KR20080074963A - 단백질 키나제 억제제로서의 이미다조피라진 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 이의 많은 양태에서, 단백질 및/또는 체크포인트 키나제의 억제제로서 신규 부류의 이미다조피라진 화합물, 당해 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법, 및 당해 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 단백질 또는 체크포인트 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
단백질 키나제 억제제, 체크포인트 키나제 억제제와 관련된 질환, 이미다조피라진 화합물
Description
본 발명은 단백질 키나제 억제제, 조절인자 또는 조정인자로서 유용한 이미다조[1,2-a]피라진 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 사용하는 치료방법 및 예를 들면, 암, 염증, 관절염, 바이러스성 질환, 신경변성 질환[예: 알쯔하이머병], 심혈관 질환 및 진균 질환과 같은 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질, 특히 단백질내 특정 타이로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 하이드록실 그룹의 포스포릴화를 촉매하는 효소의 계열입니다. 단백질 키나제는 대사과정, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 광범위한 세포 과정의 조절시 중요하다. 조절되지 않은 증식은 암 세포의 특징이며, 자극 유전자를 과활성화되도록 하거나 억제 유전자를 불활성화되도록 하는 2개 방법 중 하나로 세포 분열 주기를 탈조절시킴으로서 명백할 수 있다. 단백질 키나제 억제제, 조절인자 또는 조정인자는 사이클린-의존성 키나제(CDK), 유사분열물질 활성화된 단백 질 키나제(MAPK/ERK), 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3베타), 체크포인트(Chk)(예: CHK-1, CHK-2 등) 키나제, AKT 키나제, 아우로라 키나제(Aurora A, Aurora B, Aurora C) 등과 같은 키나제의 기능을 변경시킨다. 단백질 키나제 억제제의 예는 문헌[참조: 제WO02/22610 A1호 및 Y. Mettey et al., in J. Med. Chem., (2003) 46 222-236]에 기술되어 있다.
사이클린-의존성 키나제(CDKs)는 세린/트레오닌 단백질 키나제이며, 이는 세포 사이클 및 세포 증식 이면의 구동력이다. CDK 작용의 부적절한 조절(misregulation)은 다수의 중요한 고형 종양에서 높은 빈도로 발생한다. 개개의 CDK, 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK7, CDK8 등은 세포 주기(cell cycle) 진행에서 분명한 역할을 수행하며, G1, S 또는 G2M 기(phase) 효소 중의 하나로 분류할 수 있다. CDK2 및 CDK4가 특히 중요한데, 그 이유는 이들의 활성이 광범위한 종류의 사람 앞에서 종종 잘못 조절되기 때문이다. CDK2 활성은 세포 주기의 G1 기를 통해 S 기로 진행시키기 위해 필요하며, CDK2가 G1 체크포인트(checkpoint)의 중요한 성분들 중의 하나이다. 체크포인트는 세포 주기 이벤트의 적절한 순서를 유지하는 작용을 하며, 세포가 공격에 응답하거나 증식성 신호에 응답하도록 하는 반면, 암세포에서의 적절한 체크포인트 조절의 실패는 종양발생을 유발시킨다. CDK2 통로는 종양 억제제 기능(예: p52, RB 및 p27) 및 종양유전자 활성화(사이클린 E)의 수준에서 종양형성에 영향을 미친다. 많은 보고서에서 CDK2의 억제제 p27과 조활성화제 사이클린 E 둘 다가 유방, 결장, 비 소세포 폐, 장, 전립선, 방광, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 난소 및 기타 암에서 각각 과발현 또는 저발현되는 것으로 입증되었다. 이들의 변경된 발현은 증가된 CDK2 활성 수준 및 불량한 전체 생존과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 관찰은, CDK2 및 이의 조절된 통로가 암 치료의 개발을 위한 표적과 경쟁하도록 한다.
다수의 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP) 경쟁성인 작은 유기 분자 뿐만 아니라, 펩타이드도 문헌에 암의 잠재적 치료를 위한 CDK 억제제로서 보고되어 왔다.미국 특허 제6,413,974호의 컬럼 1, 라인 23 내지 컬럼 15, 라인 10에서는 다양한 CDK 및 이들의 각종 형태의 암과의 관계에 대해 잘 기술하고 있다. 플라보피리돌(하기 나타냄)은 사람 임상 시험이 현재 진행되고 있는 비선택성 CDK 억제제이다[참조: A.M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16,2986-2999].
CDK의 기타 공지된 억제제는, 예를 들면, 올로마우신[참조:J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786] 및 로스코비틴[참조: I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536]을 포함한다. 미국특허 제6,107,305호에는 CDK 억제제로서의 특정한 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물이 기술되어 있다. 당해 특허로부터의 설명적인 화합물은 다음 구조식의 화합물이다:
문헌[참조: K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45(2002) 3905-3927] 및 WO 02/10162에는 CDK 억제제로서 특정한 아미노티아졸 화합물이 기술되어 있다. 이미다조피라진은 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,919,341호(이의 기재내용은 본원에 참조로 인용되어 있다) 및 제US2005/0009832호는 각종 이미다조피라진을 기술하고 있다. 또한 다음 문헌이 언급되어 있다: 제WO2005/047290호; 제2005/095616호; 제WO2005/039393호; 제WO2005/019220호; 제WO2004/072081호; 제2005/014599호; 제WO2005/009354호; 제WO2005/005429호; 제WO2005/085252호; 제2005/009832호; 제US2004/220189호; 제WO2004/074289호; 제WO2004/026877호; 제2004/026310호; 제WO2004/022562호; 제WO2003/089434호; 제WO2003/084959호; 제2003/051346호; 제US2003/022898호; 제WO2002/060492호; 제WO2002/060386호; 제2002/028860호; 제JP(1986)61-057587호; J. Burke et al., J. Biological Chem., Vol. 278(3), 1450-1456(2003); 및 F. Bondavalli et al, J. Med. Chem., Vol.45(22). 4875-4887(2002).
다른 계열의 단백질 키나제는 세포 주기 진행에서 체크포인트로서 중요한 역활을 하는 것들이다. 체크포인트는 DNA 손상에 대한 반응에서와 같은 부적절한 시 기에 세포 주기 진행을 예방하고, 세포가 정지하는 동안 세포의 대사작용 균형을 유지하며, 일부 경우에 체크포인트의 요구가 충족되지 않는 경우 세포자멸사(apoptosis: 프로그램화된 세포 사멸)을 유발할 수 있다. 체크포인트 조절은 G1상(DNA 합성 전) 및 유사분열로 들어가기 전 G2상에서 발생할 수 있다.
하나의 일련의 체크포인트는 게놈의 통합성을 모니터링하며, DNA 손상이 감지되는 경우, 이들 "DNA 손상 체크포인트"는 G1 및 G2 상에서 세포 주기 진행을 차단하고, S 상을 통해 진행을 느리게 한다. 이러한 작용은 DNA 복구 과정이 가능하도록 하여 게놈의 복제전 이들의 임무를 완료하고록 하고 이러한 유전 물질의 새로운 딸 세포로의 후속적인 분리가 일어나도록 한다. CHK1의 불활성화는 DNA-손상 감지 복합체로부터의 시그날을 변환하여 유사분열 도입을 촉진하는 사이클린 B/Cdc2 키나제의 활성을 억제하고, 항암제 또는 내인성 DNA 손상에 의해 가해된 DNA 손상으로 유도된 G2 정지를 방해하며, 수득되는 체크포인트 결여 세포의 우선적 사멸을 초래하는 것으로 밝혀졌다[참조: 예를 들면, Peng et al., Science, 277, 1501-1505 (1997); Sanchez et al., Science, 277, 1497-1501 (1997), Nurse, Cell, 91 , 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth et al., Nature, 363, 368-371 (1993); 및 Al-Khodairy et al., Molec. Biol. Cell., 5, 147-160 (1994)].
암 세포에서 체크포인트 조절의 선택적인 조작은 암 화학치료 및 방사치료요법 섭생시 광범위한 용도를 제공할 수 있고, 또한, 암 세포의 파괴를 위한 선택적 인 기준으로서 이용될 사람 암 "게놈성 불안정성(genomic instability)"의 일반적인 특징을 제공할 수 있다. 다수의 인자들이 DNA-손상 체크포인트 조절시 중추 표적으로서 CHK1를 배치한다. S 상 진행을 조절하는데 있어서 CHK1와 협동하는 것으로 최근에 밝혀진 키나제[참조: Zeng et al., Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897 (1998)]인, CDS1/CHK2와 같은 이러한 및 작용적으로 관련된 키나제는 암 치료용의 가치있는 새로운 치료학적 실체를 제공할 수 있다.
키나제의 다른 그룹은 타이로신 키나제이다. 타이로신 키나제는 수용체 유형(세포외, 막통과(transmembrane) 및 세포내 도메인을 갖는) 또는 비-수용체 유형(전체적으로 세포내인)일 수 있다. 수용체-유형 타이로신 키나제는 다양한 생물학적 활성을 갖는 다수의 막통과 수용체로 구성되어 있다. 실제로, 약 20개의 상이한 아과의 수용체-유형 타이로신 키나제가 확인되어 있다. HER 아과로 지정된 하나의 타이로신 키나제 아과는 EGFR(HER1), HER2, HER3 및 HER4로 구성된다. 이러한 아과의 수용체의 리간드는 내피세포 성장 인자, TGF-알파, 암피레굴린, (amphiregulin), HB-EGF, 베타셀룰린(betacellulin) 및 헤레굴린(heregulin)을 포함한다. 다른 아과의 이러한 수용체-유형 타이로신 키나제는 INS-R, IGF-IR, IR, 및 IR-R을 포함하는 인슐린 아과이다. PDGF 아과는 PDGF-알파 및 베타 수용체, CSFIR, c-kit 및 FLK-II를 포함한다. FLK 과는 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 태아 간 키나제-1(FLK-I), 태아 간 키나제-4(FLK-4) 및 fms-유사 타이로신 키나제-1(flt-1)으로 이루어져 있다. 수용체-유형 타이로신 키나제의 상세한 논의 는 문헌[참조: Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994]을 참조한다.
하나 이상의 비-수용체 단백질 타이로신 키나제, 즉, LCK는 세포-표면 단백질(Cd4)과 가교결합된 항-Cd4 항체의 상호작용으로부터의 시그날의 T-세포내 변환을 매개하는 것으로 여겨진다. 비-수용체 타이로신 키나제의 보다 상세한 논의는 문헌[참조: Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993)]에 제공되어 있다. 비-수용체 유형의 타이로신 키나제는 또한 Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, 및 LIMK를 포함하는 다수의 아과로 이루어져 있다. 각각의 이러한 아과는 또한 다양한 수용체로 세분된다. 예를 들어, Src 아과는 가장 큰 것 중의 하나이며 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함한다. Src 아과의 효소는 종양발생(oncogenesis)과 관련되어 있다. 비-수용체 유형의 타이로신 키나제의 논의는 문헌[참조: Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993)]을 참조한다.
세포-주기 조절에 있어서 이의 역활 외에, 단백질 키나제는, 또한 새로운 모세혈관이 존재하는 혈관으로부터 형성되도록 하는 메카니즘인, 혈관형성에 있어 중요 역활을 담당한다. 경우에 따라, 혈관 시스템은 조직 및 기관의 적절한 작용화를 유지시키기 위하여 새로운 모세혈관 네트워크를 생성하는 잠재능을 지닌다. 그러나, 성인에서, 혈관형성은 바르게 제한되어 있어, 상처 치유 과정 및 월경 기간동안 자궁내막의 혈관신생 과정에서만 발생한다. 한편, 원치않은 혈관형성은 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 노화-관련 황반 변성, 및 암(고형 종양)과 같은 몇가지 질환의 특징이다. 혈관형성 과정에 포함되는 것으로 밝혀진 단백질 키나제는 3개 구성원의 성장 인자 수용체 타이로신 키나제 과; VEGF-R2[혈관 내피세포 성장 인자 수용체 2, 또한 KDR(키나제 삽입 도메인 수용체) 및 FLK 1로서 공지됨]; FGF-R(섬유모세포 성장 인자 수용체); 및 TEK(또한 Tie-2로서 공지됨)를 포함한다.
내피 세포에서만 발현되는 VEGF-R2는 강력한 혈관형성 성장 인자 VEGF이며 이의 세포내 키나제 활성의 활성화를 통해 연속적인 시그날 변환을 매개한다. 따라서, VEGF-R2의 키나제 활성의 직접적인 억제는 시그날 변환을 매개하지 못하는 VEGF-R2의 돌연변이체를 사용하여 밝혀진 바와 같이[참조: Millauer et al, Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)], 외인성 VEGF의 존재하에서 조차 혈관형성의 감소를 초래할 것이다[참조: Strawn et al, Cancer Research, 56, 3540-3545 (1996)]. 또한, VEGF-R2는 성인에서 VEGF의 혈관형성 활성을 매개하는 것 이상으로 작용하지는 않는 것으로 여겨진다. 따라서, VEGF-R2의 키나제 활성의 선택적인 억제제는 거의 독성을 나타내지 않는 것으로 기대된다.
유사하게, FGFR은 혈관형성 성장 인자 aFGF 및 bFGF에 결합하여 후속적인 세포내 시그날 변환을 매개한다. 최근에, bFGF와 같은 성장인자가 특정 크기에 이르른 고형 종양에서 혈관형성을 유발하는데 있어 중요한 역활을 할 수 있음이 제안되었다[참조: Yoshiji et al., Cancer Research, 57, 3924-3928 (1997)]. 그러나, VEGF-R2와는 달리, FGF-R은 체내 분포하는 다수의 상이한 세포 유형에서 발현되며 성인에서 다른 정상의 생리학적 과정에 있어 중요한 역활을 하거나 또는 하지 않을 수 있다. 그럼에도 불구하고, FGF-R의 키나제 활성의 소 분자 억제제의 전신계적 투여는 뚜렷한 독성없이 마우스에서 bFGF-유도된 혈관형성을 차단하는 것으로 보고되었다[참조: Mohammad et al., EMBO Journal, 17, 5996-5904 (1998)].
TEK(또한, Tie-2로서 공지됨)는 혈관형성시 중요한 역활을 하는 것으로 밝혀진 내피 세포에서만 발현되는 다른 수용체 타이로신 키나제이다. 인자 안지오포이에틴-1의 결합은 TEK의 카나제 도메인의 자가포스포릴화를 초래하고 내피 세포와 주변-내피 지지 세포의 상호작용을 매개함으로써 새로이 형성된 혈관의 성숙을 촉진하는 것으로 여겨지는 시그날 변환 과정을 초래한다. 한편, 인자 안지오포이에틴-2는 TEK상에서 안지오포이에틴-1의 작용을 길항하여 혈관형성을 파괴하는 것으로 여겨진다[참조: Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997)].
키나제, JNK는 유사분열물질-활성화된 단백질 키나제(MAPK) 슈퍼패밀리에 속한다. JNK는 염증 반응, 스트레스 반응, 세포 증식, 세포자멸사 및 종양형성에서 중요할 역활을 담당한다. JNK 키나제 활성은 전염증성 사이토킨(TNF-알파 및 인터루킨-1), 림프구 공자극 수용체(CD28 및 CD40), AND-손상된 화합물질, 반사선 및 Fas 시그날링에 의해 활성화될 수 있다. JNK 녹아웃 마우스로부터의 결과는, JNK가 세포자멸사 유발 및 T 헬퍼 세포 분화에 관여함을 나타낸다.
Pim-1은 작은 세린/트레오닌 키나제이다. Pim-1의 상승된 발현 수준은 림프구 및 골수 악성종양에서 검출되었으며, 최근에, Pim-1은 전립선 암의 예후 마커로서 확인되었다[참조: K. Peltola, "Signaling in Cancer: Pim-1 Kinase and its Partners", Annales Universitatis Turkuensis, Sarja - Ser. D Osa - Tom. 616, (August 30, 2005), http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html]. Pim-1은 세포 생존 인자로서 작용하며 악성 세포에서 세포자멸사를 예방할 수 있다[참조: K. Petersen Shay et al., Molecular Cancer Research 3:170-181 (2005)].
비정상적인 세포 증식과 관련된 질환 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 단백질 키나제의 효과적인 억제제가 요구되고 있다. 또한, 표적 키나제에 대한 높은 친화성 및 다른 단백질 키나제에 대해 높은 선택성 둘다를 지닌 키나제 억제제가 바람직하다. 용이하게 합성될 수 있고 세포 증식의 잠재적인 억제제인 소-분자 화합물은 예를 들면, CHK1 , CHK2, VEGF(VEGF-R2), Pim-1, CDK 또는 CDK/사이클린 복합체, 수용체 및 비-수용체 타이로신 키나제 둘다와 같은 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제인 것들이다.
발명의 요약
본 발명의 다수의 양태에서, 본 발명은 신규한 부류의 이미다조[1,2-a]피라진 화합물, 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법, 및 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 단백질 키나제와 관련된 질환 하나 이상을 치료, 예방, 억제 또는 경감하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기식에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6는 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
- R3에 대해 상기 나타낸 상기 알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 -OR5, 알콕시, 헤테로아릴, 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;
- R3에 대해 상기 나타낸 아릴은, 치환되지 않거나, 또는 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬로 임의 치환되거나, 또는 임의 융합되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;
- R3에 대해 상기 나타낸 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의 치환되거나, 또는 임의 융합될 수 있으며;
R5는 H, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;
추가로, 여기서, 화학식 I내 어떠한 -NR5R6에서도 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용할 수 있으며, 예를 들면, 암, 염증 및 관절염과 같은 증식성 질환, 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환, 심혈관 질환, 바이러스성 질환 및 진균성 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 이미다조피라진 화합물, 특히 하기 화학식 I로 나타낸 이미다조[1,2-a]피라진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 제공하며, 여기서, 각종 잔기는 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고;
R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)NR5R6 및 -OR5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 할로, 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;
R3은 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
- 상기 알킬은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 알콕시 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;
- 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴로 치환되고;
- R3에 대해 상기 나타낸 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, - OR5, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;
R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이다.
하나의 양태에서, R, R1, R2 및 R3은 모두 동시에 H는 아니다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R2는 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 알킬로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R2는 알킬로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R2는 피라졸릴이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R2는 알킬로 치환된 피라졸릴이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R2는 1-메틸-피라졸-4-일이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 H이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 CN이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 -C(O)NR5R6이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 -C(O)NH2이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 헤테로사이클레닐이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 테트라하이드로피리디닐이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 알킬 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR1 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 하나 이상의 -NR5R6로 치환된 알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 -NH2로 치환된 알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R은 -NH(메틸)로 치환된 알킬이다.
일부 양태에서, R 및 R1 둘다는 동시에 H는 아니다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 H이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 치환되지 않은 알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 할로, -OR1, 알콕시 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 알킬로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 메틸로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 치환되지 않은 이소티아졸릴이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 알킬로 치환된 이소티아졸릴이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 메틸로 치환된이소티아졸릴이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 5-메틸-이소티아졸릴-3-일이다.
다른 양태에서, R3은 헤테로아릴로 치환된 아릴이다.
다른 양태에서, R3은 이미다졸릴로 치환된 아릴이다.
다른 양태에서, R3은 이미다졸릴로 치환된 페닐이다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기식에서,
R2는 헤테로아릴이고, R=R1=H이며 R3은 비치환된 알킬이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 사이클릭 아민을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:
상기식에서,
R2는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 사이클릭 아민을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고; R은 비치환된 알킬 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며; R1은 H이고 R3은 헤테로아릴이고, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 사이클릭 아민을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고; R은 비치환된 알킬 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며; R1은 H이고 R3은 헤테로아릴이고, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 피라졸릴이고, R=R1=H이며, R3은 비치환된 알킬이고, 여기서, 상기 피라졸릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 사이클릭 아민을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고, R=R1=H이며, R3은 비치환된 알킬이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 피라졸릴이고, 여기서, 당해 피라졸릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 사이클릭 아민을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고; R은 비치환된 알킬, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며; R1은 H이고, R3은 헤테로아릴이며, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 비치환된 알킬, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며; R1은 H이고 R3은 헤테로아릴이며, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 비치환된 알킬이거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고; R1은 H이며; R3은 헤테로아릴이고, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 비치환된 알킬, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며; R1은 H이고; R3은 이소티아졸릴이며, 여기서, 당해 이소티아졸릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R는 비치환된 알킬이거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH4)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며; R1은 H이고; R3은 이소티아졸릴이며, 여기서, 당해 이소티아졸릴은 하나 이상의 알킬로 치환되고, 여기서, R5 및 R5은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 비치환된 알킬이거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고; R1은 H이며; R3은 5-메틸-이소티아졸-3-일이고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 피라졸일이고, 여기서, 당해 피라졸릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)NR5R6 및 -OR5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고; R은 헤테로사이클레닐이며; R1은 H이고; R3은 헤테로아릴이며, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2은 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 헤테로사이클레닐이며; R1은 H이고; R3은 헤테로아릴이며, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, - NR5R6, - S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2은 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 테트라하이드로피라디닐이며; R1은 H이고; R3은 헤테로아릴이고, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2은 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 1,2,3,6-테트라하이드로피라닐이며; R1은 H이고; R3은 헤테로아릴이며, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐이며; R1은 H이고; R3은 이소티아졸릴이며, 여기서, 당해 이소티아졸릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐이며; R1은 H이고; R3은 5-메틸-이소티아졸-3-일이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며; R1은 H이고; R3은 이소티아졸일이며, 여기서, 당해 이소티아졸릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2은 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R은 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며; R1은 H이고; R3은 아릴이고, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되며, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 알킬로 치환된 헤테로아릴이고; R은 치환되지 않은 알킬이거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, - N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며, R1은 H이고, R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되고, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 알킬로 치환된 헤테로아릴이고; R은 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되며, 여기서 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되며, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 치환되지 않은 알킬이거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 이미다졸릴로 치환되고, 여기서, 당해 이미다졸릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2은 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R은 -C(O)NR5R6이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되며, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, - N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2은 알킬로 치환된 헤테로아릴이고; R은 -C(O)NR5R6이며; R1은 H이고; R3은 아릴이고, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되며, 여기서, 당해 헤테로아릴은 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 알킬로 치환된 헤테로아릴이고; R은 -C(O)NR5R6이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되고, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환되며, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 -C(O)NR5R6이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되고, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2은 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 -C(O)NR5R6이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 이미다졸릴로 치환되고, 여기서, 당해 이미다졸릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R은 헤테로사이클레닐이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되고, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 알킬로 치환된 헤테로아릴이고; R은 헤테로사이클레닐이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되고, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2는 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 헤테로사이클레닐이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 헤테로아릴로 치환되고, 여기서, 당해 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, - N(R5R6) 및 -S(O2)R5- 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2은 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 헤테로사이클레닐이며; R1은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 이미다졸릴로 치환되며, 여기서, 당해 이미다졸릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, - N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 식에서,
R2은 1-메틸-피라졸-4-일이고; R은 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐이며; R1 은 H이고; R3은 아릴이며, 여기서, 당해 아릴은 이미다졸릴로 치환되고, 여기서, 당해 이미다졸릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
위에서 사용한 바와 같이, 및 본원 명세서 전반에 걸쳐서, 다음 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 기술한 그룹 또는 잔기의 어떠한 가능한 치환을 포함하여 다음 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유류"는 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 20이고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 12개이다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 6개인 그룹을 의미한다. "알킬"은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 옥심(예: =N-OH), -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 12이며, 보다 바람직하게는 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는 하나 의상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내의 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. "알케닐"은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미하며, 여기서 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알킬렌"은 위에서 정의한 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거함에 의해 수득된 이작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 12이며, 보다 바람직하게는 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내의 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 6 내지 약 10인 방향족 모노사이클릭 환 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있으며, 본원에서 정의한 바와 같다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 원자수가 약 5 내지 약 14, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 단환 또는 다환 시스템을 의미하며, 여기서 환 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 환 원자수가 약 5 내지 약 6개이다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 본원에서 정의한 바와 같다. 헤테로아릴 근(root) 명칭 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드에 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈을 포함함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥시돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 상기한 바와 같은 아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 상기한 바와 같은 알킬-아릴 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비제한적인 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 비-방향족 단환 또는 다환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 상기한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적합한 단환 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 다환 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만딜 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알킬알킬의 비-제한적 예는 사이클로헥실메틸, 아다만틸메틸 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소수 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 탄소수 약 5 내지 약 10의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은, 환 탄소수가 약 5 내지 약 7이다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭(단환) 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭(다환) 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알케닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모핵에 결합된 사이클로알케닐 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알케닐알킬의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐메틸, 사이클로헥세닐메틸 등을 포함한다.
할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"환 시스템 치환체"는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템[예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체한다]에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아미드, -CHO, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), 옥심(예: =N-OH), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상에 2개의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 유용한 수소(각각의 탄소 상의 하나의 H)가 동시에 치환되는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이며, 이들은 예를 들면,
와 같은 잔기를 형성한다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 환 원자수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 비-방향족 포화 단환 또는 다환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 근 명칭 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내의 특정한 -NH는, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등으로서 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로서 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 단환 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. "헤테로사이클릴"은 또한 환 시스템상의 동일한 탄소 원자상에 2개의 유용한 수소가 동시에 치환된 단일 잔기(예: 카보닐)을 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리돈이다:
"헤테로사이클릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의함)를 통해 모핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬의 비-제한적 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클레닐"은, 환 시스템내 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 질소 원자, 단독 또는 조합물이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는, 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피로리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로사이클레닐"은 또한 환 시스템상에 동일한 탄소 원자상에 2개의 유용한 수소가 동시에 치환되는 단일 잔기(예: 카보닐)을 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리디논이다:
"헤테로사이클레닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클레닐 잔기를 의미한다.
본 발명의 헤테로원자 함유 환 시스템에서, N, 0 또는 S에 인접한 탄소원자상에는 하이드록시 그룹이 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에는 N 또는 S 그룹도 존재하지 않는다. 따라서, 다음 환에서:
예를 들어, 잔기
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 위에서 기술한 바와 같은 알키닐-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비제한적인 예는 프로파길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 위에서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"하이드록시알킬"은 알킬이 위에서 정의한 바와 같은 HO-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 하이드록시 알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 각종 그룹이 위에서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-O-그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테로 산소를 통해 이루어진다.
"알킬티오"는 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 알킬-S-그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸디오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아르알킬티오"는 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(02)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(02)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 생성시킨다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 표현은 반응 혼합물로부터의 유용한 순도에 대한 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의 치환됨을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 이의 합성 방법 또는 이의 천연 상태 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 따라서, 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터 수득된 후 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
또한, 본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 어떠한 탄소 및 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소원자를 갖는 것으로 추정됨을 주목해야 한다.
화합물에서 작용 그룹은 "보호된"이라고 명명하며, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 변형되는 것을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 전문가들에게 인지될 것이며, 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.
특정한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 특정한 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우의 이의 정의는 매번 기타의 발생 경우에의 이의 정의와 독립적이다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정한 성분을 함유하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 특정한 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 망라하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 프로드럭(prodrug) 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 프로드럭의 토의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987) 14 of the A. C. S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche, ed. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 전환은 예를 들면, 혈액속에서 가수분해를 통하는 것과 같은 각종 메카니즘(예: 대사적 또는 화학적 과정)에 의해 일어날 수 있다. 프로드럭의 토의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 1987]에 의해 제공된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 프로드럭은 산 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C8)알킬,(C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2- C3)알킬 등을 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물이 알코올 작용 그룹을 함유하는 경우, 프로드럭은 알코올 그룹의 수소 원자를, 예를 들면,(C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1 -((C1-C6)알카노일옥시)에틸,(C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일,(C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실[여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹의 제거로 생성되는 라디칼) 중에서 독립적으로 선택된다]과 같은 그룹으로 치환시켜 형성시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 혼입하는 경우, 프로드럭은 아민 그룹내 수소 원자를 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐로 치환시켜 형성시킬 수 있으며, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로(C1-C1O)알킬,(C3-C7) 사이클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1[여기서, Y1은 H,(C1-C6)알킬 또는 벤질이다], -C(OY2)Y3[여기서, Y2는(C1-C4) 알킬이고 Y3는(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다], -C(Y4)Y5[여기서, Y4는 H 또는 메틸이고 Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다]이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 용매화된 형태 등으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함한다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합체(physical association)를 의미한다. 이러한 물리적 연합체는 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용매-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 망라한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H20인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 알려져 있다. 즉, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611(2004)]은 에틸 아세테이트 중 및 물로부터 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반수화물, 수화물 등의 유사한 제조 방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSClTech., 5(1). article 12(2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604(2001)]에 기술되어 있다. 대표적인, 비-제한적인 방법은 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매 또는 물, 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해하고, 당해 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 예를 들면, 자기 공명 분광법(I. R. spectroscopy)과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 상기 언급한 질환들을 억제하여 목적하는 치료, 경감, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물을 언급하는 경우, 달리 제시하지 않는 한 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함게 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 이에 한정되지 않는 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기와, 이에 한정되지 않는 카복실산과 같은 산성 잔기를 함유하는 경우, 쯔비터 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염도 또한 유용하나, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 매질과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지되어 있다) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 에스 버지(S. Berge) 등의 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical SClences(1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201- 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C., 이들의 웹사이트)]에 논의되어 있다. 이들 기재는 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기와의 염(예를 들면, 유기 아민), 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 페닐에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 사급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염을 의미하며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다:(1) 하이드록시 그룹의 에스테르화로 수득된 카복실산 에스테르, 여기서, 에스테르 그룹화의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들면, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 아미노로 임의 치환된 페닐);(2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르;(3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소루이실);(4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디-, 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들면, C1 - 20알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 프로드럭은 이의 토우토머 형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형은 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 혼입하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예를 들면, 키랄 알코올 또는 모셔스 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하여 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴으로서 분리할 수 있다. 또한, 일부 화학식 I의 화합물은 아트로프이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 상이한 토우토머 형태로 존재할 수 있음이 또한 가능하며, 모든 이러한 형태는 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 당해 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
거울상 이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에 존재할 수 있다), 회전이성체 형태, 아트로프이성체 형태, 및 부분입체이성체 형태를 포함하는 각종 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 프로드럭(전구약물), 및 프로드럭의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다(예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 혼입하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다). 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체로부터 실질적으로 유리될 수 있거나, 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "전구약물(프로드럭)" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 위치이성체, 라세메이트 또는 프로드럭의 염, 용매화물 및 프로드럭에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것들과 동일하나, 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견된 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 치환된 본 발명의 방사선동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl 각각을 포함한다.
화학식 I의 특정의 동위원소적으로 표지된 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이들의 용이한 제조 및 검출능에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(예: 2H)와 같은 중 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 용량 요구도의 감소)를 가져오는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 방사선동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적절히 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴에 의해, 하기 반응식 및/또는 실시예에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 지닐 수 있으며; 특히, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제의 억제제, 조절인자 또는 조정인자일 수 있다. 억제되거나, 조절되거나 또는 조정될 수 있는 단백질 키나제의 비-제한적 예는 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK7과 같은 사이클린-의존성 키나제(CDK), CDK8, 유사분열물질 활성화된 단백질 키나제(MAPK/ERK), 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3베타), Pim-1 키나제, Chk1 및 Chk2와 같은 Chk 키나제, HER 아계열[예를 들면, EGFR(HER1), HER2, HER3 및 HER4 포함]과 같은 타이로신 키나제, 인슐린 아계열(예를 들면, INS-R, IGF-IR, IR, 및 IR-R 포함), PDGF 아계열(예를 들면, PDGF-알파 및 베타 수용체, CSFIR, c-kit 및 FLK-II), FLK 계열[예를 들면, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 태아 간 키나제-1(FLK-1), 태아 간 키나제-4(FLK-4) 및 fms-유사 타이로신 키나제-1(fit-1) 포함], 비-수용체 단백질 타이로신 키나제, 예를 들면 LCK, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, 및 LIMK, VEGF-R2, FGF-R, TEK, Akt 키나제 등과 같은 성장 인자 수용체 타이로신 키나제 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면, Chk1 , Chk2 등과 같은 체크포인트 키나제의 억제제와 같은 단백질 키나제의 억제제일 수 있다. 바람직한 화합물은 약 5㎛ 미만, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1.0 ㎛, 및 보다 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1㎛의 IC50 값을 나타낼 수 있다. 분석 방법은 하기 설정된 실시예에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 암, 자가면역 질환, 바이러스 질환, 진균 질환, 신경/신경변성 질환, 관절염, 염증, 항-증식(예를 들면, 안구 망막병증), 신경, 탈모증 및 심혈관 질환과 같은 증식성 질환의 치료요법에서 유용한 것으로 예측된다. 많은 이러한 질환 및 장애는 이의 내용이 본원에 앞서 인용된 미국 특허 제6,413,974호에 나열되어 있다.
보다 구체적으로는, 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는 각종 암의 치료에 유용할 수 있다: 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐의 암을 포함하는 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 머리 및 목, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부를 포함하는 암종, 편평 세포 암종을 포함하는 암종;
백혈병, 급성 림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종(Hodgikin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 다발골수종, 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma)을 포함하는 림프계의 조혈 종양;
급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병을 포함하는 골수 모양 계통의 조혈 종양;
섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는, 중간엽세포 기원의 종양;
별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함하는, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양; 및
흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)을 포함하는 기타 종양.
일반적으로, 세포 증식의 조절시 CDK의 주요 역활로 인하여, 억제제는 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 어떠한 질환 과정, 예를 들면, 양성 전립샘비대증, 가족샘종폴립증, 신경섬유종증, 죽상경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술에 이은 재협착, 비대 반흔 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부증, 내독소 쇼크 및 진균 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포정지제로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 CDK5가 tau 단백질의 포스포릴화에 관여한다는 최근의 발견에 의해 제안되는 바와 같이, 알쯔하이머 질환의 치료에 유용할 수 있다[참조: J. Biochem,(1995) 117, 741-749].
화학식 I의 화합물은 세포사멸을 유발시키거나 억제할 수 있다. 세포사멸 반응은 각종 사람 질환에서 비정상이다. 세포 사멸의 조절인자로서 화학식 I의 하합물은 암(위에서 언급한 유형의 암을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 바이러스 감염(헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않는다), HIV에 감염된 개인에서 AIDS 진행의 예방, 자가면역 질환(전신계 낭창, 홍반, 자가면역 중재된 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역성 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 신경변성 질환(알쯔하이머 병, AIDS-관련 치매, 파킨슨 병, 근위축가쪽 경화증, 망막색소변성, 척수근육위축 및 소뇌 변성을 포함하나, 이에 한정되지 않는다), 골수형성이상질환, 재생불량빈혈, 심근경색증과 관련된 허혈성 손상, 발작 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상경화증, 독소 유발되거나 알콜 관련 간 질환, 혈액작용 질환(만성 빈혈 및 재생불량빈혈을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 근육골격계통의 변성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 아스피린 민감성 비부비동염, 낭섬유증, 다발성 경화증, 신장 질병 및 암 통증의 치료에 유용하게 된다.
CDK의 억제제로서 화학식 I의 화합물은 세포 RNA 및 DNA 합성 수준을 조절할 수 있다. 따라서, 이들 제제는 바이러스 감염(HIV, 사람 파필로마 바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다)의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 또한 암의 화학예방(화학예방요법; chemoprevention)시 유용할 수 있다. 화학예방은 돌연변이원성 현상의 개시를 차단하거나, 또는 이미 발생한 전-악성 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로서 침입성 암의 진행을 억제하는 것으로 정의된다.
화학식 I의 화합물은 또한 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 기타 단백질 키나제, 예를 들면, 단백질 키나제 C, her2, raf 1, MEK1, MAP 키나제, EGF 수용체, PDGF 수용체, IGF 수용체, PI3 키나제, wee 1 키나제, Src 및 Abl의 억제제로서 작용할 수 있으므로, 다른 단백질 키나제와 관련된 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을, CDK와 관련된 질환 또는 상태를 지닌 포유동물(예를 들면, 사람)에게 투여함으로써 상기 포유동물을 치료하는 방법이다.
바람직한 용량은 화학식 I의 화합물 약 0.001 내지 1000 mg/체중 kg/일이다. 특히 바람직한 용량은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭 약 0.01 내지 25 mg/체중 kg/일이다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 치료요법과 같은 하나 이상의 항암 치료, 및/또는 화학식 I의 화합물과는 상이한 하나 이상의 항암제와 함께(함께 또는 연속적으로 투여) 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 항암제 또는 별개의 용량 단위로서 동일한 용량 단위내에 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 사이클린 의존성 키나제와 관련된 질병의 치료가 요구되는 포유동물에게 치료학적 유효량의 청구의 범위 제1항에 따른 제1 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭; 및 청구의 범위 제1항에 따른 화합물과는 상이한 항암제인 치료학적 유효량의 제2 화합물을 투여함을 포함하여, 사이클린 의존성 키나제와 관련된 하나 이상의 질병을 치료하는 방법이다.
적합한 항-암제의 비-제한적 예는 세포정지제, 세포독성제{예를 들면, 이에 제한되지는 않지만, DNA 상호작용제(예: 시스플라틴 또는 독소루비신)}; 탁산(예: 탁소테레, 탁솔); 토포이소머라제 II 억제제(예: 에토포시드); 토포이소머라제 I 억제제(예: 이리노테칸(또는 CPT-11), 캄프토스타 또는 토포테칸); 튜불린 상호작용제(예: 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론); 호르몬 제제(예: 타목시펜); 티미딜레이트 신타제 억제제(예: 5-플루오로우라실); 항-대사제(예: 메토트렉세이트); 알킬화제[(예: 테모졸로마이드(뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링-플라우 코포레이션으로부터의 TEMODARTM), 사이클로포스파미드]; 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제[예: SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일-]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드, 또는 SCH 66336(뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링-플라우 코포레이션), 티피파르니브(얀센 파마슈티칼스에서 시판하는 ZarnestraR 또는 R115777), L778,123(뉴저지주 화이트하우스 스테이션에 소재하는 머크 앤드 캄파니에서 시판하는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제), BMS 214662(뉴저지주 프린스톤에 소재하는 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마슈티칼스로부터 시판되는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제)]; 신호 전달 억제제[예: 영국에 소재하는 아스트라 제네카 파마슈티칼스로부터 시판되는 이레싸(Iressa), 타르세바(Tarceva),(EGFR 키나제 억제제), EGFR에 대한 항체(예: C225), 글리벡(GLEEVEC)TM(뉴저지주 이스트 하노버 소재의 노바티스 파마슈티칼스로부터의 C-abl 키나제 억제제)]; 예를 들면 인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판), Peg-인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판)과 같은 인터페론; 호르몬 치료요법 배합물; 아로마타제 배합물; ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 및 겜시타빈을 포함한다.
다른 항암제(항-신생물제로서도 공지됨)는, 이에 제한되지는 않지만, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스포미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 세포정지제, 세포독성제{예를 들면, 이에 제한되지는 않지만, DNA 상호작용제(예: 시스플라틴 또는 독소루비신)}; 탁산(예: 탁소테레, 탁솔); 토포이소머라제 II 억제제(예: 에토포시드); 토포이소머라제 I 억제제(예: 이리노테칸(또는 CPT-11), 캄프토스타 또는 토포테칸); 튜불린 상호작용제(예: 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론); 호르몬 제제(예: 타목시펜); 티미딜레이트 신타제 억제제(예: 5-플루오로우라실); 항-대사제(예: 메토트렉세이트); 알킬화제[(예: 테모졸로마이드(뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링-플라우 코포레이션으로부터의 TEMODARTM), 사이클로포스파미드]; 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제[예: SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일-]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드, 또는 SCH 66336(뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링-플라우 코포레이션), 티피파르니브(얀센 파마슈티칼스에서 시판하는 ZarnestraR 또는 R115777), L778,123(뉴저지주 화이트하우스 스테이션에 소재하는 머크 앤드 캄파니에서 시판하는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제), BMS 214662(뉴저지주 프린스톤에 소재하는 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마슈티칼스로부터 시판되는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제)]; 신호 전달 억제제[예: 영국에 소재하는 아스트라 제네카 파마슈티칼스로부터 시판되는 이레싸(Iressa), 타르세바(Tarceva),(EGFR 키나제 억제제), EGFR에 대한 항체(예: C225), 글리벡(GLEEVEC)TM(뉴저지주 이스트 하노버 소재의 노바티스 파마슈티칼스로부터의 C-abl 키나제 억제제)]; 예를 들면 인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판), Peg-인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판)과 같은 인터페론; 호르몬 치료요법 배합물; 아로마타제 배합물; ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 클로파라빈[매사츄세츠주 캠브릿지 소재의 겐자임 온콜로지(Genzyme Oncology)에서 시판하는 Clolar®], 클라드리빈[얀센-실라그 리미티드(Janssen-Cllag Ltd.)에서 시판되는 Leustat®], 아피디콜론, 리툭산[제넨테크/바이오젠 이덱(Genentech/Biogen Idec)에서 시판], 수니티니브[화이자로부터 시판되는 Sutent®], 테자시타빈(아벤티스 파마로부터 시판), Sml1, 플루다라빈[트리간 온콜로지 어쏘우시에이츠(Trigan Onclogy AssoClates)로부터 시판], 펜토스타틴[비씨 캔서 에이젼시(BC Cancer Agency)로부터 시판], 트리아핀[바이온 파마슈티칼스(Vion Pharmaceuticals)로부터 시판], 디독스[바이오시커 그룹(Gioseeker Group)으로부터 시판], 트리미독스[에이엘에스 테라피 디벨럽먼트 파운데이션(ALS Therapy Development Foundation)으로부터 시판], 아미독스, 3-AP(3-아미노피리딘-2-카복스알데하이드 티오세미카르바존), MDL-101,731((E)-2'-데옥시-2'-(플루오로메틸렌)사이티딘) 및 겜시타빈을 포함한다.
다른 항암제(항-신생물제로서도 공지됨)는, 이에 제한되지는 않지만, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스포미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 옥살리플라틴(프랑스 소재의 사노피-신테라보 파마슈티칼스에서 시판하는 ELOXATINTM), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스, 리포조말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 이포스포미드, 리툭시마브, C225 및 캅패쓰(Campath)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
고정 투여량(용량)으로 제형화되는 경우, 이러한 배합 산물은 본원에 기술된 용량 범위내의 본 발명의 화합물 및 이의 용량 범위내의 다른 약제학적 활성제 또는 치료제를 사용한다. 예를 들어, CDC2 억제제 올로무신은 세포사멸을 유발하는데 있어서 공지된 세포독성제와 함께 상승적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다[참조: J. Cell SCl.,(1995) 108, 2897]. 화학식 I의 화합물은, 또한 배합 제형이 부적절한 경우, 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 연속적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한되지 않으며; 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제의 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 사이클린-의존성 키나제 억제제인 플라보피리돌의 세포독성 활성은 항암제의 투여 순서에 영향을 받는다[참조: Cancer Research,(1997) 57, 3375]. 이러한 기술은 당해 기술분야의 숙련가 및 주치의의 기술내에 있다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 위에서 나열한 하나 이상의 항암 치료제 및 항암제의 목적한 치료학적 효과를 가져오는 화합물/치료제의 양을 포함하는 배합물을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 체크포인트 키나제의 억제가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 체크포인트 키나제의 억제가 요구되는 환자에서 하나 이상의 체크포인트 키나제를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 체크포인트 키나제와 관련된 질환의 진행을 치료하거나 또는 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 체크포인트 키나제 관련 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.
본 발명의 여전히 다른 측면은 하나 이상의 체크포인트 키나제와 관련된 질환을 치료하는 것이 요구되는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물인 제1 화합물; 및 치료학적 유효량의 항암제인 제2 화합물을 투여함을 포함하여, 당해 포유동물에서 하나 이상의 체크포인트 키나제 관련 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 체크포인트 키나제와 관련된 질환의 진행을 치료하거나 또는 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 배합물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 체크포인트 키나제 관련 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.
상기 방법에서, 억제시킬 체크포인트 키나제는 Chk1 및/또는 Chk2일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 타이로신 키나제의 억제가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 타이로신 키나제를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 타이로신 키나제와 관련된 질환의 진행을 치료하거나 또는 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 타이로신 키나제 관련 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 타이로신 키나제와 관련된 질환을 치료하는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물인 제1 화합물; 및 치료학적 유효량의 항암제인 제2 화합물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 타이로신 키나제 관련 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 타이로신 키나제와 관련된 질환의 진행을 치료하거나 또는 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 배합물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 타이로신 키나제 관련 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.
상기 방법에서, 타이로신 키나제는 VEGFR(VEGF-R2), EGFR, HER2, SRC, JAK 및/또는 TEK일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 Pim-1 키나제의 억제가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 Pim-1 키나제를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 Pim-1 키나제와 관련된 질환의 진행을 치료하거나 또는 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 Pim-1 키나제 관련 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 Pim-1 키나제와 관련된 질환을 치료하는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물인 제1 화합물; 및 치료학적 유효량의 항암제인 제2 화합물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 Pim-1 키나제 관련 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 Pim-1 키나제와 관련된 질환의 진행을 치료하거나 또는 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 Pim-1 키나제 관련 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정으로 확인할 수 있다. 후술되는 예시한 약리학적 검정은 본 발명에 따른 화합물, 및 이들의 염들, 용매화물들, 에스테르들 또는 프로드럭들을 사용하여 수행하였다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예는 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition,(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제 첨가제를 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성의 압착 가스, 예를 들면 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해기술 분야에 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장소(reservoir) 형태의 경피 패취(patch) 속에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.
바람직하게는 당해 화합물은 경구 또는 정맥내 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 당해 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분(subdividing)된다.
단위 투여량의 제제속의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 변하거나 조절될 수 있다.
사용된 실제 용량은 치료되는 환자의 요구도 및 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상태에 대한 적절한 용량 섭생(regimen)의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편의상, 총 1일 용량은 분할되거나 필요할 경우, 하루 동안에 일부씩 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 치료되는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 증상의 중증도에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은, 2 내지 4회 분리된 투여량으로, 약 1mg/일 내지 약 500mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 200mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 치료학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트(kit)이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 위에서 나열한 하나 이상의 항암 치료요법제 및/또는 항암제를 포함하는 키트이며, 여기서, 2개 이상의 상기 성분의 양은 바람직한 치료학적 효과를 생성한다.
본원에 기술된 발명은 기술내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 제조 실시예 및 실시예에 의해 예시된다. 다른 대사 경로 및 유사한 구조는 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.
NMR 데이타를 나타내는 경우, 1H 스펙트럼은 바리안(Varian) VXR-200(200MHz, 1H), 바리안 제미니-300(300 MHz) 또는 XL-400(400 MHz)로 수득되며 Me4Si로부터의 하부 영역 ppm과 양성자 수, 다중선, 및 괄호안에 나타낸 Herz 단위의 커플링 상수로 기록된다. LC/MS 데이타를 나타내는 경우, 분석은 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼: 알테크 플라티늄(Altech platinum) C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유동: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 7분 - 95% CH3CN, 7.5분 - 10% CH3CN, 9분 - 정지. 보유 시간 및 관측된 모 이온이 제공된다.
하기 용매 및 시약은 괄호안에 이들의 약자로 언급될 수 있다:
박층 크로마토그래피: TLC
디클로로메탄: CH2Cl2
에틸 아세테이트: AcOEt 또는 EtOAc
메탄올: MeOH
트리플루오로아세테이트: TFA
트리에틸아민: Et3N 또는 TEA
부톡시카보닐: n-Boc 또는 Boc
핵자기 공명 분광법: NMR
액체 크로마토그래피 질량 분광분석: LCMS
고 분해능 질량 분광분석: HRMS
밀리리터: mL
밀리몰: mmol
마이크로리터: ㎕
그람: g
밀리그람: mg
실온 또는 rt(주위온도): 약 25℃.
디메톡시에탄: DME
본 발명의 화합물의 합성은 하기 나열되어 있다. 또한, 공유의 미국 특허 제6,919,341호의 기술내용은 본원에 참조로 인용되어 있음을 주목하여야 한다.
합성
실시예 100
2,3-디클로로피라진(50 g, 0.34 mmol) 및 농(concentrated) 수성 수산화암모늄(200 mL)을 85℃에서 밀봉된 압력 용기 속에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(200 mL)을 가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 물(400 mL)로 세척한 후, 디클로로메탄(400 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 화합물 100을 백색 고체로서 32.5 g(73%) 분리하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 δ 7.93(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.79(bs, 2H).
실시예 101
α-브로모 디에틸 아세탈(51.6 mL, 332.7 mmol, 2.5 eq)을 7.7 mL의 HBr(농) 및 80 mL의 H2O의 용액에 가하였다. 반응물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 Et2O(200 mL)로 2회 추출하였다. Et2O 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시키기 전에 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 물질을 연장된 시간 동안 로타뱁(rotavap) 상에 두지 않거나 또는 고 진공하에 두었다. 오일 잔사를 DME(200 mL)와 혼합하고 2-아미노-3-클로로피라진(2, 17.24O g, 133.1 mmol)을 가하고, 농 HBr(1-1.5 mL)을 가하고 반응물을 환류하에 가열하였다. 반응물은 이종성 반응 혼합물이며, 10 내지 15분 후 균질하게 된다. 대략 30분 후, 침전물이 형성되기 시작한다. 환류에서 1시간 후, 검정 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, Et2O(4x, 75 mL)로 세척하여 화합물 101을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.70(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.79(d, J = 3.0 Hz, 1H). LC/MS는 2개 생성물(LC에 의한 1개의 생성물 및 MS에 의한 2개의 생성물)의 혼합물을 나타낸다. MS에 의해 X=Cl(주; major) MH+=154(m/z)에 대한 질량 및 X=Br(부; minor) MH+198(m/z)에 대한 질량이 존재한다. 당해 혼합물은 HBr 염으로 서 대략 90% 수율로 생성물을 제공한다.
실시예 102
7-할로 화합물 101(4.92 g, 20.2 mmol)을 AcOH(100 mL) 중 Br2(1.54 mL, 30.0 mmol)의 혼합물과 실온에서 혼합하였다. 5 내지 10분 후, 반응물이 균질하게 되었다. 1.5시간 후, 침전물이 형성되었다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(300 mL) 중 10% 이소-PrOH에 넣고 포화된 NaHCO3(2x, 100 mL), 1M Na2S2O3(100 mL) 및 염수(100mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고 진공하에 농축시켜 4.460 g의 생성물인, 화합물 102(91% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.47(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.84(d, J = 4.4 Hz, 1H).
실시예 103:
DMSO(150 mL) 중 화합물 102(13.0 g, 55.9 mmol)의 용액에 나트륨 메탄티올레이트(4.70 g, 67.08 mmol)를 DMSO 용액(100 mL)으로서 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 염수 용액(300 mL)에 가하고, 10% IPA/디클로로메탄(300 mL, 3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨위에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산(1:1))로 정제하여 화합물 103을 황색 고체 10 g(70%)으로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6 δ 8.15(d, 1H), 7.88(d, 1 H), 7.83(s, 1H), 2.6(s, 3H).
실시예
104
1,2-디메톡시에탄(150 mL) 및 물(37 mL) 중 화합물 103(5.0 g, 17.8 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(7.44 g, 35.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.46 g, 10 mol %), 탄산나트륨(9.50 g, 89.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 아르곤하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 내지 5% 메탄올/에틸 아세테이트)하여 화합물 10를 베이지색 고체 3.80 g(86%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 δ 8.35(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.81(d, 1H), 3.93(s, 3H), 2.59(s, 3H).
실시예
105
실온에서 디클로로메탄(100 mL) 중 화합물 104(3.0 g, 12.2 mmol)의 용액에 m-CPBA(5.75 g, 25.6mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하면 이 싯점에서 박층 크로마토그래피(10% MeOH/에틸 아세테이트)한 결과, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨(100 mL)에 부었다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2x100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켜 암황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 105를 황색 고체 2.1O g(62%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 δ 8.83(d, 2H), 8.45(s, 1 H), 8.21(s, 1 H), 8.11(d, 1 H), 8.06(d, 1 H), 3.96(s, 3H), 3.61(s, 3H). HPLC-MS tR = 0.75 분(UV 254nm)- 분자식 C11H11N5O2S에 대해 계산된 분자량 277.06; 측정된 MH+(LCMS) 278.1(m/z).
실시예 106
DMSO(1 mL) 중 각각의 방향족 아민(2 당량)의 용액을 NaH(오일 중 60% 분산액, 2 당량)로 15분 동안 실온에서 처리하였다. 이후에, 화합물 105(1 당량)을 당해 용액에 실온에서 가하고 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하면, 이때 박층 크로마토그래피(10% 메탄올/에틸 아세테이트)는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄(0.5 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)로 희석시켰다. 제조-LC로 정제하고 염화수소산 염으로 전환시켜 화합물 106을 수득하였다.
실시예 106-1 내지 106-83
제조 실시예 106에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 8의 컬럼 2에 제공된 화합물을 화합물 105로부터 제조할 수 있다.
실시예
107
표 9의 컬럼 2에 나타낸 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
NMP(0.5 mL) 중 화합물 105(1 당량)의 용액에 DIEA(10 당량) 및 각각의 지방족 아민(2 당량)을 실온에서 가하였다. 반응물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응물의 LC-MS 분석은, 반응이 완료됨을 나타낸다. 조 반응 혼합물을 농축시켰다. 제조-LC로 정제하고 염화수소산 염으로 전환시켜 화합물 107-1 내지 107-13을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
108:
화합물 102(2.00 g, 8.6 mmol), 농 수성 NH4OH(60 mL) 및 2-프로판올(6 mL)의 혼합물을 밀봉된 압력 용기 속에서 85℃로 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(120 mL)로 희석시키고 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 수득되는 이종 용액을 여과하고, 고체를 물(3x)로 세척하고 밤새 공기 건조시켰다. 이로써 화합물 108을 베이지색 고체로서 1.50 g(82%) 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66(s, 1 H), 7.56(d, 1H), 7.35(d, 1 H), 7.1(bs, 2H).
실시예 109:
1,2-디메톡시에탄(60 mL) 및 물(15 mL) 중 화합물 108(1.50 g, 7.10 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.94 g, 14.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.58 g, 10 몰%), 탄산나트륨(3.75 g, 35.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 아르곤하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 5% 메탄올/에틸 아세테이트 → 15% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 109를 회색 고체로서 1.50 g(99%) 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 δ 8.27(s, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.72(d, 1H), 7.64(s, 1 H), 7.26(d, 1H), 6.91(bs, 2H),3.92(s, 1H) HPLC-MS tR = 0.3 mn(UV 254nm). 분자식 C10H10N6에 대해 계산된 분자량 214.1; 측정치 MH+(LC/MS) 215.2(m/z).
실시예 110
DMF(1 mL) 중 화합물 109(1 당량)의 용액을 NaH(오일 중 60% 분산액, 1.2 당량)로 15분 동안 실온에서 처리하였다. 이후에, 각각의 이소시아네이트(1 당량)을 당해 용액에 실온에서 가하고 수득되는 용액을 밤새 교반하였다. LC-MS 분석시, 반응이 완료되었음을 나타낸 때에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 제조-LC로 정제하고 염산염으로 전환시켜 화합물 110-1 내지 110-4를 수득하였다.
실시예
111
DMF(1.5 mL) 중 니코틴산(25.0 mg, 0.203 mmol)의 용액에 화합물 109(65.2 mg, 0.304 mmol) 및 이이소프로필에틸아민(0.159 mL, 0.91 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 0℃(빙-욕)로 냉각시킨 후 HATU(115.6 mg, 0.304 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 제조-LC로 정제하고 염산염으로 전환시켜 화합물 111을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.78분(UV 254nm)- 분자식 C16H13N7O에 대해 계산된 분자량, 319.12; 측정치: MH+(LC/MS) 320.2(m/z).
실시예 112
5-아미노-3-메틸 이소티아졸 하이드로클로라이드(5.00 g, 33.2mmol)를 물(35 mL)에 가하였다. 불용물을 여과하고 여액의 pH를 2N NaOH를 첨가하여 10으로 조정하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 NaCl로 포화시키고, 에틸 에테르(10OmL, 2x)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 농축시켜 화합물 112를 암오렌지 오일로서, 3.12 g(82%) 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6 δ 6.5(bs, 2H), 5.9(s, 1H), 2.1(s, 3H).
5-아미노-3-메틸 이소티아졸(1.00 g, 8.75 mmol)을 CCl4(30 mL) 속에서 아르곤 대기하에 슬러리화하였다. N-브로모석신이미드(1.56 g, 8.75 mmol)를 아민 슬러리에 10분에 걸쳐 실온에서 일부씩 가하였다. 반응물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(DCM/헥산 1:1)는, 반응이 완료됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 에테르(40 mL)로 희석시켰다. 수득되는 혼합물을 5℃로 30분 동안 냉각시키고 여과하여 어떠한 고체 물질로 제거하였다. 여액을 농축시켜 암적색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 속에 용해하고 물(10OmL, 2x)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 화합물 112를 암적색 고체(1.49 g, 88%)로서 수득하였다. 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.7(bs, 2H), 2.2(s, 3H).
실시예 113
3급-부탄올(20 mL) 중 티오펜 2-카복실산(1.00 g, 7.8 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(2.15 g, 7.80 mmol) 및 트리에틸아민(1.1 mL, 7.8 mmol)의 용액을 환류에서 5시간 동안 가열하고, 이때에 박층 크로마토그래피(DCM/헥산)는, 반응이 완료됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 디에틸 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후, 농축시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2 , DCM/헥산)로 전제하여 화합물 113을 백색 고체로서 1.07g(69%) 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87(dd, 1 H), 6.77(m, 1 H), 6.5(dd, 1 H), 1.46(s, 9H).
실시예 114
화합물 113(0.20 g, 1.00 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(3 mL) 중 4M HCl 용액 속에 50℃에서 2시간 동안 교반하면, 이때 박층 크로마토그래피(DCM/헥산)는, 반응이 완료됨을 나타내였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴로 희석시키고, 초음파처리하고, 농축시켜 화합물 114를 회색 고체로서 0.13 g(96%) 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38(m, 1H),7.02(m, 1H), 6.97(m, 2H).
실시예 115
3급-부탄올(20 mL) 중 4-메틸 티오펜-2-카복실산(1.00 g, 7.03 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(1.94 g, 7.03 mmol) 및 트리에틸아민(0.98 mL, 7.03 mmol)의 용액을 환류하에 5시간 동안 가열하면, 이때 박층 크로마토그래피(DCM/헥산)는, 반응이 완료됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 디에틸 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 농축시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2 DCM/헥산)로 정제하여 화합물 115를 백색 고체로서 0.96 g(64%) 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.42(s, 1 H), 6.35(d, 1H),1.46(s, 9H).
실시예 116
화합물 115(0.21 g, 1.00 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(3 mL) 중 4M HCl 용액 속에 50℃에서 2시간 동안 교반하면, 이때 박층 크로마토그래피(DCM/헥산)는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴로 희석시키고, 초음파처리하고, 농축시켜 화합물 116을 회색 고체로서 0.14 g(91%) 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.6(bs, 2H) 6.83(d, 1 H), 6.7(d, 1 H), 4.55(s, 3H).
실시예 117
THF/MeOH(20 mL/5mL) 중 이소티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르(0.50 g, 3.49 mmol)의 용액에에 1N NaOH(5.24 mL, 5.24 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하면 이때 박층 크로마토그래피는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과하고 건조시켜 화합물 2를 베이지색 고체로서 0.35 g(76%) 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69(d, 1 H), 7.85(d, 1H).
실시예
118
3급-부탄올(10 mL) 중 화합물 117(0.35 g, 2.67mmol), 디페닐포스포릴 아지드(0.57 mL, 2.67 mmol) 및 트리에틸아민(0.37 mL, 2.67 mmol)의 용액을 환류하에 5시간 동안 가열하면, 이때 박층 크로마토그래피(DCM/헥산)는, 반응이 완료됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 디에틸 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 왕산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 121을 백색 고체로서 0.245 g(46%) 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15(d, 1 H), 6.72(d, 1 H), 1.48(s, 9H).
실시예 119
화합물 118(0.25 g, 1.22 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(3 mL) 중 4M HCl 용액 속에 50℃에서 2시간 동안 교반하면, 이때 박층 크로마토그래피(DCM/헥산)는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴로 희석시키고, 초음파처리하고, 농축시켜 화합물 119를 회색 고체로서 0.15 g(93%) 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09(d, 1 H), 6.26(d, 1 H).
실시예 120
THF(10 mL) 중 3-니트로페놀(0.35 g, 2.48 mmol, 1.00 당량), 트리페닐 포스핀(0.68 g, 2.61 mmol, 1.05 당량) 및 Boc-L-프롤리놀(0.53 g, 2.61 mmol, 1.05 당량)의 용액에 실온에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.51 mL, 2.61 mmol, 1.05 당량)를 적가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 농축시키고 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 점성 오일(0.39 g, 48%)로서 수득하였다.
실시예 121
에탄올중 (S)-2-(3-니트로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.39 g) 및 10% Pd/C(0.20 g)의 현탁액을 수소 대기(수소 벌룬 압력하에 1 atm)하에 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 여과하였다. 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일(0.316 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.85(t, 1 H), 6.10(app t, 3H), 5.00(br s, 2H), 3.91(app t, 1H), 3.71(app t, 1 H), 3.28-3.19(m, 2H), 1.95-1.75(m, 4H), 1.38(s, 9H). LCMS:(MH-C4Ha)+ = 237.3.
실시예 122
DMSO(4 mL) 중 NaH(0.17 g, 4.4 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 실온에서 (3S)-1-Boc-3-피롤리디놀(0.75 g, 4.0 mmol, 1.00 당량)을 한번에 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 3-플루오로니트로벤젠(0.51 g, 3.6 mmol, 0.90 당량)을 적가하고 수득되는 현탁액을 추가로 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된, 수성 NH4Cl을 첨가하여 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 농축시켰다. 조 잔사를 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3-니트로- 페녹시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담황색 오일(0.676 g, 60%)로서 수득하였다.
실시예 123
에탄올 중 3-(3-니트로-페녹시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.676 g) 및 10% Pd/C(0.200 g)의 현탁액을 수소 대기(벌룬 압력에서 1 atm)하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일(0.529 g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87(t, 1H), 6.14-6.03(m, 3H), 5.04(br s, 2H), 4.81(br s, 1 H), 3.52- 3.23(m, 4H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.38(d, 9H). LCMS:(MH-C4Ha)+ = 223.1.
실시예
124
DMSO(4 mL) 중 NaH(0.165 g, 4.14 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 실온에서 1-BOC-4-하이드록시피페리딘(0.794 g, 3.94 mmol, 1.00 당량)을 한번에 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 3-플루오로니트로벤젠(0.62 g, 4.34 mmol, 1.10 당량)을 적가하고 수득되는 현탁액을 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된, 수성 NH4Cl을 첨가하고 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(5OmL, 3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 조 잔사를 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급- 부틸 에스테르를 암오렌지색 오일(0.390 g, 31 %)로서 수득하였다.
실시예 125
에탄올 중 4-(3-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.390 g) 및 10% Pd/C(0.100 g)의 현탁액을 수소 대기(벌룬 압력에서 1 atm)하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를용매로서 사용하여 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 농축시켜 4-(3-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 투명한 오일(0.353 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.85(t, 1H), 6.15-6.05(m, 3H), 4.99(br s, 2H), 4.43-4.30(m, 1H), 3.67-3.53(m, 2H), 3.20-3.06(m, 2H)1 1.89-1.80(m, 2H), 1.53-1.4(m, 2H), 1.38(s, 9H).
실시예 126
부분 A:
1/1 THF/에탄올(5 mL) 중 3-아미노-4-메틸-펜트-2-엔니트릴(참조: Hackler, R.E., et. al. J. Heterocyclic Chem. 1989, 1575-1578)(0.700 g, 6.35 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고 아황산수소 가스로 약 5분 동안 처리하였다. 튜브를 밀봉하고 90℃(16 시간)에서 가열하였다. 반응 용기를 빙-욕 속에서 냉각시키고, 조심스럽게 배기시켰다. 반응 용기를 빙-욕 속에서 냉각시키고 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 잔사를 추가의 정제없이 부분 B에서 사용하였다.
부분 B:
디에틸 에테르(7 mL) 중 부분 A로부터의 조 잔사 및 탄산칼륨(1.34 g, 9.71 mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물에 에테르(7 mL) 중 요오드(1.2 g, 4.85 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 환류하에 추가로 2시간 동안 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 449 mg(3-아미노-4-메틸-펜트-2-엔니트릴을 기준으로 50% 수율)의 3-이소프로필-이소티아졸-5-일아민을 왁스성 오렌지 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.46(br s, 2H), 5.97(s, 1 H), 3.31(dq, 1H), 1.12(d, 6H),(MH)+(LCMS) 143.1(m/z)
실시예 127
실시예 127의 화합물을 상기 실시예 126에 설정된 바와 동일한 과정으로 제조하였다. MH+(LCMS) 141.1(m/z).
실시예 128
4-(1-아미노-2-시아노-비닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 4-시아노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(10.0 mmol)로부터 제WO 2004/014910 A1호(제32면)에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 조 잔사를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
실시예 129
1:1 THF/에탄올(10 mL) 중 조 4-(1-아미노-2-시아노-vin일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 128)의 용액을 0℃로 냉각시키고 아황산수소 가스를 약 5분 동안 처리하였다. 튜브를 밀봉하고 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 용기를 빙욕 속에서 냉각시키고, 조심스럽게 배기하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 잔사를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
실시예 130
디에틸 에테르(15 mL) 중 실시예 129로부터의 조 생성물 및 탄산칼륨(2.1 g, 15.0 mmol)에 실온에서 에테르(6 mL) 중 요오드(1.02 g, 4.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔사를 크로마토그래피(헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 250 mg의 4-(5-아미노-이소티아졸-3-일)- 피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4-시아노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 기준으로 9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.51(brs, 2H), 5.98(s, 1H), 4.02-3.88(m, 2H), 2.82-2.68(m, 2H), 2.68-2.58(m, 2H), 2.82-2.75(m, 2H), 2.60-2.51(m, 1 H), 1.38(s, 9H). LCMS:(M-C4H8)+ = 228.1.
실시예 131
톨루엔(50 mL) 중 벤질 4-(아미노 카보닐)테트라하이드로-1(2H)- 피리딘카복실레이트(2.79 g, 10.6 mmol, 1.00 당량)의 현탁액에 클로로카보닐설포닐 클로라이드(0.97 mL, 11.7 mmol, 1.1 당량)를 적가하였다. 수득되는 현탁액을 1시간 동안 환류시키고, 냉각되도록 한 후 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해하고 포화된 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 3-(2-옥소-[1,3,4]옥사티아졸-5-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 투명한, 담황색 오일로서 수득하였다. MH+(LCMS) 321.1(m/z).
실시예 132
크실렌(15 mL) 중 실시예 131로부터의 조 잔사 및 에틸 프로피올레이트(2 mL)의 용액을 밀봉된 튜브 속에서 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 농축시키고 크로마토그래피 정제(25% 에틸 아세테이트 및 헥산)로 3-(5-에톡시카보닐-이소티아졸-3-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 및 3-(4-에톡시카보닐-이소티아졸-3-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 1:1 혼합물(1.24 g)로서 수득하였다. MH+(LCMS) 375.1(m/z).
실시예 133
THF(20 mL) 중 실시예 132로부터의 잔사 및 및 1N LiOH(6.7 mL)의 용액을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트내로 붓고 pH를 1N HCl을 사용하여 3으로 산성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 3-(5-카복시-이소티아졸-3-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 및 3-(4-카복시-이소티아졸-3-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 1:1 혼합물(1.02 g)로서 수득하였다. MH+(LCMS) 347.1(m/z).
실시예 134 및 134-1
3급-BuOH(25 mL) 중 실시예 133로부터의 조 잔사(1.02 g, 2.94 mmol, 1.00 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(0.56 mL, 3.23 mmol, 1.1 당량)의 용액에 실온에서 디페닐포스포릴 아지드(0.7 mL, 3.2 mmol, 1.1 당량)를 적가하였다. 수득되는 용액을 1시간 동안 환류시키고 농축시켰다. 레지오이성체를 크로마토그래피(헥산 중 15% 에틸 아세테이트) 적으로 분리하여 3-(5-3급-부톡시카보닐아미노-이소티아졸-S-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(134; Rf = 0.50(헥산 중 15% 에틸 아세테이트), LCMS:(MH)+ = 418.1 m/z) 및 3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-이소티아졸-3-일)-피페리딘-1- 카복실산 벤질 에스테르(134-1; Rf = 0.31(헥산 중 15% 에틸 아세테이트)를 수득하였다. MH+(LCMS) 418.1(m/z).
실시예 135
134-1로부터의 조 잔사를 디옥산 중 실온에서 4시간 동안 4N HCl로 처리한 후 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴 및 물의 용액으로부터 동결-건조시켰다. 3-(5-아미노-이소티아졸-3-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 추가의 정제없이 사용하였다. MH+(LCM S)318.2(m/z). 3-(4- 아미노-이소티아졸-3-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. MH+ (LCMS) 318.2(m/z).
실시예 135-1
134-1로부터의 조 잔사를 디옥산 중 4N HCl로 실온에서 4시간 동안 처리한 후 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴 및 물의 용액으로부터 동결-건조시켰다. 3-(5-아미노-이소티아졸-3-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 추가의 정제없이 사용하였다. MH+(LCMS) 318.2(m/z). 3-(4-아미노-이소티아졸-3-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. MH+(LCMS) 318.2(m/z).
실시예 136-141
실시예 106에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 컬럼 3에 나타낸 화합물을 컬럼 2에 나타낸 화합물로부터 제조하였다.
실시예
142
실시예 121(0.25 g)로부터의 화합물의 용액을 1,4-디옥산(3 mL) 중 4N HCl 용액 속에서 실온으로 2시간 동안 교반하면, 이때 LC MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, 동결건조시켜 화합물 142를 수득하였다; HPLC tR=2.50 분, 계산된 분자량, 366.10; 측정치: MH+(LCMS) 367.2(m/z).
실시예 142에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 12에서 컬럼 2에 제공된 화합물로부터 출발하여 컬럼 3에 제공된 화합물을 제조할 수 있다:
실시예
148
디옥산 중 실시예 141로부터의 화합물(0.05 g) 및 4N HCl의 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 아세토니트릴-물(1 :1) 속에 용해하고, 동결건조시켜 생성물 148을 수득하였다. HPLC tR=2.49 분, 계산된 분자량: 380.2, 실측치: MH+(LCMS) 381.2(m/z).
실시예 148-1
필수적으로 실시예 148-1에서의 과저엥 의해 실시예 148에 기술된 과정으로부터 제조할 수 있다. HPLC tR= 2.66분, 계산된 분자량, 380.2, 실측치 MH+(LCMS) 381.2(m/z).
실시예 149
제조 실시예 102(3.67 g, 15.0 mmol)로부터의 혼합된 할로-생성물(3:1 Cl:Br)을 N,N-디메틸-m-페닐렌디아민·2HCl(4.71 g, 22.5mmol), i-Pr2NEt(15.7 mL, 90.2 mmol), 및 NMP 용매(75 mL)와 합하였다. 반응물을 오일 욕 속에서 160℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피; 20% EtOAc/헥산에서 50% EtOAc/헥산으로 증가하는 구배를 사용하는 2개 컬럼으로 정제하였다. 생성물 149를 1H NMR(400 MHz DMSO-d6)에 의해 측정한 것으로서 95% 순도 분리하였다. δ 9.36(s, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.74(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.54(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.47(m, 1 H), 7.42(t, J = 2.0 Hz), 7.09(t, J = 8.0 Hz,1H), 6.40(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.87(s, 6H). 생성물을 77% 수율, 3.83 g으로 분리하였다.
실시예 150-1 내지 150-30
H2O(0.5 mL) 중 Na2CO3의 1.5 M 용액을 10 몰% Pd(dppf)Cl2 및 1.5 당량의 적절한 보론산을 함유하는 4 mL의 바이알에 가하였다. 실시예 149로부터의 생성물을 DME(2.0 mL) 중 0.06 M 용액으로서 최종적으로 가하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 캡핑하며, 모래 욕 속에 80℃에서 밤새 두었다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키며, 제조 HPLC를 통해 정제하여 생성물 150을 수득하였다.
실시예
151
DMF(12 mL) 중 3-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐 아민(1.78g, 7.1 mmol), 이미다졸(1.36 g, 20 mmol), 및 촉매량의 DMAP의 혼합물에,(BOC)2O(1.7 g, 7.8 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 EtOAc(200 mL)로 희석시키고, 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실라카 겔, 헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 생성물 151(2.52 g)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.00 분(UV 254nm). 분자식 C15H18BrN3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; 관측치 MH+ LC/MS 352.1(m/z).
실시예 152
비스(피나콜라토)디보론(1.0 g, 4.0 mmol), KOAc(960 mg, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2(240 mg, 0.30 mmol) 및 실시예 151로부터의 생성물(1.16 g, 3.30 mmol)이 충전된 25 mL의 환저 플라스크에 DMSO(6 mL)를 아르곤하에 가하였다. 혼합물을 완전히 탈기시켰다. 당해 수득되는 혼합물을 이후에 80℃에서 밤새 가열하고, EtOAc(40 mL)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 80/20)로 정제하여 생성물 152(997 mg)를 오일로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.11 분(UV254 nm); 분자식 C21H30BN3O4에 대한 분자량 계산치, 399.2; 측정치 MH+ LCMS 400.3(m/z).
실시예 153
아르곤 하에, THF(3.0 mL, 5% H2O)중 보로네이트 화합물 152(120 mg, 0.3 mmol)을 Pd(dppf)Cl2(8.0 mg, 10 몰%), K2CO3(138 mg, 1.0 mmol), 및 3-브로모이미다조피라진 149(51 mg, 0.15 mmol)이 충전된 플라스크에 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 완전 탈기시켰다. 수득되는 용액을 80℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고 고체를 여과기에 의해 셀라이트를 통해 제거하고 일부 EtOAc로 세척하였다. 농축시켜 잔사 153을 수득하고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. HPLC-MS tR = 2.05 분(UV254 nm); 분자식 C29H32N8O2에 대한 분자량 계산치; 524.3, 측정치 MH+(LCMS) 525.2.1(m/z).
실시예 154
실시예 153으로부터의 생성물에 HCl(6 N, 3 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 HPLC로 정제하여 화합물 154(48 mg)를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.16 분(UV254 nm); 분자식 C24JH24N8에 대한 분자량 계산치 424.2; 측정치 MH+(LCMS) 425.2(m/z).
실시예 155
DMF(1 mL) 중 하이드록시 벤조트리아졸(7 mg, 0.05 mmol) 및 벤조산(6 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에, EDC(10 mg, 0.05 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, DMF(1 mL) 중 생성물 154(21 mg, 0.05 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 50℃ 까지 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 제조-LC로 정제하여 생성물 155를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.54분(UV254 nm); 분자식 C3IH2SN8O에 대한 분자량 계산치, 528.2; 측정치 MH+(LCMS) 529.3(m/z).
실시예 156
화합물 156을 실시예 152에 기술된 보론화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.83 분(UV254 nm); 분자식 C11H17BN2O3에 대한 분자량 계산치, 236.1; 측정치 MH+(LCMS) 237.3(m/z).
실시예 157
화합물 157을 실시예 153에 기술된 커플링 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.18 분(UV254 nm); 분자식 C19H19N7O에 대한 분자량 계산치, 361.2; 측정치, MH+(LCMS) 362.1(m/z).
실시예 158
실시예 157로부터의 생성물(50 mg, 0.14 mmol)을 MeOH(5 mL) 속에 용해하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. NaBH4(38 mg, 1.0 mmol)을 가하고 및 수득되는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔사를 제조-LC로 정제하여 생성물 158을 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.92 분(UV254nm); 분자식 C19H2IN7O에 대한 계산치, 363.2; 측정치, MH+(LCMS) 364.3(m/z).
실시예 159
실시예 159의 생성물을 실시예 153에 기술된 커플링 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 0.94 분(UV254 nm); 분자식 Cl6Hi4N6에 대한 계산치, 290.1 , 측정치, MH+(LCMS) 291.3(m/z).
실시예 160
실시예 106에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 실시예 105로부터의 생성물과 2-클로로-4-아미노 피리딘을 합하여 생성물 160을 수득하였다. HPLC tR=1.45분. 분자량 계산치, 325.1 , 측정치, MH+(LCMS) 326.0(m/z).
실시예 161
실시예 160으로부터의 생성물, 1-메틸 피페라진(과량)의 혼합물을 교반하고 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10% 수성 Na2CO3에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 제조 HPLC 정제로 생성물을 수득하였다. HPLC tR=1.92분. 분자량 계산치=389.5, 측정치, MH+(LCMS) 390.30(m/z).
실시예 161에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 제조 실시예 160으로부터의 중간체를 컬럼 1에 제공된 아민과 합하여, 컬럼 2에 제공된 화합물을 제조하였다. 수득된 화합물을 제조 HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물을 디옥산 중 4N HCl로 처리하여 BOC 보호 그룹을 제거하였다. 휘발무을 진공하에 제거하였다. 생성물을 아세톤-물 속에 용해하고 동결건조시켜 생성물(들)을 수득하였다.
실시예 165
실시예 106에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 실시예 105로부터의 생성물 및 2-클로로-4-아미노 피리딘을 합하여 생성물 165를 수득하였다. HPLC tR=1.48분. 분자량 계산치, 325.1; 측정치, MH+(LCMS), 326.0(m/z).
실시예 166
실시예 165로부터의 생성물, 1-메틸 피페라진(과량)의 혼합물을 교반하고 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10% 수성 Na2CO3에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 제조 HPLC 정제하여 생성물을 수득하였다. HPLC tR=1.80분. 분자량 계산치,389.5.1; 측정치, MH+(LCMS) 390.23(m/z).
실시예 161에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 제조 실시예 160으로부터의 중간체를 컬럼 1에 제공된 아민과 합하여, 컬럼 2에 제공된 화합물을 제조하였다. 수득된 화합물을 제조 HPLC로 정제하였다. 수득된 정제된 생성물을 4N HCl 디옥산으로 처리하여 BOC 보호 그룹을 제거하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 생성물을 아세토니트릴-물 속에 용해하고 동결건조시켜 생성물(들)을 수득하였다.
실시예
170
디옥산(10 mL) 중 2-아미노-3-클로로피라진(0.20 g, 1.5 mmol, 1.00 당량) 및 3-메톡시펜아실 브로마이드(0.71 g, 3.1 mmol, 2.0 당량)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 10% IPA/DCM 및 1N NaOH 사이에 분배하였다. 수성 추출물을 10% IPA/DCM(2x)로 세척하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 8-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진(76 mg, 19%)을 수득하였다. MH+(LCMS) 260.1(m/z).
실시예 171
아세트산(10 mL) 중 실시예 170으로부터의 생성물에 아세트산(0.25 mmol, 1 mL) 중 브롬의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 3-브로모-8-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-이미다조[1 ,2-a]피라진을 수득하였다. MH+(LCMS) 338.0(m/z).
실시예 172
NMP(2 mL) 중 3-브로모-8-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-이미다조[1,2- a]피라진(0.13 g, 0.38 mmol, 1.00 당량), 실시예 171로부터의 생성물, N,N-디메틸-m-페닐렌디아민 하이드로클로라이드(0.15 g, 0.71 mmol, 1.9 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.33 mL, 1.9 mmol, 5.0 당량)의 용액을 140℃에서 20시간 동안 가열하였다. 농축시키고 크로마토그래피(헥산 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. MH+(LCMS) 438.1(m/z).
실시예 173
1,2-디메톡시 에탄/물(0.4 mL/0.1 mL) 중 3-브로모-8-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진(38.2 mg, 0.0871 mmol, 1.00 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ll)(3 mg, 0.004 mmol, 5 mol %), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.036 g, 0.17 mmol, 2.0 당량) 및 탄산나트륨(0.028 g, 0.26 mmol, 3.0 당량)의 현탁액을 90℃ 에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고,여과하며, 농축시키고 크로마토그래피(헥산 중 25% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC tR = 1.68분), MH+(LCMS) 440.2(m/z).
실시예 174
실시예 174의 표제 화합물을 상기 실시예 173에 설정된 것과 동일한 과정으로 제조하였다. HPLC(tR = 0.64분). 분자량 계산치, 228.1, 측정치, MH+(LCMS) 229.1(m/z).
실시예 175
실시예 175의 표제 화합물을 상기 실시예 173에 설정된 것과 동일한 과정으로 제조하였다. HPLC(tR = 0.75분). 분자량 계산치, 286.2, 측정치, MH+(LCMS) 287.2(m/z).
실시예 176
H2O(8 mL) 중 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(5.2 mL, 33.3 mmol) 및 HBr(0.8 mL, H2O중 48%)의 혼합물을 환류하에 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 에테르(10OmL, 5x)로 추출하였다. 에테르를 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 브로모아세트알데하이드를 수득하였다. 당해 조 아세트알데하이드에, 2-아미노-3,5-디브로모피라진(4.30 g, 17 mmol) 및 DME(120 mL)를 가한 후, HBr(1 mL, H2O중 48%)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과로 수집하고 DME로 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 생성물 176(4.50 g)을 HBr 염, 검정색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.13분(UV254 nm); 분자식 C6H3Br2N3, 274.9; 측정치, MH+(LCMS) 276.0(m/z).
실시예 177
디브로모 화합물 176(2.16 g, 6.0 mmol)을 MeOH(20 mL) 속에 용해하였다. NaSMe(840 mg, 12 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 H2O(20 mL) 속에 넣고 DCM/이소-PrOH(9/1)(5OmL, 3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 = 40/60 내지 100% EtOAc)로 정제하여 조 화합물 177(1.12g)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ.97(s, 1 H), 7.68(d, 1 H), 7.57(d,1 H), 2.66(s, 3H). HPLC-MS tR = 1.40분(UV254 nm); 분자식 C7H6BrN3S, 242.9; 측정치, MH+ ,(LCMS) 244.1(m/z).]
실시예 178
아르곤하에, 9-BBN(10 mL, THF 중 0.5 M)을 THF(10 mL) 중 벤질 N-비닐카바메이트(875 mg, 5.00 mmol)의 용액에 실온에서 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 다른 플라스크에 이전시키고 THF(20 mL, 1 mL의 물과 함께) 중 실시예 177로부터의 생성물(610 mg, 2.5 mmol), K3PO4(850 mg, 4.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(160 mg, 0.2 mmol)을 아르곤하에 충전시켰다. 수득되는 혼합물을 60℃로 가열하고 아르곤하에 밤새교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. EtOAc(200 mL)를 반응 혼합물에 가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼(실리카 겔, EtOAc/헥산 = 50/50)으로 정제하여 생성물 178(457 mg) 및 178 A(150 mg)를 오일로서 수득하였다.
178: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65(s, 1 H), 7.63(d, 1 H), 7.51(d, 1 H), 7.34(m, 5H), 5.43(s, 1H), 5.10(s, 2H), 3.64(m, 2H)1 2.89(t, 2H)1 2.62(s, 3H). HPLC-MS tR = 1.59분(UV254 nm); 분자식 Cl7Hi8N4O2S에 대한 질량 계산치, 342.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 343.1(m/z).
178 A: HPLC-MS tR = 1.50분(UV254 nm); 분자식 C17H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 342.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 343.1(m/z).
실시예 179
NBS(104 mg, 0.59 mmol)를 EtOH(10 mL) 중 화합물 178(200 mg, 0.59 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 포화된 수성 NaHCO3(30 mL, 2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물 179를 다음 단게에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. HPLC-MS tR = 1.88분(UV254 nm); 분자식 C17H17BrN4O2S에 대한 질량 계산치, 420.0; 측정치, MH+(LCMS) 421.0(m/z).
실시예 180
보로네이트(122 mg, 0.585 mmol)를 Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.06 mmol)와 혼합하고, 디옥산(5 mL) 중 K3PO4(318 mg, 1.5 mmol), 및 실시예 179로부터의 생성물(246 mg, 0.585 mmol)을 가하였다. 혼합물을 완전히 탈기시키고 아르곤 블랭켓하에 유지시켰다. 수득되는 용액을 80℃에서 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시켰다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 수득되는 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc 내지 MeOH/EtOAc = 5/95)로 정제하여 생성물 180(212 mg)을 오일로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.62분(UV254 nm); 분자식 C21H22N6O2S에 대한 질량 계산치, 422.2; 측정치, MH+(LCMS) 423.3(m/z).
실시예 181
DCM(10 mL) 중 화합물 180(212 mg, 0.5 mmol) 및 m-CPBA(224 mg, 77%, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 유기물을 NaHCO3(포화된 수성, 10 ml x 2) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물 181을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. HPLC-MS IR - 1.36분(UV254 nm); 분자식 C21H22N6O4S에 대한 질량 계산치, 454.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 455.2(m/z).
실시예 182
아닐린(16 mg, 0.21 mmol)을 무수 DMSO(2 mL) 속에 NaH(오일 중 60%, 4 mg, 0.1 mmol) 속에 아르곤하에 용해하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 무수 DMSO(0.5 mL) 중 설폰 181(25 mg, 0.05 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 제조-LC로 정제하여 생성물 182를 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.15분(UV254 nm); 분자식 C29H27N9O2에 대한 질량 계산치, 533.2; 측정치, MH+(LCMS) 534.2(m/z).
실시예 183
화합물 182의 TFA 염(20 mg, 0.038 mmol)을 4N HCl(2 mL)로 처리하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔사를 동결건조로 건조시켜 최종 화합물 183을 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.75분(UV254 nm); 분자식 C21H21N9에 대한 질량 계산치, 399.2; 측정치, MH+(LCMS) 400.1(m/z).
실시예 178 내지 183에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 화합물 184 및 185를 수득하였다.
실시예
186
NaH(24 mg, 오일 중 60%, 0.6 mmol)의 용액에, 무수 DMF(5 mL) 중 화합물 178(200 mg, 0.585 mmol)을 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 요오도메탄(100μL)을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 수득되는 혼합물을 발새 교반하고, 0℃로 냉각시키고 물을 조심스럽게 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 70/30)로 정제하여 생성물 186(201 mg)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.65분(UV254 nm), 분자식 Cl8H2ON4O2S에 대한 질량 계산치, 356.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 357.2(m/z).
실시예 187
화합물 187을 실시예 179에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 2.01분(UV254 nm); 분자식 C18H19BrN4O2S에 대한 질량 계산치, 434.0; 측정치, MH+(LCMS) 435.1(m/z).
실시예 188
화합물 188을 실시예 180에 기술된 것과 동일한 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.73분(UV254 nm); 분자식 C22H24N6O2S에 대한 질량 계산치, 436.2; 측정치, MH+(LCMS) 437.2(m/z).
실시예 189
화합물 189를 실시예 181에 기술된 산화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.43분(UV254 nm); 분자식 C22H24N6O4S에 대한 질량 계산치, 468.2; 측정치, MH+(LCMS) 469.1(m/z).
실시예 190
화합물 190을 실시예 182에 기술된 아민화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.25분(UV254 nm); 분자식 C30H29N9O2에 대한 질량 계산치: 547.2; 측정치, MH+(LCMS) 548.2(m/z).
실시예 191
화합물 190을 실시예 183에 기술된 탈보호 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 0.75분(UV254 nm); 분자식 C22H23N9에 대한 질량 계산치, 413.2; 측정치, MH+(LCMS) 414.2(m/z). 제조 실시예 186 내지 191에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 컬럼 2에 제공된 화합물을 화합물 183 및 185로부터 제조할 수 있다.
실시예
195
LDA(28.6 mmol)의 용액을 THF(50 mL) 중 이소-Pr2NH(4.03 mL, 28.6 mmol) 및 n-BuLi(11.40 mL, 헥산 중 2.5M, 28.6 mmol)로부터 제조하였다. 당해 용액을 -78℃에서 냉각시키고 THF(10 mL) 중 N-Boc-3-피페리돈(4.0 g, 20 mmol)을 주사기로 가하였다. 15분 후, THF(20 mL) 중 N-페닐트리플이미드(8.60 g, 24.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 잔사를 DCM(120 mL) 속에 용해하였다. 이후에, 용액을 중성 알루미나상에서 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 조 오일을 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 80/20)하여 생성물 195 및 196을 수득하였다.
생성물 195: HPLC-MS tR = 1.65분(UV254 nm); 분자식 Cl1H16F3NO5S에 대한 질량 계산치, 231.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 232.1(m/z).
생성물 196: HPLC-MS tR = 1.68분(UV254 nm); 분자식 CnH16F3NO5S에 대한 질량 계산치, 231.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 232.1(m/z).
실시예 197
25 mL의 환저 플라스크에, 비스(피나콜레이토)디보론(1.50 g, 6 mmol), 아세트산칼륨(1.5 g, 15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (408 mg, 0.5 mmol) 및 DPPF(277 mg, 0.5 mmol)를 충전시켰다. 디옥산(20 mL) 중 화합물 195(1.55 g, 5.0 mmol)를 상기 혼합물에 가하였다. 혼합물을 완전 탈기시키고 아르곤하에 두었다. 이후에, 수득되는 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, EtOAc(40 mL)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 60/40)로 정제하여 생성물(832 mg)을 오일로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.41분(UV254 nm), 분자식 C16H2SBNO4에 대한 질량 계산치, 309.2; 측정치, MH+:-t-Bu(LCMS) 254.2(m/z).
실시예 198
보로네이트 197(456 mg, 1.5 mmol), K2CO3 (800 mg, 6 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(160 mg, 0.2 mmol)가 충전된 25 mL의 환저 플라스크에 DMF(10 mL) 중 실시예 177로부터의 생성물(360 mg, 1.5 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 완전 탈기시키고 아르곤하에 두었다. 이후에, 당해 수득되는 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 60/40)로 정제하여 생성물 198(258 mg)을 오일로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.91분(UV254 nm); 분자식 C17H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 346.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 347.2(m/z).
실시예 199
화합물 199를 실시예 179에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 2.26분(UV254 nm); 분자식 Cl7H2IBrN4O2S에 대한 질량 계산치, 424.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 425.0(m/z).
실시예 200
필수적으로, 실시예 생성물 200을 실시예 180에 기술된 것과 동일한 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.96분(UV254 nm); 분자식 C21H26N6O2S에 대한 질량 계산치, 426.2; 측정치, MH+(LCMS) 427.1(m/z).
실시예 201
DCM(5 mL) 중 화합물 200(130 mg, 0.305 mmol) 및 m-CPBA(68 mg, 77%, 0.305 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 유기물을 포화된 수성 NaHCO3(10 mL, 2x) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물 201을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. HPLC- MS tR = 1.48분(UV254NM); 분자식 C21H26N6O3S에 대한 질량 계산치, 442.2; 측정치, MH+(LCMS) 443.2(m/z).
실시예 202
생성물 실시예 202를 생성물 실시예 182에 기술된 것과 유사한 시험 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.44분(UV254 nm); 분자식 C29H31N9O2에 대한 질량 계산치, 537.3; 측정치, MH+(LCMS) 538.3 m/z).
실시예 203
실시예 202(20 mg)로부터의 생성물을 디옥산(4 mL) 중 4N HCl로 처리하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔사를 동결건조로 건조시켜 화합물 203을 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.75분(UV254 nm); 분자식 C24H23N9에 대한 질량 계산치, 437.2; 측정치, MH+(LCMS) 438.3(m/z).
제조 실시예 203에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 18의 컬럼 2에 제공된 화합물을 실시예 195 내지 203으로부터 제조할 수 있다.
실시예
207
실시예 202로부터의 생성물(20 mg, TFA salt)을 THF(5 mL) 속에 용해하고, DIEA(500μL)를 가하였다. 당해 혼합물에, 10% Pd/C(5 mg)을 가하고 수득되는 혼합물을 H2 atm하에 수소화하면서 밤새 교반하였다. 여과하고 농축시킨 후 잔사를 제조-LC로 정제하여 생성물 207을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.45분(UV254 nm); 분자식 C29H33N9O2에 대한 질량 계산치, 539.3; 측정치, MH+(LCMS) m/z 540.3(m/z).
실시예 208
실시예 207로부터의 생성물을 디옥산(4 mL) 중 4N HCl로 처리하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔사를 동결건조로 건조시켜 화합물 208을 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.80분(UV254 nm); 분자식 C24H25N9에 대한 질량 계산치, 439.2; 측정치, MH+(LCMS) 440.2(m/z).
제조 실시예 208에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 19의컬럼 2에 제공된 화합물을 제조할 수 있다.
실시예
210
실시예 198로부터의 생성물(175 mg, 0.50 mmol)을 20 mL의 DME 및 4 mL의 물 속에 용해하였다. 당해 혼합물에 p-톨루엔설포닐 하이드라지드(1.86 g, 10 mmol)를 가하였다. 혼합물을 90℃ 이하로 가열한 후 NaOAc(1.64 g, 20.0 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 4시간 동안 환류하에 교반한 후, 추가의 p-톨루엔설포닐 하이드라지드(1.86g, 10.0 mmol) 및 NaOAc(1.64 g, 20 mmol)를가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석시키고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 수득되는 잔사를 제조-LC로 정제하여 생성물 210을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.92분(UV254NM); 분자식 C17H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 348.2; 측정치, MH+(LCMS) 349.2(m/z).
실시예 211
실시예 211로부터의 생성물을 실시예 179에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 5.89분(UV254 nm); 분자식 C17H23BrN4O2S에 대한 질량 계산치, 426.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 427.0(m/z).
실시예 212
화합물 212를 실시예 180에 기술된 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.99분(UV254 nm); 분자식 C21H28N6O2S에 대한 질량 계산치, 428.2; 측정치, MH+(LCMS) 429.2(m/z).
실시예 213
화합물 213을 실시예 181에 기술된 산화 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.64분(UV254 nm); 분자식 C2IH28N6O4S에 대한 질량 계산치, 460.2, 측정치, MH+(LCMS) 461.2(m/z).
실시예 214
화합물 214를 실시예 182에 기술된 시험 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.84분(UV254 nm); 분자식 C24H30N8O2S에 대한 질량 계산치; 494.2, 측정치, MH+(LCMS) 495.2(m/z).
실시예 215
화합물 214(20 mg)를 HCl(디옥산 중 4N, 4 mL)로 처리하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔사를 동결건조로 건조시켜 화합물 215를 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.98분(UV254 nm); 분자식 C19H22N8S에 대한 질량 계산치, 394.2; 측정치, MH+(LCMS) 395.2(m/z).
실시예 216
실시예 177로부터의 생성물(486 mg, 2.0 mmol), Pd2(dba)3(180 mg, 0.2 mmol), dppf(235 mg, 0.4 mmol), 및 Zn(CN)2(500 mg, 4.2 mmol)로 충전된 25 mL의 환저 플라스크에 DME(10 ml)를 용매로서 가하였다. 혼합물을 완전 탈기시키고 아르곤하에 두었다. 이후에, 수득되는 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 60/40)로 정제하여 생성물 216(399 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(s, 1 H), 7.80(d, 1 H), 7.69(d, 1H), 2.66(s, 3H). HPLC-MS tR = 1.15분(UV254 nm); 분자식 C8H6N4S에 대한 질량 계산치; 190.0, 측정치, MH+(LCMS) 191.1(m/z).
실시예 217
실시예 217의 생성물을 실시예 179에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.53분(UV254nm); 분자식 C8H5BrN4S에 대한 질량 계산치, 267.9; 측정치, MH+(LCMS) 269.0(m/z).
실시예 218
화합물 218을 실시예 180에 기술된 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.36분(UV254nm); 분자식 C12H10N6S에 대한 질량 계산치, 270.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 271.0(m/z).
실시예
219.220
아닐린(32 mg, 0.42 mmol)을 무수 DMSO(2 mL) 속에 용해하고 NaH(오일 중 60%, 8 mg, 0.2 mmol)를 아르곤하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 무수 DMSO(0.5 mL) 중 설파이드 219(27 mg, 0.1 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 80℃까지 가열하고 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, LCMS는 2개 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 제조-LC로 정제하여 생성물 219 및 220을 TFA 염으로서 수득하였다.
219: HPLC-MS tR = 0.77분(UV254 nm); 분자식 C20H15N9에 대한 질량 계산치, 381.1 ; 측정치, MH+(LCMS) 382.1(m/z).
220: HPLC-MS tR = 0.63분(UV254nm); 분자식 C20H07N9O에 대한 질량 계산치, 399.2; 측정치, MH+(LCMS) 400.1(m/z).
실시예 221
화합물 105를 상기 기술된 제조 실시예 105에 기술된 합성 방법을 통해 합성하였다. 또한 미국 특허원 제US20060 0106023(A1)호의 71면에 기술되어 있다.
3-(5-아미노이소티아졸-3-일)피롤리딘-1-카복실릭-3급-부틸 에스테르를 실시예 128 내지 130에서의 합성에 대해 위에서 기술한 과정과 유사하게 제조하였다.
DMSO(10 mL) 중 3-(5-아미노이소티아졸-3-일)피롤리딘-1-카복실릭-3급-부틸 에스테르(2 당량)의 용액을 NaH(오일 중 60% 분산액, 2 당량)로 15분동안 실온에서 처리하였다. 이후에, 화합물 105(1 당량, 300 mg, 1.08 mmol)를 당해 용액에 실온에서 가하고 수득되는 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하면, 이때 LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄(10 mL)으로 희석시키고 10% i-프로필알코올/디클로로메탄(X3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피((SiO2, 10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 221을 적색 고체 0.46 g(91%)로서 수득하였다.
실시예 222
THF(8 mL) 중 화합물 221에 디옥산(2 mL) 중 4N HCl을 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하면, 이때 LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 증발시켰다. 제조-LC로 정제하고 염산염으로 전환시켜 화합물 222를 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.55분(UV 254nm)- 분자식 C17H18N8S에 대한 질량 계산치, 366.1 , 측정치, LC/MS m/z 367.1(M+H).
실시예 223
DCM(2 mL) 중 화합물 222(50 mg, 0.14 mmol)에 DIEA(2.5 당량)를 실온에서 가하고 수득되는 이종 용액을 실온에서 교반한 후, 메탄설포닐 클로라이드(1.5 당량)를 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 15분 동안 교반하면, 이때 LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 농축시킨 후, 잔사를 제조-LC로 정제하고 염산염으로 전환시켜 화합물 223을 수득하였다. HPLC-MS tR = 3.34분(UV 254nm)- 분자식 C18H2ON8O2S2에 대한 질량 계산치, 444.12, 측정치, LC/MS m/z 445.1(M+H).
실시예 224
DCM(2 mL) 중 화합물 222(50 mg, 0.14 mmol)에 트리메틸실릴 이소시아네이트(2.1 당량)를 실온에서 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 교반하면, 이때 LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 농축시킨 후, 잔사를 제조-LC로 정제하고 염산염으로 전환시켜 화합물 223을 수득하였다. HPLC-MS tR 2.72 =분(UV 254nm). 분자식 C18H19N9OS에 대한 질량 계산치, 409.1 , 측정치, LC/MS m/z 410.1(M+H).
실시예 225
DCM(2 mL) 중 화합물 222(50 mg, 0.14 mmol)에 DIEA(2.5 당량)에 DIEA(2.5 당량)를 실온에서 가하고 수득되는 이종 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 에틸 클로로포르메이트(1.5 당량)를 실온에서 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 15분 동안 교반하면, 이때 LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 농축시킨 후, 잔사를 제조-LC로 정제하고 염산염으로 전환시켜 화합물 225를 수득하였다. HPLC-MS tR = 3.88분(UV 254nm). 분자식 C20H22N8O2S에 대한 질량 계산치, 438.16, 측정치, LC/MS m/z 439.1(M+H).
표 20에서의 화합물 226-1 내지 226-8을 유리 아민 및 적절한 시약으로부터 제조하였다.
실시예
227
화합물 227을 화합물 1로부터 문헌[참조: Hackler et al., Journal of Heterocyclic Chemistry(1989), 26(6), 1575-8]에 기술된 합성 방법을 통해 합성하였다.
실시예 228
2.5M n-BuLi 용액(20.4 mL, 50.9 mmol)을 무수 THF(75 mL) 중 디이소프로필아민(7.2 mL, 50.9 mmol)의 용액에 아르곤하에 -78℃에서 가하였다. -78℃에서 교반한 후, 용액을 무수 THF(10 mL) 속에 용해된 아세토니트릴(2.5 mL, 48.5 mmol)로 처리하였다. 10분 후, 벤조니트릴을 상기 용액에 -78℃에서 적가하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면, 이때 박층 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산)는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수(200 mL)에 부운 후, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수득되는 유액을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 228을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 229
고압 용기내 THF/에탄올(1:1, 10 mL) 중 화합물 228(1 g, 6.9 mmol)의 용액을 0℃(빙-욕)로 냉각시키고 아황산수소로 5분 동안 처리하였다. 튜브를 밀봉시키고 90℃로 2시간 동안 가열하였다. LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었으며; 농축시켜 화합물 229를 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 230
디에틸 에테르(20 mL) 중 화합물 229(1.15 g, 3.47 mmol) 및 탄산칼륨(2 당량)에 요오드의 에테르성 용액(1 당량)을 환류하에 적가하였다. 수득되는 용액을 환류하에 2시간 동안 가열시키면, 이때 LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 230을 적색/오렌지색 고체 0.29 g(48%)로서 수득하였다. HPLC-MS tR =1.38분(UV 254nm)- 분자식 C9H8N2S에 대한 질량 계산치, 176.0, 측정치, LC/MS m/z 177.1(M+H).
실시예 231 및 232
2.5M n-BuLi 용액(20.4 mL, 50.9 mmol)을 무수 THF(75 mL) 중 디이소프로필아민(7.2 mL, 50.9 mmol)의 용액에 아르곤하에 -78℃에서 서서히 가하였다. -78℃에서 교반한 후, 용액을 무수 THF(10 mL) 속에 용해된 아세토니트릴(2.5 mL, 48.5 mmol)로 처리하였다. 10분 후, 무수 THF(75 mL) 중 3-메틸 부티로니트릴( 5.1 mL, 40 mmol)의 용액을 아르곤하에 -78℃에서 상기 용액에 적가하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면, 이때 박층 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산)는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수(200 mL)에 부은 후, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수득되는 유액을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 2개의 화합물 231 및 232의 혼합물을 1:3의 비로 수득하였다. 이들 2개 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하였으며, 화합물 231, HPLC-MS tR =분(UV 254 nm)- 분자식 C7H12N2에 대한 질량 계산치, M+124.18. 측정치, LC/MS m/z 125.20.10(M+H)을 다음 단계에서 사용하였다.
바람직하지 않은 화합물, 232 HPLC-MS tR =분(UV 254nm)- 분자식 C10H18N2에 대한 질량 계산치, M+166.26, 측정치, LC/MS m/z 167.40(M+H)는 버렸다.
실시예 233
고압 용기 속에서 THF/에탄올(1:1, 10 mL) 중 화합물 231(1 g, mmol)의 용액을 0℃(빙-욕)로 냉각시키고 아황산수소 가스를 5분 동안 처리하였다. 튜브를 밀봉시키고 90℃로 2시간 동안 가열하였다. LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 농축시켜 표제 화합물 233를 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. HPLC-MS tR = 분(UV254nm). 분자식 C7H14N2S에 대한 질량 계산치, M+ 158.26, 측정치, LC/MS m/z 159.30(M+H).
실시예 234
디에틸 에테르(20 mL) 중 화합물 233(1.15 g, mmol) 및 탄산칼륨(2 당량)에 요오드의 에테르성 용액(1 당량)을 환류하에 적가하였다. 수득되는 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하면, 이때 LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 234를 점성 액체 0.29 g(48%)로서 수득하였다. HPLC-MS tR =분(UV 254 nm)- 분자식 C7H12N2S에 대한 질량 계산치, M+ 156.25, 측정치, LC/MS m/z 157.40(M+H).
실시예 235
3급-부탄올(20 mL) 중 벤조[b]티오펜-2 카복실산(1.25 g, 7.03 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(1.94 g, 7.03 mmol) 및 트리에틸아민(0.98 mL, 7.03 mmol)의 용액을 환류하에 5시간 동안 가열하면, 이때 박층 크로마토그래피(DCM/헥산)는, 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 디에틸 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 농축시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2 DCM/헥산)로 정제하여 화합물 235를 백색 고체 0.96 g(64%)로서 수득하였다. HPLC-MS tR =2.7분(UV254nm)- 분자식 Cl3H15NO2S에 대한 분자량 계산치, M+ 249.33, 측정치, LC/MS m/z 250.40(M+H).
실시예 236
화합물 235(0.250 g, 1.00 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(3 mL) 중 4M HCl 용액 속에 2시간 동안 실온에서 교반하면, 이때 박층 크로마토그래피(DCM/헥산)는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴로 희석시키고, 초음파처리하고, 농축시켜 화합물 236을 회색 고체 0.24 g(91 %)로서 수득하였다. HPLC-MS tR =1.5분(UV 254nm). 분자식 C8H7NS에 대한 분자량 계산치, M+ 149.21, 측정치, LC/MS m/z 150.40(M+H).
실시예 237
제조 실시예 235에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 화합물 237을 화합물, 5-피리딘-2일-티오펜-2카복실산으로부터 제조할 수 있다.
실시예 238
제조 실시예 236에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 238을 화합물 237로부터 제조할 수 있다.
실시예 239
화합물 2-메틸 피리딘-3-카복스알데하이드(2.5 g, 17.7 mmol)를 DMF(25 mL) 및 물(2.5 mL) 속에 용해하였다. 탄산칼륨(1.1 당량) 및 메틸 티오글리콜레이트(1.1 당량)를 일부씩 가하여 연오렌지색 오일을 수득하고 이를 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 빙-냉수(150 mL)로 퀀칭시키고 빙-욕 속에 두어 침전을 증진시켰다. 침전물을 여과로 분리하여 화합물 242를 회백색 고체 1.87 g(55%)로서 수득하였다.
실시예 240
제조 실시예 133에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 240을 화합물 239로부터 제조할 수 있다.
실시예 241
제조 실시예 237에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 241을 화합물 240으로부터 제조할 수 있다.
실시예 242
제조 실시예 238에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 242를 화합물 241로부터 제조할 수 있다.
실시예 243
제조 실시예 106에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 21의 컬럼 2에 제공된 화합물들을 화합물 105으로부터 제조할 수 있다.
실시예 244
5-클로로설포닐-4-메틸-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.76 g, 6.92 mmol)를 1,4-디옥산(40 mL) 속에 용해하고 빙-욕 속에서 냉각시켰다. 암모니아 가스를 반응 혼합물내로, 박층 크로마토그래피가, 반응이 완료되었음을(약 10분) 나타낼 때까지 버블링시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세정하고 여액을 농축시켜 표제 화합물 231을 백색 고체 1.53 g(94%)으로서 수득하였다.
실시예 245
THF/물(80 mL/ 2OmL) 중 화합물 231(1.50 g, 6.37 mmol)의 용액에 1N LiOH(12.8 mL, 12.8 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키면, 이때 박층 크로마토그래피는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고 에틸 아세테이트(x4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 화합물 232를 백색 고체 1.29 g(92%)로서 수득하였다.
실시예 246
t-부탄올(20 mL) 중 화합물 232(0.59 g, 2.69 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(0.58 mL, 2.69 mmol) 및 트리에틸아민(0.37 mL, 2.69 mmol)의 용액을 환류하에 5시간 동안 가열하면, 이때 박층 크로마토그래피(DCM/헥산)는, 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 디에틸 에테르(x3)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 베이지색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 233을 백색 고체 0.36 g(46%)로서 수득하였다.
실시예 247
화합물 233(0.20 g, 0.68 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(3 mL) 중 4M HCl 속에 실온에서 2시간 동안 교반하면, 이때 박층 크로마토그래피(DCM/헥산)는, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니르틸로 희석시키고, 초음파처리하고 농축시켜 화합물 234를 회색 고체 0.15 g(96%)로서 수득하였다.
제조 실시예 248-1 내지 10:
제조 실시예 244 내지 247에 설정된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 표 22의 컬럼 1에 나열된 아민을 사용하여 컬럼 2의 화합물들을 제조한다.
실시예
249
5-(사이클로프로필메틸-설파모일)4-메틸-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 실시예 244에서와 같이 제조하였다.
실시예 250
THF(5 mL) 중 제조 249의 화합물(0.275 g, 1.0 mmol)을 THF(5 mL) 중 NaH(오일 중 60% 분산액)(0.040 g, 1.5 mmol)의 현탁액에 O℃에서 가하고 10분 동안 교반하였다. 이후에, THF(1 mL) 중 요오도메탄(0.284 g, 2 mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후(LCMS 분석), 반응물을 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 조 생성물 250(0.250 g. 86%)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.826분(UV254nm); 분자식 C11H15NO4S2에 대한 분자량 계산치, 289.04; 측정치, MH+(LCMS) 290.0(m/z).
실시예 251
제조 실시예 245에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 251을 화합물 250으로부터 제조할 수 있다.
실시예 252
제조 실시예 246에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 252를 화합물 251로부터 제조할 수 있다.
실시예 253
제조 실시예 247에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 253을 화합물 252로부터 제조할 수 있다.
표 23의 컬럼 2에 나열된 화합물(254-1 내지 254-7)은 화합물 106의 제조시 기술된 과정에 따라 화합물 247 및 248-1 내지 10에 이르는 아민으로부터 필수적으로 제조하였다.
실시예
255
아세토아세테이트(45.4 g, 458 mmol), 시아노아세트산(39 g, 458 mmol), NH4OAc(7.3 g, 94.7 mmol), AcOH(13.0 mL), 및 벤젠(130 mL)을 24시간 동안 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 환류하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 65℃에서 0.5 토르로 증발시켜 화합물, 메틸 4-시아노-3-메틸부트-3-에노에이트(44.27 g, 70%)를 혼합물 E/Z 이성체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR DMSOd6: 5.69(q, J=0.6 Hz, 1H), 5.62(q, J=0.6 Hz7 1H), 3.61(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.42(s, 2H), 3.35(d, J=1.2 Hz, 2H), 2.01(d, J=1.2 Hz, 3H), 1.93(d, J=1.2 Hz, 3H).
실시예 256
Et2NH(36.2 mL, 350 mmol)을 EtOH(250 mL) 중 화합물 메틸 4-시아노-3-메틸부트-3-에노에이트(44.27 g, 318 mmol) 및 S-플레이크(10.20 g, 318 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 최소 용적으로 농축시키고 빙 욕속에 두었다. HCl(농축)을 혼합물에 서서히 가하여 황색/오렌지색 고체를 수득하였다. 침전물을 진공여과로 수집하고 Et2O로 세척하여 화합물(256)메틸 5-아미노-3-메틸티오펜-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(41.22 g, 62%)를 수득하였다. 1H NMR DMSOd6: 6.91(s, 2H), 5.76(s, 1 H), 3.61(s, 3H), 2.62(s, 3H).
실시예 257
화합물(256) 메틸 S-아미노-S-메틸티오펜-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.25 g, 6.75)를 DMF(50 mL) 중 3급-BOC 무수물(1.62 g, 7.42 mmol), 디이소프로필 에틸 아민(1.29 mL, 7.42 mmol), 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘(10 mg)과 혼합하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 잔사를 EtOAc(100 mL) 속에 용해하였다. 용액을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피를 통해 5% EtOAc/헥산 내지 40% EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 정제하였다. 화합물, 5-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-티오펜-2-카복실산 에틸 에스테르를 32% 수율(0.612 g)로 분리하였다. 0.304 g의 출발 물질을 또한 회수하였다. 1H NMR CDCl3: 7.29,(bs, 1 H), 6.30,(s, 1 H), 4.26(q, J=6.8 Hz, 2H) 2.46(s, 3H), 1.52(s, 9H), 1.32(t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 258
5-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-티오펜-2-카복실산 에틸 에스테르(0.600 g, 2.10 mmol)를 MeOH(15 mL) 및 H2O(5 mL) 중 1M NaOH(2.3 mL)와 혼합하였다. 용액을 48시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 1M HCl을 용액의 pH가 4 내지 5가 될 때까지 가하였다.
반응물을 EtOAc(3x, 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 당해 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 259
5-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸 티오펜-2-카복실산(258,1 mmol, 257 mg)을 디클로로메탄 속에 용해하고 CH2Cl2 중 1.5당량의 EDCl, 및 4.0당량의 DIEA과 함께 실온에서 가하였다. 10분 후, NN-디메틸아민.HCl 염(3 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 조 반응 물질을 농축시키고, EtOAc(25 mL) 속에 용해하고, H2O(2X, 25 mL)로 세척한 후, 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피하여 생성물 259를 수득하였다. HPLC-MS tR =2.4분(UV 254nm)- 분자식 C13H2ON2O3S에 대한 질량 계산치, M+ 284.37, 측정치, LC/MS m/z 285.40(M+H).
실시예 260
상기 단계로부터의 화합물 259를 디클로로메탄(2 mL) 속에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 당해 용액에, 50% TFA-DCM( 2 mL)을 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고 진공하에 건조시켜 5-아미노 3-메틸 티오펜-2-카복실산 디메틸 아미드의 TFA 염을 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.6분(UV 254nm)- 분자식 C8H12N2OS에 대한 분자량 계산치, M+ 184.26, 측정치, LC/MS m/z 185. 40(M+H).
실시예 261
제조 실시예 259에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 261을 화합물 258로부터 제조할 수 있다.
실시예 262
제조 실시예 260에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 262를 화합물 261으로부터 제조할 수 있다.
실시예 263
제조 실시예 259에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 261을 화합물 258로부터 제조할 수 있다.
실시예
264
제조 실시예 260에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 , 화합물 264를 화합물 263으로부터 제조할 수 있다.
실시예 265
실시예 255에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 265를 제조할 수 있다.
실시예 266
필수적으로 실시예 256의 과정에 의해, 화합물 266을 제조할 수 있다.
실시예 267
필수적으로 실시예 255의 과정에 따라, 화합물 267을 제조할 수 있다.
실시예 268
필수적으로 실시예 256의 과정에 따라, 화합물 268을 제조할 수 있다.
표 24의 컬럼 2에 나열된 화합물(269-1 내지 269-7)을 필수적으로 화합물 106의 제조시 기술된 과정에 따라 아민으로부터 제조하였다.
실시예
270
NMP(50 mL) 중 탄산칼륨(5.85 g, 1.5 당량) 및 1H-피라졸-4-보로네이트(5.48 g, 1.0 당량)의 현탁액에 실온에서 SEMCl(5.2 mL, 1.05 당량)을 적가(약한 발열성)하였다. 수득되는 혼합물을 추가로 45분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(x2) 및 염수로 세정하고 건조(황산나트륨)시켰다. 여과하고 농축시켜 표제 화합물(270)을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 271
플라스크에 화합물 103(1.83 g, 1.00 당량), Bpin-화합물 270(2.08 g, 1.3 당량), PdCl2(dppf)(0.4 g, 0.1 당량) 및 인산칼륨 일수화물(3.4 g, 3.0 당량)을 충전시켰다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징한 후, 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(5 mL)을 가하고 수득되는 혼합물을 40℃에서 밤새(23 시간) 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 반응 혼합물에 가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 271(46%)을 수득하였다.
실시예 272
DCM(10 mL) 중 화합물 271(1.02 g, 1.0 당량)의 용액에 m-CPBA(1.1 g, 77%, 2.05 당량)를 한번에 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3(포화된 수성, X2) 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물 화합물 272를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 273
DMF(50 mL) 중 화합물 177(2.00 g, 8.19 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(1.84 g, 8.19 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 273을 백색 고체로서 2.30 g(76%) 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.3(s, 1 H), 7.8(s, 1H), 2.6(s, 3H). HPLC-MS tR = 1.87분(UV 254nm). 분자식 C7H5BrIN3S에 대한 분자량 계산치, 370.01, 측정치, LC/MS m/z 370.9(M+H).
실시예 274
플라스크에 요오도-화합물 273(1.83 g, 1.00 당량), Bpin- 화합물 270(2.08 g, 1.3 당량), PdCl2(dppf)(0.4 g, 0.1 당량) 및 인산칼륨 일수화물(3.4 g, 3.0 당량)을 충전하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼진한 후, 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(5 mL)을 가하고 수득되는 혼합물을 40℃에서 밤새(23 시간) 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 반응 혼합물에 가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시킨 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 274(46%)를 수득하였다.
실시예 275
DCM(10 mL) 중 화합물 274(1.02 g, 1.0 당량)의 용액에 m-CPBA(1.1 g, 77%, 2.05 당량)를 한번에 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3(포화된 수성, X2) 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물 화합물 275를 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
실시예 276
DMSO(9 mL) 중 아미노이소티아졸 하이드로클로라이드(0.135 g, 1.4 당량)의 용액에 실온에서 NaH(0.11 g의 오일중 60% 분산액, 3.0 당량)을 한번에 가하였다. 약 10분 후, 화합물 273(0.30 g, 1.00 당량)을 한번에 가하였다. 실온에서 15분 후, 반응물을 포화된 수성 염화암모늄으로 퀀칭시킨 후 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(x2) 및 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 276(0.18 g. 56%)을 수득하였다.
실시예 277
THF(1 mL) 중 조 화합물 276을 디옥산 용액(1 mL)중 4N HCl로 60℃에서 10분 동안 처리하면, 이때 HPLC-MS는, 반은이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하고 잔사를 제조-LC로 정제하였다. 염산염으로 전환시켜 화합물 277을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.35(bs,1H), 8.27(bs, 2H), 8.18(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.03(s, 1 H) 및 3.24(s, 3H) . HPLC-MS tR = 2.93분(UV 254nm). 분자식 C13H10BrN7S에 대한 분자량 계산치, 374.99, 측정치, LC/MS m/z 376.0(M+H).
실시예 278
필수적으로 실시예 274 및 275에 제공된 시험 과정에 의해, 적절한 아민(4-아미노 N,N-디메틸 벤젠설폰아미드)를 사용하여 화합물 278을 제조할 수 있다. HPLC-MS tR = 4.06분(UV 254nm)- 분자식 C17H16BrN7O2S에 대한 분자량 계산치, 461.03, 측정치, LC/MS m/z 462.10(M+H).
실시예 279
제조 실시예 274 및 275에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 25의 컬럼 2에 제공된 화합물(279, 1-7)을 제조할 수 있다.
실시예
280
1,2-디메톡시에탄(1ml) 중 화합물 276(30 rngs, 0.059 mmol, 1 당량), 나트륨 메탄티올레이트(1.4 당량), PdCl2(dppf)(0.07 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(1.1 당량)의 혼합물을 85℃에서 Ar하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 속에 다시 넣고 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 조 화합물 280을 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.26분(UV 254nm)- 분자식 C2IH2QN7OS2Si에 대한 분자량 계산치, 487.16, 측정치, LC/MS m/z 488.1.
실시예 281
제조 실시예 275에 사용된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 생성물 281을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27(s, 2H), 7.96(s, 1H), 7.84(s, 1 H), 7.07(s, 1 H), 2.66(3.43) 및 2.42(s, 3H) . HPLC-MS tR =분(UV 254nm). 분자식 C14H13N7S에 대한 분자량 계산치, 343.07, 측정치, LC/MS m/z 344.1.
실시예 282:
제조 278 및 279에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 또는 금속 촉매된 반응에 의해, 표 26의 컬럼 2에 제공된 화합물 282(1-11)를 화합물 274로부터 제조할 수 있다.
표 27의 화합물 283을 화합물 271로부터 출발하여 제조 실시예에서와 필수적으로 동일한 과정으로 제조하였다.
실시예
284
DMF(12 mL) 중 화합물, [3-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]카밤산 3급-부틸에스테르(1.78g, 7.1 mmol), 이미다졸(1.36 g, 20 mmol), 및 촉매량의 DMAP의 혼합물에 BoC2O(1.7 g, 7.8 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 EtOAc(200 mL)로 희석시키고, 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 70/30)으로 정제하여 생성물 284(2.52 g)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.00분(UV 254nm)- 분자식 Cl5H18BrN3O2에 대한 분자량 계산치, 351.1 , 측정치, LC/MS m/z 352.1(M+H).
실시예 285
비스(피나콜레이토)디보론(1.0 g, 4.0 mmol), KOAc(960 mg, 10 mmol), PdCl2(dppf)(240 mg, 0.3 mmol) 및 화합물 284(1.16 g, 3.3 mmol)이 충전된 25 ml의 환저 플라스크에 DMSO(6 ml)를 아르곤하에 가하였다. 혼합물을 진공 및 아르곤에 교호적으로 연결된 플라스크에 의해 완전 탈기시켰다. 이후에 수득되는 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, EtOAc(40 ml)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 80/20)으로 정제하여 생성물 285(997 mg)을 오일로서 수득하였다. HPLC-MS IR = 2.11분(UV254nm); 분자식 C21H30BN3O4에 대한 분자량 계산치, 399.2, 측정치, LCMS m/z 400.3(M+H).
실시예 286
아르곤 하에, THF(3.0 mL, 5% H2O) 중 화합물 285(120 mg, 0.3 mmol)을 Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol), K2CO3(138 mg, 1.0 mmol), 및 화합물 149(51 mg, 0.15 mmol)이 충전된 플라스크에 가하였다. 혼합물을 진공과 아르곤에 교호적으로 연결된 플라스크에 의해 완전히 탈기시켰다. 수득되는 용액을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고 고체를 셀라이트를 통해 여과기로 제거하고 일부 EtOAc로 세척하였다. 농축시켜 용매를 제거하고 수득되는 잔사 286을 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. HPLC-MS tR = 2.05분(UV254nm); 분자식 029H32N8O2에 대한 분자량 계산치, 524.3, 측정치, LCMS m/z 525.2.1(M+H).
실시예 287
화합물 286에 HCl(6N, 3 mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 농축시키고, 잔사를 HPLC로 정제하여 최종 화합물 287(48 mg)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.16분(UV254 nm); 분자식 024H24N8에 대한 분자량 계산치, 424.2, 측정치, LCMS m/z 425.2(M+H).
실시예 288
DMF(1 mL) 중 벤조산(6 mg, 0.05 mmol)을 HOBt(7 mg, 0.05 mmol), EDO(10 mg, 0.05 mmol)에 가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, DMF(1 mL) 중 화합물 287(21 mg, 0.05 mmol)을 가하고 수득되는 혼합물을 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물 288을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.54분(UV254nm); 분자식 C31H28N8O에 대한 분자량 계산치, 528.2, 측정치, LCMS m/z 529.3(M+H).
실시예 289
화합물 289를 실시예 285에 기술된 보론화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.83분(UV254nm); 분자식 C11H17BN2O3에 대한 분자량 계산치, 236.1 , 측정치, LCMS m/z 237.3(M+H).
실시예 290
화합물 290을 실시예 286에 기술된 커플링 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.18분(UV254 nm); 분자식 C19H19N7O에 대한 분자량 계산치, 361.2, 측정치, LCMS m/z 362.1(M+H).
실시예 291
화합물 290(50 mg, 0.14 mmol)을 MeOH(5 mL) 속에 용해하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(38 mg, 1.0 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물 291을 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.92분(UV254 nm); 분자식 C19H21N7O에 대한 분자량 계산치, 363.2, 측정치, LCMS m/z 364.3(M+H).
실시예 292:
제조 실시예 290에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 28의 컬럼 2에 제공된 화합물을 화합물 149 및 적절한 피라졸보로네이트로부터 제조할 수 있다.
실시예 293:
화합물 293을 -3-브로모-7-아미노 이미다조피라진 및 n-벤질 피라졸-4-보로네이트로부터 출발하여 실시예 286에 기술된 커플링 조건으로 제조하였다. HPLC-MS tR = 0.94분(UV254nm); 분자식 C16H14N6에 대한 분자량 계산치, 290.1, 측정치, LCMS m/z 291.3(M+H).
실시예 294
화합물 294를 실시예 198에 기술된 커플링 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 0.79분(UV254 nm); 분자식 C12H10N4S에 대한 분자량 계산치, 242.1 , 측정치, LCMS m/z 243.1(M+H).
실시예 295
화합물 295를 실시예 179에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.11분(UV254 nm); 분자식 C12H9BrN4S에 대한 분자량 계산치, 320.0, 측정치, LCMS m/z 321.0(M+H).
실시예 296
화합물 296을 실시예 180에 기술된 것과 동일한 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.04분(UV254 nm); 분자식 C16H14N6S에 대한 분자량 계산치, 322.1 , 측정치, LCMS m/z 323.2(M+H).
실시예 297
화합물 297을 실시예 181에 기술된 것과 동일한 산화 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 0.71분(UV254 nm); 분자식 C16H14N6O2S에 대한 분자량 계산치, 354.1 , 측정치, LCMS m/z 355.0(M+H).
실시예 298
화합물 298을 실시예 182에 기술된 아민화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 0.63분(UV254 nm); 분자식 Cl9H16N8S에 대한 분자량 계산치, 388.1 , 측정치, LCMS m/z 389.2(M+H).
실시예 299
화합물 299를 실시예 177 내지 183에 기술된 과정을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 0.93분(UV254 nm); 분자식 Cl7H20N8S에 대한 분자량 계산치, 368.2, 측정치, LCMS m/z 369.1(M+H).
실시예 300
화합물 300을 실시예 186 내지 191에 기술된 제조 과정을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 0.99분(UV254 nm); 분자식 Cl8H22N8S에 대한 분자량 계산치, 382.2, 측정치, LCMS m/z 383.1(M+H).
실시예 301
화합물 301을 실시예 178에서와 동일한 과정을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 0.82분(UV254nm); 분자식 C10H13N3OS에 대한 분자량 계산치, 223.1 , 측정치, LCMS m/z 224.1(M+H).
실시예 302
화합물 302(223 mg, 1.0 mmol)를 DCM(10 mL) 속에 용해하고 DIEA(200 μL)를 가한 후 DMAP(촉매량) 및 피발로일 클로라이드(150μL)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석시켰다. 유기물을 NaHCO3(수성), 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. HPLC-MS tR = 1.82분(UV254 nm); 분자식 C15H21N3O2S에 대한 계산치, 307.1 , 측정치, LCMS m/z 308.2(M+H).
실시예 303
화합물 303을 실시예 179에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 2.28분(UV254 nm); 분자식 C15H20BrN3O2S에 대한 분자량 계산치, 385.0, 측정치, LCMS m/z 386.0(M+H).
실시예
304
화합물 304를 실시예 180에 기술된 것과 동일한 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.89분(UV254 nm); 분자식 C19H25N5O2S에 대한 분자량 계산치, 387.2, 측정치, LCMS m/z 388.2(M+H).
실시예 305
화합물 305를 실시예 181에 기술된 것과 동일한 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.53분(UV254NM); 분자식 C19H25N5O4S에 대한 분자량 계산치, 419.2, 측정치, LCMS m/z 420.1(M+H).
실시예 306
화합물 306을 실시예 182에 기술된 아민화 조건 및 실시예 183에서와 같이 부틸옥시 카보닐 그룹을 탈보호시켜 제조하였다. HPLC-MS tR = 2.55분(UV254 nm, 10분 LC-MS); 분자식 Cl7H19N7OS에 대한 분자량 계산치, 369.1 , 측정치, LCMS m/z 370.1(M+H).
실시예 307
화합물 305로부터 출발하여 제조 실시예 306에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 29의 컬럼 2에 제공된 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 308
화합물 308을 제조 실시예 186에 기술된 것과 동일한 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.03분(UV254 nm); 분자식 C11H15N3OS에 대한 분자량 계산치, 237.1 , 측정치, LCMS m/z 238.1(M+H).
실시예 309
화합물 309를 실시예 187에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 2.33분(UV254 nm); 분자식 C11H14BrN3OS에 대한 분자량 계산치, 315.0, 측정치, LCMS m/z 316.0(M+H).
실시예 310
화합물 310을 실시예 188에 기술된 것과 동일한 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.43분(UV254 nm); 분자식 C15H19N5OS에 대한 분자량 계산치, 317.1 , 측정치, LCMS m/z 318.1(M+H).
실시예 311
화합물 311을 실시예 189에 기술된 것과 동일한 산화 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.06분(UV254 nm); 분자식 C15H19N5O3S에 대한 분자량 계산치, 349.1 , 측정치, LCMS m/z 350.2(M+H).
실시예 312
화합물 312를 실시예 190에 기술된 아민화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.26분(UV254 nm); 분자식 C18H2IN7OS에 대한 분자량 계산치, 383.2, 측정치, LCMS m/z 384.1(M+H).
실시예 313
화합물 313(596 mg, 2.0 mmol)을 THF( 20 mL) 속에 용해하고 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(1.6 ml, 헥산 중 2.5 M, 4.0 mmol)를 적가하고 수득되는 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 트리이소프로필 보레이트(752 mg, 4.0 mmol)를 가하고 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온시켰다. 1N HCl(10 mL)을 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물 2를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. HPLC-MS tR = 1.49분(UV254 nm); 분자식 C10H16BNO4S에 대한 분자량 계산치, 257.1 , 측정치, LCMS m/z 202.1(M+H - t-Bu).
실시예 314
화합물 314를 실시예 178에 기술된 것과 동일한 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.89분(UV254nm); 분자식 C17H20N4O2S2에 대한 분자량 계산치, 376.1 , 측정치, LCMS m/z 377.1(M+H).
실시예 315
화합물 315를 실시예 179에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 2.20분(UV254 nm); 분자식 C17H19BrN4O2S2에 대한 분자량 계산치, 454.0, 측정치, LCMS m/z 455.0(M+H).
실시예 316
화합물 316을 실시예 180에 기술된 것과 동일한 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.96분(UV254 nm); 분자식 C21H24N6O2S2에 대한 분자량 계산치, 456.1 , 측정치, LCMS m/z 427.1(M+H).
실시예
317
화합물 317을 실시예 201에 기술된 것과 동일한 산화 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.54분(UV254 nm); 분자식 C21H24N6O3S2에 대한 분자량 계산치, 472.1 , 측정치, LCMS m/z 473.1(M+H).
실시예 318
화합물 318을 실시예 202에 기술된 아민화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.44분(UV254 nm); 분자식 C29H29N9O2S에 대한 분자량 계산치, 567.2, 측정치, LCMS m/z 568.3(M+H).
실시예 319
화합물 319를 실시예 203에 기술된 탈보호 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 0.87분(UV254 nm); 분자식 C24H21N9S에 대한 분자량 계산치, 467.2, 측정치, LCMS m/z 468.1(M+H).
실시예 320
화합물 317로부터 출발하여 제조 실시예 318 및 319에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 30의 컬럼 2에 제공된 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 321
화합물 321을 실시예 302에 기술된 것과 동일한 조건을 사용하여 합성하였다. NMR(CDCl3, ppm): 5.69(m, 1 H), 5.25(m, 2H), 4.73(m, 1 H), 4.45(m, 1 H), 4.13(m, 2H), 3.68(m, 1 H), 2.07(s, 3H), 1.46(s, 9H).
실시예 322
화합물 322를 실시예 178에서 사용된 것과 동일한 과정으로 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.62분(UV254 nm); 분자식 C18H26N4O4S에 대한 분자량 계산치, 394.2, 측정치, LCMS m/z 395.1(M+H).
실시예 323
화합물 323을 실시예 179에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.97분(UV254 nm); 분자식 C18H25BrN4O4S에 대한 분자량 계산치, 472.1 , 측정치, LCMS m/z 473.0(M+H).
실시예 324
화합물 324를 실시예 180에 기술된 것과 동일한 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.70분(UV254 nm); 분자식 C22H30N6O4S에 대한 분자량 계산치, 474.2, 측정치, LCMS m/z 475.1(M+H).
실시예 325
화합물 325를 실시예 181에 기술된 것과 동일한 산화 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.41분(UV254 nm); 분자식 022H30N6O6S에 대한 분자량 계산치, 506.2, 측정치, LCMS m/z 507.1(M+H).
실시예 326
화합물 326을 실시예 182에 기술된 아민화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.52분(UV254 nm); 분자식 C25H32N8O4S에 대한 분자량 계산치, 540.2, 측정치, LCMS m/z 541.2(M+H).
실시예
327
화합물 326(150 mg)을 THF(10 mL) 및 메탄올(5 mL)의 혼합물 속에 용해하였다. LiOH(1N1 4 mL)를 가하고 수득되는 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시킨 후 EtOAc에 넣었다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물 327(122 mg)을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. HPLC-MS tR = 1.29분(UV254 nm); 분자식 C23H30N8O3S에 대한 분자량 계산치, 498.2, 측정치, LCMS m/z 499.1(M+H).
실시예 328
화합물 328을 실시예 183에 기술된 탈보호 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 0.80분(UV254 nm); 분자식 Cl8H22N8OS에 대한 분자량 계산치, 398.2, 측정치, LCMS m/z 399.0(M+H).
실시예 329
화합물 328(25 mg)을 DMF(5 mL) 속에 용해하고 NaH(8 mg, 0.2 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 NH4Cl(포화된 수성)로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 화합물 329를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.05분(UV254 nm); 분자식 C19H2ON8O2S에 대한 분자량 계산치, 424.1, 측정치, LCMS m/z 425.1(M+H).
실시예 330
THF(50 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(8.93 g, 25 mmol)를 아르곤 하에 두고 t-BuOK(25 mL, THF 중 1M)로 처리하였다. 혼합물은 신속하게 황색으로 되며 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, THF(10 mL) 중 1-Boc-3-피페리돈(1.97 g, 10 mmol)을 혼합물에 가하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하고 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 컬럼(실리카 겔, 헥산 중 5% EtOAc)으로 정제하여 생성물 330을 오일(1.51 g)로서 수득하였다.
실시예 331
화합물 331을 실시예 178에서와 동일한 과정을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.90분(UV254 nm); 분자식 C18H26N4O2S에 대한 분자량 계산치, 362.2, 측정치, LCMS m/z 363.3(M+H).
실시예
332
화합물 332를 실시예 179에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 2.31분(UV2M nm); 분자식 C18H25BrN4O2S에 대한 분자량 계산치, 440.1 , 측정치, LCMS m/z 441.1(M+H).
실시예 333
화합물 333을 실시예 180에 기술된 것과 동일한 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.99분(UV254. nm); 분자식 C22H30N6O2S에 대한 분자량 계산치, 442.2, 측정치, LCMS m/z 443.2(M+H).
실시예 334
화합물 334를 실시예 181에 기술된 것과 동일한 산화 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.66분(UV254 nm); 분자식 C22H30N6O4S에 대한 분자량 계산치, 474.2, 측정치, LCMS m/z 475.1(M+H).
실시예 335
화합물 335를 실시예 182에 기술된 아민화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.58분(UV254 nm); 분자식 C25H32N8O2S에 대한 분자량 계산치, 508.2, 측정치, LCMS m/z 509.2(M+H).
실시예 336
화합물 336을 실시예 183에 기술된 탈보호 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 0.95분(UV254 nm); 분자식 C20H24N8S에 대한 분자량 계산치, 408.2, 측정치, LCMS m/z 409.1(M+H).
실시예 337
화합물 334 및 적절한 아민으로부터 출발하여 제조 실시예 335 및 336에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 표 31의 컬럼 2에 제공된 화합물을 제조할 수 있다
실시예
338
아르곤 하에, 보로네이트 화합물(81 mg, 0.39 mmoi), Pd(dppf)Cl2(32 mg, 0.039 mmol ), 및 K3PO4(212 mg, 1.0 mmol)가 충전된 플라스크에, 디옥산(5 mL) 중 화합물 273(145 mg, 0.0.39 mmol)을 가하였다. 혼합물을 진공 및 아르곤이 교호적으로 연결된 플라스크에 의해 완전히 탈기시켰다. 수득되는 용액을 40℃ 까지 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고 고체를 셀라이트를 통해 여과기로 제거하고 일부 EtOAc로 세척하였다. 농축시켜 용매를 제거하고 수득되는 잔사를 컬럼(실리카 겔, EtOAc)으로 정제하여 생성물 338(98 mg)을 고체로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.50분(UV254 nm); 분자식 C11H10BrN5S에 대한 분자량 계산치, 323.0, 측정치, LCMS m/z 324.0(M+H).
실시예 339
화합물 339를 실시예 181에 기술된 것과 동일한 산화 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.23분(UV254 nm); 분자식 C11H10BrN5O2S에 대한 분자량 계산치, 355.0, 측정치, LCMS m/z 356(M+H).
실시예 340
화합물 340을 실시예 182에 기술된 아민화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.44분(UV254 nm); 분자식 C14H12BrN7S에 대한 분자량 계산치, 389.0, 측정치, LCMS m/z 390.0(M+H).
실시예 341
아르곤하에, 화합물 340(약 20 mg, 0.05 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol ), 및 나트륨 t-부톡사이드(15 mg, 0.15 mmol)가 충전된 바이알에, DME(2 mL) 중 티올(15 mg, 0.06 mmol)을 가하였다. 혼합물을 진공 및 아르곤에 교호적으로 연결시킨 플라스크에 의해 완전히 탈기시켰다. 수득되는 용액을 80℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고 NH4Cl(포화, 수성), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시켜 용매를 제거하고 수득되는 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물 341(98 mg)을 고체로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.63분(UV254 nm); 분자식 C26H26N8O2S2에 대한 분자량 계산치, 546.2, 측정치, LCMS m/z 547.2(M+H).
실시예 342
화합물 342를 실시예 183에 기술된 탈보호 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 0.95분(UV254 nm); 분자식 C18H20N8S2에 대한 분자량 계산치 412.1, 측정치, LCMS m/z 413.0(M+H).
실시예 343
화합물 180(100 mg)을 DMF(5 ml) 속에 용해하고 NaH(24 mg, 0.6 mmol)를 가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 사이클로프로필메틸브로마이드(100 mg)를 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc(100 mL)를 가하고 유기물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 걸럼(실리카 겔, EtOAc/헥산 = 50:50 내지 100:0)을 통해 정제하여 생성물 343(88 mg)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.98분(UV254 nm); 분자식 C25H28N6O2S에 대한 분자량 계산치, 476.2, 측정치, LCMS m/z 477.1(M+H).
실시예 344
화합물 344를 실시예 181에 기술된 것과 동일한 산화 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.69분(UV254 nm); 분자식 C25H28N6O4S에 대한 분자량 계산치, 508.2, 측정치, LCMS m/z 509.2(M+H).
실시예 345
화합물 345를 실시예 182에 기술된 아민화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 2.05분(UV254 nm); 분자식 C31H36N8O4S2에 대한 분자량 계산치, 648.2, 측정치, LCMS m/z 649.1(M+H).
실시예 346
화합물 346을 실시예 183에 기술된 탈보호 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.31분(UV254 nm); 분자식 C23H30N8O2S2에 대한 분자량 계산치, 514.2, 측정치, LCMS m/z 515.2(M+H).
실시예 347
화합물 347을 화합물 213으로부터 실시예 4, 부분 G에 기술된 아민화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 2.00분(UV254 nm); 분자식 C27H36N8O4S2에 대한 분자량 계산치, 600.2, 측정치, LCMS m/z 601.2(M+H).
실시예 348
화합물 348을 실시예 215에 기술된 탈보호 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.26분(UV254nm); 분자식 C22H2SN8O2S2에 대한 분자량 계산치, 500.2, 측정치, LCMS m/z 501.1(M+H).
실시예 349
화합물 216(342 mg, 1.8 mmol) 및 TMSCl(2.0 g)을 에탄올(20 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 70℃까지 가열시키고 2일 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼(실리카 겔, EtOAC/헥산 = 30:70)으로 정제하여 생성물 349(280 mg)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.27분(UV254 nm); 분자식 C10H11N3O2S에 대한 분자량 계산치, 237.1 , 측정치, LCMS m/z 238.1(M+H).
실시예 350
화합물 349(280 mg, 1.18 mmol)을 THF/MeOH(10 mL/10 mL)의 혼합물 속에 용해하고 LiOH(1N, 5.0 mL)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(5 mL)에 넣고 1N HCl로 pH 5로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하며 공기로 건조시켜 생성물 350(235 mg)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.76분(UV254 nm); 분자식 C8H7N3O2S에 대한 분자량 계산치, 209.0, 측정치, LCMS m/z 210.1(M+H).
실시예 351
산 350(42 mg, 0.2 mmol)을 DMF(5 mL) 속에 용해하고 HATU(76 mg, 0.2 mmol)에 이어 DIEA(300 μL) 및 아민(40 mg, 0.2 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 EtOAc로 희석시켰다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 컬럼(실리카 겔, EtOAc/헥산 = 30/70)로 정제하여 생성물 351(62 mg)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.68분(UV254 nm); 분자식 C18H25N5O3S에 대한 분자량 계산치, 391.2, 측정치, LCMS m/z 392.2(M+H).
실시예 352
화합물 352를 실시예 179에 기술된 브롬화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.96분(UV254 nm); 분자식 C18H24BrN5O3S에 대한 분자량 계산치, 469.1, 측정치, LCMS m/z 470.0(M+H).
실시예 353
화합물 353을 실시예 180에 기술된 것과 동일한 커플링 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.75분(UV254 nm); 분자식 C22H29N7O3S에 대한 분자량 계산치, 471.2, 측정치, LCMS m/z 472.2(M+H).
실시예 354
화합물 354를 실시예 181에 기술된 것과 동일한 산화 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 1.52분(UV254nm); 분자식 022H2QN7O5S에 대한 분자량 계산치,, 503.2, 측정치, LCMS m/z 504.2(M+H).
실시예 355
화합물 355를 실시예 182에 기술된 아민화 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.58분(UV254nm); 분자식 C25H31 N9O3S에 대한 분자량 계산치, 537.2, 측정치, LCMS m/z 538.3(M+H).
실시예 356
화합물 356을 실시예 183에 기술된 탈보호 조건을 사용하여 합성하였다. HPLC-MS tR = 0.84분(UV254 nm); 분자식 C20H23N9OS에 대한 분자량 계산치, 437.2, 측정치, LCMS m/z 438.3(M+H).
실시예
357 및 358
화합물 214를 CHCl3(5 mL) 속에 용해시키고 NCS(10 mg)을 가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물 357 및 358을 수득하였다. 화합물 357: HPLC-MS tR = 2.22분(UV254 nm); 분자식 C24H29ClN8O2S에 대한 분자량 계산치, 528.2, 측정치, LCMS m/z 529.2(M+H). 화합물 358: HPLC-MS tR = 2.38분(UV254 nm); 분자식 C24H28Gl2N8O2S에 대한 분자량 계산치, 562.1 , 측정치, LCMS m/z 563.0(M+H).
실시예 359
화합물 359를 실시예 215에 기술된 탈보호 조건을 사용하여 합성하고 제조 HPLC로 정제하였다. HPLC-MS tR = 1.17분(UV254nm); 분자식 C19H21ClN8S에 대한 분자량 계산치, 428.1 , 측정치, LCMS m/z 429.1(M+H).
실시예 360
화합물 360을 실시예 215에 기술된 탈보호 조건을 사용하여 합성하고 제조 HPLC로 정제하였다. 화합물 360: HPLC-MS tR = 1.16분(UV254 nm); 분자식 C19H20Cl2N8S에 대한 분자량 계산치, 462.1 , 측정치, LCMS m/z 463.0(M+H).
실시예 361
디옥산(4 mL) 중 5-클로로설포닐-S-메틸-티오펜-카복실산 메틸 에스테르(0.254 g, 1 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물(4 mL) 중 아황산나트륨(0.252 g, 2 mmol) 및 중탄산나트륨(0.168g, 2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 30분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 DMF(4 mL) 속에 용해하고, 요오도메탄(0.248 g, 2 mmol)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸아세테이트 용매를 사용하는 실리카 컬럼 상에서 정제하여 화합물 361(50%)을 수득하였다.
실시예 362
제조 실시예 117에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 362를 제조할 수 있다.
실시예 363
제조 실시예 118에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 363을 제조할 수 있다.
실시예 364
제조 실시예 119에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 364를 제조할 수 있다
실시예 365
제조 실시예 361 내지 364에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 이소프로필 브로마이드를 사용하여, 컬럼 2에 제공된 화합물을 제조한다.
실시예 366
제조 실시예 118에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 366을 2-메틸 티아졸-5-카복실산으로부터 제조할 수 있다. HPLC-MS tR = 2.5분(UV 254nm)- 분자식 C9H14N2O2S에 대한 분자량 계산치, M+214.20, 측정치, LC/MS m/z 215.30(M+H)
실시예 367
제조 실시예 119에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 367을 화합물 366으로부터 제조할 수 있다. HPLC-MS tR =1.25분(UV254nm). 분자식 C4H6N2S에 대한 분자량 계산치, M+114.20, 측정치, LC/MS m/z 115.30(M+H).
실시예 368
제조 실시예 182에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 33의 컬럼 2에 제공된 화합물 및 표 33의 컬럼 1에 나열된 아민 화합물로부터 제조한다.
실시예 369
제조 실시예 203에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 34의 컬럼 2에 제공된 화합물을 표 4의 컬럼 1의 화합물로부터 제조한다.
실시예
370
제조 실시예 182에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 35의 컬럼 2에 제공된 화합물을 표 35의 컬럼 1에 나열된 화합물 201 및 아민으로부터 제조한다.
실시예 371
제조 실시예 203에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 36의 컬럼 2에 제공된 화합물을 컬럼 1의 화합물로부터 제조한다.
실시예 372
제조 실시예 118에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 372를 티에노{2,3-b] 피라진-6-카복실산 화합물 372로부터 제조할 수 있다: :HPLC-MS tR =2.5분(UV254nm)- 분자식 C11H13N3O2S에 대한 분자량 계산치, M+251.2018 , 측정치, LC/MS m/z 252.30(M+H).
실시예 373
제조 실시예 118에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 372를 화합물 371로부터 제조할 수 있다: HPLC-MS tR = 1.5분(UV254nm)- 분자식 C6H5N3S에 대한 분자량 계산치, M+151.2018 .측정치, LC/MS m/z 152.30(M+H)
실시예 374
제조 실시예 182에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 37의 컬럼 2에 제공된 화합물을 표 37의 컬럼 1에 나열된 화합물 181 및 아민으로부터 제조한다.
실시예
375
제조 실시예 183에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 38의 컬럼 2에 제공된 화합물을 표 38의 컬럼 1의 화합물로부터 제조한다.
실시예 376
DMSO(1 mL) 중 이속사졸(2 당량)의 용액을 NaH(오일 중 60% 분산액, 2 당량)로 15분 동안 실온에서 처리하였다. 이후에, 화합물 181(1 당량)을 당해 용액에 실온에서 가하고 수득되는 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하면, 이때 LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄(0.5 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)로 희석시켰다. 제조-LC로 정제하고 염산염으로 전환시켜 화합물 376을 수득하였다. HPLC-MS tR = 3.33분(UV254nm)- 분자식 C2IH22N10O3에 대한 분자량 계산치, 462.187, 측정치, LC/MS m/z 463.24(M+H).
실시예 377
DMSO(1 mL) 중 이소티아졸(2 당량)의 용액을 NaH(오일 중 60% 분산액, 2 당량)으로 15분 동안 실온에서 처리하였다. 이후에 화합물 181(1 당량)을 당해 용액에 실온에서 가하고 수득되는 용액을 실온에서 1시간 교반하면, 이때 LC-MS 분석은, 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄(0.5 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)로 희석시켰다. 제조-LC로 정제하여 염산염으로 전환시켜 화합물 377를 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45(bs, 1 H), 8.42(s, 1 H), 7.96(d, 2H), 7.91(s, 1 H), 7.15(s, 1 H), 6.95(bs, 1 H), 6.57(s, 1 H), 3.94(s, 3H), 3.6(q, 3H), 3.95(t, 2H), 1.31(S1 9H) 및 1.22(s, 9H). HPLC-MS tR = 3.76분(UV 254nm). 분자식 C27H34N10OS2에 대한 분자량 계산치, 578.2, 측정치, LC/MS m/z 579.2(M+H).
실시예 378
실시예 376 및 377에 따른 시험 과정을 필수적으로 수행하여, 화합물 378을 제조할 수 있다. HPLC-MS tR = 2.15분(UV254nm). 분자식 C17H19N9OS에 대한 분자량 계산치, 397.14, 측정치, LC/MS m/z 398.20(M+H).
실시예 379
제조 실시예 182에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 39의 컬럼 2에 제공된 화합물을 표 39의 컬럼 1에 나열된 화합물 181 및 아민으로부터 제조한다.
실시예
380
제조 실시예 183에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 40의 컬럼 2에 제공된 화합물을 표 40의 컬럼 1의 화합물로부터 제조한다.
실시예 381
NBS(0.176g, 1.0 mmol)를 DCM(10 mL) 중 화합물 176(0.278 g, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 포화된 수성 NaHCO3(30 mL, 2x) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물 381을 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. HPLC-MS tR = 1.54분(UV254 nm); 분자식 C6H2Br3N3에 대한 분자량 계산치, 352.78; 측정치, MH+(LCMS) 353.8(m/z).
실시예 382
제조 실시예 182에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 382를 화합물 381로부터 제조한다. HPLC-MS tR = 1.73분(UV254nm); 분자식 C6H2Br3N3에 대한 분자량 계산치, 386.88; 측정치, MH+(LCMS) 388.0(m/z).
실시예 383
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.208 g, 1.0 mmol)을 Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.06 mmol )과 혼합하고, 디옥산(5 mL) 중 K3PO4(0.848 g, 4 mmol), 및 실시예 382로부터의 생성물(0.195 g, 0.50 mmol)을 가하였다. 혼합물을 완전히 탈기시키고 아르곤 블랭켓하에 유지시켰다. 수득되는 용액을 80℃에서 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시켰다. 고체를 셀라이트를 통해 여과로 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 제조-LC로 정제하고 염산염으로 전환시켜 화합물 383을 수득하였다. HPLC-MS tR = 3.08분(UV254 nm); 분자식 C18H17N9S에 대한 분자량 계산치, 391.13; 측정치, MH+(LCMS) 392.22(m/z).
실시예 384
1,2-디메톡시에탄(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 화합물 199(0.433 g, 1.021 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-{1,3- 2}디옥사보랄란-2-일)푸란-2-카복스알데하이드(0.339 g, 1.52 mmol), PdCl2dppf.CH2Cl2(0.081 g, 0.12 mmol), 및 K3PO4(0.865 g, 4.0 mmol)를 Ar로 플러싱시키고 2시간 동안 재환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 용출제로서 2:1 헥산/EtOAc로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 384(0.181 g)를 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.04분(UV254 nm); 분자식 C22H24N4O4S에 대한 분자량 계산치, 440.12; 측정치, MH+(LCMS) 441.1(m/z).
실시예 385
CH2Cl2(5 mL) 중 제조 실시예 384(0.181 g, 0.41 mmol)으로부터의 생성물 및 MeOH(1 mL)을 NH2OKHCl(0.043 g, 0.616 mmol) 및 트리에틸아민(1.2 mL)에 가하고 밀폐된 플라스크 속에서 25℃로 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 용출제로서 2:1 헥산/EtOAc로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 385(0.120 g)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.968분(UV254 nm); 분자식 C22H25N5O4S에 대한 분자량 계산치, 455.16; 측정치, MH+(LCMS) 456.1(m/z).
실시예 386
디클로로메탄(5 mL) 중 화합물 385(0.120 G., 0.263 mmol) 및 트리에틸아민(1.1 mL)에 트리플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.258 mmol)을 0℃에서 아르곤 하에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 이를 NaHCO3 포화 수용액(50 mL)에 붓고, CH2Cl2(3x40 mL)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 용출제로서 50:1 CH2Cl2/MeOH로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 386(0.083 g)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 2.181분(UV254 nm); 분자식 C22H23N5O3S에 대한 분자량 측정치, 437.15; 측정치, MH+(LCMS) 438.1(m/z).
실시예 387
DCM(5 mL) 중 제조 실시예 386으로부터의 화합물(0.083 g, 0.183 mmol) 및 m-CPBA(31 mg, 77%)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 유기물을 포화된 수성 NaHCO3(10 mL, 2x) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. HPLC-MS tR = 1.72분(UV254 nm); 분자식 C22H23N5O4S에 대한 분자량 계산치, 453.15; 측정치, MH+(LCMS) 454.1(m/z).
실시예 388
제조 실시예 182에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 42의 컬럼 2에 제공된 화합물 388을 제조 실시예 387으로부터의 화합물 및 표 42의 컬럼 1에 나열된 아민으로부터 제조한다.
실시예 389
제조 실시예 183에 제공된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 표 43의 컬럼 2에 제공된 화합물 389 계열을 표 43의 컬럼 1의 화합물로부터 제조한다.
검정:
아우로라 효소 검정
효소원으로서 아우로라 A 또는 아우로라 B와, 기질로서 PKA계 펩타이드를 이용하는 시험관내 검정을 개발하였다.
아우로라 A 검정:
아우로라 A 키나제 검정은 저 단백질 결합 384-웰 플레이트[코닝 인코포레이티드(Corning Inc.) 제조원]내에서 수행하였다. 모든 시약을 빙상에서 해동시켰다. 화합물을 100% DMSO 속에서 희석시켜 바람직한 농도가 되도록 하였다. 각각의 반응물은 8 nM 효소[아우로라 A, 업스테이트(Upstate)사 제품 번호 제14-511호), 100 nM 탐라(Tamra)-PKA타이드[몰레큘러 디바이스(Molecular Devices) 제조원, 5TAMRA-GRTGRRNSICOOH ), 25μM ATP[로슈(Roche) 제조원], 1 mM DTT[피어스(Pierce) 제조원], 및 키나제 완충액(10 mM 트리스, 10 mM MgCl2, 0.01 % 트윈 20)으로 이루어졌다. 각각의 반응을 위해, TAMRA-PKA타이드, ATP, DTT 및 키나제 완충액을 함유하는 14μl를 1μl의 희석된 화합물과 혼합하였다. 키나제 반응을 5μl의 희석된 효소를 가하여 개시하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 반응을 60μl의 IMAP 비드[진행시 1:400 비드(94.7% 완충액 A: 5.3% 완충액 B) 1X 완충액, 24 mM NaCl]을 가하여 정지시켰다. 추가로 2시간 후, 형광성 분극화를 아날리스트(Analyst) AD[몰레큘러 디바이스(Molecular devices) 제조원]을 사용하여 측정하였다.
아우로라 B 검정:
아우로라 A 키나제 검정은 저 단백질 결합 384-웰 플레이트[코닝 인코포레이티드(Coming Inc) 제조원] 속에서 수행하였다. 모든 시약을 빙상에서 해동시켰다. 화합물을 100% DMSO 속에서 희석시켜 바람직한 농도가 되도록 하였다. 각각의 반응물은 26 nM 효소[아우로라 B, 인비트로겐(Invitrogen) 제품 번호 제pv3970호], 100 nM 탐라-PKA타이드(몰레큘러 디바이스 제조원, 5TAMRA-GRTGRRNSICOOH), 50μM ATP(로슈 제조원), 1 mM DTT(피어스 제조원), 및 키나제 완충액(10 mM 트리스, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈 20)으로 이루어져 있다. 각각의 반응을 위해, 탐라-PKA타이드, ATP, DTT 및 키나제 완충액을 함유하는 14μl를 1μl의 화합물과 합하였다. 키나제 반응을 5μl의 희석된 효소를 가하여 개시하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 반응을 60μl의 IMAP 비드[진행시 1:400 비드(94.7% 완충액 A: 5.3% 완충액 B) 1 X 완충액, 24 mM NaCl]를 가하여 정지시켰다. 추가로 2시간 후, 형광성 분극화를 아날리스트 AD(몰레큘러 디바이스 제조원)을 사용하여 측정하였다.
IC
50
측정:
투여량-반응 곡선을 억제성 화합물의 8점 일련의 희석물로부터 각각 2회 생성시킨 억제 데이타로부터 도시하였다. 화합물의 농도는 키나제 활성에 대해 도시하고, 형광성 분극화의 정도로 계산하였다. IC50 값을 산출하기 위해, 투여량-반응 곡선을 이후에 표준 S자형 곡선에 대해 핏팅하고 IC50 값을 비선형 회귀 분석으로 유도하였다.
CHK1 SPA 검정
효소 원으로서 바큘로바이러스(baculovirus) 발현 시스템에서 발현된 재조합 His-CHK1 및 기질로서 CDC25C를 기준으로 한 바이오티닐화된 펩타이드(바이오틴-RSGLYRSPSMPENLNRPR)을 사용하는 시험관내 검정을 개발하였다.
물질 및 시약:
1) -20℃에서 저장된 CDC25C Ser 216 C-말단(term) 바이오티닐화된 펩타이드 기질(25 mg), 리서치 제네틱스(Research Genetics)에 의한 통상적인 합성: 바이오틴-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 MW
2) -80℃에서 저장된 His-CHK1 In House lot P976, 235 ug/mL
3) D-PBS(CaCl 및 MgCl의 부재): GIBCO, 제품 번호 제14190-144호
4) SPA 비드: 아머샴(Amersham), 제품 번호 제SPQ0032호: 500 mg/바이알
10 ml의 D-PBS를 500 mg의 SPA 비드에 가하여 작업 농도를 50 mg/mL로 만든다. 4℃에서 저장한다. 수화후 2주내에 사용한다.
5) 결합된 GF/B 여과기가 있는 96-웰 백색 마이크로플레이트: 팩카드(Packard), 제품 번호 제6005177호
6) 상부 밀봉-A 96 웰 접착성 필름: 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 제품 번호 제6005185호
7) 96-웰 비-결합 백색 폴리스티렌 플레이트: 코닝(Corning), 제품 번호 제6005177호
8) MgCl2: 시그마(Sigma), 제품 번호 제M-8266호
9) DTT: 프로메가(Promega), 제품 번호 제V3155호
10) 4℃에서 저장된 ATP: 시그마(Sigma), 제품 번호 제A-5394호
11 ) 
33P-ATP, 1000-3000 Ci/mMol: 아머샴, 제품 번호 제AH9968호
12) NaCl: 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 제품 번호 제BP358-212호
13) H3PO4 85% 피셔(Fisher), 제품 번호 제A242-500호
14) 트리스-HCL pH 8.0: 바이오-휘태커(Bio-Whittaker), 제품 번호 제16-015V호
15) 스타우로스포린, 100 ㎍: 칼바이오켐(CALBIOCHEM), 제품 번호 제569397호
16) 하이퓨어 세포 배양물 등급수(Hypure Cell Culture Grade Water), 500 mL: 하이크론(HyClone), 제품 번호 제SH30529.02호
반응 혼합물:
1) 키나제 완충액: 50 mM 트리스 pH 8.0; 10 mM MgCl2; 1 mM DTT
2) His-CHK1 , In House Lot P976, MW ~30KDa, -80℃에서 저장.
6 nM이 ~5,000 CPM의 포지티브 대조군을 수득하는데 요구된다. 1개 플레이트(100 rxn)에 대해: 2mL 키나제 완충액 속에서 8 μL의 235 ㎍/mL(7.83 μM) 스톡을 희석시킨다. 이로서 31nM의 혼합물이 제조된다. 20 μL/웰을 가한다. 이로써 6nM의 최종 반응 농도가 제조된다.
3) CDC25C 바이오티닐화된 펩타이드
CDC25C를 1 mg/mL (385 μM) 스톡으로 희석시키고 -20℃에서 저장한다. 1개의 플레이트(100 rxn)에 대해: 10 μL의 1 mg/mL 펩타이드 스톡을 2 ml이 키나제 완충액 속에 희석시킨다. 이로써 1.925 μM의 혼합물이 수득된다. 20 μL/rxn을 가한다. 이로써 385 nM의 최종 반응 농도가 제조된다.
4) ATP 혼합물.
1개 플레이트(100 rxn)에 대해: 10 μL의 1 mM ATP(냉) 스톡 및 2 μL의 새로이 제조한 P33-ATP (20 μCl)를 5 ml의 키나제 완충액 속에 희석시킨다. 이로써 2 μM ATP(냉) 용액이 제조되며; 50 μl/웰을 가하여 반응을 개시한다. 최종 용적이 100 μl/반응물(rxn)이 됨으로써 최종 반응물 농도는 1 μM ATP(냉) 및 0.2 μCi/반응물이 될 것이다.
5) 정지 용액:
가해진 1개의 플레이트에 대해: 10 mL의 세척 완충액 2(2M NaCl 1% H3PO4):
1 mL SPA 비드 슬러리(50 mg); 100 μL/웰을 가한다
6) 세척 완충액 1: 2M NaCl
7) 세척 완충액 2: 2M NaCl, 1% H3PO4
검정 과정:
| 검정 성분 | 최종 농도 | 용적 |
| CHK1 화합물(10% DMSO) CDC25C γ33P-ATP 냉 ATP | 6nM -- 0.385μM 0.2μCi/반응물 1μM | 20μl/반응물 10μl/반응물 20μl/반응물 50μl/반응물 |
| 정지 용액 SPA 비드 | 0.5mg/반응물 | 100μl/반응물* |
| 200μl/반응물** |
* 검정을 위한 총 반응물 용적.
** 반응 종결시 최종 반응물 용적(정지 용액에 첨가한 후)
1) 화합물을 물/10% DMSO 속에 목적하는 농도로 희석시킨다.- 이는 반응물 속에서 1%의 최종 DMSO 농도를 제공할 것이다. 10μl/반응물을 적절한 웰에 분산시킨다. 10μL의 10% DMSO를 포지티브(CHK1+CDC25C+ATP) 및 네가티브(CHK1+ATP 만) 대조군 웰에 가한다.
2) 효소를 얼음 위에서 해동시킨다 - 효소를 키나제 완충액(반응 혼합물 참조) 속에서 적절한 농도로 희석시키고 20 μl를 각각의 웰에 분산시킨다.
3) 바이오티닐화된 기질을 얼음 위에서 해동시키고 키나제 완충액(반응 혼합물 참조) 속에 희석시킨다. 네가티브 대조군 웰을 제외하고 20μL/웰을 가한다. 대신, 20μL 키나제 완충액을 당해 웰에 가한다.
4) ATP(냉) 및 P33-ATP를 키나제 완충액(반응 혼합물 참조) 속에 희석시킨다. 50 μL/웰을 가하고 반응을 개시한다.
5) 반응이 실온에서 2시간 동안 수행되도록 한다.
6) 100 μL의 SPA 비드/정지 용액(반응 혼합물 참조)에 가함으로써 반응을 정지시키고 수거하기 전 15분 동안 항온처리한다.
7) 블랭크 패카드 GF/B 여과기 플레이트를 진공 여과기 장치[패카드 플레이트 하베스터(Packard plate harvester)]내로 위치시키고 200 mL의 물을 통기시켜 시스템을 습윤시킨다.
8) 블랭크를 꺼내어 패카드 GF/B 여과기 플레이트내로 위치시킨다.
9) 반응물을 여과기 플레이트를 통해 통기시킨다.
10) 세척: 200 ml로 각각 세척; 2M NaCl로 1회; 2M NaCl/1% H3PO4로 1회
11) 여과기 플레이트를 15분 동안 건조되도록 한다.
12) 톱실(TopSeal)-A 접착제를 여과기 플레이트의 상부에 위치시킨다.
13) 여과기 플레이트를 톱 카운트(Top Count)에서 작동시킨다.
셋팅: 데이타 모드: CPM
방사선 핵종: 매뉴얼 SPA:P33
신틸레이터(Scintillator): Liq/플라스트
에너지 범위: 낮음
IC
50
측정:
투여량-반응 곡선을 억제 화합물의 8점 일련 희석물로부터 생성된, 각각 2개의 억제 데이타로부터 도시하였다. 화합물의 농도를 처리된 샘플의 CPM을 처리되지 않은 샘플의 CPM으로 나투여 계산한 키나제 활성%에 대해 도시하였다. IC50 값을 산출하기 위해, 투여량-반응 곡선을 표준 S자 곡선에 맞추고 IC5O 값을 비선형 회귀 분석으로 유도시켰다. 상기 방법에 따라 측정한 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값을 하기 표 43에 나타낸다.
검정 값에 의해 위에서 입증되는 바와 같이, 본 발명의 표 A의 화합물은 우수한 Chk1 억제 특성을 나타낸다.
CDK2 검정:
바큘로바이러스 ( baculovirus ) 작제 : 사이클린 E를, 아미노-말단에서 5 히스티딘 잔기를 가하여 pVL1393(Pharmingen, La Jolla, California) 내로 클로닝(cloning)하였다. 발현된 단백질의 크기는 대략 46kDa이었다. CDK2는 또한 카복시-말단(YDVPDYAS)에서 해마글루티닌 에피토프 태그(epitope tag)를 첨가하면서, PCR에 의해 pVL1393 내로 클로닝하였다. 발현된 단백질의 크기는 대략 34kDa이었다.
효소 생산:
사이클린 A, E 및 CDK2를 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 동등한 다중 감염도(MOI = 5)에서 SF9 세포내로 48시간 동안 동시 감염시켰다. 세포를 1000RPM에서 10분 동안 원심분리하여 수거한 다음, 펠렛을 CDK2 함유 세포 플레이트와 합하고 빙 상에서 30분 동안, 펠렛 용적의 5배인, 50mM 트리스 pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% NP40, 1mM DTT 및 프로테아제 억제제[독일 만하임에 소재하는 로슈 다이아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH 제조원)]를 함유하는 분해 완충액 속에서 분해하였다. 분해물을 15000RPM에서 10분 동안 회전시키고 상층액을 보유하였다. 5ml의 니켈 비드(SF9 세포 1리터에 대해)를 사용하여 사이클린-CDK2 복합체를 포획하였다. 결합된 비드를 분해 완충액(Qigen GmbH, Germany) 속에서 3회 세척하였다. 이미다졸을 바큘로바이러스 상층액에 20 mM의 최종 농도로 가한 다음, 4℃에서 45분 동안 니켈 비드로 배양시켰다. 단백질을 250 mM의 이미다졸을 함유하는 분해 완충액을 사용하여 용출시켰다. 용출물을 50mM 트리스 pH 8.0, 1mM DTT, 10mM MgCl2, 100μM 나트륨 오르토바나데이트 및 20% 글리세롤을 함유하는 키나제 완충액 2 리터속에서 밤새 투석하였다. 효소를 -70℃에서 분취량으로 저장하였다.
시험관내 키나제 검정:
사이클린 CDK2 키나제 검정을 저 단백질 결합 96-웰 플레이트[뉴욕 코닝에 소재하는 코닝 인코포레이티드Corning Inc.) 제조원]에서 수행하였다. 효소를 50mM 트리스 pH 8.0, 10mM MgCl2, 1mM DTT 및 0.1mM 나트륨 오르토바나데이트를 함유하는 키나제 완충액속에서 50㎍/ml의 최종 농도로 희석시켰다. 당해 반응에 사용된 기질은 히스톤 H1[영국 소재의 아머샴(Amersham) 제조원]으로부터 기원한 바이오티닐화된 펩타이드이었다. 기질을 빙상에서 해동시키고 키나제 완충액 속에서 2μM로 희석시켰다. 화합물을 10% DMSO 속에서 목적한 농도로 희석시켰다. 각각의 키나제 반응을 위해, 20㎕의 50㎍/ml 효소 용액(1㎍의 효소) 및 20㎕의 1μM 기질 용액을 혼합한 후, 시험을 위해 각각의 웰에서 희석된 화합물 10㎕와 합하였다. 키나제 반응을 50㎕의 4μM ATP 및 1μCi의 33P-ATP(영국 소재의 아머샴 제조원)를 첨가하여 개시하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 0.1% 트리톤 X-100, 1mM ATP, 5mM EDTA, 및 5mg/ml의 스트렙트아비딘이 피복된 SPA 비드(영국 소재의 아머샴 제조원)을 함유하는 정지 완충액 200㎕를 15분 동안 가하여 반응을 정지시켰다. 이후에, SPA 비드를 필터메이트 유니버설 하베스터[Filtermate universal harvester: 패카드/퍼킨 엘머 라이프 사이언스(Packard/Perkin Elmer Life Sciences) 제조원]를 사용하여 96-웰 GF/B 여과기 플레이트(패카드/퍼킨 엘머 라이프 사이언스 제조원) 상에 포획시켰다. 비 특이적 신호는, 비드를 2M NaCl로 2회 및 이어서 1% 인산과 2M NaCl로 2회 세척하여 제거하였다. 이어서, 방사활성 시그날을 톱카운트(TopCount) 96 웰 액체 신틸레이션 계수기(패카드/퍼킨 엘머 라이프 사이언스 제조원)을 사용하여 측정하였다.
IC
50
측정:
억제 화합물의 8점 일련 희석물로부터 각각 2회 산출된 억제 데이터로부터 투여량-반응 그래프를 도시하였다. 화합물의 농도를, 처리한 샘플의 CPM을 처리하지 않은 샘플의 CPM으로 나누어 계산한 키나제 활성 %에 대해 도시하였다. IC50 값을 산출하기 위해, 이후에 투여량-반응 그래프를 표준 S자 곡선에 대해 조정하고 IC50 값을 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)으로 유도하였다. 표 43은 본 발명의 화합물의 설명적인 목록에 대한 활성 데이타를 나타낸다.
본 발명은 위에서 나타낸 특정 양태와 관련지어 기술하였지만, 이의 많은 변경, 변형 및 기타 변화가 당해 분야의 숙련가들에게는 익숙할 것이다. 모든 이러한 변경, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 있는 것으로 의도된다.
Claims (78)
- 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:화학식 I
상기식에서,R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 헤테로사이클릴, (CH2)1-3NR5R6으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 알킬, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 헤테로사이클릴, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬이고;R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6는 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5 및 -OR5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;R2는 H, 할로, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 헤테로사이클릴 환을 형성한다), -CN, 아릴알킬, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:- R3에 대해 상기 나타낸 상기 알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 -OR5, 알콕시, 헤테로아릴, 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;- R3에 대해 상기 나타낸 아릴은, 치환되지 않거나, 또는 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴알킬로 임의 치환되거나, 또는 임의 융합되고, 여기서, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 알킬, -OR5, -N(R5R6) 및 -S(O2)R5 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;- R3에 대해 상기 나타낸 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 아미노, 알콕시카보닐, -OR5, 알킬, -CHO, -NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 임의 치환되거나, 또는 임의 융합될 수 있으며;R5는 H, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;R6은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이며;추가로, 여기서, 화학식 I내 어떠한 -NR5R6에서도 상기 R5 및 R6은 상기 -NR5R6의 N과 함께 임의로 결합하여 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다. - 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:화학식 I
상기 화학식 I에서,R은 H, CN, -NR5R6, 사이클로알케닐, 헤테로사이클레닐, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있는 알킬이고;R1은 H, 할로, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)NR5R6 및 -OR5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환되며;R2는 H, 할로, 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;R3은 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:- 상기 알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR5, 알콕시 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;- 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴로 치환되고;- R3에 대해 상기 나타낸 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 할로, -OR5, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며;R5는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고;R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이다. - 제1항에 있어서, R2가 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 알킬로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 알킬로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 피라졸릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 알킬로 치환된 피라졸릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 1-메틸-피라졸-4-일인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 CN인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 -C(O)NR5R6인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 -C(O)NH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 헤테로사이클레닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 테트라하이드로피리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 알킬 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각 -OR1 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 하나 이상의 -NR5R6로 치환된 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 -NH2로 치환된 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 -NH(메틸)로 치환된 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 치환되지 않은 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 할로, -OR1, 알콕시 및 -NR5R6로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환된 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 알킬로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 메틸로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 치환되지 않은 이소티아졸릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 알킬로 치환된 이소티아졸릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 메틸로 치환된 이소티아졸릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 5-메틸-이소티아졸릴-3-일인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 헤테로아릴로 치환된 아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 이미다졸릴로 치환된 아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 이미다졸릴로 치환된 페닐인 화합물.
- 다음 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭:
.
- 제1항에 있어서, 정제된 형태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭.
- 제1항에 있어서, 분리된 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제34항에 있어서, 제1항에 따른 화합물과는 상이한 하나 이상의 항암제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제35항에 있어서, 하나 이상의 항암제가 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 이레싸(Iressa), 타르세바(Tarceva), EGFR에 대한 항체, 글리벡, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리 플라틴, 류코비린, ELOXATINTM, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스, 리포조말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 이포스포미드, 리툭시마브, C225, 캄패쓰(Campath), 클로파라빈, 클라드리빈, 알피디콜론, 리툭산, 수니티니브, 다사티니브, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 3-AP 및 MDL-101,731로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제학적 조성물.
- 환자에서 하나 이상의 사이클린 의존적 키나제 억제용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭의 용도.
- 환자에서 사이클린 의존적 키나제를 억제함으로써 하나 이상의 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭의 용도.
- 환자에서 사이클린 의존적 키나제를 억제함으로써 하나 이상의 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, (i) 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 (ii) 제1항에 따른 화합물과는 상이한 항암제인 하나 이상의 제2 화합물을 포함하는 배합물의 용도.
- 제37항, 제38항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클린 의존적 키나제가 CDK1인 용도.
- 제37항, 제38항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클린 의존적 키나제가 CDK2인 용도.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 질환이편평 세포 암종을 포함하는, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐의 암을 포함하 는 암종, 소세포 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암;백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma);급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병;섬유육종 및 횡문근육종;별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종; 및흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
- 제37항, 제38항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 치료요법을 추가로 포함하는 용도.
- 제39항에 있어서, 하나 이상의 항암제가 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 이레싸, 타르세바, EGFR에 대한 항체, 글리벡, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포 브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, ELOXATINTM, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 프로피머, 에르비툭스, 리포조말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란, 엑세메스탄, 이포스파미드, 리툭시마브, C225, 캄패쓰, 클로파라빈, 클라드리빈, 알피디콜론, 리툭산, 수니티니브, 다사티니브, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 3-AP 및 MDL-101,731로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
- 환자에서 하나 이상의 체크포인트 키나제를 억제하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭의 용도.
- 환자에서 하나 이상의 체크포인트 키나제를 억제함으로써 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭의 용도.
- 체크포인트 키나제를 억제함으로써 하나 이상의 질환을 치료하기 위한, (i) 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 (ii) 제1항에 따른 화합물과는 상이한 항암제인 하나 이상의 제2의 화합물을 포함하는 배합물의 용도.
- 제47항에 있어서, 항암제가 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 이레싸, 타르세바, EGFR에 대한 항체, 글리벡, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, ELOXATINTM, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 프로피머, 에르비툭스, 리포조말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란, 엑세메스탄, 이포스파미드, 리툭시마브, C225, 캄패쓰, 클로파라빈, 클라드리빈, 알피디콜론, 리툭산, 수니티니브, 다사티니브, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 3-AP 및 MDL-101,731로 이루어진 그 룹 중에서 선택되는 용도.
- 환자에서 하나 이상의 체크포인트 키나제와 관련된 질환을 치료하거나 또는 이의 진행을 지연시기 위한, (i) 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 키나제가 Chk1인 용도.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 키나제가 Chk2인 용도.
- 환자에서 하나 이상의 타이로신 키나제 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 포함하는 조성물.
- 환자에서 타이로신 키나제를 억제함으로써 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 하나 이상의 약제학적으로 허 용되는 담체를 함께 포함하는 조성물.
- 환자에서 타이로신 키나제를 억제함으로써 하나 이상의 질환을 치료하기 위한, (i) 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 (ii) 제1항에 따른 화합물과는 상이한 항암제인 하나 이상의 제2 화합물을 포함하는 배합물의 용도.
- 환자에서 하나 이상의 타이로신 키나제를 억제함으로써 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 타이로신 키나제가 VEGF-R2, EGFR, HER2, SRC, JAK 및 TEK로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 타이로신 키나제가 VEGF-R2인 용도.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 타이로신 키나제가 EGFR인 용도.
- 환자에서 하나 이상의 Pim-1 키나제 억제하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭의 용도.
- 환자에서 하나 이상의 Pim-1 키나제를 억제함으로써 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭의 용도.
- 환자에서 Pim-1 키나제를 억제함으로써 하나 이상의 질환을 치료하기 위한, (i) 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 (ii) 제1항에 따른 화합물과는 상이한 항암제인 하나 이상의 제2의 화합물을 포함하는 배합물의 용도.
- 환자에서 Pim-1 키나제를 억제함으로써 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시기 위한, (i) 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
- 환자에서 암을 치료하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭의 용도.
- 제63항에 있어서, 암이편평 세포 암종을 포함하는, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐의 암을 포함하는 암종, 소세포 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암;백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버켓 림프종;급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병;섬유육종 및 횡문근육종;별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종; 및흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
- 환자에서 암을 치료하기 위한, (i) 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭, 및 (ii) 제1항에 따른 화합물과는 상이한 항암제인 하나 이상의 제2의 화합물을 포함하는 배합물의 용도.
- 제65항에 있어서, 방사선 치료요법을 추가로 포함하는 용도.
- 제65항에 있어서, 항암제가 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 이레싸, 타르세바, EGFR에 대한 항체, 글리벡, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, ELOXATINTM, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 프로피머, 에르비툭스, 리포조말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란, 엑세메스탄, 이포스파미드, 리툭시마브, C225, 캄패쓰, 클로파라빈, 클라드리빈, 알피디콜론, 리툭산, 수니티니브, 다사티니브, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 3-AP 및 MDL-101,731로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
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