-(1Н-1,2, 4-триазол-З-іл)-ізоксазол-4-іл| пропіонової кислоти(сполука 7).
Суспензію етил-2-ацетамідо-3-ІЗ-етокси-5-(1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-З-іл)ізоксазол-4-іл|-2- (етоксикарбоніл)пропіонату(1,5г, 2,3ммоль) в 1 М НС(150мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Розчин охолоджують, промивають діетиловим ефіром (2 х 150мл) і дихлорметаном(15Омл), фільтрують і концентрують у вакуумі. Додають воду(5мл) і доводять рН приблизно до 3,5 шляхом додавання розчину Маон(о,1 М ї 1 М), і шляхом фільтрації одержують сполуку 7 (0,35г, 5696). Т. пл. 225 - 227"С(розкл.). "Н ЯМРІДМСО-ав) б 1,38(т, ЗН), 2,94(дд, 1Н); З,18(дд, 1Н); 3,58(дд, 1Н), 4,30(к, 2); 8,64(с, 1). С ЯМР(ІДМСО-а6) б 14,52, 23,60, 53,30, 65,93, 104,25, 146,18, 150,87, 158,44, 169,47, 170,51. М.-сє. (МаН)") т/е 268. Елементний аналіз: (СчоНізіМ5О4, 0,25Н20) обчислено: С-44,20; Н- 5,01; М-25,77; знайдено: С-44,42, Н-5,29, М-25,52.
Приклад 5 (А85)-2-аміно-3-|ІЗ-етокси-5-(5-тетразоліл)ізоксазол-4-іл|-пропіонова кислота (сполука 8)
Цільову сполуку одержують з етил-2-ацетамідо-3-ІЗ-етокси-5-(тетразол-5-іл)ізоксазол-4-іл|-2- (етоксикарбоніл)пропіонату по способу, аналогічному способу, описаному в прикладі 4.
Приклад 6 (85)-2-аміно-3-(3-бензилокси-5-карбоксиізоксазол-4-іл)-пропіонова кислота (сполука 9) (85)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-гідроксиізоксазол-4-іл)упропіонову кислоту(3,5г, 11,8ммоль) і розчин НСІ в етанолі(5Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин і випарюють у вакуумі до сухості.
Одержують етил-(Н5)-2-аміно-3-(5-етоксикарбоніл-3-гідроксиізоксазол-4-іл)пропіонат(4,15г, 10095).
До розчину етил-(Н5)-2-аміно-3-(5-етоксикарбоніл-3-гідроксиізоксазол-4-іл)пропіонату(4,15Гг, 11,7ммоль) в суміші води і 1,4-діоксану(1:11) (5бмл) додають суміш дитретбутилдикарбонату (3,1г, 14ммоль), триетиламіну(3,8г, З37ммоль) і 1,4-диоксану(15мл) і отриману в результаті суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Випарюють 1,4-діоксан у вакуумі і водну фазу підкислюють розбавленою соляною кислотою. Водну фазу екстрагують етилацетатом і органічні екстракти промивають водою, розсолом, сушать(Ма5О)») і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія (51022, елюент-гептан з етилацетатом і оцтовою кислотою (1:11, 495) дає етил-(Н5)-2-грет-бутоксикарбоніламіно-3-(5- етоксикарбоніл-З-гідроксиізоксазол-4-іл)пропіонат у вигляді масла (4,1 г, 92905).
Суміш етил-(А5)-2-грег-бутоксикарбоніламіно-3-(5-етоксикарбоніл-3-гідроксиізоксазол-4-іл)упропіонату (3,2 г, 8,6 ммоль) і К2СО3З (2,4 г, 17,2 ммоль) в ацетоні (40 мл) нагрівають до утворення флегми. Додають бензилбромід (2,2 г, 12,9 ммоль) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі і піддають залишок флеш-хроматографії(5іО», елюент - гептан з етилацетатом, 21), і одержують етил-(Н5)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(З-бензилокси-5- (етоксикарбоніл)ізоксазол-4-іл|Іпропіонат(1,64г, 4195) і етил -(85)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(2- бензил-5-етоксикарбоніл-2,3-дигідро-3-оксоізоксазол-4-іл)пропіонат(0,7г, 1890).
Суміш етил-(Н5)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(З-бензилокси-5-(етоксикарбоніл)ізоксазол-4- іл|пропіонату(0,65мг, 1,4ммоль) і 1 М розчину МаОнН|(5Оомл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш охолоджують(5"С), підкислюють розбавленою соляною кислотою і концентрують у вакуумі.
Залишок перекристалізовують з води і одержують (Н5Б)-2-аміно-3-(3-бензилокси-5-карбоксиізоксазол-4- іл)упропіонову кислоту(0,1г, 2395). Т. пл. 209 - 211"С(розкл.). "Н ЯМР(ДМСО-дйв) б 2,95(дд, 1Н); 3,05(дд, 1Н); 3,99(т, 1Н), 5,26(с, 2Н); 7,31 - 7,52(м, 5Н). М.-с. (Ману) т/е 307. Елементний аналіз: обчислено: С-54,89;
Н-4,62; М-9,15; знайдено: С-54,31, Н-4,56, М-8,97.
Подібним чином одержують перелічені нижче сполуки. (85)-2-аміно-3-(З-пропокси-5-карбоксиізоксазол-4-іл)-пропіонова кислота (сполука 10)
Т. пл. 250 - 251"С(розкл.). "Н ЯМР(О2О, діоксан, 1 М Маоб) а 0,95(т, ЗН); 1,76б(сп, 2Н); 2,78(дд, 1Н); 2,90 (дд, 1Н); 3,42(дд, 1Н); 4,17(т, 2Н). ЗО ЯМР а 12,3, 24,4, 29,8, 58,3, 74,9, 111,5, 164,3, 166,6, 113г 9, 184,8.
М.-с. (МеН)") т/е 259. Елементний аналіз: обчислено: С-46,51; Н-5,46; М-10,85; знайдено: С-46,43, Н-5,41,
М-10,54. (85) -2-аміно-3-(3-бутокси-5-карбоксиізоксазол-4-іл)-пропіонова кислота (сполука 11)
Т. пл. 238 - 240"С(розкл.). "Н ЯМР(О2О, діоксан, М Мао) а 0,95(т, ЗН); 1,43(сп, 2Н); 1,76(кв, 2Н); 2,8(дд, 1Н); 2,91(дд, 1Н); З,44(дд, 1Н), 4,25(т, 2Н). ІЗС ЯМР(О2О, діоксан, 1М Маоб) а 13,79, 19,30, 27,90, 31,03, 56,39, 71,27, 109,65, 162,39, 164,72, 172,02, 182,92. М.-б5. (Ма-НуУ») т/е 273. Елементний аналіз: обчислено: С-48,53; Н-5,92; М-10,29; знайдено: С-48,80; Н-5,99, М-10,34. (А85)-2-аміно-3-(З-алілокси-5-карбоксиізоксазол-4-іл)-пропіонова кислота (сполука 12)
Т. пл. 239 - 240"С(розкл.). "Н ЯМРІДМСО-ав) а 2,93(дд, 1Н) ; 3,06б(дд, 1Н); 3,99(дд, 1Н), 4,73(д, 2Н); 5,29 (дд, 1Н); 5,44(дд, 1Н); 6,05(дк, 1Н).
Також подібним чином можна отримати: (85)-2-аміно-3-І3- (транс-2-бутенокси)-5-карбоксиізоксазол-4-іл|пропіонову кислоту та (85) -2-аміно-3- І3- (З-метил-2-бутенокси) -5-карбоксиізоксазол-4-іл|Іпропіонову кислоту.
Приклад 7
Моногідрат гідрохлориду (85)-2-аміно-3-(2-бензил-5-карбокси-2,3-дигідро-3-оксоізоксазол-4- іл)упропіонової кислоти (сполука 13)
Суміш етил-(Н5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(2-бензил-5-етоксикарбоніл-2,3-дигідро-3- оксоізоксазол-4-іл)/пропіонату(0,9г, 1,9ммоль) і 1М НСЇ кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш випарюють у вакуумі до сухості(0,56г, 8095). Т. пл. 146 - 1482С (розкл.). "Н ЯМР(ІДМСО-дв) б
З,Ов(дд, 1Н); 3З,19(дд, 1Н), 4,17(ушс, 1Н); 5,16(с, 2Н); 7,24 - 7,45(м, 5Н). М. -с. (М-НУ) т/е 307. Елементний аналіз: обчислено: С-46,60; ІН-4,76; М-7,77; знайдено: С-46,88, Н-4,81, М-7,96.
Приклад 8
Гідрохлорид бензил-(Н5)-2-аміно-3-(5-бензилоксикарбоніл-3-етоксиіїзоксазол-4-іл)пропіонату(сполука 14)
Суміш ди-трет-бутилдикарбонату(1,1г, 4, 9ммоль), МансСоз(1,1г, 13ммоль) і 1,4-діоксану(Змл) додають до розчину (А5)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-етоксиізоксазол-4-іл)пропіонової кислоти(1,0г, 4,1ммоль) в суміші води з 1,4-діоксаном(1:1, ТОмл) і отриману в результаті суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Випарюють 1,4-діоксан у вакуумі і підкислюють водну фазу розбавленою соляною кислотою. Водну фазу екстрагують етилацетатом і органічні екстракти промивають водою і розсолом, сушать (Ма5О»4), концентрують у вакуумі і піддають флеш-хроматографії(5іО», елюент - етилацетат з етанолом і оцтовою кислотою(3:1, 495). Одержують (А5)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(5-карбокси-3- етоксиіїзоксазол-4-іл)пропіонову кислоту(1,4г, 100905).
До суміші (85)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(5-карбокси-3-етоксиізоксазол-4-іл)пропіонової кислоти(1,4г, 4,1ммоль) і бензилброміду(1,4г, 8,2ммоль) в суміші бензолу з тетрагідрофураном(4:1)
додають 1,8-діазабіцикло|5.4.0|ундец-7-ен(1,3г, 8,бммоль) і отриману в результаті суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин. Суміш фільтрують і випарюють у вакуумі. Флеш- хроматографія(510», елюент - етилацетат з гептаном (1:3) дає бензил-(Н5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|- 3-(5-бензилоксикарбоніл-3-етоксиізоксазол-4-іл)пропіонат у вигляді масла(1,9г, 8690).
Суміш бензил-(85)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(5-бензилоксикарбоніл-3-етоксиізоксазол-4- іл)упропіонату(1,9г, З,бммоль) і насиченого розчину НСІ в діетиловому ефірі(4Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Отримані кристали збирають фільтрацією, перемішують з етилацетатом і збирають фільтрацією(0,5Зг, 3295). Т. пл. 142 - 144"б. "ІН ЯМР(ІДМСО-йв) б 1,32(т, ЗН) ; 3,17(дд, 1Н); 3,25(дд, 1Н), 4,17 - 4,32(м, ЗН); 5,09(дд, 2Н); 5,39(с, 2Н); 7,24 - 7,53(м, 10). М. -с. (Ману) т/е 425.
Елементний аналіз: обчислено: С-59,93; ІН-5,48; М-6,08; знайдено: С-59,70; Н-5,49; М-6,26.
Приклад 9
Оксалат етил-(А5)-2-аміно-3-(3-етокси-5-етоксикарбонілізоксазол-4-іл)пропіонату (сполука 15)
Суміш (А5)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-етоксиізоксазол-4-іл)-пропіонової кислоти(2,0г, 8,2ммоль) і розчину
НСЇ в етанолі(З5мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин і одержують етил-(Н5)-2- аміно-3-(5-карбокси-3-етоксиізоксазол-4-іл)упропіонат. Етил-(Н5)-2-аміно-3-(5-карбокси-3-етоксиізоксазол-4- ілупропіонат(О0,бг) додають до розбавленого розчину МаоОнН і водну фазу екстрагують етилацетатом.
Органічні екстракти промивають розсолом, сушать(Ма5О»4) , фільтрують і випарюють до сухості у вакуумі.
Залишок розчиняють в ацетоні(бмл) і додають розчин щавлевої кислоти(0,14г, 1,6ммоль) в ацетоні(бмл), і осадок, що утворився, збирають фільтрацією(11Омг, 10905). Т. пл. 159 - 16120. "Н ЯМР(ІДМСО-дв) б 1,11/(т,
ЗН) ; 1,32(т, ЗН) ; 1,36(т, ЗН) ; 3,02(дд, 1Н); З,11(дд, 1Н), 3,98 - 4,16(м, ЗН); 4,32(к, 2Н); 4,37(к, 2Н). М. -с. ((Ма-Н)У") т/е 301. Елементний аналіз: обчислено: С-46,15; Н-5,69; М-7,18; знайдено: С-46,38, Н-5,69; М- 7,36.
Приклад 10
Оксалат бутил-(Н5) -2-аміно-3-(5-бутоксикарбоніл-3-етоксиізоксазол-4-іл)пропіонату (сполука 16)
Сполуки одержують способом, подібним до способу, описаному в прикладі 9, з використанням розчину
НСЇ в бутанолі. Т. пл. 120 - 12176. ІН ЯМР(ІДМСО-ав) б 0,84(т, ЗН) ; 0,92(т, ЗН) ; 1,14. - 1,31(м, 2Н); 1,31 - 1,51(м, 4Н); 1,37(т, ЗН)/ 1,62 - 1,75(м, 2Н); 3,01(дд, 1Н); 3,1З(дд, 1Н), 3,98 - 4,09(м, ЗН) ; 4,16 - 4,36(м, 4Н).
М. -б. (МАН) т/е 357. Елементний аналіз: обчислено: С-51,11; Н-6,79; М-6,28; знайдено: С-51,06, Н-6,82,
М-6,35.
Приклад 11
І4-(2-аміно-3,4-діоксоциклобут-1-ен-1-іл)яамінометил|-З-етоксиізоксазол-5-карбонова кислота (сполука 17)
Етил-З -етокси-4-метилізоксазол- 5-карбоксилат
Ацетилхлорид(25мл, 0,35ммоль) при 0"С додають до ЕЮН(25Омл) і розчин перемішують при 0" протягом 20 хвилин. Додають розчин 3-етокси-4-метилізоксазол-5-карбонової кислоти (М/095/12587,
АТ 18г, 01Омоль) в ЕЮН(20Омл) і отриману в результаті суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджують, додають розчин МанСОз(200мл) і екстрагують діетиловим ефіром (З х Збомл) . Органічні екстракти сушать(Мдо5Оз) і концентрують у вакуумі, і одержують названу в заголовку неочищену сполуку(18г, 8695).
Етил-4-бромметил-3-етоксиізоксазол-5-карбоксилат
Етил-3-етокси-4-метилізоксазол-5-карбоксилат(18Гг, 91ммоль), МВО(17,5г, 10Оммоль), дибензоїлпероксид(їг, 4,1ммоль) в тетрахлорметані(50Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш охолоджують, фільтрують і концентрують у вакуумі, і одержують названу в заголовку неочищену сполуку(24,5г, 9790).
Етил-3-етокси-4-фталімідометилізоксазол-5-карбоксилат
Розчин етил-4-бромметил-3-етоксиізоксазол-5-карбоксилату(5г, 17,9ммоль) в ДМФА(85мл) додають при 90"С до суспензії фталіміду калію(3,6бг, 19,7ммоль) в ДМФА(125мл). Отриману в результаті суміш перемішують при 90"С протягом 40 хвилин, після цього охолоджують і концентрують у вакуумі. Додають воду(25О0мл) і водну фазу екстрагують діетиловим ефіром(2 х 200мл). Органічні екстракти сушать(Мо5оО) і концентрують у вакуумі, і одержують сирий продукт реакції, який перекристалізовують(ЕОН), і одержують цільову сполуку(3,7Ог, 6095); Т. пл. 93 - 9476.
Гідрохлорид 4-амінометил-3-етоксиізоксазол-5-карбонової кислоти
Розчин етил-З3-етокси-4-фталімідометилізоксазол-5-карбоксилату в 1 М розчині МаоОнН кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин. Суміш охолоджують, додають концентровану НОСІ і екстрагують діетиловим ефіром(З3 х 400мл). Органічні екстракти концентрують у вакуумі, додають 1 М
НОСІ(бООмл) і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження суміш промивають діетиловим ефіром(3 х бООмл) і концентрують у вакуумі, і одержують сирий продукт реакції, який перекристалізовують(оцтова кислота), і одержують вказану в заголовку сполуку(1,5г, 8290); Т. пл. 215 - 216"С(розкл.).
І4-(2-аміно-3, 4-діоксоциклобут-1-ен-1-іл) амінометил|-З-етоксиіїзоксазол-5-карбонова кислота
До розчину гідрохлориду 4-амінометил-3-етоксиізоксазол-5-карбонової кислоти(1,2г, 5,4ммоль) і 3- аміно-4-етокси-циклобут-3-ен-1,2-діону(0,60г, 5,9ммоль) в ЕЮН(ЗООмл) додають 1 М розчин Маон(12мл).
Отриману в результаті суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, після цього концентрують у вакуумі, додають воду(100мл) і промивають ЕЮАсС(2 х 100мл). Доводять рН приблизно до
З, додаючи 1 М НС. Осадок відфільтровують і перекристалізовують(вода), і отримують цільову сполуку у вигляді жовтого порошку(0,71г, 47905). Т. пл. 236 - 238"С(розкл.). "Н ЯМР(ІДМСО-ав) а 1,30(т, ЗН) ; 4,22ККк, 2Н); 4,68(ушс, 2Н). С ЯМР(ІДМСО-дв) б 14,41, 35,27, 65,54, 107,16, 159,14, 163,54, 168,71, 169,15, 169,73,
183,20, 183,34. М. -с. (Ма-Н)") т/е 282. Елементний аналіз: (С11Н11МзОв, 2,25 НгО) обчислено: С-41,06;. Н- 4,86; М-13,06; знайдено: С-41,16, Н-4,46, М-12,96.
Фармакологія
Сполуки винаходу випробовують переліченими нижче цілком визнаними засобами, що заслуговують довіри.
Зв'язування ЕНІАМРА
При цьому випробуванні шляхом виміру здібності до витиснення (ЗНІАМРА з АМРА-рецепторів визначають афінність лікарського засобу до АМРА-рецепторів.
Випробування проводять по модифікованому варіанту метода Нопоге, Т., апа Мієївеп, М., Меиговсі.
І ей, 1985, 54, 27 - 32. Випробування проводять в присутності КОСМ. Це означає, що помічаються тільки місця зв'язування з високою спорідненістю до ЕНІАМРА.
Мембранні препарати, що використовуються, одержують по методу Напзот, Н. МУ., апа 5(ес., у).
Мешигоспет., 1988, 51, 830 - 836.
Модель кортикального клину
Модель кортикального клину уявляє випробування, при якому зрізи головного мозку пацюка досліджують іп міо, щоб кількісно визначити дію лігандів на різноманітні (3Іи-рецептори і оцінити фармакологічний профіль лігандів(тобто, співвідношення агоністичних і антагоністичних властивостей).
Випробування проводять так, як описано в Наїтізоп, М. І., апа бБіттопав, М. А., Вг. 3. Рнагтасо)., 1985, 84, 381 - 391, в зміненому варіанті по М/неайеу, Р. І.., Ву. У. Рнаптасої., 1986, 87, 159Р.
Таблиця 1.
Кортикальний клин 11011111 Агоніст | 77717112 17771711 17117171 АМРА////З: 71128711 Атоніст //О/ | /7487777 77777711 | АМРА///: 832 | 77 Атоніст | 07447777 17717171 | АМРА////: 1 (8)-20 | 1111 Антаюоніст/:./// | 77777771 1711328 | АМРА/////З 0281 Агоніст | 40077. |. | АМРА////З:З 17817111 Атоніст /// | 77772000 | 7 | 7 АМРА///: 27107111 Агтонст//// | 77/80 17171711 АМРА////З: 2111111, Частагніст // | 77325. | 77777711 | 1111 АМРА////З:З 71271111 Атоніст | 7/7407777717 17717171 17117171 АМРА////З: 02713 | Антаюніст/// | 77777771 17111855 | -( ММОА //(: 1107171 | Антаюніст/// | 77777771 133 | ММА С/Г
Результати
Виявлено, що дані сполуки є лігандами рецепторів для збуджувальних амінокислот(ЕАА.). Виявлено, що деякі з цих сполук є агоністами рецепторів для АМРА, а інші сполуки є селективними антагоністами
АМРА-або ММОА-рецепторів. Сполуки показують активність в мікромолярному інтервалі.
Приклади композицій
Фармацевтичні композиції даного винаходу можна отримати традиційними в техніці способами.
Наприклад, таблетки можна отримати шляхом змішування активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступного пресування суміші в звичайній таблетувальній машині.
Прикладами ад'ювантів або розріджувачів є кукурудзяний крохмаль, лактоза, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, смоли і подібні речовини. Можна використати будь-який другий ад'ювант або додаток - барвники, ароматизатори, консерванти й тощо, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можна отримати шляхом розчинення активного інгредієнта і прийнятних додатків в частині носію, переважно - стерильній воді, доведення розчину до потрібного об'єму, стерилізації розчину і наповнення підхожих ампул або флаконів. Можна додати будь-який підхожий додаток, який звичайно застосовується в техніці, такий як агенти тонічності, консерванти, антиоксиданти й тощо.
Claims (22)
1. Похідні (З-алкоксізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги загальної формули І або П ВАВ р в Бай ЩІ в А - АК
І А. «П де Кі - це Сі-в-алкіл, Сов-алкеніл, С»ов-алкініл, циклоалк(ен)іл, циклоалк(ен)іл-Сі1-6- алк(ен/1н)іл або феніл-Сі-в-алк(ен/1н)іл, причому фенільна група необов'язково заміщена СЕЗ, галогеном, Сі.-в-алкілом або С|і-6-алкокси; А - це зв'язок або спейсер, вибраний з Сі-6-алкілену, Со в-алкенілену або Со-в6-алкінілену 1 циклоалкілену; В - це група -СКАМКьКо)-СООК», де Ка-К: - це незалежно водень або Сі-6-алкіл, 1 Ко має такі самі значення, що і Кі, або це півалоїлоксиметил або водень, або В - це група формули Ш Ге) о в3--М д- в щш де Ко, Кз 1 Кі вибирають незалежно з групи, що складається з а) водню, Сі-в-алкілу, Со-в-алкенілу, Со-в-алкінілу, циклоалк(ен)ілу, циклоалк(ен)іл-Сі1-6- алк(ен/ін)ілу, феніл-Сі-6-алкілу, тієніл-Сі-в-алкілу, 1 Ь) Сі-в-алкілу, Со-є-алкенілу 1 Со-6-алкінілу, в яких один або декілька атомів вуглецю замінені на М, О та/або 5; або Кз 1 Ка з'єднані з утворенням С» 6-алкілену, Со-6є-алкенілену або Со-в-алкінілену або Ка 1 Ко з'єднані з утворенням Сі-з-алкіленової, Со-з-алкеніленової або С»з-алкініленової групи, необов'язково моно- або дизаміщеної гідрокси або метилом, або з утворенням групи СНо-О-СН»; Е - це СООК», де Ке має такі ж значення, що і Кз, або Е - це тетразол-5-іл, 1,2,4-триазол-3-іл або 1,2,3-триазол-4-1л; Х-цеО або 5; У - це О або 5;1 їх фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу Ї.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу П.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що Е -це група СООК», де Кб не є воднем, переважно це Сі -6-алкіл, феніл-Сі-6-алк(ен/1н)іл або півалоїлоксиметил.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що Е -це група СООН.
б. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що Е -це тетразол-5-іл, 1,2,4- триазол-3-іл або 1,2,3-триазол-4-1л;
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що В -це група формули - СКАМКьЬКг)-СООК».
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що Кь та К. - це водень, а Ка - це водень або Сі-6-
алкіл, переважно це водень або метил.
9. Сполука за пп. 7 або 8, яка відрізняється тим, що К»5 - це водень.
10. Сполука за пп. 7 або 8, яка відрізняється тим, що К5 не є воднем, переважно це Сі-6- алкіл, феніл-Сі-6є-алк(ен/1н)іл або півалоїлоксиметил.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що В - це група формули Ш.
12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що К», Кз та Ка - це водень або Сі -6-алкіл, або Ка 1 К» з'єднані з утворенням Сі.-з-алкіленової групи.
13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що кожний із Ко, Кз та Ка - це водень.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, яка відрізняється тим, що Х - це кисень.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, яка відрізняється тим, що Х - це сірка.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, яка відрізняється тим, що У - це кисень.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, яка відрізняється тим, що У - це сірка.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, яка відрізняється тим, що Кі - це Сі-6-алкіл, Со 6-алкеніл або Со-в-алкініл, переважно метил, етил, пропіл або пропаргіл.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, яка відрізняється тим, що А - це зв'язок або Сі-- алкілен, переважно метилен.
20. Сполука по п. 2, яка відрізняється тим, що А - це зв'язок або Сі -з-алкілен, В - це група формули -«СН(МН»)-СООН або група формули Ш, де кожний з Кз, Ка та Ко - це водень, Х та У - це кисень, та Кі - це Сі-в-алкіл, Со-6-алкеніл або Со-6-алкініл, переважно метил, етил, пропіл або пропаргіл.
21. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-20 разом з фармацевтично прийнятним носієм або розчинником.
22. Сполуки за будь-яким з пунктів 1-20 для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування церебральної ішемії, хвороби Гентінгтона, епілептичних порушень, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, шизофренії, болю, депресії або страху.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK109296 | 1996-10-04 | ||
| PCT/DK1997/000426 WO1998015542A1 (en) | 1996-10-04 | 1997-10-03 | 3-alkoxyisoxazol-4-yl-substituted 2-amino carboxylic acid compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA52698C2 true UA52698C2 (uk) | 2003-01-15 |
Family
ID=8100908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99042300A UA52698C2 (uk) | 1996-10-04 | 1997-03-10 | Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6200999B1 (uk) |
| EP (1) | EP0934286B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001501630A (uk) |
| KR (1) | KR20000048908A (uk) |
| CN (1) | CN1238766A (uk) |
| AR (1) | AR008880A1 (uk) |
| AT (1) | ATE230734T1 (uk) |
| AU (1) | AU733004B2 (uk) |
| BG (1) | BG103348A (uk) |
| BR (1) | BR9712198A (uk) |
| CA (1) | CA2268028C (uk) |
| CZ (1) | CZ116899A3 (uk) |
| DE (1) | DE69718338T2 (uk) |
| EA (1) | EA001625B1 (uk) |
| ES (1) | ES2189978T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0000084A3 (uk) |
| IL (1) | IL129135A0 (uk) |
| IS (1) | IS5009A (uk) |
| NO (1) | NO312961B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ334798A (uk) |
| PL (1) | PL332553A1 (uk) |
| SK (1) | SK42899A3 (uk) |
| TR (1) | TR199900724T2 (uk) |
| UA (1) | UA52698C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998015542A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA978877B (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA73749C2 (en) * | 1999-11-01 | 2005-09-15 | Diarylenines | |
| DE60122176T2 (de) | 2000-09-15 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Isoxazole und ihre verwendung als erk-inhibitoren |
| US20040106794A1 (en) * | 2001-04-16 | 2004-06-03 | Schering Corporation | 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands |
| UA78529C2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| ATE481103T1 (de) | 2003-04-09 | 2010-10-15 | Wyeth Llc | Derivate von 2-(8,9-dioxo-2,6- diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2- yl)alkylphosphonsäure und deren verwendung als n- methyl-d-aspartat- (nmda-) rezeptorantagonisten |
| TW200514775A (en) | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
| CN101277952B (zh) * | 2005-10-11 | 2011-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 异*唑衍生物 |
| CN102066345B (zh) * | 2008-01-16 | 2013-07-17 | 生物科技研究有限公司 | *唑烷衍生物作为nmda拮抗剂 |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
| TW201609719A (zh) | 2014-05-28 | 2016-03-16 | 美國禮來大藥廠 | 作為ＴＡＲＰ－γ８依賴性ＡＭＰＡ受體拮抗劑之６－經取代－３Ｈ－１，３－苯并噻唑－２－酮化合物 |
| JP6771775B2 (ja) * | 2016-01-21 | 2020-10-21 | アグロカネショウ株式会社 | ２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU215832B (hu) | 1990-05-11 | 1999-04-28 | Sankyo Co., Ltd. | Eljárás piperidil-oxi- és kinuklidinil-oxi-izoxazol-származékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
| WO1994010145A1 (en) | 1992-10-23 | 1994-05-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Dopamine receptor subtype ligands |
| DK124393D0 (da) * | 1993-11-03 | 1993-11-03 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
-
1997
- 1997-03-10 UA UA99042300A patent/UA52698C2/uk unknown
- 1997-10-03 JP JP10517096A patent/JP2001501630A/ja active Pending
- 1997-10-03 CZ CZ991168A patent/CZ116899A3/cs unknown
- 1997-10-03 CN CN97180167A patent/CN1238766A/zh active Pending
- 1997-10-03 PL PL97332553A patent/PL332553A1/xx unknown
- 1997-10-03 BR BR9712198-3A patent/BR9712198A/pt unknown
- 1997-10-03 AR ARP970104586A patent/AR008880A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 SK SK428-99A patent/SK42899A3/sk unknown
- 1997-10-03 EP EP97942821A patent/EP0934286B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 IL IL12913597A patent/IL129135A0/xx unknown
- 1997-10-03 AT AT97942821T patent/ATE230734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 ZA ZA9708877A patent/ZA978877B/xx unknown
- 1997-10-03 AU AU44517/97A patent/AU733004B2/en not_active Ceased
- 1997-10-03 KR KR1019990702938A patent/KR20000048908A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 CA CA002268028A patent/CA2268028C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 ES ES97942821T patent/ES2189978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 TR TR1999/00724T patent/TR199900724T2/xx unknown
- 1997-10-03 EA EA199900358A patent/EA001625B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 DE DE69718338T patent/DE69718338T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 HU HU0000084A patent/HUP0000084A3/hu unknown
- 1997-10-03 WO PCT/DK1997/000426 patent/WO1998015542A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 NZ NZ334798A patent/NZ334798A/en unknown
- 1997-10-03 US US09/269,356 patent/US6200999B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-20 BG BG103348A patent/BG103348A/xx unknown
- 1999-03-23 IS IS5009A patent/IS5009A/is unknown
- 1999-03-30 NO NO19991561A patent/NO312961B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2268028C (en) | 2003-03-18 |
| ZA978877B (en) | 1998-04-17 |
| US6200999B1 (en) | 2001-03-13 |
| AU733004B2 (en) | 2001-05-03 |
| SK42899A3 (en) | 1999-08-06 |
| KR20000048908A (ko) | 2000-07-25 |
| WO1998015542A1 (en) | 1998-04-16 |
| HUP0000084A3 (en) | 2001-12-28 |
| EP0934286B1 (en) | 2003-01-08 |
| DE69718338T2 (de) | 2003-10-16 |
| BG103348A (en) | 1999-11-30 |
| EP0934286A1 (en) | 1999-08-11 |
| EA001625B1 (ru) | 2001-06-25 |
| ATE230734T1 (de) | 2003-01-15 |
| NO312961B1 (no) | 2002-07-22 |
| AR008880A1 (es) | 2000-02-23 |
| JP2001501630A (ja) | 2001-02-06 |
| BR9712198A (pt) | 1999-08-31 |
| IL129135A0 (en) | 2000-02-17 |
| NO991561L (no) | 1999-06-04 |
| EA199900358A1 (ru) | 1999-10-28 |
| HUP0000084A2 (hu) | 2000-06-28 |
| IS5009A (is) | 1999-03-23 |
| ES2189978T3 (es) | 2003-07-16 |
| CA2268028A1 (en) | 1998-04-16 |
| DE69718338D1 (de) | 2003-02-13 |
| NZ334798A (en) | 2000-06-23 |
| PL332553A1 (en) | 1999-09-13 |
| AU4451797A (en) | 1998-05-05 |
| CN1238766A (zh) | 1999-12-15 |
| CZ116899A3 (cs) | 1999-09-15 |
| NO991561D0 (no) | 1999-03-30 |
| TR199900724T2 (xx) | 1999-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2446970T3 (es) | Ácidos 3-fenilpropiónicos sustituidos y su uso | |
| KR101944559B1 (ko) | 분지 3-페닐프로피온산 유도체 및 그의 용도 | |
| JP5989660B2 (ja) | 置換１−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用 | |
| EP1673078B1 (en) | Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| JP6907351B2 (ja) | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体 | |
| UA52698C2 (uk) | Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі | |
| KR20200094762A (ko) | 제약 성분으로서 사용하기 위한 (3s)-3-(4-클로르-3-｛[(2s,3r)-2-(4-클로르페닐)-4,4,4-트리플루오르-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로-프로필프로판산 및 그의 결정질 형태를 제조하는 방법 | |
| EP1966218B1 (de) | Neue, zyklisch substituierte furopyrimidin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen | |
| TW202304864A (zh) | 1,3-取代的環丁基衍生物及其用途 | |
| JP2006522815A (ja) | 合成カプサイシンの製造および精製 | |
| CA2979926A1 (en) | Substituted n-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof | |
| JP2650739B2 (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
| CA2647163C (en) | Modified macrophage migration inhibitory factor inhibitors | |
| JP2022510736A (ja) | 大環状化合物とその使用 | |
| JPH09504531A (ja) | ５‐アリールイソキサゾール‐４‐イル‐置換された２‐アミノカルボン酸化合物 | |
| WO2017008681A1 (zh) | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
| JP2001509507A (ja) | ５−（３−フェニル−３−オキソ−プロピル）−１ｈ−テトラゾール誘導体 | |
| JPH07242670A (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤 | |
| DE102011006974A1 (de) | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |