DE60103974T2 - Gyrase-inhibitoren und ihre verwendung - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität aus der vorläufigen US-Anmeldung, fortlaufende Nummer 60/176,671, eingereicht am 18. Januar 2000, und der vorläufigen US-Anmeldung, fortlaufende Nummer 60/254,331, eingereicht am 8. Dezember 2000.
  • Fachgebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und betrifft neue Verbindungen und Arzneimittel davon, die DNA-Gyrasen hemmen. Die Erfindung betrifft auch Medikamente, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und Arzneimittel verwenden, um bakterielle Infektionen, einschließlich nosokomialer Infektionen, die für Gyrase-Hemmung anfällig sind, zu behandeln.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bakterielle Resistenzen gegen Antibiotika sind seit langem erkannt worden und werden heute als ein ernstes, weltweites Gesundheitsproblem betrachtet. Als Folge von Resistenzen sind manche bakteriellen Infektionen entweder schwer mit Antibiotika zu behandeln oder sogar nicht behandelbar. Dieses Problem ist durch die neueste Entwicklung von Mehrfach-Resistenz gegen Arzneistoffe bei bestimmten Bakterienstämmen, wie Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis und Enterococcus, besonders ernst geworden. Das Auftreten vancomycinresistenter Enterokokken war besonders alarmierend, weil Vancomycin ehemals das einzig wirksame Antibiotikum zur Behandlung dieser Infektion war und bei vielen Infektionen als „letzte Rettung" betrachtet worden war. Obwohl viele andere arzneistoffresistente Bakterien keine lebensbedrohende Krankheit verursachen, wie Enterokokken, wird befürchtet, dass sich die resistenz-induzierenden Gene auf tödlichere Organismen wie Staphylococcus aureus ausbreiten könnten, bei denen Methicillin-Resistenz bereits vorherrschend ist (De Clerq, et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, „The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, März 1998).
  • Eine andere Sorge ist, wie schnell sich Antibiotika-Resistenz ausbreiten kann. Beispielsweise war SP bis in die 1960er weltweit empfindlich gegen Penicillin und 1987 waren nur 0,02% der SP-Stämme in den Vereinigten Staaten resistent. 1995 jedoch wurde berichtet, dass die SP-Resistenz gegen Penicillin etwa sieben Prozent betrug und bis zu 30% in manchen Gegenden der Vereinigten Staaten (Lewis, FDA Consumer magazine (September 1995), Gershman in The Medical Reporter, 1997).
  • Insbesondere Krankenhäuser sind Zentren für die Bildung und Übertragung arzneistoffresistenter Organismen. In Krankenhäusern auftretende Infektionen, bekannt als nosokomiale Infektionen, werden ein zunehmend ernstes Problem. Bei den zwei Millionen Amerikanern, die jedes Jahr in Krankenhäusern infiziert werden, sind mehr als die Hälfte dieser Infektionen gegen mindestens ein Antibiotikum resistent. Das „Center for Disease Control" berichtete, dass 1992 über 13.000 Krankenhauspatienten an bakteriellen Infektionen starben, die gegen antibiotische Behandlung resistent waren (Lewis, „The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, Sept. 1995).
  • Als Folge der Notwendigkeit, arzneistoffresistente Bakterien zu bekämpfen, und dem zunehmenden Versagen der verfügbaren Arzneistoffe, bestand ein wieder auflebendes Interesse an der Entdeckung neuer Antibiotika. Eine attraktive Strategie zur Entwicklung neuer Antibiotika ist, die DNA-Gyrase zu hemmen, ein für die DNA-Replikation, und deshalb für bakterielles Zellwachstum und -teilung, notwendiges bakterielles Enzym. Gyrase-Aktivität steht auch im Zusammenhang mit Vorgängen bei der DNA-Transkription, -Reparatur und -Rekombination.
  • Die Gyrase ist eine der Topoisomerasen, eine Gruppe von Enzymen, die die Umwandlung topologischer Isomere der DNA ineinander katalysiert (siehe allgemein Kornberg und Baker, DNA Replication, 2te Ausg., Kapitel 12, 1992, W. H. Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica und Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 6I, 377). Die Gyrase selbst kontrolliert die DNA-Verdrillung (supercoiling) und mildert topologischen Stress, der auftritt, wenn die DNA-Stränge eines Eltern-Doppelstrangs während des Replikationsprozesses entspiralisiert werden. Die Gyrase katalysiert auch die Umwandlung entspannter, geschlossener, ringförmiger Doppelstrang-DNA in eine negative superhelikale Form, die für die Rekombination günstiger ist. Der Mechanismus der Superspiralisierung umfasst das Wickeln der Gyrase um ein Segment der DNA herum, Öffnen des Doppelstrangs in diesem Bereich, Durchschieben eines zweiten Segments der DNA durch die Bruchstelle und wieder Verbinden der geöffneten Stränge. Ein solcher Spaltungsmechanismus ist kennzeichnend für Typ-II-Topoisomerase. Die Superspiralisierung wird durch die Bindung von ATP an die Gyrase angetrieben. Das ATP wird dann während der Reaktion hydrolysiert. Diese ATP-Bindung und nachfolgende Hydrolyse verursachen Konformationsänderungen bei der DNA-gebundenen Gyrase, die für deren Aktivität notwendig sind. Es ist auch festgestellt worden, dass der Grad der DNA-Verdrillung (oder Entspannung) von dem ATP/ADP-Verhältnis abhängig ist. In Abwesenheit von ATP ist die Gyrase nur fähig, superhelikale DNA zu entspannen.
  • Bakterielle DNA-Gyrase ist ein 400 kiloDalton-Proteintetramer, das aus zwei A- (gyrA) und zwei B-Untereinheiten (gyrB) besteht. Bindung an und Spaltung der DNA steht im Zusammenhang mit gyrA, wohingegen ATP von dem gyrB-Protein gebunden und hydrolysiert wird. GyrB besteht aus einer N-terminalen Domäne, die die ATPase-Aktivität aufweist, und einer C-terminalen Domäne, die mit gyrA und der DNA interagiert. Im Gegensatz dazu sind eukaryontische Typ-II-Topoisomerasen Homodimere, die negative und positive Superhelices entspannen können, aber keine negativen Superhelices einführen können. Idealerweise wäre ein Antibiotikum, das auf der Hemmung der bakteriellen DNA-Gyrase basiert, für dieses Enzym selektiv und verhältnismäßig inaktiv gegenüber den eukaryontischen Typ-II-Topoisomerasen.
  • Die häufig verwendeten Chinolonantibiotika hemmen bakterielle DNA-Gyrase. Beispiele für die Chinolone beinhalten die frühen Verbindungen wie Nalidixinsäure und Oxolinsäure, sowie die späteren, potenteren Fluorchinolone wie Norfloxacin, Ciprofloxacin und Gatifloxacin. Diese Verbindungen binden an gyrA und stabilisieren den gespaltenen Komplex und hemmen somit die gesamte Gyrasefunktion, was zu Zelltod führt. Jedoch ist Arzneistoff-Resistenz auch für diese Klasse von Verbindungen als Problem erkannt worden (WHO-Bericht, „Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). Bei den Chinolonen, wie bei anderen Klassen von Antibiotika, entwickeln Bakterien, die früheren Verbindungen ausgesetzt waren, oft schnell Kreuzresistenz gegen potentere Verbindungen der gleichen Klasse.
  • Es gibt weniger bekannte Hemmstoffe, die an gyrB binden. Beispiele beinhalten die Cumarine Novobiocin und Cumermycin Al, Cyclothialidin, Cinodin und Clerocidin. Von den Cumarinen ist gezeigt worden, dass sie sehr fest an gyrB binden. Beispielsweise bildet Novobiocin ein Netz aus Wasserstoffbrücken zu dem Protein aus und mehrere hydrophobe Kontakte. Obwohl Novobiocin und ATP innerhalb der ATP-Bindungsstelle zu binden scheinen, gibt es eine minimale Überlappung bei der räumlichen Ausrichtung der beiden Verbindungen, wenn sie gebunden sind. Die überlappenden Anteile sind die Zuckereinheit von Novobiocin und das ATP-Adenin (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102).
  • Bei Cumarin-resistenten Bakterien befindet sich die am meisten vorherrschende Punktmutation an einem Oberflächen-Argininrest, der an die Carbonylgruppe des Cumarinrings bindet (Arg136 in E. coli gyrB). Obwohl Enzyme mit dieser Mutation geringere Verdrillungs- und ATPase-Aktivität zeigen, sind sie auch weniger empfindlich gegen Hemmung durch Cumarin-Arzneistoffe (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681).
  • Obwohl sie potente Hemmstoffe der Verdrillung durch die Gyrase sind, sind die Cumarine nicht häufig als Antibiotika verwendet worden. Bedingt durch ihre niedrige Permeabilität in Bakterien, Eukaryontentoxizität und geringe Wasserlöslichkeit sind sie generell nicht geeignet (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102). Es wäre wünschenswert, einen neuen, wirksamen gyrB-Inhibitor zu haben, der diese Nachteile überwindet. Ein solcher Hemmstoff wäre ein attraktiver Antibiotikum-Kandidat, ohne eine Geschichte von Resistenzproblemen, die andere Klassen von Antibiotika plagen.
  • Da bakterielle Resistenzen gegen Antibiotika ein bedeutendes Problem der Volksgesundheit geworden sind, bedarf es nach wie vor der Entwicklung neuerer und potenterer Antibiotika. Genauer gesagt besteht Bedarf für Antibiotika, die eine neue Klasse von Verbindungen darstellen, die vorher nicht verwendet wurden, um bakterielle Infektionen zu behandeln. Solche Verbindungen wären besonders nützlich beim Behandeln nosokomialer Infektionen in Krankenhäusern, in denen die Bildung und Übertragung resistenter Bakterien zunehmend vorherrscht.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist nun festgestellt worden, dass erfindungsgemäße Verbindungen und Arzneimittel davon beim Behandeln bakterieller Infektionen nützlich sind. Diese Verbindungen weisen die allgemeine Formel I:
    Figure 00050001
    auf, wobei:
    R1 ein gegebenenfalls substituierter Rest ist, ausgewählt aus einem C1-6-Aliphat, -C(R4)2(CH2)nNRCOR, -C(R4)=N-OR, -C(R4)=N-OC(=O)(C1-6-Aliphat), -C(R4)=NNRCO2(C1-6-Aliphat), -C(R4)=NNRCOR, -C(R4)=NN(R)2, -C(R4)2(CH2)nNRCO2(C1-6-Aliphat), -CO2(C1-6-Aliphat), -CON(R)2, -C(R4)2(CH2)nCON(R)2, -C(R4)2(CH2)nSO2N(R)2, -CONH-OR, -SO2N(R)2 oder -C(R4)2(CH2)nNRSO2(C1-6-Aliphat);
    n null oder eins ist;
    jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat;
    R2 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder, falls R1 -CO2(C1-3-Aliphat) oder -CONH(C1-3-Aliphat) ist, R2 weiterhin ausgewählt ist aus -Halogen, -CN, -C1-4-Aliphat, einem drei- bis fünfgliedrigem Heterocyclylrest oder einem fünfgliedrigem Heteroarylrest;
    Ring A ein Heteroarylring ist, ausgewählt aus Thiazol, Oxazol, Imidazol oder Pyrazol, wobei das Imidazol gegebenenfalls über eine C1-3-Brücke von einem Imidazolringstickstoff aus an Ar angebracht ist, um einen fünf- bis siebengliedrigen kondensierten Ring zu bilden;
    Z C-R3 oder N-R3 darstellt;
    R3 -(CH2)pN(R5)2 oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus C1-8-Aliphat, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl, darstellt;
    jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat, oder zwei Reste R4 zusammen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, einen drei- bis sechsgliedrigen aliphatischen Ring bilden;
    jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat, oder zwei Reste R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden;
    p eine ganze Zahl von null bis vier darstellt, falls Z C-R3 ist, oder eine ganze Zahl von eins bis vier darstellt, falls Z N-R3 ist, und
    Ar ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylring ist.
  • Wie hier verwendet, sollen die folgenden Begriffsbestimmungen gelten, sofern nicht anders angegeben. Der Begriff „Aliphat", wie hier verwendet, bedeutet geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind oder die eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthalten. Beispielsweise beinhalten geeignete Aliphaten substituierte oder unsubstituierte lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylreste und Hybride davon, wie (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl. Die Begriffe „Alkyl" und „Alkoxy", alleine verwendet oder als Teil einer größeren Komponente, bezeichnen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die ein bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl", alleine verwendet oder als Teil einer größeren Komponente, sollen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die ein bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten, beinhalten. Die Begriffe „Halogenalkyl", „Halogenalkenyl" und „Halogenalkoxy" bedeuten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, nach Lage des Falls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen. Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I. Der Begriff „Heteroatom" bedeutet N, O oder S. Die Stickstoff-enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten auch die korrespondierenden N-Oxide der Verbindungen, sowie diejenigen mit einer quarternisierten Form irgendeines basischen Stickstoffs.
  • Ringe mit einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, beinhalten heterocyclische, aromatische (oder Heteroaryl-) Ringe und nicht-aromatische, heterocyclische Ringe. Beispiele für aromatische, heterocyclische Ringe beinhalten 2-Furanyl, 3-Furanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl. Beispiele für nicht-aromatische, heterocyclische Ringe beinhalten 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholino, 3-Morpholino, 4-Morpholino, 2-Thiomorpholino, 3-Thiomorpholino, 4-Thiomorpholino, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxan, Benzotriazol-1-yl, Benzopyrrolidin, Benzopiperidin, Benzoxolan, Benzothiolan, Tetrahydroisochinolin, Decahydroisochinolin und Benzothian.
  • Ein Arylrest (carbocyclisch und heterocyclisch) oder ein Aralkylrest, wie Benzyl oder Phenethyl, kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele für geeignete Substituenten an einem ungesättigten Kohlenstoffatom eines Arylrests beinhalten Halogen, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, geschütztes OH (wie Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -OPh, substituiertes -OPh, einen substituierten oder unsubstituierten fünf- bis sechsgliedrigen Ring mit ein bis vier Heteroatomen, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR oder -NHS(O)2R, wobei R ein Aliphat oder ein substituierter Aliphat ist.
  • Ein Aliphat oder ein nicht-aromatischer, heterocyclischer Ring kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele für geeignete Substituenten an einem gesättigten Kohlenstoff eines Aliphaten oder eines nicht-aromatischen, heterocyclischen Rings beinhalten die vorstehend für den ungesättigten Kohlenstoff aufgeführten, sowie die folgenden: =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R oder =NR. Eine Alkylidenkette ist eine Kohlenwasserstoffkette, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, wie -(CH2)n-, -(CH=CH)m(CH2)n- oder -(C≡C)m(CH2)n-, wobei m und n ganze Zahlen von null bis sechs sind. Eine Alkylidenkette kann auf die gleiche Weise wie ein Aliphat substituiert sein.
  • Ein substituierbarer Stickstoff an einem aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen Ring kann gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Substituenten an dem Stickstoff beinhalten R, COR, S(O)2R und CO2R, wobei R ein Aliphat oder ein substituierter Aliphat ist.
  • Es wird für Fachleute offensichtlich sein, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen als Tautomere vorkommen, wobei sich alle derartigen Formen der Verbindungen innerhalb des Rahmens der Erfindung befinden. Sofern nicht anders angegeben, sollen hier abgebildete Strukturen auch alle stereochemischen Formen der Struktur beinhalten; d. h., die R- und S-Konfigurationen jedes asymmetrischen Zentrums. Deshalb befinden sich einzelne stereochemische Isomere, sowie Enantiomeren- und Diastereomerengemische der vorliegenden Verbindungen, innerhalb des Rahmens der Erfindung.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Medikament zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Säuger, der dessen bedarf, das eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I umfasst.
  • Untergruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten nachstehend gezeigte I-A, I-B, I-C, I-D und I-E:
    Figure 00080001
    wobei R1, R2, R3 und Ar wie vorstehend beschrieben sind und R7 ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Aliphat darstellt. Verbindungen der Formel I-A sind neu.
  • Bevorzugte R1-Reste beinhalten -C(R4)2NHCOR, -C(R4)2NHCO2R, -CO2R und -CONHR, wobei R ein gegebenenfalls substituierter C1-4-Aliphat ist und jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem C1-3-Alkylrest, oder zwei Reste R4 zusammen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, einen drei- bis viergliedrigen aliphatischen Ring bilden. Beispiele für bevorzugte Reste R beinhalten -C1-4-Alkyl, -C1-4-Halogenalkyl, -Allyl, -CH2C≡CR6, -CH(C1-3-Alkyl)C≡CR6 und -C(Me)2C≡CR6, wobei R6 ein Wasserstoffatom, einen -C1-4-Aliphat, -CH2N(Me)2 oder -CH2O(C1-3-Alkyl) darstellt.
  • Ein bevorzugter R2-Rest ist ein Wasserstoffatom. Falls R1 -CONH(C1-3-Alkyl) oder CO2(C1-3-Alkyl) bedeutet, sind andere bevorzugte Reste R2 Halogen, -CN und C1-4-Alkylreste.
  • Bevorzugte R3-Reste beinhalten C1-6-Aliphaten, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl.
  • Bevorzugte Ar-Reste sind Aryl- und Heteroarylreste, einschließlich gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Pyridyl- und Pyrimidinylringe. Beispiele für fakultative, an Ar angebrachte Substituenten beinhalten einen oder mehrere der folgenden: Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Halogen, SO2R, SO2NHR, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Pyridyl.
  • Ausgewählte Verbindungen der Formel I werden in Tabelle 1 gezeigt (R2 ist ein Wasserstoffatom). Die Zählweise bei diesen Beispielen basiert auf den vorstehend beschriebenen Untergruppen: IA bezieht sich auf Ring A-Thiazole (X bedeutet Schwefel) IB auf Oxazole (X bedeutet Sauerstoff), IC auf Imidazole (X bedeutet NH), ID auf Pyrazole (Y bedeutet Stickstoff) und IE auf Pyrazole (Z bedeutet Stickstoff).
  • Figure 00100001
  • Tabelle 1
    Figure 00100002
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Allgemeinen mit, Fachleuten für analoge Verbindungen bekannten, Verfahren synthetisiert werden und durch Bezugnahme auf die nachstehend gezeigten Syntheseschemata. Eine allgemeine Quelle ist Katritzky und Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Bd. 5, 1984, Pergamon Press. In den nachstehend gezeigten Synthesewegen kann der Ar-Rest aus Formel I durch einen Phenylring dargestellt werden.
  • Für einen Fachmann wird es offensichtlich sein, dass diese Wege generell auf Verbindungen mit von Phenyl verschiedenen Arylresten anwendbar sind.
  • Schema I
    Figure 00200001
  • Reagenzien und Bedingungen: (a) (EtO2C)2CHBr, Pyridin, Toluol, Erhitzen (b) Trifluormethansulfonsäureanhydrid, 2,6-Lutidin, CH2Cl2, 0°C (c) Me2AlCl, MeNHOMe·HCl, CH2Cl2, 0°C (d) Piperidin, Toluol, Erhitzen (e) LiC≡CCH2N(Li)CO2t-Bu, THF, 0°C → RT (f) H2NNH2, EtOH, RT (g) Trifluoressigsäure, CH2Cl2 (h) Imidazol-1-carbonsäuremethylester, Acetonitril, Erhitzen.
  • Vorstehendes Schema I zeigt einen Weg zur Synthese von erfindungsgemäßen Thiazol-Verbindungen, bei denen die Position 4 (R3) des Thiazolrings mit einem Aminorest substituiert ist, hier veranschaulicht, wobei Ar Phenyl und R3 Piperidin darstellt. Für einen Fachmann wird es offensichtlich sein, dass der Piperidin-Reaktant in Schritt (d) durch andere Amine ersetzt werden kann, um andere 4-(Aminorest-substituierte)-Thiazole zu liefern.
  • Schema II
    Figure 00210001
  • Reagenzien und Bedingungen: (a) EtO2CCH(Cl)C(=O)R3, EtOH, Erhitzen (b) Me2AlCl, MeNHOMe·HCl, CH2Cl2, 0°C (c) LiC≡CCH2N(Li)CO2t-Bu, THF, 0°C → RT (d) H2NNH2, EtOH, RT (e) Trifluoressigsäure, CH2Cl2 (f) Imidazol-1-carbonsäuremethylester, Acetonitril, Erhitzen.
  • Vorstehendes Schema II zeigt einen allgemeinen Weg zu Thiazol-Verbindungen der Formel IA, bei denen R3 ein Alkyl- oder Arylrest ist.
  • Schema III
    Figure 00220001
  • Reagenzien und Bedingungen: (a) EtO2CCH(Cl)COCH2OCH3, EtOH, Erhitzen (b) Me2AlCl, MeNHOMe·HCl, CH2Cl2, 0°C (c) Me mgBr, THF, 0°C (d) KOtBu, Diethyloxalat, THF, RT (e) H2NNH2, Essigsäure, EtOH (f) BBr3, CH2Cl2 (g) (R4)2NH, THF (h) LiAlH4, THF (i) SOCl2, CH2Cl2, 0°C (j) NH3, Dioxan (k) Imidazol-1-carbonsäuremethylester, Acetonitril, Erhitzen (l) EtNH2, MeOH, Erhitzen.
  • Vorstehendes Schema III zeigt einen allgemeinen Weg zu Verbindungen der Formel IA, wobei R3(CH2)pN(R4)2 darstellt und p eins beträgt.
  • Schema IV
    Figure 00230001
  • Reagenzien und Bedingungen: (a) EtO2CCHS+(Me)2Br–, 60% NaH, THF (b) Decalin, 195°C (c) Trifluormethansulfonsäureanhydrid, 2,6-Lutidin, CH2Cl2, 0°C (d) Me2AlCl, MeNHOMe·HCl, CH2Cl2, 0°C → RT (e) Piperidin, Toluol, 90°C (f) CH≡CCH2NHCO2tBu, n-BuLi, –15°C → 10°C (g) H2NNH2·H2O, EtOH, RT (h) (4 : 1) CH2Cl2-TFA (i) ClCO2Me, EtOAc, 1,0 N NaHCO3 Vorstehendes Schema IV zeigt einen Weg zur Synthese von erfindungsgemäßen Oxazol-Verbindungen IB, bei denen die Position 4 (R3) des Oxazolrings mit einem Aminorest substituiert ist, hier veranschaulicht, wobei Ar Phenyl und R3 Piperidin darstellt. Die Bildung des Oxazolonrings gemäß Schritten (a) und (b) basiert auf dem in Tetrahedron, Bd. 29, 1983–1990 (1973) berichteten Verfahren.
  • Schema V
    Figure 00240001
  • Reagenzien und Bedingungen: (a) (COCl)2, Benzol, CH2Cl2, RT (b) MeNHOMe·HCl, Et3N, 0°C → RT (c) Piperidin, Toluol, 90°C (d) CH≡CCH2NHCO2tBu, n-BuLi, –15°C → 10°C (e) H2NNH2·H2O, EtOH, RT (f) (4 : 1) CH2Cl2-TFA (i) ClCO2Me, EtOAc, 1,0 N NaHCO3
  • Vorstehendes Schema V zeigt einen Weg zur Synthese von Oxazolen IB, bei denen die Position 4 des Oxazolrings (R3) mit verschiedenen Resten, beispielsweise einem Aliphaten, substituiert ist. Die Bildung des Oxazolrings gemäß Schritt (a) basiert auf dem in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 29–30 (1995) berichteten Verfahren.
  • Schema VI
    Figure 00250001
  • Reagenzien und Bedingungen: (a) ClSO2Cl, CH2Cl2, RT (b) PhCONH2, unverdünnt, 150°C (c) 2 N NaOH, Dioxan (d) i. Carbonyldiimidazol, THF; ii. MeNHOMe·HCl, Et3N (e) CH≡CCH2NHCO2tBu, n-BuLi, –15°C → 10°C (f) H2NNH2·H2O, EtOH, RT (g) (4 : 1) CH2Cl2-TFA (h) ClCO2Me, EtOAc, 1,0 N-NaHCO3
  • Vorstehendes Schema VI zeigt einen Weg zur Synthese von IB-Verbindungen, bei denen die Position 4 des Oxazolrings (R3) mit einem Arylrest substituiert ist, wie hier mit einem Phenylrest veranschaulicht.
  • Schema VII
    Figure 00260001
  • Reagenzien und Bedingungen: (a) PhNHNH2, Et2O, RT (b) wässr. NaOH, MeOH (c) Carbonyldiimidazol, THF (d) MeNHOMe·HCl, Diisopropylethylamin, DMF, 80°C (e) LiC≡CCH2N(Li)CO2t-Bu, THF, 0°C → RT (f) H2NNH2, EtOH, RT (g) CH2Cl2, TFA (h) 1-Imidazolcarbonsäuremethylester, Acetonitril, Erhitzen
  • Vorstehendes Schema VII zeigt einen allgemeinen Weg zu Formel ID-Pyrazolen. Dieser Weg ist besonders für Verbindungen geeignet, bei denen der R3-Substituent ein Aliphat oder Aryl ist.
  • Schema VIII
    Figure 00270001
  • Reagenzien und Bedingungen: (a) KOtBu, Diethyloxalat, THF, RT (b) (i) H2NNHR·HOAc, EtOH (ii) Trennen (c) wässr. NaOH, MeOH (d) Carbonyldiimidazol, THF (e) MeNHOMe·HCl, Diisopropylethylamin, DMF, 80°C (f) LiC≡CCH2N(Li)CO2t-Bu, THF, 0°C → RT (g) H2NNH2, EtOH, RT (h) CH2Cl2, TFA (i) 1-Imidazolcarbonsäuremethylester, Acetonitril, Erhitzen
  • Vorstehendes Schema VIII zeigt einen allgemeinen Weg zur Synthese von Formel IE-Pyrazolen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden generell zur Bekämpfung bakterieller Infektionen in vivo nützlich sein. Beispiele für bakterielle Organismen, die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bekämpft werden können, beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, die folgenden Organismen: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcescens, S. aureus, Coag. Neg. Staph., Acinetobacter sps., Salmonella sps, Shigella sps., Helicobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium kansasii, Haemophilus influenzae, Stenotrophomonas maltophilia und Streptococcus agalactiae. Die Zusammensetzungen werden deshalb zur Bekämpfung, Behandlung oder Verminderung des Fortschreitens, der Schwere oder der Auswirkungen von nosokomialen oder nicht-nosokomialen Infektionen nützlich sein. Beispiele für Verwendungen bei nosokomialer Infektion beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Infektionen des Harntrakts, Lungenentzündung, Infektionen von Operationswunden, Knochen- und Gelenksinfektionen und Infektionen des Blutkreislaufs. Beispiele für nicht-nosokomiale Verwendungen beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Infektionen des Harntrakts, Lungenentzündung, Prostatitis, Infektionen der Haut und der Weichteile, Knochen- und Gelenksinfektionen, intraabdominale Infektionen, Meningitis, Hirnabszess, infektiöse Diarrhö und gastrointestinale Infektionen, Operationsvorbereitung und Therapie für Patienten, die an fiebriger Neutropenie leiden. „Nicht-nosokomiale Infektionen" werden auch als ambulant erworbene Infektionen bezeichnet.
  • Erfindungsgemäße Arzneimittel umfassen eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls ein zusätzliches therapeutisches Mittel umfassen. Solche Mittel beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, ein Antibiotikum, einen Entzündungshemmer, einen Matrix-Metalloprotease-Inhibitor, einen Lipoxygenase-Inhibitor, einen Cytokin-Antagonisten, ein Immunsuppressivum, ein antineoplastisches Mittel, ein antivirales Mittel, ein Cytokin, einen Wachstumsfaktor, einen Immunmodulator, ein Prostaglandin oder eine gegen Gefäß-Hyperproliferation gerichtete Verbindung.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglicher Träger" bezeichnet einen ungiftigen Träger, der einem Patienten, zusammen mit einer erfindungsgemäßen Verbindung, verabreicht werden kann und welcher deren pharmakologische Wirkung nicht zerstört.
  • Pharmazeutisch verträgliche Träger, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Ionenaustauscher, Tonerde, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine wie menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Gemische von Teilglyceriden gesättigter pflanzlicher Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphospliat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Wollwachs und selbstemulgierende Arzneistoffabgabe-Systeme (self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS)) wie α-Tocopherol, Polyethylenglykol-1000-succinat oder andere ähnliche Polymer-Abgabe-Matrices.
  • Bei einem Arzneimittel, das nur eine Verbindung der Formel I als die Wirkkomponente umfasst, können Methoden zur Verabreichung dieser Zusammensetzungen zusätzlich den Schritt der Verabreichung eines zusätzlichen Mittels an den Patienten umfassen. Solche Mittel beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, ein Antibiotikum, einen Entzündungshemmer, einen Matrix-Metalloprotease-Inhibitor, einen Lipoxygenase-Inhibitor, einen Cytokin-Antagonisten, ein Immunsuppressivum, ein antineoplastisches Mittel, ein antivirales Mittel, ein Cytokin, einen Wachstumsfaktor, einen Immunmodulator, ein Prostaglandin oder eine gegen Gefäß-Hyperproliferation gerichtete Verbindung.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch wirksame Menge" bezeichnet eine Menge, die beim Behandeln oder Lindern einer bakteriellen Infektion bei einem Patienten wirksam ist. Der Ausdruck „prophylaktisch wirksame Menge" bezeichnet eine Menge, die bei der Vorbeugung oder wesentlichen Abschwächung einer bakteriellen Infektion bei einem Patienten wirksam ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf herkömmliche Weise zur Bekämpfung der Ausmaße bakterieller Infektionen in vivo eingesetzt werden und zur Behandlung von Krankheiten oder zur Verminderung des Fortschreitens oder der Schwere der Auswirkungen, die durch Bakterien vermittelt werden. Solche Verwendungen, deren Dosierungsmengen und Erfordernisse können von denjenigen mit normalen Kenntnissen auf dem Fachgebiet aus verfügbaren Methoden und Techniken ausgewählt werden.
  • Beispielsweise kann eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verabreichung an einen Patienten, der an einer bakteriellen Infektion oder Krankheit leidet, auf eine pharmazeutisch verträgliche Weise und in einer Menge, die wirksam die Schwere dieser Infektion oder Krankheit abschwächt, mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans kombiniert werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Zusammensetzungen zur Behandlung oder zum Schutz von Individuen gegen bakterielle Infektionen oder Krankheiten über ausgedehnte Zeiträume verwendet werden. Die Verbindungen können in solchen Zusammensetzungen entweder allein oder zusammen mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen auf eine Weise eingesetzt werden, die mit der herkömmlichen Nutzung von Enzym-Inhibitoren in Arzneimitteln im Einklang steht. Beispielsweise kann eine erfindungsgemäße Verbindung mit herkömmlich in Impfstoffen eingesetzten pharmazeutisch verträglichen Adjuvantien kombiniert und in prophylaktisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um Individuen über einen ausgedehnten Zeitraum gegen bakterielle Infektionen oder Krankheiten zu schützen.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch mit anderen Antibiotika zusammen verabreicht werden, um die Wirkung der Therapie oder Prophylaxe gegen verschiedene bakterielle Infektionen zu erhöhen. Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombinationstherapien mit anderen Mitteln verabreicht werden, können sie dem Patienten nacheinander oder gleichzeitig verabreicht werden. Alternativ können erfindungsgemäße Arzneimittel oder Prophylaktika eine Kombination aus einer Verbindung der Formel I und einem anderen Therapeutikum oder Prophylaktikum umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können peroral, parenteral, mit einem Inhalationsspray, topisch, über Augentropfen oder -salbe, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können jegliche herkömmlichen, ungiftigen, pharmazeutisch verträglichen Träger, Adjuvantien oder Vehikel enthalten. In manchen Fällen kann der pH-Wert der Formulierung mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Basen oder Puffersubstanzen eingestellt werden, um die Stabilität der formulierten Verbindung oder ihrer Abgabeform zu erhöhen. Der Begriff parenteral, wie hier verwendet, beinhaltet subcutane, intracutane, intravenöse, intramuskuläre, intra-artikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionsmethoden.
  • Die Arzneimittel können als sterile, injizierbare Zubereitung, beispielsweise als sterile, injizierbare wässrige oder ölige Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß in dem Fachgebiet bekannter Methoden unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel (wie beispielsweise Tween 80) und Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch als sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vorliegen, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, befinden sich Mannit, Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Außerdem werden sterile, fette Öle herkömmlich als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes milde, fette Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceride, sind bei der Herstellung von Injektabilia verwendbar, wie auch natürliche, pharmazeutisch-verträgliche Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, besonders in ihren polyoxyethylierten Ausführungen. Diese Öl-Lösungen oder -Suspensionen können auch ein langkettiges Alkohol-Verdünnungsmittel oder -Dispergens, wie jene in der Pharmacopeia Helvetica beschriebenen, oder einen ähnlichen Alkohol enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können peroral in jeder oral verträglichen Darreichungsform verabreicht werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Kapseln, Tabletten und wässriger Suspensionen und Lösungen. Im Fall von Tabletten zum Einnehmen beinhalten Träger, die gewöhnlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke. Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden auch typischerweise zugegeben. Zur peroralen Anwendung als Kapsel beinhalten verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Falls wässrige Suspensionen und Lösungen und Propylenglykol peroral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspensionsmitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Geschmackstoffe und/oder Farbmittel zugegeben werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch als Zäpfchen zur rektalen Anwendung verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten, reizlosen Exzipienten, der bei Raumtemperatur fest, aber bei Rektaltemperatur flüssig ist, und deshalb im Rektum schmelzen wird, um die Wirkkomponenten freizusetzen, zubereitet werden. Solche Substanzen beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist besonders nützlich, falls die gewünschte Behandlung Gebiete oder Organe betrifft, die ohne weiteres durch topische Applikation zugänglich sind. Zur topischen Applikation auf die Haut sollte das Arzneimittel mit einer geeigneten Salbe formuliert werden, die die Wirkkomponenten in einem Träger suspendiert oder gelöst enthält. Träger zu topischen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Mineralöl, flüssiges Paraffin, weiße Vaseline, Propylenglykol, eine Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ kann das Arzneimittel mit einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die Wirkverbindung in einem Träger suspendiert oder gelöst enthält. Geeignete Träger beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearyl, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch mit einer Rektalzäpfchen-Formulierung oder in einer geeigneten Formulierung als Klysma im unteren Intestinaltrakt topisch appliziert werden. Topisch angewandte transdermale Pflaster werden auch in diese Erfindung eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können durch Nasenspray oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß in der pharmazeutischen Technologie bekannter Methoden hergestellt und können als Lösungen in physiologischer Kochsalzlösung zubereitet werden, unter Einsatz von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Resorptionsverstärkern, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, fluorierter Kohlenwasserstoffe und/oder anderer in dem Fachgebiet bekannter Lösungsvermittler oder von Dispergiemitteln.
  • Dosierungsmengen der Wirkstoff-Verbindung von zwischen 0,01 und 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,5 und 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt zwischen 1 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind in einer Monotherapie zur Vorbeugung und Behandlung bakterieller Infektionen, verursacht durch Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcescens, S. aureus und Coag. Neg. Staph., verwendbar.
  • Typischerweise werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel von ein bis fünf Mal pro Tag verabreicht werden oder alternativ als Dauerinfusion. Eine solche Verabreichung kann als Dauer- oder Akuttherapie verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffs, die mit den Trägersubstanzen kombiniert werden kann, um eine einzeldosierte Arzneiform herzustellen, wird je nach behandeltem Wirt und spezieller Anwendungsweise variieren. Eine typische Zubereitung wird von 5% bis 95% Wirkverbindung (Gew/Gew) enthalten. Vorzugsweise enthalten solche Zubereitungen von 20% bis 80% Wirkverbindung.
  • Falls die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine Kombination aus einer Verbindung der Formel I und einem oder mehreren zusätzlichen Therapeutika oder Prophylaktika umfassen, sollten sowohl die Verbindung als auch die zusätzlichen Mittel mit Dosierungsmengen von zwischen 10% bis 80% der normalerweise bei einem Monotherapieverabreichungsschema verabreichten Dosierung vorhanden sein.
  • Auf Verbesserung des Zustands des Patienten hin kann gegebenenfalls eine Erhaltungsdosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination verabreicht werden. Darauf müssen eventuell die Dosierung, Darreichungsform oder Häufigkeit der Verabreichung oder alle miteinander abgeändert werden. In manchen Fällen können Patienten jedoch intermittierende Langzeit-Behandlung bei jedem Rückfall oder bei Krankheitsymptomen benötigen.
  • Für den erfahrenen Fachmann wird es selbstverständlich sein, dass niedrigere oder höhere Dosen als die vorstehend aufgezählten erforderlich sein können. Spezifische Dosierungs- und Behandlungsschemata für jeden einzelnen Patienten werden von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Wirkung der eingesetzten spezifischen Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere und dem Verlauf der Krankheit und der Krankheitsdisposition des Patienten und dem Urteil des behandelnden Arztes.
  • Eine Ausführungsform dieser Erfindung stellt die Verwendung einer hier beschriebenen Verbindung, eines Arzneimittels oder einer Kombination und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer bakteriellen Infektion oder Krankheit bei einem Patienten bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als gewerbliche Reagenzien verwendbar, die effektiv an das Gyrase B-Enzym binden. Als gewerbliche Reagenzien können die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Derivate verwendet werden, um in biochemischen oder zellulären Tests für bakterielle Gyrase B oder ihre Homologen Gyrase B-Aktivität zu blockieren oder können derivatisiert werden, um als ein gebundenes Substrat für Affinitätschromatographie-Anwendungen an ein festes Harz zu binden.
  • Damit diese Erfindung besser verstanden wird, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Diese Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen in keiner Weise als Beschränkung für den Umfang der Erfindung ausgelegt werden.
  • Synthesebeispiele Beispiel 1. 2-Phenyl-4-trifluormethansulfonyloxythiazol-5-carbonsäureethyl
    Figure 00340001
  • Die Ausgangssubstanz 4-Hydroxy-2-phenylthiazol-5-carbonsäureethylester wurde gemäß dem von Kedersky et al., J. Med. Chem., 34, 2158 (1991) beschriebenen Verfahren synthetisiert. Zu einer Lösung der Ausgangssubstanz (2,3 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) bei 0°C wurden nacheinander 2,6-Lutidin (2,53 mMol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,53 mMol) zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde von 0°C bis Raumtemperatur über einen zweistündigen Zeitraum gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und nacheinander mit 5%iger NaHSO4-Lösung, Wasser, NaHCO3-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, danach über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Kieselgelchromatographie der Rohsubstanz lieferte 82% des gewünschten Produkts, die Titelverbindung, als einen weißen, kristallinen Feststoff mit im Einklang stehenden 1H-NMR-Daten (CDCl3): δ 1,4 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,4–7,6 (m, 3H), 7,95 (m, 2H).
  • Beispiel 2. 2-Phenyl-4-piperidin-1-yl-thiazol-5-carbonsäureethylester
    Figure 00340002
  • Zu einer Lösung des vorstehend synthetisierten 2-Phenyl-4-trifluormethansulfonyloxy-thiazol-5-carbonsäureethylesters (0,75 mMol) in Toluol (5 ml) wurde Piperidin (4,5 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde danach in Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Kieselgelchromatographie des Rohgemischs lieferte die Titelverbindung (96%) als ein gelbliches Öl.
  • Beispiel 3. 2-Phenyl-4-piperidin-1-yl-thiazol-5-carbonsäure-methoxy-methylamid
    Figure 00350001
  • Eine Lösung von N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (3,62 mMol) in trockenem CH2Cl2 (5 ml) bei 0°C wurde tropfenweise mit unverdünntem Dimethylaluminiumchlorid (3,62 mMol) behandelt und das so erhaltene Gemisch bei 0°C für 0,5 Stunden gerührt. Danach ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, bevor der vorstehend synthetisierte 2-Phenyl-4-piperidin-1-yl-thiazol-5-carbonsäureethylester (0,724 mMol) in CH2Cl2 (2 ml) zugetropft wurde. Das gelbe Gemisch wurde danach bei Raumtemperatur unter Stickstoff für eine Stunde gerührt und wieder auf 0°C abgekühlt. Das Gemisch wurde langsam durch Zutropfen von 2,0 N NaOH abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit zwei Anteilen CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1,0 N NaOH und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Kieselgelchromatographie lieferte 3 als einen gelben, wachsartigen, kristallinen Feststoff (98% Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3): δ 3,35 (s, 3H), 1,6–1,8 (m, 6H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 7,3–7,4 (m, 3H), 7,95 (m, 2H).
  • Beispiel 4. 1-(2-Phenyl-piperidin-1-yl-thiazol-5-yl)-ethanon
    Figure 00350002
  • Zu einer Lösung des vorstehend synthetisierten 2-Phenyl-4-piperidin-1-yl-thiazol-5-carbonsäure-methoxy-methylamids (0,754 mMol) in THF (5 ml) wurde bei 0°C MeLi·LiBr (0,83 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die Umsetzung vollständig war, danach wurde durch die Zugabe gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, was ein braunes Öl ergab. Kieselgelchromatographie lieferte die Titelverbindung (72%) als ein gelbliches Öl. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,6–1,8 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 7,4–7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 2H).
  • Beispiel 5. 5-(2-Phenyl-4-piperidin-1-yl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethyl
    Figure 00360001
  • Eine Lösung des vorstehend synthetisierten 1-(2-Phenyl-4-piperidin-1-yl-thiazol-5-yl)-ethanons (0,545 mMol) in trockenem THF (5 ml) wurde tropfenweise mit einer 1,0 M Kalium-t-butoxid-Lösung in THF (0,654 mMol) behandelt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 15 Minuten gerührt. Diethyloxalat (0,600 mMol) wurde zugegeben und die braune Suspension wurde mit zusätzlichem THF (6 ml) verdünnt und man ließ bei Raumtemperatur für 30 Minuten rühren. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Eisessig (0,710 mMol) und Ethanol (5 ml) abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, was ein Restöl zurückließ, das in absolutem EtOH (5 ml) gelöst wurde. Die ethanolische Lösung wurde mit Hydrazin-Monohydrat (0,655 mMol) behandelt und das Gemisch bei 80°C für 1 Stunde erhitzt. Die so erhaltene gelbe Suspension wurde in vacuo konzentriert, was ein Restöl zurückließ, das in Ethylacetat gelöst wurde. Diese organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, danach über MgSO4 getrocknet und in vacuo eingeengt, was eine gelben öligen Feststoff ergab. Kieselgelchromatographie lieferte die Titelverbindung (59%) als einen gelben Feststoff. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,4 (t, 3H), 1,6–1,9 (6H), 3,1 (m, 4H), 4,4 (q, 2H), 6,9 (breites s, 1H), 7,4–7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H).
  • Beispiel 6. 4-Methoxymethyl-2-phenyl-thiazol-5-carbonsäuremethyl
    Figure 00360002
  • Eine Lösung von CH3O2CCH(Cl)COCH2OCH3 (68 mMol, 1,2 Äq), synthetisiert gemäß De Kimpe et al., Synthesis, 188 (1986), in absolutem EtOH (75 ml) wurde mit Thiobenzamid (7,8 g, 56,7 mMol, 1,0 Äg) behandelt und das so erhaltene braune Gemisch unter Stickstoff für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO3-Lösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser zweimal und mit Salzlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was ein braunes Öl ergab. Kieselgelchromatographie, eluierend mit (9 : 1) n-Hexan-Ethylacetat, lieferte 6,98 g (47%) der Titelverbindung als einen gelben, kristallinen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3): δ 3,6 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,4–7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 2H).
  • Beispiel 7. 4-Methoxymethyl-2-phenyl-thiazol-5-carbonsäure-methoxylamid
    Figure 00370001
  • Eine Lösung von N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (13,3 g, 136,3 mMol, 6,0 Äq) in trockenem CH2Cl2 (250 ml) bei 0°C wurde tropfenweise mit unverdünntem Dimethylaluminiumchlorid (12,7 ml, 136,3 mMol, 6,0 Äq) behandelt und das so erhaltene Gemisch bei 0°C für 2 Stunden gerührt, danach ließ man auf RT erwärmen. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung des vorstehend synthetisierten 4-Methoxymethyl-2-phenyl-thiazol-5-carbonsäuremethylesters (5,98 g, 22,71 mMol, 1,0 Äq) in CH2Cl2 (20 ml) zugetropft. Das gelbe Gemisch wurde danach bei Raumtemperatur unter Stickstoff für eine Stunde gerührt und wieder auf 0°C abgekühlt. Das Gemisch wurde langsam durch Zutropfen von 2,0 N NaOH abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit zwei Anteilen CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1,0 N NaOH und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Kieselgelchromatogaphie, eluierend mit (4 : 1) n-Hexan-Ethylacetat, ergab 6,5 g (97%) der Titelverbindung als einen gelben, wachsartigen, kristallinen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3): δ 3,35 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,4–7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 2H).
  • Beispiel 8. 1-(4-Methoxymethyl-2-phenyl-thiazol-5-yl)-ethanon
    Figure 00380001
  • Zu einer Lösung des vorstehend synthetisierten 4-Methoxymethyl-2-phenyl-thiazol-5-carbonsäure-methoxy-methylamids (6,706 g, 22,9 mMol, 1,0 Äq) in trockenem THF (25 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 1,4 M Methylmagnesiumbromid in (3 : 1) Toluol-THF (32,7 ml, 45,8 mMol, 2,0 Äq) zugetropft. Die so erhaltene gelbbraune Suspension wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, danach durch die Zugabe gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was ein braunes Öl ergab. Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution von (9 : 1) bis (4 : 1) n-Hexan-Ethylacetat lieferte die Titelverbindung (6,033 g, 81%) als einen gelben, kristallinen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3): δ 2,7 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 7,4–7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 2H).
  • Beispiel 9. 5-(4-Methoxymethyl-2-phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 00380002
  • Zu einer Lösung des vorstehend synthetisierten 1-(4-Methoxymethyl-2-phenyl-thiazol-5-yl)-ethanons (5,22 g, 21,12 mMol, 1,0 Äq) in trockenem THF (100 ml) bei –15°C wurde eine Lösung von 1,0 M Kalium-t-butoxid in THF (31,7 ml, 31,7 mMol, 1,5 Äq) zugetropft und die Suspension bei Raumtemperatur unter Stickstoff für eine Stunde gerührt. Diethyloxalat (4,4 ml, 31,7 mMol, 1,5 Äq) wurde zugegeben, die braune Suspension mit zusätzlichem THF (60 ml) verdünnt und man ließ bei Raumtemperatur für 30 Minuten rühren. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Eisessig (3,2 ml, 2,6 Äq) abgeschreckt. THF wurde in vacuo entfernt und das Restöl wurde in absolutem Ethanol (175 ml) gelöst und mit Hydrazin-Monohydrat (1,4 ml, 30 mMol, 1,4 Äq) behandelt. Dieses Gemisch wurde bei 70°C für 3 Stunden erhitzt. Die so erhaltene gelbe Suspension wurde in vacuo konzentriert, was ein Restöl zurückließ, das in Ethylacetat gelöst wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was einen gelben, öligen Feststoff ergab. Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution von (9 : 1) – (4 : 1) n-Hexan-Ethylacetat lieferte einen gelben Feststoff, der mit n-Hexan angerieben, filtriert und in vacuo getrocknet wurde, was 3,69 g (51%) der Titelverbindung als einen elfenbeinfarbenen Feststoffergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,4 (t, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,4 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,9–8,0 (m, 2H).
  • Beispiel 10. 5-(4-Brommethyl-2-phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 00390001
  • Eine –78°C kalte Lösung des vorstehend synthetisierten 5-(4-Methoxymethyl-2-phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylesters (1,5 g, 4,37 mMol, 1,0 Äq) in trockenem CH2Cl2 (20 ml) wurde mit einer Lösung von 1,0 M BBr3 in CH2Cl2 (5,24 ml, 5,24 mMol, 1,2 Äq) behandelt und das Gemisch bei –78°C für 45 Minuten gerührt, danach ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für eine Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe gesättigter NaHCO3-Lösung abgeschreckt, für 30 Minuten gerührt, danach zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was einen gelben Feststoff ergab. Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution von (3 : 2) – (1 : 1) n-Hexan-Ethylacetat lieferte 610 mg (36%) der Titelverbindung als einen elfenbeinfarbenen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,4 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,95 (m, 2H), 11,1 (bs, 1H).
  • Beispiel 11. 5-(4-Morpholin-4-ylmethyl-2-phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 00400001
  • Eine Lösung des vorstehend synthetisierten 5-(4-Brommethyl-2-phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylesters (20 mg) in trockenem THF (1,0 ml) wurde mit Morpholin (2 Tropfen) und Et3N (1 Tropfen) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was einen öligen Feststoff ergab. Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution von (9 : 1) – (4 : 1) n-Hexan-Aceton lieferte 18 mg (89%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,45 (t, 3H), 2,7 (bm, 4H), 3,8 (bm, 4H), 3,9 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,9 (m, 2H).
  • Beispiel 12. 1-(2-Phenyl-thiazol-5-yl)-ethanon
    Figure 00400002
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (72,9 mMol) Thiobenzamid und 17,4 g (146 mMol) Dimethylformamiddimethylacetal wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden mit Unterdruck abgezogen. Der Rückstand wurde in Ethanol (40 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 1,0 g (109 mMol) Chloraceton zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, einmal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und der Rückstand wurde mit Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 3 : 97 Aceton : n-Hexan als Eluent gereinigt, was 3,5 g der Titelverbindung ergab (25%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 2,61 (s, 1H).
  • Beispiel 13. 5-(2-Phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 00410001
  • Zu einer Lösung von 0,10 g (0,49 mMol) des vorstehend synthetisierten 1-(2-Phenyl-thiazol-5-yl)-ethanons wurden 0,11 g (0,98 mMol) 1 M Kalium-tert-butoxid in Tetrahydrofuran zugegeben. Man ließ die Lösung für 0,5 Stunden rühren. 0,15 g (0,98 mMol) Diethyloxalat wurden zugegeben und man ließ die Lösung für 2 Stunden rühren. Der Reaktionsansatz wurde mit wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit wässriger Ammoniumchloridlösung, einmal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Zu der ethanolischen Lösung wurden 0,04 g (0,64 mMol) Eisessig zugegeben, gefolgt von 0,03 g (0,64 mMol) Hydrazin-Monohydrat. Man ließ die Lösung für 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und der Rückstand wurde mit Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 9 : 1 n-Hexan : Ethylacetat als Eluent gereinigt, was 75 mg der Titelverbindung ergab (51%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H) 7,98 (m, 2H) 7,47 (m, 3H) 7,10 (s, 1H) 4,42 (q, 2H) 1,42 (t, 3H).
  • Beispiel 14. 4-Brom-5-(2-phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 00410002
  • Zu einem Gemisch aus 0,03 g (0,10 mMol) des vorstehend synthetisierten 5-(2-Phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylesters in Acetonitril (2 ml) und Dimethylformamid (1,5 ml) wurden 0,02 g (0,10 mMol) N-Bromsuccinimid zugegeben. Man ließ den Reaktionsansatz für 2 Stunden rühren und verdünnte mit Ethylacetat. Die Lösung wurde 3 Mal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und der Rückstand wurde mit Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 9 : 1 n-Hexan : Ethylacetat als Eluent gereinigt, was 28 mg der Titelverbindung ergab (74%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H) 8,01 (d, 2H) 7,48 (m, 3H) 4,47 (q, 2H) 1,44 (t, 3H).
  • Beispiel 15. 4-Chlor-5-(2-phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 00420001
  • Zu einer Lösung von 25 mg (0,084 mMol) des vorstehend synthetisierten 5-(2-Phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylesters in Dichlormethan wurden 23 mg (0,168 mMol) Sulfurylchlorid zugegeben und man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, einmal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit Wasser einmal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und der Rückstand wurde mit Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 7 : 93 Ethylacetat : n-Hexan als Eluent gereinigt, was 23 mg der Titelverbindung ergab (82%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H) 7,94 (d, 2H) 7,40 (m, 2H) 4,40 (q, 2H) 1,38 (t, 3H).
  • Beispiel 16. 4-Chlor-5-(2-phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure-ethylamid
    Figure 00420002
  • Zu 15 mg (0,045 mMol) des vorstehend synthetisierten 4-Chlor-5-(2-phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylesters wurden 45 mg (1,0 mMol) 2 M Ethylamin in Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 2 Tropfen Wasser. Das Gemisch wurde in einem verschlossenen Rohr auf 60°C erhitzt und man ließ über Nacht rühren. Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und der Rückstand wurde mit Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 2 : 5 Ethylacetat : n-Hexan als Eluent gereinigt, was 5 mg der Titelverbindung ergab (33%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H) 8,00 (d, 2H) 7,47 (m, 3H) 6,78 (m, 1H) 3,58 (m, 2H) 1,32 (t, 3H).
  • Beispiel 17. 2-Phenyl-thiazol-5-carbonsäure-methoxy-methyl-amid
    Figure 00430001
  • Zu einer Lösung von 3,72 g (93 mMol) Natriumhydroxid in Wasser (20 ml) bei 0°C. wurden 3,72 g (23,2 mMol) Brom zugetropft. Man ließ den Reaktionsansatz auf Raumtemperatur erwärmen und für 15 Minuten rühren. Die Lösung wurde zu 1,05 g (5,17 mMol) des vorstehend synthetisierten 1-(2-Phenyl-thiazol-5-yl)-ethanons in Dioxan (50 ml) zugegeben und man ließ für 3 Stunden rühren. Die Lösung wurde auf Eis gegossen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen, was 1,01 g (4,9 mMol) der Carbonsäure ergab. Zu der Säure in THF (10 ml) wurden 1,04 g (6,4 mMol) 1,1-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die Lösung wurde auf 50°C erhitzt und man ließ für 1 Stunde rühren. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 0,79 g (7,9 mMol) Triethylamin und 0,672 g (6,9 mMol) N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid wurden zugegeben und man ließ über Nacht rühren. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung, einmal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und der Rückstand wurde mit Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 7 : 93 Ethylacetat : n-Hexan als Eluent gereinigt, was 0,66 g der Titelverbindung ergab (54%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H) 8,00 (m, 2H) 7,46 (m, 3H) 3,82 (s, 3H) 3,40 (s, 3H).
  • Beispiel 18. 1-(2-Phenyl-thiazol-5-yl)-propan-1-on
    Figure 00430002
  • Zu einer Lösung von 0,32 g (1,3 mMol) des vorstehend synthetisierten 2-Phenyl-thiazol-5-carbonsäure-methoxy-methyl-amids in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur wurden 0,34 g (2,6 mMol) 1 M Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch für eine Stunde rühren. Der Reaktionsansatz wurde mit wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde einmal mit wässriger Ammoniumchloridlösung, einmal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und der Rückstand wurde mit Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 1 : 19 Ethylacetat : n-Hexan gereinigt, was 0,26 g der Titelverbindung ergab (93%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H) 8,0 (m, 2H) 7,49 (m, 3H) 2,98 (q, 2H) 1,27 (t, 3H).
  • Beispie1 19. 2-Hydroxy-3-methyl-4-oxo-4-(2-phenyl-thiazol-5-yl)-buttersäureethylester
    Figure 00440001
  • Zu einer –78°C kalten Lösung von 0,26 g (1,2 mMol) des vorstehend synthetisierten 1-(2-Phenyl-thiazol-5-yl)-propan-1-ons wurden 0,24 g (1,4 mMol) 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran zugegeben. Man ließ das Gemisch für 0,5 Stunden rühren und danach wurden 0,38 g (1,5 mMol) 1 M Chlorotitan-triisopropoxid in n-Hexan zugegeben. Man ließ den Reaktionsansatz auf –20°C erwärmen und rührte für 15 Minuten. Der Reaktionsansatz wurde wieder auf –78°C abgekühlt und 0,25 g (0,24 mMol) Ethyl-glyoxalat in Toluol (50%) wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und man ließ für 0,5 Stunden rühren. Der Reaktionsansatz wurde mit wässriger Kaliumnatriumtartrat-Tetrahydratlösung abgeschreckt und mit Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit wässriger Kaliumnatriumtartrat-Tetrahydratlösung, einmal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und der Rückstand wurde mit Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 1 : 9 Ethylacetat : n-Hexan gereinigt, was 0,15 g der Titelverbindung ergab (40%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H) 8,01 (d, 2H) 7,48 (m, 3H) 5,8 (m, 1H) 4,27 (q, 2H) 3,75 (m, 1H) 3,28 (m, 1H) 1,37 (d, 3H) 1,26 (t, 3H).
  • Beispiel 20. 4-Methyl-5-(2-phenyl-thiazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 00440002
  • Man ließ ein Gemisch aus 0,39 g (0,91 mMol) Dess-Martin-Periodinan und 0,07 g (0,91 mMol) tert-Butylalkohol in Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur für 20 Minuten rühren. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und zu dieser wurden 0,15 g (0,45 mMol) des vorstehend synthetisierten 2-Hydroxy-3-methyl-4-oxo-4-(2-phenyl-thiazol-5-yl)-buttersäureethylesters in Dichlormethan (2 ml) zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt und mit Natriumbisulfit in 50%iger, wässriger Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und man ließ für 20 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Die organische Phase wurde zweimal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und in Ethylalkohol (5 ml) gelöst. 41 mg (0,68 mMol) Eisessig wurden zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 34 mg (0,68 mMol) Hydrazin-Monohydrat. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für 4 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde mit Unterdruck abgezogen und der Rückstand wurde mit Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 1 : 99 Ethylalkohol : Dichlormethan als Eluent gereinigt, was 0,035 g der Titelverbindung ergab (25%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H) 8,00 (d, 2H) 7,47 (m, 3H) 4,45 (q, 2H) 2,54 (s, 3H) 1,44 (t, 3H).
  • Beispiel 21. 4-Methyl-2-phenyl-oxazol-5-carbonsäure-methoxy-methyl-amid
    Figure 00450001
  • Eine Suspension von im Handel erhältlichen N-Benzoyl-DL-alanin (3,0 g, 15,5 mMol, 1,0 Äq) in trockenem Benzol (62 ml) und trockenem Dichlormethan (23 ml) wurde tropfenweise mit unverdünntem Oxalylchlorid (13,5 ml, 155 mMol, 10 Äq) behandelt und die weiße Suspension über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das so erhaltene homogene, gelbe Gemisch wurde danach in vacuo zu einem Öl eingeengt, zweimal mit Benzol azeotrop destilliert und eingeengt, was rohes Säurechlorid als ein gelbes Öl ergab. Dieses wurde unmittelbar im nächsten Schritt, ohne weitere Reinigung, verwendet. Siehe Crooks et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 2335 (1995).
  • Eine 0°C kalte Lösung des vorstehenden rohen Säurechlorids (15,5 mMol, 1,0 Äq) in trockenem THF (50 ml) wurde mit N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (2,27 g, 23,3 mMol, 1,5 Äq) behandelt, gefolgt von Et3N (6,5 ml, 46,5 mMol, 3,0 Äq), und die dunkelbraune Suspension wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 5%iger KHSO4-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Konzentration in vacuo lieferte ein rohes, braunes Öl. Das rohe Öl wurde unter Verwendung einer Gradientenelution von (4 : 1) bis (7 : 3) n-Hexan-Ether über Kieselgel chromatographiert, was 1,82 g (48%) der Titelverbindung als einen gelben, kristallinen Feststoff ergab. 1H-NMR: (CDCl3) δ 2,5 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,4–7,5 (m, 3H), 8,05 (m, 2H).
  • Beispiel 22. [4-(4-Methyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-4-oxo-but-2-inyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00460001
  • Eine –15°C kalte Lösung von N-BOC-Propargylamin (651 mg, 4,2 mMol, 3,5 Äq) in trockenem THF (12 ml) wurde tropfenweise mit einer 1,6 M Lösung von n-BuLi in n-Hexan (5,25 ml, 8,4 mMol, 7,0 Äq) behandelt und die blassgelbe Dianion-Lösung wurde bei –15°C für 30 Minuten unter Stickstoff gerührt. Eine trockene THF-Lösung (3 ml) des vorstehend synthetisierten 4-Methyl-2-phenyl-oxazol-5-carbonsäure-methoxy-methyl-amids (296 mg, 1,2 mMol, 1,0 Äq) wurde zu der Dianion-Lösung bei –15°C zugetropft und das Gemisch bei 0°C für 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe einer Lösung von 2 M NaH2PO4 (5 ml) abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was die Titelverbindung al ein rohes, braunes Öl lieferte. Das rohe Öl wurde unmittelbar im nächsten Schritt, ohne weitere Reinigung, verwendet.
  • Beispiel 23. [5-(4-Methyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00460002
  • Eine Lösung des vorstehend synthetisierten [4-(4-Methyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-4-oxo-but-2-inyl]-carbaminsäure-tert-butylesters (~1,2 mMol) in absolutem Ethanol (7 ml) wurde mit überschüssigem Hydrazin-Monohydrat (6 Tropfen) behandelt und das braune Gemisch bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo zu einem Öl eingeengt und unter Verwendung einer Gradientenelution von (4 : 1) n-Hexan-Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert. Es wurden 258 mg (61%) von 3 als einen blassgelben Feststoff mit guten 1H-NMR (CDCl3)-Werten erhalten: 1,55 (s, 9H), 2,5 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 5,2 (bt, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,4–7,5 (m, 3H), 8,05 (m, 2H).
  • Beispiel 24. C-[5-(4-Methyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-methylamin
    Figure 00470001
  • Eine Lösung des vorstehend synthetisierten [5-(4-Methyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylesters (258 mg, 0,728 mMol, 1,0 Äq) in trockenem CH2Cl2 (4 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml, Überschuss) behandelt und das braune, homogene Gemisch unter Stickstoff bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 und 1,0 N NaOH aufgeteilt, die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was 177 mg (96%) der Titelverbindung als einen elfenbeinfarbenen Feststoff ergab. Der rohe Feststoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 25. [5-(4-Methyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-ylmethyl]-carbaminsäure-ethylester
    Figure 00470002
  • Ein heterogenes Gemisch des vorstehend synthetisierten C-[5-(4-Methyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-methylamins (31 mg, 0,122 mMol, 1,0 Äq) in Ethylacetat (0,5 ml) und 1,0 N NaHCO3 (0,5 ml) wurde mit überschüssigem Methylchlorformiat (5 Tropfen) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO3-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab. Kieselgelchromatographie, eluierend mit (4 : 1) n-Hexan-Aceton, lieferte 28 mg (74%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,6 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,7 (bm, 1H), 8,0 (m, 2H).
  • Beispiel 26. 2,4-Diphenyl-oxazol-5-carbonsäureethylester
    Figure 00480001
  • Der Ausgangs-Ketoester PhCOCH(Cl)CO2Et wurde gemäß De Kimpe, et al., Synthesis, 188 (1986) synthetisiert. Der Ausgangs-Ketoester (~27 mMol, 1,08 Äq) und Benzamid (3,0 g, 25,0 mMol, 1 Äq) wurden unverdünnt bei 150°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde danach zwischen CH2Cl2 und gesättigter NaHCO3-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Restliches Benzamid wurde mit Ether ausgefällt. Das Filtrat wurde konzentriert und danach über Kieselgel chromatographiert, eluierend mit (95 : 5) n-Hexan-Ether, was 500 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,4 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,4–7,6 (m, 3H), 8,1 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H).
  • Beispiel 27. 2,4-Diphenyl-oxazol-5-carbonsäure
    Figure 00480002
  • Eine Lösung des vorstehend synthetisierten 2,4-Diphenyl-oxazol-5-carbonsäureethylesters (500 mg, 1,70 mMol, 1,0 Äq) in Dioxan (6 ml) wurde mit 2 N NaOH (1,7 ml, 3,4 mMol, 2,0 Äq) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde danach zwischen Ethylacetat und 2,0 N HCl aufgeteilt. Die organische Phase gewaschen mit 0,5 N HCl und Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und in vacuo konzentriert, was 426 mg der Titelverbindung als einen rohen, gelben Feststoff ergab. Das Produkt wurde direkt im nächsten Schritt, ohne Reinigung, verwendet.
  • Beispiel 28. 2,4-Diphenyl-oxazol-5-carbonsäure-methoxy-methyl-amid
    Figure 00490001
  • Eine Lösung der vorstehend synthetisierten 2,4-Diphenyl-oxazol-5-carbonsäure (427 mg, 1,61 mMol, 1,0 Äq) in trockenem THF wurde mit Carbonyldiimidazol (340 mg, 2,09 mMol, 1,3 Äq) behandelt und das Gemisch bei 50°C für 3 Stunden erhitzt. Triethylamin (360 μl, 2,58 mMol, 1,6 Äq) und N,O-Dimethylhydroxylamin-HCl (236 mg, 2,42 mMol, 1,5 Äq) wurden zugegeben und das Gemisch bei 50°C für 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 5%iger KHSO4- und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo zu einem braunen Öl konzentriert. Das rohe Öl wurde über Kieselgel chromatographiert, eluierend mit (7 : 3) n-Hexan-Ether, was 371 mg (75%) der Titelverbindung als einen braunen, kristallinen Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,35 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3–7,6 (m, 6H), 7,95 (dd, 2H), 8,15 (dd, 2H).
  • Beispiel 29. [4-(2,4-Diphenyl-oxazol-5-yl)-4-oxo-but-2-inyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00490002
  • Eine –15°C kalte Lösung von N-BOC-Propargylamin (641 mg, 4,1 mMol, 3,5 Äq) in trockenem THF (12 ml) wurde tropfenweise mit einer 1,6 M Lösung von n-BuLi in n-Hexan (5,16 ml, 8,3 mMol, 7,0 Äq) behandelt und die so erhaltene blassgelbe Dianion-Lösung bei –15°C für 30 Minuten unter Stickstoff gerührt. Eine trockene THF-Lösung (3 ml) des vorstehend synthetisierten 2,4-Diphenyl-oxazol-5-carbonsäure-methoxy-methyl-amids (365 mg, 1,18 mMol, 1,0 Äq) wurde zu der Dianion-Lösung bei –15°C zugetropft und das Gemisch bei 0°C für 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe einer Lösung von 2 M NaH2PO4 (5 ml) abgeschreckt, danach auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was die Titelverbindung als ein rohes, braunes Öl ergab. Das rohe Öl, ohne Reinigung, wurde unmittelbar im nächsten Schritt verwendet.
  • Beispiel 30. [5-(2,4-Diphenyl-oxazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00500001
  • Eine Lösung des vorstehend synthetisierten [4-(2,4-Diphenyl-oxazol-5-yl)-4-oxo-but-2-inyl]-carbaminsäure-tert-butylesters (~1,2 mMol) in absolutem Ethanol (7 ml) wurde mit überschüssigem Hydrazin-Monohydrat (6 Tropfen) behandelt und das braune Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo zu einem Öl konzentriert und über Kieselgel chromatographiert, eluierend mit (4 : 1) n-Hexan-Ethylacetat. Die Titelverbindung (251 mg) wurde als ein blassgelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,50 (s, 9H), 2,5 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,2 (bt, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,3–7,5 (m, 6H), 7,9 (m, 2H), 8,15 (m, 2H).
  • Beispiel 31. [4-(2,4-Diphenyl-oxazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-ylmethyl]-carbaminsäure-methylester
    Figure 00500002
  • Eine Lösung des vorstehend synthetisierten [5-(2,4-Diphenyl-oxazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylesters (251 mg, 1,0 Äq) in trockenem CH2Cl2 (8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml, Überschuss) behandelt und das braune, homogene Gemisch unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 und 1,0 N NaOH aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was 181 mg rohes Benzylamin als einen hellbraunen Feststoff ergab. Das rohe Benzylamin wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Ein heterogenes Gemisch aus Benzylamin (32 mg, 0,101 mMol, 1,0 Äq) in Ethylacetat (1,5 ml) und 1,0 N NaHCO3 (1,5 ml) wurde mit überschüssigem Methylchlorformiat (5 Tropfen) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO3-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Chromatographie über Kieselgel mit einer Gradientenelution von (85 : 15) bis (4 : 1) n-Hexan-Aceton lieferte 24 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,6 (s, 3H), 4,3 (3, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,35–7,6 (m, 6H), 7,7 (bm, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,2 (m, 2H).
  • Beispiel 32. 5-Phenyl-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 00510001
  • Zu einem Gemisch mit Raumtemperatur aus Acetophenon (1,0 ml, 8,57 mMol) und Diethyloxalat (1,75 ml, 12,86 mMol) in THF (15 ml) wurde Kalium-t-butoxid (8,57 ml einer 1,0 M Lösung in t-BuOH) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das so erhaltene dunkle Gemisch wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Der rohe Reaktionsansatz wurde danach mit Ethylacetat verdünnt, mit 6 N HCl abgeschreckt und danach mit Salzlösung und ausreichend Wasser verdünnt, um alle Feststoffe zu lösen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der rohe Diketoester wurde mit EtOH (10 ml) verdünnt, danach nacheinander mit Essigsäure (2 ml) und Hydrazin (1 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Der rohe Reaktionsansatz wurde in vacuo zu einem dickflüssigen Öl konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, in vacuo konzentriert und flash-chromatographiert (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat-Gradient), was die Titelverbindung (1,76 g, 95% Ausbeute) als einen gelben Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,83 (d, 2H), 7,25 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,59 (q, 2H), 1,39 (t, 3H)
  • Beispiel 33. 2-Ethyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
    Figure 00520001
  • Zu einem 0°C kalten Gemisch aus dem vorstehend synthetisierten 5-Phenyl-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester (350 mg, 1,62 mMol) und Iodethan (260 μl, 3,23 mMol) in DMF (3 ml) wurde unverdünntes LiH (Spatelspitze, Überschuss) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der rohe Reaktionsansatz wurde auf 0°C abgekühlt, mit wässriger NH4Cl-Lösung abgeschreckt, mit Ethylacetat und ausreichend Wasser, um alle Feststoffe zu lösen, verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Die regioisomeren Produkte wurden getrennt und gereinigt mit Flash-Chromatographie (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat-Gradient), was die Titelverbindung (167 mg, 42% Ausbeute, höherer Rf-Wert in n-Hexan/Ethylacetat) und das unerwünschte Regioisomer (175 mg, 44% Ausbeute) als weiße Feststoffe ergab. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,81 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,63 (q, 2H), 4,37 (q, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,41 (t, 3H).
  • Beispiel 34. 2-Ethyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-methoxy-methyl-amid
    Figure 00520002
  • Zu einer Lösung mit Raumtemperatur des vorstehend synthetisierten 2-Ethyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylesters (165 mg, 675 μMol) in MeOH (2 ml) wurde wässrige NaOH (215 μl einer 10 N Lösung, 215 μMol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Man ließ das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Der Reaktionsansatz wurde mit 6 N HCl angesäuert, verdünnt mit Ethylacetat und Salzlösung und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Die rohe Säure wurde in THF (2 ml) suspendiert und Carbonyldiimidazol wurde zugegeben (140 mg, 860 μMol) und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das so erhaltene Acylimidazolid wurde mit einem vorher gebildeten Gemisch aus MeON(H)Me·HCl (140 mg, 1,43 mMol) und Isopropylethylamin (250 μl, 1,43 mMol) in DMF (1 ml) behandelt und das so erhaltene Gemisch auf 90°C über Nacht erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1 M NaHSO4 (3×), Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat-Gradient) lieferte die Titelverbindung (130 mg, 74% Ausbeute) als ein dickflüssiges Öl.
  • Beispiel 35. [4-(2-Ethyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-oxo-but-2-inyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00530001
  • Zu einer –10°C kalten Lösung von N-t-Butoxycarbonylpropargylamin (502 mg, 3,24 mMol) in THF (5 ml) wurde nBuLi (3,7 ml einer 1,6 M Lösung in n-Hexan, 5,94 mMol) über 10 Minuten zugetropft. Das so erhaltene Dianion-Gemisch wurde bei –10°C für 15 Minuten gerührt, danach mit einer THF-Lösung (2 ml) des vorstehend synthetisierten 2-Ethyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-methoxy-methyl-amids (125 mg, 482 μMol) behandelt, man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und rührte bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Das so erhaltene Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, mit 2 M NaH2PO4 abgeschreckt, mit Ethylacetat verdünnt und kräftig für 5 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Die rohe Titelverbindung wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Beispiel 36. (2'-Ethyl-5'-phenyl-1H,2'H-[3,3']bipyrazolyl-5-ylmethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00530002
  • Zu dem vorstehend synthetisierten [4-(2-Ethyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-oxo-but-2-inyl]-carbaminsäure-tert-butylester in EtOH (5 ml) wurde Hydrazin-Monohydrat (Überschuss, 5 Tropfen) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde in vacuo zu einem dickflüssigen Öl konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat-Gradient) lieferte die Titelverbindung (175 mg, 98% Ausbeute) als einen weißen Schaum. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,86 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,12 (breites dd, 1H), 4,58 (q, 2H), 4,31 (d, 2H), 1,49 (s, 9H).
  • Beispiel 37. (2'-Ethyl-5'-phenyl-1H,2'H-[3 3']bipyrazolyl-5-ylmethyl)-carbaminsäuremethylester
    Figure 00540001
  • Zu einer Lösung mit Raumtemperatur des vorstehend synthetisierten (2'-Ethyl-5'-phenyl-1H,2'H-[3,3']bipyrazolyl-5ylmethyl)-carbaminsäure-tert-butylesters (25 mg, 68 μMol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,5 ml, Überschuss) zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, danach konzentriert und azeotrop mit Acetonitril (3×) in vacuo destilliert. Zu dem so erhaltenen rohen, entschützten Produkt in Acetonitril wurde Triethylamin zugegeben, danach 1-Methoxycarbonylimidazol (26 mg, 204 μMol), und das Gemisch wurde für zwei Stunden auf 90°C erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat und 1 M NaHSO4 verdünnt und für 20 Minuten kräftig gerührt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Flash-Chromatographie (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat-Gradient) lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,87 (d, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,37 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,68 (q, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,51 (t, 3H).
  • Beispiel 38. 1'-(3-Chlor-phenyl)-5'-methyl-1H,1'H-[3,4']bipyrazolyl-5-carbonsäureethyl (Verbindung ID-28)
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung von 47 mg (0,2 mMol) 1-[1-(3-Chlorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]ethan-1-on (im Handel erhältlich) in 2 ml THF wurden nacheinander 0,4 ml (0,4 mMol) 1 M KOtBu in THF und 54 μl (0,4 mMol) Diethyloxalat zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2 ml Ethanol verdünnt und 15 ml (0,3 mMol) Hydrazin-Monohydrat wurden zugegeben, gefolgt von 15 ml (0,3 mMol) Essigsäure. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, was 8 mg der Titelverbindung als das Trifluoressigsäure-Salz ergab. MS m/e erwartet M + 1 333,18, gefunden m/e 333,01. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 14,0 (s, 0,45H), 13,8 (s, 0,55H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,1 (br s, 0,45H), 6,8 (br s, 0,55H), 4,3 (br s, 2H), 2,65 (br s, 1,4H), 2,4 (br s, 1,6H), 1,3 (t, 3H).
  • Biologische Methoden
  • Methode A. Empfindlichkeitstestung in Flüssigen Medien
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch auf antimikrobielle Wirkung durch Empfindlichkeitstestung in flüssigen Medien getestet werden. Solche Tests können innerhalb der Richtlinien des neuesten NCCLS-Dokuments, das solche Verfahren regelt, durchgeführt werden: "M7-A5 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Fifth Edition (2000)". Andere Veröffentlichungen wie "Antibiotics in Laboratory Medicine" (Herausgegeben von V. Lorian, Verlag Williams and Wilkins, 1996) stellen grundlegende praktische Techniken für die Antibiotikatestung im Labor bereit. Im Wesentlichen werden mehrere, nicht zusammenhängende Bakterienkolonien (3 bis 7) von einer frisch ausgestrichenen Platte in ein angemessenes, reichhaltiges Nährmedium wie MHB übertragen, das, wo es angemessen ist, für die anspruchsvolleren Organismen ergänzt wird. Dies wird über Nacht zu hoher Dichte gezüchtet, gefolgt von einer 1- oder 2-tausendfachen Verdünnung, um eine Inokulationsdichte von zwischen 5 × 105 und 5 × 106 KBE pro ml zu ergeben. Alternativ können die frisch abgekratzten Kolonien bei 37°C für etwa 4 bis 8 Std inkubiert werden, bis die Kultur eine gleiche oder größere Trübung aufweist wie ein McFarland-Standard 0,5 (annähernd 1,5 × 108 Zellen pro ml), und verdünnt werden, um die gleiche KBE pro ml wie vorstehend zu ergeben. Mit einer bequemeren Methode kann die Impfkultur unter Verwendung eines im Handel erhältlichen mechanischen Geräts (das BBL PROMPT System) hergestellt werden, dieses Verfahren beinhaltet das direkte Berühren von fünf Kolonien mit einem am Boden kreuzweise geriffelten Stab, gefolgt von Suspendierung der Bakterien in einem angemessenen Volumen physiologischer Kochsalzlösung. Verdünnung auf die angemessene Impfkulturzelldichte kann aus dieser Zellsuspension erfolgen. Die für die Testung verwendete Nährlösung besteht aus MHB, ergänzt mit 50 mg pro 1 Ca2+ und 25 mg pro 1 mg2+. Standardisierte Verdünnungsreihen von Kontrollantibiotika werden wie in dem NCCLS-Standard M7-A5 hergestellt und gelagert, wobei der Verdünnungsbereich typischerweise zwischen 128 μg pro ml bis 0,015 μg pro ml (durch 2-fache Reihenverdünnung) liegt. Die Testverbindungen werden am gleichen Tag für das Experimentieren frisch gelöst und verdünnt; wobei gleiche oder ähnliche Konzentrationsbereiche wie vorstehend verwendet werden. Die Testverbindungen und Kontrollen werden in einer Multiwell-Platte verteilt und Testbakterien so zugegeben, dass die Endinokulation annähernd 5 × 104 KBE pro Vertiefung und das Endvolumen 100 μl beträgt. Die Platten werden bei 35°C über Nacht (16 bis 20 Std) inkubiert und unter Verwendung eines Ablesespiegels visuell auf Trübung überprüft oder mit einem Multiwell-Plattenleser quantifiziert. Die Endpunkt-minimale-Hemmkonzentration (MHK) ist die niedrigste Konzentration des Arzneistoffs, bei welcher der getestete Mikroorganismus nicht wächst. Solche Bestimmungen werden auch mit den passenden Tabellen, die in den vorstehenden zwei Veröffentlichungen enthalten sind, verglichen, um sicherzustellen, dass der Bereich der antibakteriellen Wirkung innerhalb des annehmbaren Bereichs für diesen standardisierten Test liegt.
  • Von ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde festgestellt, dass sie in der vorstehenden Empfindlichkeitstestung in flüssigen Medien wirksam waren.
  • Methode B. ATPase-Test
  • Die ATP-Hydrolyse-Aktivität der DNA-Gyrase wurde durch Koppeln der Bildung von ADP durch Pyruvatkinase/Lactatdehydrogenase an die Oxidation von NADH gemessen. Diese Methode ist zuvor beschrieben worden. (Tamura und Gellert, 1990, J. Biol. Chem. 265, 21342–21349).
  • ATPase-Tests wurden bei 30°C in gepufferten Lösungen ausgeführt, die 100 mM TRIS pH 7,6, 1,5 mM mgCl2 und 150 mM KCl enthielten. Das Kopplungssystem enthielt (Endkonzentrationen) 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM Nicotinamid-adenindinucleotid (NADH), 1 mM DTT, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase. 40 nM Enzym (374 kDa Gyr A2B2 von E. coli) und eine DMSO-Lösung des Hemmstoffs mit einer Endkonzentration von 4% wurden zugegeben und man ließ das Reaktionsgemisch für 10 Minuten bei 30°C inkubieren. Die Umsetzung wurde danach durch die Zugabe von ATP mit einer Endkonzentration von 0,9 mM gestartet und die Rate des Verschwindens von NADH bei 340 nm über den Verlauf von 10 Minuten gemessen. Ki-Werte wurden aus Kurven, bei denen die Rate gegen die Hemmstoffkonzentration aufgetragen worden war, bestimmt.
  • Tabelle 2 zeigt die Wirkungen repräsentativer, in einem E. coli-Gyrase A2B2-ATPase-Test getesteter Verbindungen. Verbindungen mit einem Ki-Wert von kleiner als 500 nM werden als „A", Verbindungen mit einem Ki-Wert von zwischen 500 nM und 1500 nM werden als „B" und Verbindungen mit einem Ki-Wert von größer als 1500 nM werden als „C" eingestuft.
  • Tabelle 2. Wirkung gegen E. coli-Gyrase
    Figure 00580001

Claims (14)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00590001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei R1 ein gegebenenfalls substituierter Rest ist ausgewählt aus einem C1-6-Aliphat, -C(R4)2(CH2)nNRCOR, -C(R4)=N-OR, -C(R4)N-OC(=O)(C1-6-Aliphat), -C(R4)=NNRCO2(C1-6-Aliphat), -C(R4)=NNRCOR, -C(R4)=NN(R)2, -C(R4)2(CH2)nNRCO2(C1-6-Aliphat), -CO2(C1-6-Aliphat), -CON(R)2, -C(R4)2(CH2)nCON(R)2, -C(R4)2(CH2)nSO2N(R)2, -CONH-OR, -SO2N(R)2 oder -C(R4)2(CH2)nNRSO2(C1-6-Aliphat); n 0 oder 1 ist; jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat; R2 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder, falls R1 -CO2(C1-3-Aliphat) oder -CONH(C1-3-Aliphat) ist, R2 weiterhin ausgewählt ist aus -Halo, -CN, -C1-4-Aliphat, einem drei- bis fünfgliedrigem Heterocyclylrest oder einem fünfgliedrigem Heteroarylrest; der Ring A ein Heteroarylring ist, ausgewählt aus Thiazol, Oxazol, Imidazol oder Pyrazol, wobei das Imidazol gegebenenfalls durch eine C1-3-Brücke eines Imidazolringstickstoffs an Ar angebracht ist, um einen fünf- bis siebengliedrigen kondensierten Ring zu bilden; Z C-R3 oder N-R3 darstellt; R3 -(CH2)pN(R5)2 oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus C1-8-Aliphat, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl darstellt; jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat, oder zwei Reste R4 zusammen mit dem Kohlenstoff an welchen sie gebunden sind, einen drei- bis sechsgliedrigen aliphatischen Ring bilden; jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat, oder zwei Reste R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden; p eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt, falls Z C-R3 ist, oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, falls Z N-R3 ist; und Ar ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylring ist, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Säuger.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel IA aufweist:
    Figure 00610001
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist: (a) R1 ist ausgewählt aus -C(R4)2NHCOR, -C(R4)2NHCO2R, -CO2R und -CONHR, wobei R ein gegebenenfalls substituiertes C1-4-Aliphat ist und jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem C1-3-Alkylrest, oder zwei Reste R4 zusammen mit dem Kohlenstoff an den sie gebunden sind, einen drei- oder viergliedrigen aliphatischen Ring bilden; und/oder (b) R3 ist ein C1-8-Aliphat, welches gegebenenfalls mit Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertem Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist; und/oder (c) Ar ist ein gegebenenfalls substituierter Ring ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Verbindung die folgenden Merkmale aufweist: (a) R1 ist ausgewählt aus -C(R4)2NHCOR, -C(R4)2NHCO2R, -CO2R und -CONHR, wobei R ein gegebenenfalls substituiertes C1-4-Aliphat ist und jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem C1-3-Alkylrest, oder zwei Reste R4 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen drei- oder viergliedrigen aliphatischen Ring bilden; (b) R3 ist ein C1-8-Aliphat, welches gegebenenfalls mit Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertem Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist; und (c) Ar ist ein gegebenenfalls substituierter Ring ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei R ausgewählt ist aus -C1-4-Alkyl, -C1-4-Haloalkyl, -Allyl, -CH2C≡CR6, -CH(C1-3-Alkyl)C≡CR6 und -C(Me)2C≡CR6, und R6 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, -C1-4-Aliphat, -CH2N(Me)2 oder -CH2O(C1-3-Alkyl).
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
    Figure 00620001
    Tabelle 1
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die zu behandelnde bakterielle Infektion durch die Gegenwart von einem oder mehrerer der folgenden Organismen gekennzeichnet ist: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcescens, S. aureus, Coag. Neg. Staph., Acinetobacter sps., Salmonella sps., Shigella sps., Helicobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium kansasii, Haemophilus influenzae, Stenotrophomonas maltophilia und Streptococcus agalactiae.
  8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die zu behandelnde bakterielle Infektion ausgewählt ist aus einer oder mehrerer der folgenden: Infektionen des Harntraktes, Lungenentzündung, Infektionen von Operationswunden und Infektionen des Blutkreislaufs, Prostatitis, Infektionen der Haut und der Weichteile, Knochen- und Gelenksinfektionen, intraabdominale Infektionen, Meningitis, Hirnabszeß, infektiöser Diarrhö, gastrointestinale Infektionen, Operationsvorbereitung und Therapie für Patienten, die an fiebriger Neutropenie leiden.
  9. Verbindung der Formel IA:
    Figure 00730001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R1 ein gegebenenfalls substituierter Rest ist, ausgewählt aus einem C1-6-Aliphat, -C(R4)2(CH2)nNRCOR, -C(R4)=N-OR, -C(R4)=N-OC(=O)(C1-6-Aliphat), -C(R4)=NNRCO2(C1-6-Aliphat), -C(R4)=NNRCOR, -C(R4)=NN(R)2, -C(R4)2(CH2)nNRCO2(C1-6-Aliphat), -CO2(C1-6-Aliphat), -CON(R)2, -C(R4)2(CH2)nCON(R)2, -C(R4)2(CH2)nSO2N(R)2, -CONH-OR, -SO2N(R)2 oder -C(R4)2(CH2)nNRSO2(C1-6-Aliphat) ist; n 0 oder 1 darstellt; jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat; R2 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder, falls R1 -CO2(C1-3-Aliphat) oder -CONH(C1-3-Aliphat) ist, R2 weiterhin ausgewählt aus -Halo, -CN, -C1-4-Aliphat, einem drei- bis fünfgliedrigem Heterocyclylrest oder einem fünfgliedrigem Heteroarylrest; der Ring A ein Heteroarylring ist, ausgewählt aus Thiazol, Oxazol, Imidazol oder Pyrazol, wobei das Imidazol gegebenenfalls durch eine C1-3-Brücke eines Imidazolringstickstoffs an Ar angebracht ist, um einen fünf- bis siebengliedrigen kondensierten Ring zu bilden; Z C-R3 oder N-R3 darstellt; R3 -(CH2)pN(R5)2 oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus C1-8-Aliphat, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl darstellt; jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat, oder zwei Reste R4 zusammen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, einen drei- bis sechsgliedrigen aliphatischen Ring bilden; jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat, oder zwei Reste R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden; p eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt, falls Z C-R3 ist, oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, falls Z N-R3 ist; und Ar ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylring ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei die Verbindung eine oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist: (a) R1 ist ausgewählt aus -C(R4)2NHCOR, -C(R4)2NHCO2R, -CO2R und -CONHR, wobei R ein gegebenenfalls substituiertes C1-4-Aliphat ist und jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem C1-3-Alkylrest, oder zwei Reste R4 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen drei- oder viergliedrigen aliphatischen Ring bilden; und/oder (b) R3 ist ein C1-8-Aliphat, welches gegebenenfalls mit Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertem Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist; und/oder (c) Ar ist ein gegebenenfalls substituierter Ring ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei die Verbindung die folgenden Merkmale aufweist: (a) R1 ist ausgewählt aus -C(R4)2NHCOR, -C(R4)2NHCO2R, -CO2R und -CONHR, wobei R ein gegebenenfalls substituiertes C1-4-Aliphat ist und jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem C1-3-Alkylrest, oder zwei Reste R4 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen drei- oder viergliedrigen aliphatischen Ring bilden; (b) R3 ist ein C1-8-Aliphat, welches gegebenenfalls mit Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertem Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist; und (c) Ar ist ein gegebenenfalls substituierter Ring ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R ausgewählt ist aus -C1-4-Alkyl, -C1-4-Haloalkyl, -Allyl, -CH2C≡CR6, -CH(C1-3-Alkyl)C≡CR6 und -C(Me)2C≡CR6, und R6 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, -C1-4-Aliphat, -CH2N(Me)2 oder -CH2O(C1-3-Alkyl).
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
  14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13.
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