JP2002516325A - 新規な置換イミダゾール化合物 - Google Patents

新規な置換イミダゾール化合物

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JP2002516325A JP2000550846A JP2000550846A JP2002516325A JP 2002516325 A JP2002516325 A JP 2002516325A JP 2000550846 A JP2000550846 A JP 2000550846A JP 2000550846 A JP2000550846 A JP 2000550846A JP 2002516325 A JP2002516325 A JP 2002516325A
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Abstract

(57)【要約】 新規な１,４,５−置換イミダゾール化合物およびＥＲＫ／ＭＡＰ阻害剤としてＥＲＫ／ＭＡＰ介在疾患の治療に用いるための組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規な一連のイミダゾール化合物、その製法、そのＥＲＫ／ＭＡＰ
介在疾患の治療における使用およびかかる療法に用いるための医薬組成物に関す
る。 この分野においては、ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼの作用を阻害する能力を有する
化合物を用いて処理することに対する要求がある。
【０００２】 （発明の開示） 本発明は新規な式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬上許容
される担体または希釈体を含む医薬組成物に関する。 本発明はＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物におけ
るその疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与す
ることを含む方法に関する。 本発明はまた、ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼの阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを
含む方法に関する。
【０００３】 したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
【０００４】 ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシまたはアリールＣ1-5 アルキルであり； Ｒ2は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
リックＣ1-5アルキルであり； Ｒ3は水素またはＣ1-3アルキルであり； Ｒ4は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
リックＣ1-5アルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００５】 （発明を実施するための最良の形態） 式（Ｉ）において、適当なＲ1基は水素、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5ア
ルコキシまたはアリールＣ1-5アルキルを包含する。好ましくは、該基は分岐鎖
または非分岐鎖であってもよい、Ｃ1-5アルキルである。 適当には、Ｒ2は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロ
サイクリックＣ1-5アルキルであり、これらのすべての基が後記するように置換
されていてもよい。 Ｒ2がヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキル基である場合、
そのヘテロサイクリック環は、１またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる
群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、飽和または部分飽
和の４ないし１０員の環系であり、例えば、ピロリジニル、ピペリジン、モルホ
リン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラ
ンスルフィニル、テトラヒドロチオピランスルホニル、ピロリジニルまたはイン
ドール環であるが、これに限定されるものではない。
【０００６】 Ｒ2がヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である場合、ヘテロア
リール部は、１またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される
１またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５ないし１０員の芳香族環系であり、
例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン
、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジア
ゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾール
であるが、これに限定されるものではない。 適当には、Ｒ3が水素またはＣ1-3アルキル（分岐鎖または非分岐鎖）である。 適当には、Ｒ4は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロ
サイクリックＣ1-5アルキルであり、これらのすべての基が後記するように置換
されていてもよい。本発明にて用いるための適当なヘテロアリールおよびヘテロ
サイクリックを含有する基はＲ2について上記した基と同じである。
【０００７】 本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」なる語は、特に定義しない
限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒド
ロキシ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキ
シ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル（ここで、ｍは、０、１、ま
たは２である）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホ
ニル；アミノまたは一置換および二置換Ｃ1- 5アルキル置換アミノ、例えば、基
Ｒ7Ｒ17（ここで、Ｒ7およびＲ17は水素またはＣ1-5アルキルであるか、または
Ｒ7およびＲ17置換基はそれらが結合している窒素と一緒になって環化されてＯ
／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員
環を形成してもよい）；Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シ
クロアルキルＣ1-10アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ1-10アルキル
、例えば、ＣＦ2ＣＦ2ＨまたはＣＦ3；置換されていてもよいアリール、例えば
、フェニルまたは置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルま
たはフェネチル（ここで、これらのアリール部分は、ハロゲン； ヒドロキシ；
ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、一置
換および二置換アミノ、例えば、ＮＲ7Ｒ17；アルキルまたはＣＦ3などの基を意
味する。
【０００８】 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸または有機酸の塩基性
塩を包含する。加えて、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、ま
た、例えば、置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと共
に形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者によく知られ
ており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第四アンモニウムカチオ
ンを包含する。
【０００９】 本明細書で用いる用語は、以下のとおりである： ・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、
ブロモおよびヨードを包含する。 ・「Ｃ1-5アルキル」または「アルキル」は、鎖長を特記しない限り、１ない
し５個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基の両方を含み、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。 ・「シクロアルキル」なる語は、本明細書において、環状基、好ましくは、３
ないし８個の炭素原子を有する環状基を意味するのに用い、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するが、これらに限定されるものでは
ない。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。
【００１０】 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「
ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて）は、１個またはそれ以上の環
がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含
む５ないし１０員の芳香族環系、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオ
フェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキ
サゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダ
ゾールまたはベンズイミダゾールをいうが、これらに限定されるものではない。 ・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」
などの組合せにおいて）は、１またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群
から選択される１またはそれ以上のへテロ原子を含む飽和または一部不飽和の４
ないし１０員環系、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンをいうが、これらに限定されるもの
ではない。 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリ
ックアルキル」は、本明細書において、特記しない限り、上記で定義したアリー
ル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した上記のＣ1-4アル
キルを意味するのに用いる。
【００１１】 本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存
在してもよい。これらの化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を有してい
てもよく、ラセミ体または光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物
は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００１２】 式（Ｉ）の化合物として、例えば、１-(４-ピペリジニル)-４-メチル-５-(３-
アミノピリミジン-４-イル)イミダゾール；またはその医薬上許容される塩が挙
げられる。 式（Ｉ）の化合物は合成方法により製造することができ、そのいくつかを以下
のスキーム示す。これらのスキームに示される合成は、適宜置換された任意の置
換基を用い、本明細書に記載の反応と適合するように反応させる、種々の異なる
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基を有する式（Ｉ）の化合物を製造するのに適している
。これらの場合には、後に脱保護を行い、広く開示されている種類の化合物を得
る。 イミダゾール窒素に使用する適当な保護基は当該分野にて周知であり、多くの
文献、例えば、「Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene T W，Wile
y-Interscience，New York，１９８１に記載されている。好ましくは、イミダゾ
ール窒素保護基の一例はテトラヒドロピラニルである。
【００１３】
【化３】 スキーム１
【００１４】 ４-ホルミル-２-チオアルキルピリミジン（Ｒ＝Ｐｒ、Ｒ2＝Ｈ）、１、の合成
は、米国特許第５６５８９０３号に記載されており、その開示内容を出典明示に
より本明細書の一部とする。１のイミンをｔ-Ｂｏｃ-４-アミノピペリジンと脱
水条件下、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｇＳＯ4を用いて反応させ、つづいてシア
ン化物を加えて、α−アミノニトリルを得る。そのニトリルを酸性条件下で加水
分解し、脱保護された遊離アミノ酸、２を得る。ギ酸と酢酸の無水混合酸または
他の適当なホルミル化剤を用いてホルミル化し、１,３-二極性環付加物の必要と
される前駆体、３を得る。２のホルミル化に記載される脱水条件下のように、３
を単離する必要はなく、中間体のムンクノン（munchnone）を形成するための脱
水環化が起こる。こうして形成されたムンクノンをスルホニルイミン（スルホン
アミドをＲ2ＣＯＨと縮合させることで形成される）と反応させて、イミダゾー
ル環付加アダクツ、４を得る。この化合物についての一般的操作およびイミダゾ
ールを形成するための具体的な方法は、Consonni,R.ら、J.Chem.Research（S）
ｐ１８８（１９９１）およびCroce,P.D.ら、J.Heterocyclic Chem.２４、１７９
３（１９８７）に記載されている。２-チオアルキルピリミジンをさらに活性化
したスルホキシドおよび／またはスルホン脱離基に酸化し、硫黄と、アンモニア
および単純なアルキルアミン（Ｒ3）を含む、種々の求核物質との置換を容易に
し、所望の２-アミノピリミジン、５を得る。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、公知方法、例えば、適当な
溶媒の存在下でそれを適量の酸で処理することにより得ることができる。
【００１５】 治療法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、限定されるものではない
が、単球および／またはマクロファージなどの哺乳動物細胞による、過度のまた
は未制御のＥＲＫ２／ＭＡＰキナーゼの活性化により悪化または引き起こされる
、ヒトまたは他の哺乳動物のＥＲＫキナーゼ介在病態の予防または治療処理の医
薬の製造に用いることができる。 細胞内シグナル変換は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容
体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−結合蛋白）の特性に拘
わらず、蛋白キナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共に必須の機構
因子であり、それによりシグナルは細胞内をさらに移動する［Marshall,J.C. Ce
ll、８０、１７９−２７８（１９９５）］。蛋白キナーゼは５種類に分類するこ
とができ、その主たる２つの分類が、酵素がその基質を特定のチロシン残基上で
、またはセリン／スレオニン残基上でリン酸化するかどうかに応じて、チロシン
キナーゼとセリン／トレオニンキナーゼとなる［Hunter,T. Methods in Enzymol
ogy（Protein Kinase Classification）p.３、Hunter,T.；Sefton,B.M.編、第２
００巻、Academic Press；San Diego、１９９１］。
【００１６】 ＭＡＰキナーゼまたはＥＲＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ）ファミリーは、
相互に密に関連し、多くの場合に、ミトゲンまたは成長シグナルの細胞内伝達の
ために必要とされる、新規な一連のキナーゼである。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２が
同定されたそのファミリーの最初の２つのメンバーである。これらキナーゼを活
性化するための特徴的な要件はキナーゼ活性化ループのＴＥＹ配列上の二元的リ
ン酸化であり、その反応は、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）として知ら
れている、選択された一群の上流にあるキナーゼによりなされる。ＥＲＫ１／Ｅ
ＲＫ２の上流および下流の両方にある付加的なシグナル変換要素が同定され、細
胞外受容体の活性化から転写調節に至る経路が解明された［Marshall,C.J. Cell
、８０、１７９（１９９５）；Herskowitz,I. Cell、８０、１８７（１９９５）
；Hunte,T. Cell、８０、２２５（１９９５）；Seger,R.およびKrebs,E.G. FASE
B J.、７２６−７３５（１９９５）］。このＥＲＫキナーゼおよび関連するＭＡ
Ｐキナーゼの経路の概略を図１に示す。ＥＲＫ２キナーゼはまた、ｐ４４ＭＡＰ
キナーゼともいう。
【００１７】 ＪＮＫおよびｐ３８キナーゼは、主に「ストレス」シグナルで活性化される、
ＭＡＰキナーゼ経路のさらに２本のアームを構成する。３つの経路はすべて独立
した関係にあり、付加的なファミリーメンバーから構成されている。独立した関
係にあるが、その経路間はかなりクロストークしており、大抵の場合で、一の細
胞外シグナルがその経路の数箇所を活性化する；以下に、細胞応答に影響を及ぼ
すであろう、シグナルのパターンおよび強度をこれらのキナーゼカスケードから
明らかにする。種々のＭＡＰファミリーメンバーが二元的活性化シーケンスの同
一性により区別される。ＪＮＫキナーゼがＴＰＹおよびｐ３８キナーゼがＴＧＹ
を含有するのに対して、上記したように、ＥＲＫキナーゼはＴＥＹを含有する。
【００１８】
【表１】
【００１９】 成長またはミトゲンシグナルは、ＥＲＫキナーゼの最も重要なアクチベータで
あり、相当な証拠がこれらの刺激に応答するためのＥＲＫシグナル化の要件を支
持している（図２にてＥＲＫ１／ＥＲＫ２カスケードをさらに詳細に説明する）
。したがって、ＥＲＫキナーゼの阻害は多くの病態にて治療的に有用である可能
性があり、癌細胞の制御できない増殖を遮断する可能性のあることが最も重要で
ある。ＥＲＫキナーゼ阻害剤の可能性のある別の利用疾患は炎症、アレルギー、
自己免疫疾患および神経変性疾患である（図２）。
【００２０】
【表２】
【００２１】 式（Ｉ）の化合物は、過度のＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼ産生が介在するあるいは
その産生により悪化する局所病態、例えば、関節の炎症、湿疹、乾癬および他の
炎症性皮膚症状、例えば、日焼け、結膜炎を含む、眼の炎症症状、発熱（pyresi
s）、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治療または予防に局所的に用いることも
できる。 式（Ｉ）の化合物は、ＥＲＫ／ＭＡＰ活性を調整して正常なレベルにまで下げ
、あるいはあるケースにおいては、正常なレベル以下にまで下げ、病態が改善ま
たは予防されるように、ＥＲＫ／ＭＡＰ活性を阻害するのに十分な量で投与され
る。 式（Ｉ）の化合物がＥＲＫ／ＭＡＰの阻害剤であるという知見は、本明細書に
記載のインビトロアッセイでの式（Ｉ）の化合物の効果に基づくものである。
【００２２】 本明細書において用いる場合、「ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼの活性を阻害するこ
と」なる語は以下のことをいう： ａ）単球またはマクロファージを包含するがこれらに限定されるものではない
全ての細胞によるキナーゼのインビボ放出を阻害することによりヒトにおける該
キナーゼの過度のインビボレベルを正常または正常下レベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるキナーゼの過度のインビボレベルを、正常
または正常下レベルにダウンレギュレートすること； ｃ）翻訳後事象としてのキナーゼの直接合成を阻害することによりダウンレギ
ュレートすること；または ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるキナーゼの過度のインビボレベルを正常また
は正常下レベルにダウンレギュレートすること。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に用いるために、通常
、これを標準的な製薬手法に従って医薬組成物に処方する。したがって、本発明
は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体また
は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００２３】 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物
は、都合よくは、投薬のために慣用的に用いられる経路のいずれかにより、例え
ば、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、慣
用的な操作に従って、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせること
により調製される慣用的な剤形で投与できる。式（Ｉ）の化合物は、また、既知
の別の治療上活性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法は
、所望の調製物に適するように、成分を混合、造粒および圧縮または溶解するこ
とを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、それと組み
合わせる有効成分の量、投与経路および他のよく知られている変数により決定さ
れる。担体（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、受容者に有害でないと
いう意味で「許容され」なければならない。
【００２４】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体
の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または
希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの
当該技術分野でよく知られている時間遅延性物質を単独でまたはロウと共に含ん
でもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチンカ
プセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態とすることができる。
固体担体の量は広く変化するが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇである。
液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプ
セル、アンプルなどの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態である。
【００２５】 式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。
これは、式（Ｉ）の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物を表皮
または口腔内に外用塗布すること、および該化合物を耳、目および鼻に吸入させ
ることを包含する。反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与
および筋肉内投与をいう。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位に浸透させるのに適した液体
または半液体調製物、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏剤たは
ペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。有効成分
は、局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量
％ないし２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量
であってもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％な
いし１％ｗ／ｗである。
【００２６】 本発明のローションは、皮膚または目への塗布に適したものを包含する。眼用
ローションは、殺菌剤を含んでいてもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製法と類
似する方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメン
トは、さらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する
薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油
などの油を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用塗布用の有効成分の半固体処
方である。これらは、有効成分を混合することで、単独で微細化または粉末化し
た形態に、または適当な機械を用いてグリース状もしくは非グリース状基剤と水
性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態に調製される。基剤は、炭化水素
、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸
；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの
天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはアルコール、例えばプロピレン
グリコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂
肪酸などを含んでもよい。処方は、適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオ
ンまたはノニオン界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキ
シエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロース誘
導体または無機物質、例えば、珪質性シリカ、および他の成分、例えば、ラノリ
ンを含んでいてもよい。
【００２７】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、有効
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま
しくは、界面活性剤を含む適当な水溶液に溶解することにより調製される。つい
で、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オ
ートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に３０分間維持することにより滅
菌処理する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移してもよ
い。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸
フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０.０１％）および酢
酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グ
リセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、
直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内の非経口投
与の形態が一般に好ましい。かかる投与に適する剤形は慣用的な技術により調製
される。式（Ｉ）の化合物は、また、吸入、すなわち、鼻腔内または経口吸入投
与によっても投与できる。エアゾル処方または定量型吸入器などの、かかる投与
に適した剤形は、慣用的な技術により調製される。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において記載した使用のあらゆる方法に関し
て、経口日用量は、好ましくは、全体重の１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍ
ｇ、好ましくは、約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ
ないし１５ｍｇである。非経口日用量は、全体重の１ｋｇ当たり約０.１ないし
約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、
約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。局所日用量は、好ましくは、約０.１
ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは、２または
３回投与する。吸入日用量は、好ましくは、一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇな
いし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の
最適量および各投与間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路お
よび部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は、
慣用の技術により決定できることも当業者に理解されるであろう。また、最適な
治療単位、すなわち、所定日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療単位決定試験を用いて
当業者により確認できることも、当業者に理解されるであろう。 式（Ｉ）の新規な化合物は、ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼの産生の阻害を必要とす
る、ヒト以外の哺乳動物の獣医的治療と組み合わせて用いることもできる。 本発明を、単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと解すべきでは
ない、以下の生物学的実施例を用いて説明する。
【００２９】 生物学的実施例 本発明の化合物のＥＲＫ／ＭＡＰ阻害作用を以下のインビトロアッセイで測定
する。 ＥＲＫキナーゼアッセイを市販キット（Ｐ４４ＭＰＫ、Upstate Biotechnolog
y Inc.）を用いて行った。γ−[32Ｐ]ＡＴＰからの32Ｐの、次の配列：ＫＲＥＬ
ＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲを有するＥＧＦＲ−誘導ペプチド（Ｔ６６
９）への取込みを測定することでキナーゼ活性を決定した。反応体（３０μｌ）
は、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）、８ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０μＭ
Ｎａ−バナジウム酸塩、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.８μＣｉ／１７０μＭ 32Ｐ／Ａ
ＴＰ、０.４ｎｇのＥＲＫキナーゼおよび０.４ｍＭペプチドを含有した。化合物
は、ＡＴＰを加える前に酵素およびペプチドと一緒に４℃で２０分間インキュベ
ートした。反応体を３０℃で１０分間インキュベートし、１０μＬの０.３Ｍリ
ン酸を添加して反応を停止させた。リン酸化ペプチドをホスホセルロース濾紙（
ｐ８１）を用いて反応混合物より単離した。濾紙を７５ｍＭリン酸で洗浄し、液
体シンチレーション計数器を用いて計数した。
【００３０】 合成実施例 本発明を、単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと解すべきでは
ない、以下の実施例を用いて説明する。温度はすべて摂氏度であり、溶媒はすべ
て利用可能な最も純度の高い溶媒であり、反応はすべて特記しない限りアルゴン
雰囲気下の無水条件下で行った。 実施例中、温度はすべて摂氏度（℃）である。質量スペクトルは、特記しない
限り、高速原子衝撃を用いるＶＧＡａｂ質量分光計で、またはキャリアー溶媒と
してＣＨ3ＣＮ／ＣＨ3ＯＨ（９５：５）＋１％ギ酸を用いる陽イオン形式のマイ
クロマスプラットホーム電子噴射イオン化質量分光計で行った。1Ｈ−ＮＭＲ（
以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０またはＡｍ
４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記録した。示される多重度は次のとおり
である：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項および
ｂｒはブロードなシグナルを意味する。飽和とは飽和溶液を意味し、当量とはあ
るモル量の試薬の主たる反応物に対する割合を意味する。フラッシュクロマトグ
ラフィーはメルクシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）で行う。
【００３１】 実施例１ １−(４−ピペリジニル)−４−メチル−５−(３−アミノ−ピリミジン−４−イ
ル)イミダゾール Consonni,R.ら、J.Chem.Research（Ｓ）ｐ１８８（１９９１）およびCroce,P.
D.ら、J.Heterocyclic Chem. ２４、１７９３（１９８７）に記載の反応条件あ
るいは有機合成の分野における当業者に明らかな修飾条件を用いてスキーム２に
示す合成経路に従って標記化合物を調製した。出発物質であるピリミジンアルデ
ヒドおよびｔ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンの合成は米国特許第５６７０５２
７号に記載されており、その内容を出典を明示することで本明細書の一部とする
。
【００３２】
【化４】
【００３３】 本明細書に引用されている、特許および特許出願を含め、すべての刊行物は、
仮に十分に開示されているとしても、たとえ個々の刊行物が、各々、具体的かつ
個別的に出典を明示することで本明細書の一部とするとされていても、その出典
を明示することで本明細書の一部とするものである。 上述した記載は、その好ましい具体例を含め、本発明を十分に開示するもので
ある。本明細書に具体的に開示されている具体例の修飾および改良は上記した請
求の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、上述した記載を用いて、当
業者であれば本発明を最大限に利用することができると考える。したがって、本
明細書の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない
と解するべきである。独占的な所有権または特権を請求する本発明の具体例を上
記に限定する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 33/06 33/06 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB01 BB02 CC31 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA51 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZB15 ZB32 ZC20 ZC31 ZC35

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシまたはアリールＣ1-5 アルキルであり； Ｒ2は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
    リックＣ1-5アルキルであり、これらの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ3は水素またはＣ1-3アルキルであり； Ｒ4は水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリールＣ1-5アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
    リックＣ1-5アルキルであり、これらの基はすべて置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＣ1-5アルキルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が水素またはヘテロサイクリックもしくはヘテロサイク
    リックアルキル環である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が水素である請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4が水素である請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 有効量の請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物および
    医薬上許容される担体または希釈体を含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】 ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動
    物におけるその疾患の治療法であって、有効量の請求項１ないし６のいずれかに
    記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
  8. 【請求項８】 哺乳動物が乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマ
    チ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、
    リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症
    、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシック
    ショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候
    群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾
    患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿
    病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病
    、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、
    または結膜炎から選択されるＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼ介在疾患を患っている請求
    項７記載の方法。
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