DE60102702T2

DE60102702T2 - Azabicyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, insbesondere als antibakterielle mittel

Info

Publication number: DE60102702T2
Application number: DE60102702T
Authority: DE
Inventors: Maxime Lampilas; Jozsef Aszodi; Alan David ROWLANDS; Claude Fromentin
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Novexel SA
Priority date: 2000-08-01
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2021-07-25
Also published as: BR0112986B1; US20060189652A1; KR100632906B1; US7732610B2; TR200400859T4; PL234468B1; HUP0302943A2; ECSP034460A; FR2812635A1; CA2417475C; EA200300211A1; RS50214B; MXPA03000881A; PL401469A1; SK287597B6; IL154187A; US8178554B2; HRP20030034A2; JP4515704B2; HK1060356A1

Description

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakteriell wirksame Arzneimittel.
In der Zeitschrift J. Org. Chem., Band 37, Nr. 5, 1972, Seiten 697 bis 699, wird insbesondere die Herstellung eines bicyclischen Derivats der Summenformel C₁₀H₁₈N₂O beschrieben.
In der Zeitschrift J. Org. Chem., Band 45, Nr. 26, 1980, Seiten 5325–5326, wird insbesondere die Herstellung von bicyclischen Derivaten mit den Summenformeln C₆H₉NO₂ und C₇H₁₁NO₂ beschrieben.
In der Zeitschrift Chemical Reviews, 1983, Band 83, Nr. 5, Seiten 549 bis 555, wird insbesondere die Herstellung von bicyclischen Derivaten mit den Summenformeln C₁₀H₁₈N₂O und C₇H₁₂N₂O beschrieben.
In der Zeitschrift Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, Nr. 3, Seiten 625 bis 628 wird insbesondere die Herstellung einer Verbindung mit der Summenformel C₁₂H₁₂N₂O beschrieben.
In diesen Dokumenten wird keinerlei besondere Verwendung dieser Verbindungen auf therapeutischem Gebiet beschrieben.
Die Erfindung hat Verbindungen zum Gegenstand, welche der folgenden Formel (I) entsprechen:
in welcher:

R₁ ein Wasserstoffatom, einen COOH-, CN-, COOR-, CONR_6,R₇-, (CH₂)_n'R₅-Rest oder
darstellt,
R ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem gegebenenfalls mit einem Pyridyl- oder Carbamoylrest substituierten Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, einem -CH₂-Alkenylrest, insgesamt enthaltend 3 bis 9 Kohlenstoffatome, einem Arylrest, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, oder einem Aralkylrest, enthaltend 7 bis 11 Kohlenstoffatome, wobei der Kern des Aryl- oder Aralkylrests gegebenenfalls mit einem OH-Rest, einem NH₂-Rest, einem NO₂-Rest, einem Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, einem Alkoxyrest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, oder einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist,
R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem gegebenenfalls mit einem Carbamoyl-, Ureido- oder Dimethylaminorest substituierten, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Arylrest und 7 bis 11 Kohlenstoffatome enthaltenden Aralkylrest und einem mit einem Pyridylrest substituierten Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome,
n' gleich 1 oder 2 ist und R₅ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem COOH-, CN-, OH-, NH₂-, CO-NR₆R₇-, COOR-, OR-, OCOH-, OCOR-, OCOOR-, OCONHR-, OCONH₂-, NHR-, NHCOH-, NHCOR-, NHSO₂R-, NH-COOR-, NH-CO-NHR- oder NHCONH₂-Rest, wobei R, R₆ und R₇ wie oben definiert sind;
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH₂)_n'1R₅ darstellt, wobei n'₁ gleich 0, 1 oder 2 ist und R₅ wie oben definiert ist;
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, darstellt;
A eine Bindung zwischen den beiden, die Reste R₁ und R₂ tragenden Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe
darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH₂)_n'1R₅ darstellt, wobei n'₁ und R₅ wie oben definiert sind, und wobei die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung mit dem einen oder dem anderen der die Substituenten R₁ und R₂ tragenden Kohlenstoffatome darstellt; n gleich 1 oder 2 ist;
X eine divalente Gruppe -C(O)-B darstellt, die über das Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist,
B eine divalente Gruppe -O-(CH₂)_n"-, die über das Sauerstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden ist, eine Gruppe -NR₈-(CH₂)_n"- oder -NR₈-O-, die über das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden sind, darstellt, n" gleich 0 der 1 ist und R₈ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem OH-, R-, OR-, Y-, OY-, Y₁-, OY₁-, Y₂-, OY₂-, Y₃-, OCH₂CH₂SO_mR-, OSiR_aR_bR_c- und SiR_aR_bR_c-Rest, wobei R_a, R_b und R_c individuell einen linearen oder verzweigten Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, oder einen Arylrest, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, darstellen, wobei R wie vorstehend definiert ist und m gleich 0, 1 oder 2 ist,
Y ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den Resten COH, COR, COOR, CONH₂, CONHR, CONHOH, CONHSO₂R, CH₂COOH, CH₂COOR, CH₂CONHOH, CH₂CONHCN, CH₂-Tetrazol, geschütztes CH₂-Tetrazol, CH₂SO₃H, CH₂SO₂R, CH₂PO(OR)₂, CH₂PO(OR)(OH), CH₂PO(R)(OH) und CH₂PO(OH)₂,
Y₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den Resten SO₂R, SO₂NHCOH, SO₂NHCOR, SO₂NHCOOR, SO₂NHCONHR, SO₂NHCONH₂ und SO₃H,
Y₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den Resten PO(OH)₂, PO(OR)₂, PO(OH)(OR) und PO(OH)(R),
Y₃ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den Resten Tetrazol, mit dem Rest R substituiertem Tetrazol, Squarat, NH- oder NR-Tetrazol, mit dem Rest R substituiertem NH- oder NR-Tetrazol, NHSO₂R und NRSO₂R, wobei R wie oben definiert ist;
wobei es sich versteht, dass, wenn n gleich 1 ist und A eine Gruppe
darstellt, in der R₄ ein Wasserstoffatom ist und – X entweder die Gruppe -C(O)-O-(CH₂)_n"- darstellt, in der n"gleich 0 oder 1 ist, – oder X die Gruppe -CO-NR₈-(CH₂)_n" darstellt, in der n" gleich 1 ist und R₈ die Isopropylgruppe ist, – oder X die Gruppe -CO-NR₈-(CH₂)_n" darstellt, in der n" gleich 0 ist und R₈ Wasserstoff oder Phenyl ist, dann R₁, R₂ und R₃ nicht alle drei zugleich jeweils ein Wasserstoffatom darstellen können.

Die Erfindung hat gleichfalls die Salze dieser Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren erhalten werden können, zum Gegenstand sowie die internen Salze in der Form, in welcher bestimmte Verbindungen gegebenenfalls vorliegen können.
Die in den Verbindungen der Formel (I) enthaltenen asymmetrischen Kohlenstoffatome können unabhängig voneinander die R-, S- oder RS-Konfiguration aufweisen und die Erfindung hat folglich gleichfalls die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, welche in Form von reinen Enantiomeren oder von reinen Diastereomeren oder in Form einer Mischung von Enantiomeren, insbesondere von Racematen, oder von Mischungen von Diastereomeren vorliegen.
Aus dem Vorangehenden resultiert, dass die Substituenten R₁, R₂ und R₄ individuell genommen einerseits und X andererseits in cis- und/oder trans-Position bezogen auf den Ring, an welchen sie gebunden sind, vorliegen können und dass die Erfindung folglich die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand. hat, die in Form von cis-Isomeren oder von trans-Isomeren oder von Mischungen vorliegen.
Unter Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, versteht man den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- sowie den linearen oder verzweigten Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Unter -CH₂-Alkenylrest, enthaltend 3 bis 9 Kohlenstoffatome, versteht man beispielsweise den Allylrest oder einen Butenyl-, Pentenyl- oder Hexenylrest.
Unter Arylrest, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome, versteht man einen Phenyl- oder Naphthylrest.
Unter Aralkylrest, enthaltend 7 bis 11 Kohlenstoffatome, versteht man einen Benzyl-, Phenethyl- oder Methylnaphthylrest.
Unter Alkyloxyrest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, versteht man insbesondere den Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- sowie auch Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- oder tert.-Butoxyrest.
Unter Halogenatom versieht man ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Unter Squaratrest versteht man den Rest der Formel:
Unter den Säuresalzen der Produkte der Formel (I) kann man unter anderen jene aufführen, die mit den anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit den organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxasäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie der Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie der Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.
Unter den Basensalzen der Produkte der Formel (I) kann man unter anderen jene aufführen, die mit anorganischen Basen, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumhydroxid, oder mit den organischen Basen, wie beispielsweise Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin, N-Methylglucamin, gebildet werden oder ferner die Phosphoniumsalze, wie die Alkylphosphoniumsalze, die Arylphosphoniumsalze, die Alkylarylphosphoniumsalze, die Alkenylarylphosphoniumsalze, oder die quartären Ammoniumsalze, wie das Tetra-n-butylammoniumsalz.
Unter den Verbindungen der Formel (I) hat die Erfindung insbesondere jene zum Gegenstand, in denen n gleich 1 ist, sowie jene, in denen A eine Gruppe
wie weiter oben definiert, darstellt und unter jenen insbesondere jene, in denen R₄ ein Wasserstoffatom darstellt.
Unter den Verbindungen der Formel (I) hat die Erfindung ferner insbesondere jene zum Gegenstand, in denen X eine divalente Gruppe -CO-B darstellt, in der B eine Gruppe -NR₈-(CH₂)_n"- darstellt, wie weiter oben definiert, und unter jenen insbesondere jene, in denen R₈ eine Gruppe Y₁ oder OY₁, in denen Y₁ wie weiter oben definiert ist, ist.
Unter den Verbindungen der Formel (I) hat die Erfindung ganz besonders die Verbindungen zum Gegenstand, deren Namen folgen:

Trans-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-carboxamid und dessen Salze mit Basen, insbesondere mit Natrium,
Trans-7-oxo-N-(phenylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-carboxamid und dessen Salze mit Basen, insbesondere mit Natrium,
Trans-7-oxo-N-(4-pyridinylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-carboxamid und dessen Salze mit Basen, insbesondere mit Natrium,
Trans-7-oxo-N-(3-pyridinylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-carboxamid und dessen Salze mit Basen, insbesondere mit Natrium,
Trans-7-oxo-N-(2-amino-2-oxoethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-carboxamid und dessen Salze mit Basen, insbesondere mit Natrium,
Trans-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-(phenylmethyl)carboxylat.

Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren, welches die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erlaubt.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst:

a) einen Schritt, in dem man eine Verbindung der Formel (II):
in welcher: R'₁ ein Wasserstoffatom oder einen CN-, einen geschützten COOH-, einen COOR'-, einen (CH₂)n'R'₅-, einen CONR_6,R₇-Rest oder geschützten Rest
darstellt; wobei n', R₆ und R₇ die obigen Definitionen haben und wobei R' und R'₅ jeweils die obigen Definitionen von R und R₅ haben, in denen die gegebenenfalls vorhandenen reaktiven Funktionen geschützt sind; R'₂ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH₂)n'₁R'₅ darstellt, wobei n'₁ und R'₅ wie oben definiert sind; R₃ wie vorstehend definiert ist; A' eine Bindung zwischen den beiden, R'₁ und R'₂ tragenden Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe
darstellt, wobei R'₄ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH₂)n'₁R'₅ darstellt, wobei n'₁ und R'₅ wie oben definiert sind, wobei die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung mit dem einen oder dem anderen der die Substituenten R'₁ und R'₂ tragenden Kohlenstoffatome darstellt; n wie zuvor definiert ist; HZ eine Gruppe HO-(CH₂)n"-, HNR'₈-(CH₂)_n"- oder HNR'₈-O- darstellt, wobei n" wie vorstehend definiert ist und R'₈ ein Wasserstoffatom, einen geschützten OH-Rest, R', OR', einen Rest Y' oder OY', wobei Y' ausgewählt wird aus den Gruppen COH, COR', COOR', CONH₂, CONHR', geschütztes CONHOH, CONHSO₂R', geschütztes CH₂COOH, CH₂COOR', geschütztes CH₂CONHOH, CH₂CONHCN, mit R' substituiertes CH₂-Tetrazol, CH₂SO₂R', CH₂PO(OR')₂, geschütztes CH₂SO₃, geschütztes CH₂PO(OR')OH, geschütztes CH₂PO(R')OH, geschütztes CH2PO(OH)₂, einen Rest Y'₁ oder OY'₁, wobei Y'₁ ausgewählt wird aus den Gruppen SO₂R', SO₂NHCOH, SO₂NHCOR', SO₂NHCOOR', SO₂NHCONH₂, SO₂NHCONHR' und geschütztes SO₃H, einen Rest Y'₂ oder OY'₂, wobei Y'₂ eine geschützte PO(OH)₂-, eine geschützte PO(OH)(OR')-, eine geschützte PO(OH)R'- oder eine PO(OR')₂-Gruppe darstellt, oder einen Rest Y'₃, wobei Y'₃ ausgewählt wird aus den Gruppen geschütztes Tetrazol, mit dem Rest R' substituiertes Tetrazol, geschütztes NH- oder NR'-Tetrazol, mit dem Rest R' substituiertes NH- oder NR'-Tetrazol, NHSO₂R' und NR'SO₂R' darstellt, wobei R' wie oben definiert ist; mit einem Carbonylierungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, reagieren lässt in Hinblick darauf, ein Zwischenprodukt der Formel:
zu erhalten, in welcher: R'₁, R'₂, R₃, A' und n die gleichen Bedeutungen wie oben haben und entweder X₁ ein Wasserstoffatom ist und X₂ eine Gruppe -Z-CO-X₃ darstellt, wobei X₃ den Rest des Carbonylierungsmittels darstellt, oder X₂ eine Gruppe -ZH ist und X₁ eine Gruppe CO-X₃ darstellt, wobei X₃ wie oben definiert ist;
b) einen Schritt, in dem man das vorstehend erhaltene Zwischenprodukt in Anwesenheit einer Base cyclisiert; und dadurch dass:
c) gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in einer geeigneten Reihenfolge dem Schritt a) vorausgehen und/oder dem Schritt b) folgen: – Schützen der reaktiven Gruppen, – Schutzgruppenentfernung (Entschützen) von den reaktiven Gruppen, – Veresterung, – Verseifung, – Sulfatisierung, – Phosphatisierung, – Amidifizierung, – Acylierung, – Sulfonylierung, – Alkylierung, – Einführen einer Doppelbindung, – Bildung einer Harnstoffgruppe, – Einführen einer Tetrazol-Gruppe, – Reduktion von Carbonsäuren, – Dehydratisierung eines Amids zum Nitril, – Salzbildung, – Ionenaustausch, – Aufspaltung oder Auftrennung von Diastereomeren, – Oxidation von Sulfid zum Sulfoxid und/oder Sulfon.

Als Carbonylierungsmittel kann man ein Reagens, wie Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, ein Arylchlorformiat, wie Phenyl- oder p-Nitrophenylchlorformiat, ein Aralkylchlorformiat, wie Benzylchlorformiat, ein Alkyl- oder Alkenylchlorformiat, wie Methyl- oder Allylchlorformiat, ein Alkyldicarbonat, wie tert.-Butyldicarbonat, Carbonyldiimidazol und deren Mischungen einsetzen.
Die Umsetzung findet vorzugsweise in Anwesenheit einer Base oder einer Mischung von Basen, die die gebildete Säure neutralisiert, statt. Sie kann insbesondere ein Amin, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, sein. Man kann gleichwohl ebenfalls so vorgehen, indem das Ausgangsprodukt der Formel II als Base eingesetzt wird. Man setzt davon dann einen Überschuss ein. Dies wird in dem experimentellen Abschnitt veranschaulicht.
Das Produkt der Formel II wird gegebenenfalls in Form eines Salzes mit einer Säure, beispielsweise eines Hydrochlorids oder eines Trifluoracetats, eingesetzt.
Als Base in Schritt b) kann man gleichfalls die Amine oder ferner die Hydride, die Alkoholate, die Amide oder Carbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen einsetzen.
Die Amine können beispielsweise aus der obigen Liste ausgewählt werden.
Als Hydrid kann man insbesondere Natrium- oder Kaliumhydrid einsetzen.
Als Alkalimetallalkoholat setzt man vorzugsweise Kalium-tert.-butylat ein.
Als Alkalimetallamid kann man insbesondere Lithium-bis(trimethylsilyl)amid einsetzen.
Als Carbonat kann man insbesondere Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat einsetzen.
Das Zwischenprodukt der Formel III kann gegebenenfalls in Form eines Salzes mit einer Säure, welches während der Carbonylierungsreaktion erzeugt wird, und insbesondere eines Hydrochlorids, erhalten werden. Es wird dann in der Cyclisierungsreaktion in dieser Form eingesetzt.
Die Cyclisierung kann gegebenenfalls ohne Isolierung des Zwischenprodukts der Formel III ausgeführt werden.
Die im Rahmen von Schritt c) erwähnten Reaktionen sind allgemein klassische Reaktionen, welche dem Fachmann wohlbekannt sind.
Die reaktiven Funktionen, die man passenderweise gegebenenfalls schützt, sind die Carbonsäure-, Amin-, Amid-, Hydroxy- und Hydroxylamin-Funktionen.
Das Schützen der Säurefunktion erfolgt insbesondere in Form von Alkyl-, Alkyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder -p-Nitrobenzylestern.
Die Schutzgruppenentfernung bzw. das Entschützen erfolgt durch Verseifung, saure Hydrolyse, Hydrogenolyse oder ferner Spaltung mit Hilfe von löslichen Palladium(0)-Komplexen.
Beispiele für diese Schutz- und Schutzgruppenentfernungsmaßnahmen werden nachfolgend im experimentellen Abschnitt angegeben.
Das Schützen der Amine und Amide erfolgt insbesondere in Form von benzylierten Derivaten, in Form von Carbamaten, insbesondere von Allyl-, Benzyl-, Phenyl- oder tert.-Butylcarbamaten, oder ferner in Form von silylierten Derivaten, wie den tert.-Butyldimethyl-, Trimethyl-, Triphenyl- oder ferner Diphenyl-tert.-butylsilyl-Derivaten.
Die Schutzgruppenentfernung bzw. das Entschützen erfolgt je nach der Natur der Schutzgruppe durch Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak, durch Hydrogenolyse oder mit Hilfe von löslichen Palladium(0)-Komplexen, durch die Wirkung einer Säure oder durch Wirkung von Tetrabutylammoniumfluorid.
Beispiele werden nachfolgend in dem experimentellen Abschnitt angegeben.
Das Schützen der Hydroxylamine erfolgt insbesondere in Form von Benzyl- oder Allylethern.
Das Spalten der Ether erfolgt durch Hydrogenolyse oder mit Hilfe von löslichen Palladium(0)-Komplexen.
Eine Veranschaulichung wird weiter unten in dem experimentellen Abschnitt angegeben.
Das Schützen der Alkohole erfolgt auf klassische Weise in Form von Ethern, Estern oder Carbonaten. Die Ether können Alkyl- oder Alkoxyalkylether, vorzugsweise Methyl- oder Methoxyethoxymethylether, Arylether oder vorzugsweise Aralkylether, beispielsweise Benzylether, oder silylierte Ether, beispielsweise die weiter oben aufgeführten silylierten Derivate, sein. Die Ester können ein beliebiger spaltbarer Ester, der den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt ist, und vorzugsweise das Acetat, Propionat oder Benzoat oder p-Nitrobenzoat sein. Die Carbonate können beispielsweise Methyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, Benzyl- oder p-Nitrobenzylcarbonate sein.
Die Schutzgruppenentfernung erfolgt durch die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannten Mittel, insbesondere die Verseifung, die Hydrogenolyse, die Spaltung durch lösliche Komplexe von Palladium(0), die Hydrolyse in saurem Medium oder ferner, für die silylierten Derivate, die Behandlung durch Tetrabutylammoniumfluorid.
Beispiele werden in dem experimentellen Abschnitt angegeben.
Die Sulfatisierungsreaktion erfolgt durch Einwirkung der SO₃-Amin-Komplexe, wie SO₃-Pyridin oder SO₃-Dimethylformamid, indem man in Pyridin arbeitet, wobei das gebildete Salz, beispielsweise das Pyridinsalz, dann beispielsweise durch ein Salz eines anderen Amins, einer quartären Ammoniumverbindung oder eines Alkalimetalls ausgetauscht werden kann. Beispiele werden in dem experimentellen Abschnitt angegeben.
Die Phosphatisierungsreaktion erfolgt beispielsweise durch Einwirkung eines Chlorphosphats, wie Dimethyl-, Dibenzyl- oder Diphenylchlorphosphat.
Die Amidifizierungsreaktion erfolgt ausgehend von der Carbonsäure mit Hilfe eines Aktivierungsmittels, wie Alkylchlorformiat oder EDCI, durch Einwirkung von Ammoniak oder einem geeigneten Amin oder von deren Salzen mit Säuren. Beispiele werden nachfolgend in dem experimentellen Abschnitt angegeben.
Die Acylierungs- und Sulfonylierungsreaktionen erfolgen an den Hydroxyharnstoffen durch Einwirkung eines geeigneten Halogenids oder Anhydrids einer Carbonsäure bzw. eines geeigneten Sulfonsäurehalogenids. Mehrere Beispiele werden nachfolgend in dem experimentellen Abschnitt angegeben.
Die Alkylierungsreaktion erfolgt durch Einwirkung eines Alkylhalogenids oder substituierten Alkylhalogenids auf die hydroxylierten Derivate, insbesondere durch einen freien oder veresterten Carboxyrest. Veranschaulichungen werden nachfolgend in dem experimentellen Abschnitt angegeben.
Die etwaige abschließende Einführung einer Doppelbindung, welche sich dann vorzugsweise zwischen den R₄ und R₁ tragenden Kohlenstoffatomen befindet, erfolgt durch Einwirkung eines halogenierten Derivats von Selen, dann Oxidation gemäß Verfahren, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind. Ein Beispiel findet sich nachfolgend in dem experimentellen Abschnitt.
Die Bildung einer Harnstoffgruppe, welche den Substituenten R₈ betrifft, erfolgt vorzugsweise durch Einwirkung eines geeigneten Isocyanats auf das freie NH. Ein Beispiel findet sich nachfolgend in dem experimentellen Abschnitt.
Die Einführung einer Tetrazolgruppe erfolgt durch Reaktion eines halogenierten, vorzugsweise fluorierten Derivats des geschützten oder substituierten Tetrazols. Die Schutzgruppenentfernung kann durch Hydrogenolyse erfolgen.
Die Reduktion von Säuren zu Alkoholen kann durch Einwirkung eines Borans oder über ein gemischtes Anhydrid-Zwischenprodukt, durch Einwirkung eines Alkalimetallborhydrids erfolgen. Das gemischte Anhydrid wird beispielsweise mit Hilfe eines Alkylchlorformiats hergestellt. Im experimentellen Teil wird eine Veranschaulichung dafür bereitgestellt.
Unter den Carbonylierungs- und Cyclisierungsbedingungen kann die Dehydratisierung eines Amids zu einem Nitril eintreten.
Die Oxidation der Sulfide zu Sulfoxiden und/oder Sulfonen kann durch Einwirkung einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthalsäure, oder eines jeglichen anderen Reagens, welches dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, erfolgen.
Die Salzbildung durch Säuren wird gegebenenfalls durch Zugabe einer Säure in löslicher Phase zu der Verbindung ausgeführt. Die Salzbildung durch Basen kann entweder die Verbindungen, welche eine saure Funktion, insbesondere eine Carboxyfunktion umfassen, oder jene, welche eine Sulfooxy-Funktion oder eine Funktion, die von Phosphorsäure abgeleitet ist, umfassen, oder jene, die einen Heterocyclus mit saurem Charakter umfassen, betreffen. In dem ersten Fall verfährt man durch Zugabe einer geeigneten Base wie jenen, die zuvor aufgeführt worden sind. In dem zweiten Fall erhält man während der Einwirkung des SO₃-Pyridin-Komplexes direkt das Pyridiniumsalz und man erhält die anderen Salze ausgehend von diesem Pyridiniumsalz. In dem einen oder anderen Falle kann man ferner durch Ionenaustausch an einem Harz vorgehen. Beispiele von Salzbildungen sind nachfolgend in dem experimentellen Abschnitt aufgeführt.
Die Trennung der Enantiomere und Diastereomere kann gemäß den Techniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, insbesondere die Chromatographie, erfolgen.
Außer über die zuvor beschriebenen Verfahren können Verbindungen der Formel (I) selbstverständlich durch Verfahren erhalten werden, welche zu Beginn eine Verbindung der Formel (II) einsetzen, in welcher R'₁, A', R'₂, R₃ und HZ die Werte sind, die direkt (ohne Umwandlung) zu jenen der Verbindungen, die man herzustellen wünscht, führen. Gegebenenfalls werden jene von diesen Werten, die reaktive Funktionen umfassen, wie sie weiter oben erwähnt wurden, dann geschützt, wobei die Schutzgruppenentfernung am Ende des Cyclisierungsschritts b oder zu einem jeglichen anderen geeigneten Zeitpunkt während der Synthese erfolgt. Die Schutz- und die Schutzgruppenentfernungsvorgänge werden dann ausgeführt, wie oben beschrieben.
Solche Methoden werden nachfolgend in dem experimentellen Abschnitt aufgeführt.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) weisen eine sehr gute antibiotische Aktivität gegenüber den gram(+) Bakterien, wie den Staphylokokken, auf. Ihre Wirksamkeit gegenüber den gram(–) Bakterien, insbesondere auf die koliformen Bakterien, ist besonders bemerkenswert.
Diese Eigenschaften machen die Produkte wie auch deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen besonders geeignet, um als Arzneimittel eingesetzt zu werden bei der Behandlung von Erkrankungen aufgrund von empfindlichen Keimen und insbesondere bei derjenigen von Staphylokokkeninfektionen, wie Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokkeninfektionen des Gesichts oder der Haut, Pyodermitiden, septischen oder eiternden Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipelen, primitiven akuten oder post-grippalen Staphylokokkeninfektionen, Bronchopneumonien, pulmonalen Vereiterungen.
Diese Produkte können gleichfalls als Arzneimittel bei der Behandlung von Kolibazillosen und damit verbundenen Infektionen, bei den Infektionen durch Proteus, Klebsiellen und Salmonellen und bei anderen Erkrankungen, die durch gram(–) Bakterien hervorgerufen werden, eingesetzt werden.
Die Erfindung hat dementsprechend gleichfalls die Produkte der Formel (I), wie oben definiert, sowie deren Salze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen als Arzneimittel und insbesondere als antibiotisch wirksame Arzneimittel zum Gegenstand.
Die Erfindung hat insbesondere die Produkte der Formel (I), wie oben beschrieben, in denen n gleich 1 ist, sowie jene, in denen A eine Gruppe
wie weiter oben definiert, darstellt, und insbesondere jene, in denen R₄ ein Wasserstoffatom ist, als Arzneimittel zum Gegenstand.
Die Erfindung hat insbesondere die Produkte der Formel (I), in denen X eine zweiwertige Grupierung -CO-B darstellt, in welcher B eine Gruppe -NR₈-(CH₂)_n" darstellt, wie weiter oben defi niert, und insbesondere unter diesen jene, in denen R₈ eine Gruppe Y₁ oder OY₁ darstellt, in welcher Y₁ wie weiter oben definiert ist, als Arzneimittel zum Gegenstand.
Unter den Verbindungen der Formel (I) hat die Erfindung als Arzneimittel insbesondere die Verbindungen zum Gegenstand, deren Namen folgen:

– trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-2-carboxamid und dessen Salze mit Basen, insbesondere Natrium,
– trans-7-Oxo-N-(phenylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-2-carboxamid und dessen Salze mit Basen, insbesondere Natrium,
– trans-7-Oxo-N-(4-pyridinylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-2-carboxamid und dessen Salze mit Basen, insbesondere Natrium,
– trans-7-Oxo-N-(3-pyridinylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-2-carboxamid und dessen Salze mit Basen, insbesondere Natrium,
– trans-7-Oxo-N-(2-amino-2-oxoethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-2-carboxamid und dessen Salze mit Basen, insbesondere Natrium,
– trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-2-(phenylmethyl)carboxylat.

Die Erfindung hat auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie oben definiert, umfassen, zum Gegenstand.
Diese Zusammensetzungen können auf bukkalem, rektalem, parenteralem, insbesondere intramuskulärem Wege oder auf lokalem Wege durch topisches Auftragen auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, welche in der Humanmedizin geläufig verwendet werden, wie beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulate, Zäpfchen, injizierbare Zubereitungen, Pommaden, Cremes, Gele; sie werden gemäß den üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können in bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise eingesetzte Trägermaterialien/Vehikel, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nicht-wässrige Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, paraffinische Derivate, Glykole, verschiedene Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel, eingearbeitet werden
Diese Zusammensetzungen können insbesondere in Form eines Pulvers vorliegen, welches dafür bestimmt ist, unmittelbar zuvor in einem geeigneten Träger oder Vehikel, beispielsweise apyrogenem sterilem Wasser, gelöst zu werden.
Die verabreichte Dosis variiert je nach behandelter Erkrankung, dem fraglichen Patienten, dem Verabreichungsweg und dem in Betracht gezogenen Produkt. Sie kann beispielsweise beim Menschen bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt zwischen 0,250 g und 10 g pro Tag auf oralem Wege oder ferner zwischen 0,25 g und 10 g pro Tag auf intramuskulärem oder intravenösem Wege liegen
Die Produkte der Formel (I) können gleichfalls als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente eingesetzt werden.
Die Erfindung hat schließlich die Produkte der Formel (III), wie zuvor definiert, wie auch deren Salze mit Säuren und insbesondere deren Hydrochloride als neue industrielle Produkte und insbesondere als intermediäre Produkte oder Zwischenprodukte, welche für die Herstelluntg der Produkte der Formel (I) erforderlich sind, zum Gegenstand.
Die Produkte der Formel (II) sind bekannt oder können gemäß Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden. Nachfolgend werden in dem experimentellen Abschnitt Literaturreferenzen wie auch Herstellungsverfahren bereitgestellt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne gleichwohl ihren Umfang einzuschränken.
Beispiele
In den folgenden Beispielen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:

DEAD: Diethylazodicarboxylat
TEA: Triethylamin
DMAP: 4-Dimethylaminopyridin
EDCI: 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
THF: Tetrahydrofuran
AIBN: 2,2'-Azobisisobutyronitril
M: Molare Molekülmasse
MS: Massenspektrometrie
EI: Elektronenstoß
SIMS: "secondary ion mass spectrometry" (Sekundärionenmassenspektrometrie)
FAB: "fast atom bombardement" (Bombardement mit schnellen Atomstrahlen)

Beispiel 1
Cis-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-4-(diphenylmethyl)propanoat
Man mischt 3,16 g (10,6 mmol) Hydrochlorid von 3-Oxo-1-(phenylmethyl)-4-piperidinpropansäure (M = 297,7 g) (beschrieben in der japanischen Patentanmeldung J54098-772) mit 100 ml Ethanol und man kühlt auf 10°C ab. Unter einem Stickstoffstrom setzt man in 15 min 1,84 g NaBH₄ zu, wobei die Temperatur zwischen 8 und 13°C gehalten wird. Man lässt die Temperatur bis auf Umgebungstemperatur ansteigen und man kontaktiert 1 h 30 min. Man setzt weitere 380 mg NaBH₄ zu und man lässt die ganze Nacht bei Umgebungstemperatur reagieren.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck, man nimmt in 50 ml Wasser auf und man ändert den pH mittels konzentrierter Salzsäure von 10 auf 2. Man verdampft erneut unter verringertem Druck. Der feste Rückstand (ungefähr 10,8 g) wird zweimal mit 100 ml Ethanol gewaschen, dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck verdampft.
Man erhält so 3,10 g Hydrochlorid von 3-Hydroxy-1-(phenylmethyl)-4-piperidinpropansäure (M = 299,7 g), was einer Ausbeute von 97% entspricht.
Man verdünnt die 3,10 g (10,3 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 100 ml Ethanol, dann setzt man dies zu 900 mg vorhydriertem und in 30 ml Ethanol vorgelegtem 10 Gew.-%igem Pd/C zu.
Man belässt eine ganze Nacht unter Wasserstoffatmosphäre bei normalem Druck, dann entfernt man den Katalysator durch Filtration und das Ethanol durch Verdampfung unter verringertem Druck.
Man erhält 1,90 Hydrochlorid von Trans-3-hydroxy-4-piperidinpropansäure (M = 209,6 g), was einer Ausbeute von 88% entspricht.
Man mischt 1,79 g (8,54 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung mit 20 ml Ethanol und 20 ml Wasser.
Man setzt dann konzentrierte Natronlauge zu, bis der pH ungefähr 8,5 beträgt.
Dann setzt man 1 ml Allylchlorformiat und konzentrierte Natronlauge derart, dass der pH zwischen 8 und 9 gehalten wird, zu.
Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat extrahiert, dann wird die wässrige Phase durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis auf pH 2 angesäuert und erneut mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung und Verdampfung des Lösemittels unter verringertem Druck erhält man 1,69 g Rohprodukt, welches man in einer Mischung von Dichlormethan und Ethanol wieder aufnimmt, dann filtriert man und man verdampft erneut das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 1,40 g trans-3-Hydroxy-1-[(2-propenyloxy)carbonyl]-4-piperidinpropansäure (M = 257 g), was einer Ausbeute von 60% entspricht.
Man löst 3,24 g (12,6 mmol) der obigen Hydroxysäure und 6,4 g Triphenylphosphin in 60 ml THF bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre. Man setzt dann 2,5 ml DEAD zu und nach 15 min dampft man die Reaktionsmischung unter verringertem Druck ein, um 12 g Rohprodukt zu erhalten. Man reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter fortschreitender Elution durch eine 9/1-, 8/2-, 7/3-Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat, um die cis- und trans-Lactone zu trennen.
Man erhält so 2,72 g cis-Lacton in einer Mischung mit reduziertem DEAD und Phosphinoxid.
Dieses Produkt wird in 10 ml DME erneut in Lösung gebracht und man setzt 8 ml einer 1 N NaOH-Lösung zu. Nach 1 h Kontakt wird die Reaktionsmischung zweimal mit Ethylacetat extrahiert, dann durch 2 N HCl bis auf pH 2 angesäuert und erneut durch Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung und Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck erhält man 1,07 g Hydroxysäure.
1,0 g rohe Hydroxysäure wird in einer Mischung aus 5 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol gelöst, dann durch einen Überschuss von Diphenyldiazomethan in Dichlormethan bis zum Ver schwinden des Ausgangsprodukts behandelt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft und das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt, wodurch 1,39 g cis-3-Hydroxy-1-[(2-propenyloxy)carbonyl]-4-piperidin-(diphenylmethyl)propanoat (M = 423 g) erhalten wird, was einer Gesamtausbeute von 26% entspricht.
Man löst dann unter Stickstoffatmosphäre 1,2 g (2,83 mmol) des zuvor erhaltenen Produkts in 23 ml Dichlormethan. Man setzt dann 390 μl Essigsäure, dann 860 μl Bu₃SnH und 70 mg Pd(PPh₃)₄.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck, wodurch 3,82 g Rohprodukt erhalten werden, das man mit Petrolether wäscht. Man erhält 1,27 g Produkt, welches man mit Dichlormethan, dann mit einer 95/5-, dann 90/10-Mischung von Dichlormethan und Methanol durch Siliciumdioxid filtriert. Man erhält so 0,87 g cis-3-Hydroxy-4-piperidin-(diphenylmethyl)propanoat (M = 339 g), was einer Ausbeute von 77% entspricht.
Man löst 400 mg (1,00 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 25 ml Dichlormethan, man setzt 80 μl Diphosgen (Cl₃COCOCl), 336 μl TEA, 144 mg DMAP zu.
Man lässt bei Umgebungstemperatur 5 h 30 reagieren, dann verdünnt man mit Dichlormethan. Man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit einer Natriumphosphat-Pufferlösung von pH 7, man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält so 380 mg Rohprodukt.
Man reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid, indem mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat mit 0,1 % Wasser eluiert wird.
Man erhält 184 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung (M = 365,43 g), was einer Ausbeute von 50% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,60 bis 1,88 (m): NCH₂-CH₂-CH; 2,48 (m): CH₂-CH₂-CO; 2,78 (d) – 2,90 (m) – 3,33 bis 3,47 (m): CH₂-N-CH₂; 4,50 (d): CHO-CH₂; 6,89 (s): CO₂CH(C₆H₅)₂; 7,33 (m): (C₆H₅)₂.
IR CHCl₃): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 cm^–1
MS (positives Elektrospray) m/z: [M]⁺ = 365
Beispiel 1bis
Cis-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-4-propansäure
176 mg (0,482 mmol) des zuvor erhaltenen Produkts werden in 10 ml Aceton gelöst. Man setzt 90 mg 10 Gew.-%-iges Pd/C zu.
Man lässt unter Wasserstoffatmosphäre bei normalem Druck 3 h reagieren. Man setzt dann erneut 25 mg Katalysator zu und man lässt die Reaktion 1 h 15 fortschreiten.
Man filtriert den Katalysator ab, dann verdampft man das Lösemittel unter verringerten Druck, wodurch 146 mg Produkt erhalten werden.
Man setzt erneut in 10 ml Aceton mit 35 mg 10 Gew.-%-igem Pd/C unter Wasserstoffatmosphäre um und man lässt die Reaktion 1 h sich vollenden.
Der Katalysator wird dann durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft. Man erhält 137 mg Rohprodukt, das man in einer Mischung von Ethylether und Petrolether kristallisiert. Man erhält so 75 mg des gesuchten Produkts (M = 199 g), was einer Ausbeute von 78% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,30 bis 1,63 und 1,88 (m): NCH₂-CH₂-CH; 2,25 (t): CH₂CH₂-CO; 3,06 (m) und 3,38 (m): CH₂-N-CH₂; 4,65 (d): C-CHO-CH₂; 12,08 (s): mobiles H.
IR (Nujol): 1785, 1717 cm^–1
MS (FAB) m/z: [M+H]⁺ = 200; 159
Beispiel 2
Trans-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-4-(diphenylmethyl)acetat
Man mischt unter inerter Atmosphäre 94 mg (0,259 mmol) der Verbindung Hydrochlorid von trans-3-Hydroxy-4-piperidin-(diphenylmethyl)acetat (M = 361,87 g) (beschrieben in Eur. J. Med. Chem. – Chim. Ther – 1982 – 17(6)531–5) und 7 ml Dichlormethan.
Man kühlt mittels eines Eisbads und man spritzt 19 μl Diphosgen ein. Man bewegt 25 min, dann spritzt man 72 μl TEA ein. Man bewegt bei Umgebungstemperatur 30 min und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man nimmt dann in 7 ml Toluol auf.
Man setzt 36 μl TEA, dann 31 mg DMAP zu.
Man erwärmt 15 min bei 100°C, dann lässt man wieder auf Raumtemperatur kommen. Man wäscht dann zweimal mit 4 ml 10%-iger Weinsäure in Wasser, dann mit 4 ml Wasser, welches mit Natriumchlorid gesättigt ist.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, man filtriert und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält 78 ml eines Öls, welches man einer Chromatographie an Siliciumdioxid mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat als Elutionsmittel unterzieht.
Man erhält so 35,7 mg der erwarteten Verbindung (M = 351,405 g) in Form von weißen Kristallen, was einer Ausbeute von 39% entspricht.
Beispiel 2bis
Trans-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-4-essigsäure
Man mischt unter inerter Atmosphäre 38,7 mg (0,110 mmol) des in Beispiel 2 erhaltenen Produkts sowie 2 ml Aceton und 38 mg 10 Gew.-%-igen Pd/C-Katalysator.
Man setzt unter Wasserstoffatmosphäre bei normalem Druck.
Man lässt 45 min reagieren, dann entfernt man den Katalysator durch Filtration und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 32,6 mg Rohprodukt.
Man kristallisiert in Ethylether um, wodurch 14,2 mg weiße Kristalle der erwarteten Verbindung erhalten werden (C₈H₁₀NO₄ – M = 185,181 g), was einer Ausbeute von 69% entspricht.
Beispiel 3
Cis-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-4-(diphenylmethyl)acetat
Man mischt 1,5 g (5,78 mmol) trans-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-3-hydroxy-4-piperidinessigsäure (beschrieben in Eur. J. Med. Chem. – Chim. Ther – 1982 – 17(6)531–5), 7 ml Dichlormethan, 3,03 g Triphenylphosphin und 22 ml Tetrahydrofuran.
Man setzt eine Lösung von 0,91 ml DEAD in 2,5 ml Tetrahydrofuran zu. Man lässt 3 h 20 reagieren, dann setzt man 8,7 ml 1 N Natronlauge zu und man bewegt 1 h 15.
Man extrahiert die Reaktionsmischung zweimal mit Ethylacetat, dann stellt man mit 2 N Salzsäure auf pH 2 ein. Man extrahiert dann dreimal mit Ethylacetat.
Man vereinigt die organischen Phasen und man wäscht mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, dann trocknet man über Magnesiumsulfat, man filtriert und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 1,37 g weiße Kristalle von (3a.alpha.,7a.alpha.)-Hexahydro-2-oxo-furo[2,3-c]pyridin-6(2H)-(1,1-dimethylethyl)carboxylat (C₁₂H₂₁NO₅ – M=259.304 g), was einer Ausbeute von 91 % entspricht.
Man mischt unter inerter Atmosphäre 1,37 g (5,28 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung und 32 ml Dichlormethan.
Man setzt einen Überschuss einer Diphenyldiazomethan-Lösung in Dichlormethan bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts zu.
Man verdampft dann das Lösemittel unter verringertem Druck und man erhält so 2,81 g Rohprodukt, welches man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Dichlormethan, dann einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat als Elutionsmittel reinigt.
Man erhält 2,00 g weiße Kristalle von cis-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-3-hydroxy-4-piperidin-(diphenylmethyl)acetat, (M = 425,528 g), was einer Ausbeute von 89% entspricht.
Man füllt 0,6 g (1,41 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung und 1,93 ml einer Chlorwasserstofflösung in Methanol mit einer Konzentration von 7,3 mol/l ein.
Man bewegt bei Umgebungstemperatur und nach 15 min setzt man 1 ml Dichlormethan zu.
Nach weiteren 15 min dampft man das Reaktionsmedium unter verringertem Druck ein.
Man setzt wieder Dichlormethan zu, dann verdampft man erneut. Man wiederholt diesen Vorgang mehrere Male.
Man kristallisiert das Produkt dann in Ethylether.
Man erhält so 0,44 g Hydrochlorid von cis-3-Hydroxy-4-piperidin-(diphenylmethyl)acetat mit der Summenformel C₂₀H₂₃NO₃,HCl(M = 361,871 g), was einer Ausbeute von 86% entspricht.
Diese Reaktion führt gleichfalls zu der Bildung von variablen Mengen von Lactonhydrochlorid von (3a.alpha.,7a.alpha.)-Hexahydro-furo[2,3-c]pyridin-2(3H)-on, (M = 177,6 g).
Man mischt unter inerter Atmosphäre 0,28 g (0,77 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung C₂₀H₂₃NO₃,HCl und 19 ml Dichlormethan.
Man setzt bei 0°C 60 μl Diphosgen zu und man bewegt. Nach 25 min setzt man 0,32 ml TEA zu. Man setzt dann 94 mg DMAP zu und man lässt erneut auf Raumtemperatur kommen.
Man bewegt 4 h 15 min, dann wäscht man nacheinander mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser, welches mit Natriumchlorid gesättigt ist.
Man trocknet dann über Magnesiumsulfat, man filtriert und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 0,265 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₁H₂₁NO₄ (M = 351,405 g), was einer Ausbeute von 98% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,82 (m): NCH₂-CH₂; 2,30 bis 2,70 (m): CO-CH₂-CH; 2,93 (d) – 2,99 (dt) und 3,45 (m): CH₂-N-CH₂; 4,60 (d): CH-CHO-CH₂; 6,87 (s): CO₂CH(C₆H₅)₂; 7,10 bis 7,35 (m): (C₆H₅)₂.
IR (CHCl₃): 1786, 1734; 1600, 1587, 1496 cm^–1
MS (SIMS m/z: [M+Na]⁺ = 374⁺.
Beispiel 3bis
Cis-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-4-essigsäure
Man mischt 55 mg (0,156 mmol) des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts, 3 ml Ethylacetat und 55 mg 10 Gew.-%-igen Pd/C-Katalysator.
Man setzt unter Wasserstoffatmosphäre bei normalem Druck.
Man lässt 1 h 30 reagieren, dann filtriert man dann den Katalysator ab und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 38 mg Rohprodukt, das man in einer Mischung von Pentan und Ethylether kristallisiert.
Man sammelt auf diese Weise 16 mg weiße Kristalle der erwarteten Verbindung (M = 185,181 g), was einer Ausbeute von 55% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,63 bis 1,86 (m) und 1,91 (m): NCH₂-CH₂; 2,27 bis 2,49 (m) und 2,54 (dd): CO-CH₂-CH; 2,98 (d) und 3,54 (d):: CH₂-N-CH₂-CH₂; 3,04 (dt) und 3,41 (dd): CH₂-N-CH₂-CH₂; 4,71 (d): CH-CHO-CH₂.
IR (Nujol): 1784, 1734, 1686 cm^–1
MS (SIMS) m/z: [M+H]⁺ = 186⁺, 167⁺.
Beispiel 3ter
Cis-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-4-methylacetat
Man löst dann 78 mg (0,421 mmol) der in Beispiel 3bis erhaltenen Verbindung in 1 ml Dichlormethan.
Man setzt tropfenweise einen Überschuss von Diazomethan zu, bis eine gelbe Färbung bestehen bleibt, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 80 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man erhält so 8,2 mg der erwarteten Verbindung (M = 199,208 g), was einer Ausbeute von 10% entspricht.
Beispiel 4
Cis-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-4-acetonitril
Man löst 67 mg (0,38 mmol) Hydrochlorid von (3a.alpha.,7a.alpha.)-Hexahydro-furo[2,3-c]pyridin-2(3H)-on, (M=177,6 g), hergestellt in Beispiel 3, in 1 ml einer Lösung von Ammoniak Methanol mit einer Konzentration von 4,17 mol/l.
Man bewegt 5 h, man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck, dann setzt man erneut 1 ml der Ammoniaklösung in Methanol zu und man lässt die Reaktion 18 h fortfahren.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck und erhält so 79 mg cis-3-Hydroxy-4-piperidinacetamid mit der Summenformel C7H14O2N2 (M = 158 g).
Man mischt unter inerter Atmosphäre 75 mg der oben erhaltenen Verbindung in Lösung in 9 ml Dichlormethan.
Man kühlt durch ein Eisbad ab und man setzt 30 μl Diphosgen zu.
Man hält 40 min bei 0–5°C, dann setzt man 0,16 ml TEA und 5 min danach 46 mg DMAP zu.
Man bewegt 4 h bei Umgebungstemperatur.
Man wäscht zweimal mit 2 ml 10%-iger Weinsäure in Wasser, dann mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung.
Man trocknet über MgSO₄, man filtriert, man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält so 35 mg Rohprodukt, das man in einer 30/70-Mischung von Ethylacetat und Dichlormethan wieder aufnimmt. Man filtriert die Verunreinigungen ab und man dampft das Filtrat unter verringertem Druck ein.
Man erhält so 23 mg der erwarteten Verbindung (M = 166,18 g) in Form eines Öls, was einer Ausbeute von ungefähr 26% entspricht.
IR (Nujol): 2241, 1777 cm^–1
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 166, 137, 82, 55, 42.
Beispiel 5
3-Benzoyl-1,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-on
Man mischt unter inerter Atmosphäre 1,01 g (5,43 mmol) 3-Amino-1-pyrrolidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat (M = 186,25 g) (beschrieben in der Patentanmeldung WO 9801426) und 10 ml Dichlormethan, man kühlt die Lösung auf 0°C ab, dann setzt man tropfenweise 0,76 ml TEA zu.
Man bewegt 15 min, indem die Temperatur bei 0°C gehalten wird, dann setzt man 0,63 ml Benzoylchlorid zu.
Man lässt wieder auf Umgebungstemperatur kommen, dann verdünnt man durch Zugabe von 10 ml Dichlormethan.
Man wäscht dann mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit 10 ml Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, man filtriert und man entfernt das Dichlormethan durch Verdampfen unter verringertem Druck.
Man erhält so 1,30 g 3-(Benzoylamino)-1-pyrrolidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat (M = 292,36 g) in Form eines gelben Öls. Die entsprechende Ausbeute beträgt 82%.
Man mischt 1,30 g (4,46 mmol) dieser Verbindung mit 10 ml Methanol.
Man kühlt die Lösung auf 0°C ab, dann setzt man nach und nach 6,12 ml einer Chlorwasserstofflösung in Methanol mit einer Konzentration von 7,3 mol/l zu.
Man verdampft dann das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 1,01 g Hydrochlorid von N-(3-Pyrrolidinyl)benzamid (M = 226,707 g), welches in Form eines dunkelbraunen Öls vorliegt, was einer Ausbeute von nahezu 100% entspricht.
Man mischt unter inerter Atmosphäre 1,01 g (4,46 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung sowie 10 ml Dichlormethan.
Man kühlt auf 0°C ab, dann setzt man tropfenweise 1,36 ml TEA zu.
Man bewegt 15 min, dann setzt man tropfenweise 1,44 ml Diphosgen zu.
Man hält 30 min bei 0°C, dann lässt man wieder auf Umgebungstemperatur kommen.
Man verdünnt dann mit Dichlormethan, man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, man filtriert und man konzentriert durch Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck, wodurch 0,651 g Rohprodukt erhalten wird.
Man reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/Aceton.
Man gewinnt so 0,320 g 3-(Benzoylamino)-1-pyrrolidincarbonsäurechlorid, das kristallisiert. Die entsprechende Ausbeute beträgt 28%.
Man löst dann unter inerter Atmosphäre 0,585 g (2,31 mmol) der vorangegangenen Verbindung in 18 ml Tetrahydrofuran.
Man kühlt die Lösung auf –78°C ab, dann setzt man tropfenweise 2,55 ml einer 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran zu.
Man erhält eine gelbe Lösung, die man 20 min bei –78°C hält, dann rührt man 1 h weiter, indem man die Temperatur ansteigen lässt. Man setzt bei 0°C 350 μl Essigsäure, dann 5 ml Weinsäure in einer 10%-igen Lösung in Wasser zu. Man verdünnt mit Ethylacetat, dann wäscht man mit einer 10%-igen Weinsäurelösung, dann mit einer Phosphatpufferlösung mit pH = 7, dann mit Wasser.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, man filtriert und man konzentriert durch Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck.
Man erhält so 0,351 g Rohprodukt in Form eines gelben Feststoffs.
Man reinigt dieses Rohprodukt durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat.
Man erhält so 0,140 g der erwarteten Verbindung C₁₂H₁₂N₂O₂, (M = 216,24 g) in Form eines weißen Feststoffs, was einer Ausbeute von 28% entspricht.
IR (CHCl₃): 1801, 1775, 1675; 1620, 1603, 1582 cm^–1
MS (positives Elektrospray) m/z: [M]⁺ = 216, 105, 77.
Beispiel 6
Kaliumsalz von trans-6-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-2-oxo-1,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-3-essigsäure
Man mischt 1 g (3,12 mmol – M = 186,25 g) trans-4-Amino-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat (beschrieben in J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016), 10 ml Tetrahydrofuran, 560 μl Allylbromacetat und 660 μl TEA.
Man lässt unter Bewegung bei Umgebungstemperatur 14 h, dann 3 h bei 50°C reagieren.
Man verdünnt dann mit Ethylacetat und man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, man filtriert, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 1,21 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 80/20-Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat reinigt.
Man erhält so 0,99 mg trans-4-[[[(2-Propenyloxy)carbonyl]methyl]amino]-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₁₂H₃₀N₂O₆, (M = 418 g).
Zu 0,99 g (2,36 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung setzt man unter Stickstoffatmosphäre und bei 0°C 6 ml einer 4 M Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zu. Man lässt dann bei Umgebungstemperatur 15 min reagieren.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält ein Rohprodukt, das man in Ethylether kristallisiert, wodurch 0,95 g des Dihydrochlorids von trans-4-[[[(2-Propenyloxy)carbonyl]methyl]amino]-2-pyrrolidin(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₇H₂₃N₂O₄, 2HCl(M = 394 g) erhalten wird.
Man löst 0,5 g dieses Produkts in 20 ml Dichlormethan und man setzt 1,3 ml 2 N Natronlauge und 3 ml Wasser zu. Man lässt absitzen, man extrahiert mit Dichlormethan, man trocknet über Magnesiumsulfat, dann filtriert man und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 339 mg freies Diamin. Die entsprechende Ausbeute beträgt 83%.
Man löst 100 mg (0,314 mmol) des zuvor erhaltenen Diamins bei 0°C und unter Stickstoffatmosphäre in 5 ml Acetonitril.
Es werden 21 μl Diphosgen zugesetzt. Nach 15 min Kontakt wird diese Lösung unter Stickstoffatmosphäre und im Verlauf von 4 h zu einer auf 70°C erwärmten Mischung, welche 38 mg DMAP, 88 μl TEA in 10 ml Acetonitril enthält, hinzugesetzt.
Nach dem Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 1 h erwärmt, dann abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtration und Verdampfen der Lösemittel unter verringertem Druck erhält man 58 mg Rohprodukt. Dieses Produkt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 8/2-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat gereinigt, wodurch 19 mg trans-6-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-2-oxo-1,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-3-(2-propenyl)acetat mit der Summenformel C₁₈H₂₀N₂O₅ (M = 344,57 g) erhalten werden, was einer Ausbeute von 17% entspricht.
Man löst dann 24 mg (0,069 mmol) der vorangehenden Verbindung in 250 μl Dichlormethan. Man setzt 3 mg Pd(PPh₃)₄ unter Stickstoffatmosphäre zu, dann setzt man 150 μl einer 0,5 M Lösung von Kaliumethyl-2-hexanoat in Ethylacetat zu. Nach einigen Minuten bildet sich ein Niederschlag, den man abzentrifugiert und zweimal mit 500 μl Ethylacetat wäscht.
Man erhält 24 mg der erwarteten Verbindung C₁₅H₁₅KN₂O₅ (M = 342 g), was einer quantitativen Ausbeute entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In DMSO bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,83 (ddd) und 2,56: N-CH₂-CHN-CH₂; 2,50 und 2,79 (d): N-CH₂-CHN-CH₂; 3,23 (d) und 3,41 (d): =C-N-CH₂-C=O; 3,62 (ddd): O=C-CHN-CH₂; 4,13 (s): N-CH₂-CHN-CH₂; 5,16 (s); =C-O-CH₂-C₆H₅; 7,38 (m): C₆H₅-CH₂.
MS (positives Elektrospray) m/z: [2MK + H]⁺ = 723, [2MK + Na]⁺ = 707, [MK + K]⁺ = 381, [MK + Na]⁺ = 365; [MK + H]⁺ = 343.
Beispiel 7
Trans-3-Benzoyl-2-oxo-1,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-6-methylcarboxylat
Man mischt unter Stickstoffatmosphäre 0,471 g (1,93 mmol) trans-4-Amino-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-methyl)dicarboxylat (beschrieben in J. Org. Chem. 1991, 56, 3009–3016) und 3,5 ml trockenes Dichlormethan, um dieses zu lösen.
Man kühlt die Lösung auf 0°C ab, dann setzt man tropfenweise 269 μl EA zu.
Man bewegt 15 min, indem bei 0°C gehalten wird, dann setzt man tropfenweise 224 μl Benzoylchlorid zu.
Man lässt dann die Temperatur im Verlauf von 1 h wieder auf 20°C kommen.
Man verdünnt mit 30 ml Dichlormethan, dann wäscht man mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, man filtriert, man konzentriert durch Verdampfen des Dichlormethans unter verringertem Druck auf.
Man erhält so 0,6 g eines gelben Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Einsatz einer 99/1-Mischung von Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel reinigt.
Man erhält so 0,499 g trans-4-(Benzoylamino)-1,2-pyrrolidin(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-methyl)dicarboxylat mit der Summenformel C₁₈H₂₄N₂O₅ (M = 348 g), was einer Ausbeute von 74% entspricht.
Man mischt unter Stickstoffatmosphäre 0,400 g (1,15 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung mit 3 ml Ethylacetat, um die Verbindung zu lösen, dann kühlt man die Lösung auf 0°C ab, man setzt 2,89 ml einer Lösung von 4 mol/l HCl in Ethylacetat zu.
Am Ende von 15 min fährt man 1 h fort, bei Umgebungstemperatur zu bewegen.
Man entfernt dann das Lösemittel durch Verdampfen unter verringertem Druck.
Man erhält so 0,350 g Hydrochlorid von trans-4-(Benzoylamino)-2-pyrrolidin(methyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₃H₁₅N₂O₃, HCl (M = 284,744 g) in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
Man mischt 0,327 g (1,15 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung, welche unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt worden ist, mit 4 ml Dichlormethan.
Man kühlt die Suspension dann auf 0°C ab, dann setzt man 352 μl TEA zu. Man bewegt 15 min bei 0°C, dann setzt man 138 μl Diphosgen zu. Man fährt 5 min bei 0°C fort, zu bewegen, dann lässt man die Reaktionsmischung wieder auf Umgebungstemperatur kommen. Man lässt 30 min weiter reagieren.
Man verdünnt dann mit Dichlormethan und man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser und man trocknet über Magnesiumsulfat.
Man filtriert und man entfernt das Lösemittel durch Verdampfen unter verringertem Druck. Man erhält so 0,360 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Aceton reinigt.
Man erhält so 93,7 mg Hydrochlorid von trans-4-(Benzoylamino)-1-(chlorcarbonyl)-2-pyrrolidin-(methyl)carboxylat (C₁₄H₁₄N₂O₄, HCl (M = 310,74 g), was einer Ausbeute von 26% entspricht.
Man mischt 93,7 mg (0,301 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung unter Stickstoffatmosphäre mit 3 ml Tetrahydrofuran. Man senkt die Temperatur der Lösung auf –78°C ab, dann setzt man tropfenweise 332 μl Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Form einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran zu und man hält das Reaktionsmedium noch 5 min bei –78°C.
Man bewegt 30 min bei Umgebungstemperatur.
Dann kühlt man die Lösung auf 0°C ab und man setzt 55 μl Essigsäure zu. Man setzt 20 ml Ethylacetat und 3 ml eines Phosphatpuffers mit pH = 7,0 zu. Man lässt absitzen, wäscht mit Wasser, man trocknet über Magnesiumsulfat, man filtriert, man konzentriert durch Verdampfen auf. Man erhält so 76 mg eines Schaums, den man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 97/3-Mischung von Dichlormethan/Aceton reinigt.
Man erhält 5 mg der erwarteten reinen Verbindung mit der Summenformel (C₁₄H₁₄N₂O₄, HCl (M = 274,279 g), was einer Ausbeute von 6% entspricht.
IR(CHCl₃): 1805, 1779, 1743, 1669; 1603, 1589, 1486 cm^–1
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 274, 215, 169, 105, 77.
Beispiel 7bis
Trans-3-Benzoyl-2-oxo-1,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-6-(phenylmethyl)carboxylat
Man verfährt auf ähnliche Weise wie jene, die in Beispiel 7 angegeben ist, indem man von 0,92 g trans-4-Amino-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-phenylmethyl)dicarboxylat (beschrieben in J. Org. Chem. 1991, 56, 3009–3016) ausgeht, um die erwartete Verbindung mit einer Gesamtausbeute von 5,4% in 4 Schritten zu erhalten.
Beispiel 8
Trans-2-Oxo-3-(phenylsulfonyl)-1,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-6-(phenylmethyl)carboxylat
Man mischt unter Stickstoffatmosphäre 2,97 g (9,26 mmol) trans-4-Amino-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat (beschrieben in J. Org. Chem. 1991, 56, 3009–3016) mit der Summenformel C₁₇H₂₄N₂O₄ (M = 320,392 g) und setzt 25 ml Dichlormethan zu. Man kühlt auf 5°C ab und man setzt 1,3 ml TEA zu. Man bewegt 10 min und dann setzt man 1,63 g Benzolsulfonylchlorid zu.
Man bewegt 15 min bei 5°C weiter, dann lässt man die Temperatur des Reaktionsmediums über eine Dauer von 45 min wieder auf 20°C ansteigen.
Man verdünnt mittels Dichlormethan, man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Phosphatpuffer bei pH = 7,0, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 4,5 g des Rohprodukts, das man einer Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat unterzieht.
Man gewinnt so 4,06 g trans-4-[(Phenylsulfonyl)amino]-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₂₃H₂₈N₂O₆S (M = 460,552 g), was einer Ausbeute von 95% entspricht.
Man mischt 3,83 g (8,31 mmol) des zuvor erhaltenen Sulfonamids mit 10 ml wasserfreiem Methanol.
Man kühlt die Lösung auf 0°C ab und man setzt bei dieser Temperatur 8,2 ml einer 10 mol/l Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zu.
Man lässt bei 0°C 5 min bewegen, dann lässt man die Temperatur bis auf Umgebungstemperatur ansteigen.
Nach 30 min verdampft man das Methanol unter verringertem Druck, man nimmt mehrere Male mit Methanol, dann mit Dichlormethan auf. Man kristallisiert dann das Hydrochlorid in Ethylether.
Man erhält so 3,2 g Hydrochlorid von trans-4-[(Phenylsulfonyl)amino]-2-pyrrolidin-(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₈H₂₀N₂O₄S, HCl (M = 396,896 g), was einer Ausbeute von 96% entspricht.
Man mischt 2,78 g (7 mmol) des zuvor erhaltenen Hydrochlorids unter inerter Atmosphäre mit 28 ml Dichlormethan.
Man kühlt dann auf 0–5°C ab, dann setzt man 2,15 ml TEA zu.
Man fährt 15 min bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C fort, zu bewegen, dann setzt man 0,46 ml Diphosgen zu.
Man hält bei dieser Temperatur 4 min, dann setzt man eine 10%-ige wässrige Weinsäurelöusng zu, man verdünnt mit Hilfe von Dichlormethan, man dekantiert, man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, man trocknet über Magnesiumsulfat und man konzentriert unter verringertem Druck auf.
Man erhält so 3,1 g eines gelben Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 9/1-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man erhält 1,82 g trans-1-(Chlorcarbonyl)-4-[(phenylsulfonyl)amino]-2-pyrrolidin-(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₉H₁₉ClN₂O₅S (M = 422,89 g), was einer Ausbeute von 61 % entspricht.
Man mischt 1,81 g (4,28 mmol) des zuvor erhaltenen Carbamoylchlorids unter inerter Atmosphäre mit 31 ml Tetrahydrofuran.
Die erhaltene Lösung wird auf –70°C abgekühlt, dann setzt man bei dieser Temperatur in 10 min 4,7 ml einer 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran zu.
Man bewegt 45 min bei –70°C, dann lässt man die Temperatur auf 0°C ansteigen. Man hält das Reaktionsmedium 2 h 30 bei dieser Temperatur.
Man setzt dann 295 μl Essigsäure zu.
Man verdünnt mit Dichlormethan, dann wäscht man mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, mit einer Phosphatpufferlösung mit pH = 7 und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung.
Man trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck bis zur Trockene auf.
Man reinigt das Produkt durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Heranziehen einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat als Elutionsmittel.
Man erhält so 244 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₉H₁₈N₂O₅S (M = 386,429 g), was einer Ausbeute von 14% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 400 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
2,15 (m): O=C-CH-CH₂; 2,85 (d) und 3,08 (d): O=C-N-CH₂; 3,62 (m): O=C-CH-N-CH₂; 4,94 (s): O₂S-N-CH-CH₂; 5,16: CO₂CH₂C₆H₅; 7,34 (m): C₆H₅; 7,57 (m) – 7,68 (m) und 8,03 (m): SO₂C₆H₅.
IR (CHCl₃₎:1780, 1743; 1568, 1499 cm^–1
MS (positives Elektrospray) m/z: [2M + Na]⁺ = 795; [M + Na + CH₃CN]⁺ = 259;, [M + Na]⁺ = 409; [M+H]⁺ = 387.
Beispiel 9
Trans-3-Benzoyl-4-methyl-2-oxo-1,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-6-(phenylmethyl)carboxylat
Man mischt unter inerter Atmosphäre 18,69 g (58,52 mmol) 4-Oxo-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat (beschrieben in Chem. Pharm. Bull. 43(8)1302-1306 (1995) mit der Summenformel C₁₇H₂₁NO₅ (M = 319,361 g) und 500 ml wasserfreien Ethylether.
Man setzt zu der erhaltenen Lösung zu einer Suspension von 10 g CeCl₃ in 50 ml wasserfreiem Ethylether zu.
Man bewegt die Suspension 30 min bei 20°C, dann kühlt man auf –60°C ab.
Man setzt dann 20 ml einer 3 M Lösung von McMgBr in Ethylether zu.
Man lässt 1 h bei –60°C reagieren, dann lässt man die Temperatur in 30 min auf 0°C ansteigen. Man neutralisiert mit einer 10%-igen wässrigen NH₄Cl-Lösung. Man extrahiert mit Dichlormethan, filtriert, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck bis zur Trockene auf.
Man erhält so 19,33 g eines Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/tert.-Butylmethylether reinigt.
Man erhält 7,21 g cis-4-Hydroxy-4-methyl-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₁₈H₂₅NO₅ (M = 335,404 g), was einer Ausbeute von 36% entspricht, sowie 2,5 g des epimeren Alkohols.
Man mischt unter inerter Atmosphäre 3,17 g (9,45 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung und 70 ml Dichlormethan. Man kühlt auf 5°C ab und man setzt tropfenweise 2,3 ml TEA, dann 1,28 ml Methansulfonylchlorid zu.
Man bewegt 45 min bei 5°C.
Man wäscht mit Hilfe einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit einer Phosphatpufferlösung mit pH 7, dann mit Wasser.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und man konzentriert unter verringertem Druck bis zur Trockene auf.
Man erhält so 3,9 g eines Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt 2,75 g cis-4-Methyl-4-[(methylsulfonyl)oxy]-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₁₉H₂₇NO₇S (M = 413,494 g), was einer Ausbeute von 70% entspricht.
Man stellt eine Lösung von 2,54 g (6,14 mmol) des zuvor erhaltenen Mesylats in 40 ml Dimethylformamid her.
Man setzt dann bei 20°C 519 mg (7,98 mmol) NaN₃ zu, man erwärmt 2 h auf 50°C. Nach Abkühlen gießt man in 250 ml Wasser und man extrahiert mit 250 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter verringertem Druck bis zur Trockene ein.
Man erhält 2,4 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat als Elutionsmittel reinigt.
Man gewinnt so 1,66 g trans-4-Azido-4-methyl-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₁₈H₂₄N₄O₄ (M = 360,42 g) (mit einem zu ungefähr 30 Gew.-% bestimmten Gehalt), was einer Ausbeute von ungefähr 25% entspricht.
Man löst 1,85 g des zuvor erhaltenen Azids (entsprechend ungefähr 1,7 mmol) in 18 ml Toluol.
Man setzt dann bei 20°C 1,38 ml Bu3SnH und 84 mg AIBN zu.
Man erwärmt auf 75°C und man hält 2 h bei dieser Temperatur.
Man verdampft das Toluol und löst erneut in Ethylacetat. Man setzt eine gesättigte wässrige Kaliumfluoridlösung zu und bewegt 30 min bei Umgebungstemperatur.
Man filtriert über Clarcel, man lässt absitzen und man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat.
Nach Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck erhält man 3 g eines Öls, das man einer Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 9/1-Mischung von Dichlormethan/Methanol unterzieht.
Man gewinnt 560 mg trans-4-Amino-4-methyl-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₁₈H₂₆N₂O₄ (M = 334,419 g). Die Ausbeute ist folglich quantitativ.
Man mischt unter inerter Atmosphäre 578 mg (1,72 mmol) des zuvor erhaltenen Amins in (mit) 30 ml Dichlormethan.
Man kühlt auf 5°C ab und man setzt tropfenweise 290 μl TEA, dann 240 μl Benzoylchlorid zu.
Man setzt die Bewegung bei 5°C 30 min fort.
Man verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser, man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 950 mg eines Öls, das man durch Chromatographie unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt so 732 mg trans-4-(Benzoylamino)-4-methyl-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₂₅H₃₀N₂O₅ (M 438,528 g), was einer Ausbeute von 97% entspricht.
Man löst 636 mg (1,45 mmol) des zuvor erhaltenen Amids in 1,9 ml Ethylacetat, kühlt im Eisbad auf 0–5°C ab, dann setzt man 3,2 ml einer Lösung von 4,6 mol/l Chlorwasserstoff in Ethylacetat zu.
Man lässt die Temperatur auf 20°C ansteigen, dann verdampft man nach 1 h das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man kristallisiert dann das Hydrochlorid in Ethylether.
Man gewinnt so 570 mg Hydrochlorid von trans-(4-Benzoylamino)-4-methyl-2-pyrrolidin-(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₂₀H₂₂N₂O₃, HCl (M = 374,87 g) in Form eines weißen Pulvers. Die Ausbeute ist folglich quantitativ.
Man löst unter inerter Atmosphäre 100 mg (0,267 mmol) zuvor erhaltenes Hydrochlorid in 1,5 ml Dichlormethan.
Man kühlt auf 0–5°C ab, dann setzt man 90 μl TEA zu.
Man bewegt 15 min bei 5°C, dann setzt man 20 μl Diphosgen zu.
Man fährt bei 5°C 30 min fort, zu bewegen.
Dann behandelt man mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, man extrahiert mit Dichlormethan, man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 130 mg eines Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 9/1-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man erhält dann 72 mg trans-4-(Benzoylamino)-1-(chlorcarbonyl)-4-methyl-2-pyrrolidin-(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₂₁H₂₁N₂O₄Cl (M = 400,865 g), was einer Ausbeute von 67% entspricht.
Man löst 373 mg (0,930 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 9 ml Tetrahydrofuran.
Man kühlt die Lösung dann bis auf –70°C ab und man setzt in 5 min 1 ml einer 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran zu.
Man lässt das Reaktionsmedium sich während 45 wieder bis auf 0°C erwärmen, dann setzt man 69 μl Essigsäure zu.
Man verdünnt dann mit Dichlormethan, man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit einer Phosphatpufferlösung von pH = 7,0 und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, konzentriert unter verringertem Druck bis zur Trockene auf, wodurch 330 mg eines Rohprodukts erhalten werden, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 98/2-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat, welche 0,1 Vol.-% TEA enthält, reinigt.
Man gewinnt so 123 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C21H20N2O4 (M = 364,404 g), was einer Ausbeute von 36% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,76 (s): CH₃; 2,11 (dd) und 2,73 (ddd): N-CH-CH₂; 2,93 (dt) und 3,00 (d): N-CH₂; 3,96 (ddd): N-CH-CH₂; 5,21: CO₂CH₂C₆H₅; 7,36 (m): CH₂C₆H₅; 7,43 (t) und 7,57 (tt) und 7,72 (d): COC₆H₅.
IR (CHCl₃): 1776, 1745, 1682; 1601, 1580, 1498 cm^–1.
MS (positives Elektrospray) m/z: [2M + Na]⁺ = 751; [2M + H]⁺ = 729; [M + Na]⁺ = 387; [M + H]⁺ = 365.
Beispiel 10
1-Propenyltriphenylphosphoniumsalz von trans-2-Oxo-3-(sulfooxy)-1,3-diazabicyclo-[2.2.1]heptan-6-(phenylmethyl)carboxylat
Man löst unter inerter Atmosphäre 15 g (46,71 mmol) cis-4-Hydroxy-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat (kommerziell erhältliches Produkt) mit der Summenformel C₁₇H₂₃NO₅ (M = 321,377 g) in 225 ml wasserfreiem Dichlormethan.
Man setzt zu dieser Lösung 5,42 ml 2,6-Lutidin zu. Man kühlt auf –70°C ab, dann setzt man in 5 min 8,25 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu.
Man bewegt 10 min bei –70°C, dann setzt man bei –70°C 4,43 g O-Allylhydroxylamin zu.
Man lässt die Reaktionsmischung dann bei Umgebungstemperatur 27 h stehen.
Man verdünnt mit Dichlormethan, dann wäscht man mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung und mit Wasser.
Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 23 g eines rohen Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid reinigt, wobei das Elutionsmittel nacheinander eine 95/5-, 90/10-, dann 80/20-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat ist.
Man gewinnt 7,18 g trans-4-[(2-Propenyloxy)amino]-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₂₀H₂₈N₂O₅ (M = 376,456 g), was einer Ausbeute von 40% entspricht.
Man löst 3,25 g (8,63 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 3,5 ml Ethylacetat.
Man kühlt auf 0–5°C ab, dann setzt man 19 ml einer Lösung von 4,6 mol/l Chlorwasserstoff in Ethylacetat zu.
Man lässt bei stetigem Bewegen bei 0–5°C 40 min reagieren.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck, dann nimmt man mehrere Male in Diethylether auf, wobei der flüssige Überstand abgezogen wird.
Man erhält so 2,54 g eines Hydrochlorids in Form eines weißen Niederschlags, den man in 55 ml Dichlormethan unter Bewegung löst. Man setzt 7,3 ml 2 N Natronlauge zu. Nach Absitzenlassen trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat.
Man verdampft das Dichlormethan unter verringertem Druck.
Man erhält so 2,12 g trans-4-[(2-Propenyloxy)amino]-2-pyrrolidin-(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₅H₂₀N₂O₃ (M = 276,337 g) in Form eines Öls, was einer Ausbeute von 89% entspricht.
Man löst unter inerter Atmosphäre 4,14 g (15 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 1,5 l Acetonitril.
Man kühlt auf 0–5°C ab und man setzt 1,14 ml Diphosgen zu. Man bewegt 15 min, wobei bei 0-5°C gehalten wird, dann setzt man nacheinander 4,6 ml TEA und 1,83 g DMAP in 80 ml Acetonitril zu.
Man lässt die Temperatur wieder auf Umgebungstemperatur ansteigen und man lässt 26 h reagieren, dann verdampft man die Hälfte des Lösemittels unter verringertem Druck.
Dann behandelt man mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann extrahiert man mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit Hilfe einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, man trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 43 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat, welche 0,1% TEA enthält, reinigt.
Man gewinnt 312 mg trans-2-Oxo-3-(2-propenyloxy)-1,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-6-(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₆H₁₈N₂O₄ (M = 302,33 g), was einer Ausbeute von 7% entspricht.
Man löst unter inerter Atmosphäre 70,2 mg (0,232 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 2,3 ml Dichlormethan. Man setzt dann 26,5 μl Essigsäure und 134 mg Pd(P(Ph₃)₄ zu.
Man lässt 40 min bei Umgebungstemperatur reagieren, dann senkt man die Temperatur auf –20°C ab und man setzt 2,96 ml einer Lösung von SO₃-Pyridin-Komplex mit einer Konzentration von 0,314 mol/l zu. Man lässt 2 ½ h reagieren, dann setzt man Dichlormethan zu und man dampft das Reaktionsmedium unter verringertem Druck ein. Man nimmt dann mit 40 ml Dich lormethan wieder auf und man wäscht mit 5 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck verdampft.
Man erhält so 280 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution nacheinander mit einer 80/20-Mischung von Dichlormethan/Aceton, welche 0,1% TEA enthält, dann einer 50/50-Mischung von Dichlormethan/Aceton, welche 0,1% TEA enthält, reinigt.
Man gewinnt 34,0 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₃₄H₃₃H₂O₇SP (M = 644,689 g) in Form eines gelben Öls, was einer Ausbeute von 23% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 400 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
2,00 (m) und 2,48 (m): CH₂-CH-C=O; 2,72 (d) und 3,12 (s): CH-CH₂-N; 3,75 (m): CH₂-CH-C-=O₂; 4,71 (s) CH-CH₂-N; 5,18 [AB] CH₂-C₆H₅; 7,35 (m): CH₂-C₆H₅ und 2,29 (m): CH₃-CH=CH; 6,62 und 7,21 CH₃-CH=CH; 7,60–7,85 P(C₆H₅)₃
MS (negatives und positives Elektrospray m/z:
[M anion]^– = 341
[M kation]⁺ = 303
Beispiel 11
1-Propenyltriphenylphosphoniumsalz von trans-2-Oxo-3-(sulfooxy)-1,3-diazabicyclo[2.2.1]heptan-6-(methyl)carboxylat
Man verfährt wie in Beispiel 10, wobei man aber von 207 mg cis-4-Hydroxy-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-methyl)dicarboxylat ausgeht.
Man erhält so 12 mg gewünschtes Produkt mit der Formel C₇H₁₀N₂O₇S (M = 266,231 g):
MS (negatives und positives Elektrospray m/z:
[M anion]^– = 265
[M kation]⁺ = 303
Beispiel 12a
Trans-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1.]octan-3-(diphenylmethyl)carboxylat
Man mischt unter inerter Atmosphäre 8 ml Dichlormethan und 347 mg (1 mmol) Hydrochlorid von cis-5-Hydroxy-3-piperidin-(diphenylmethyl)carboxylat (beschrieben in Acta Chem. Scand. Ser. B 35(4) 289–294).
Man kühlt auf 0°C ab, dann setzt man 346 μl TEA und 72 μl Diphosgen zu.
Man lässt 15 min reagieren, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wird, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck. Man nimmt in 25 ml trockenem Toluol wieder auf. Man filtriert, um das TEA-Hydrochlorid zu entfernen.
Man setzt zu dem Filtrat 553 μl TEA zu und man erwärmt 4 h unter Rückfluss.
Man verdünnt dann mit Ethylacetat und man wäscht mit einer 10% Weinsäure enthaltenden wässrigen Lösung, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat.
Man dampft dann unter verringertem Druck ein und man gewinnt 339 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 70/30-Mischung von Toluol/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt so 146 mg der erwarteten Verbindung (M = 337,378 g), was einer Ausbeute von 43% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
2,15 (ddd) und 2,73 (dq): N-CH₂-CHO-CH₂; 2,92 (tt): O₂C-CH-; 3,00 (d) und 3,45 (d): N-CH₂-CHO; 3,48 (dd) und 4,07 (dd): N-CH₂-CH-CO₂; 4,79 (dt): N-CH₂-CHO; 6,90 (s): CO₂-CH-(C₆H₅)₂; 7,33 (m): (C₆H₅)₂.
IR (CHCl₃): 1792, 1734; 1600, 1585, 1497 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 337, 292, 183, 167.
Beispiel 12b
Trans-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure
Man mischt 320 mg der in Beispiel 12a erhaltenen Verbindung, 17 ml Aceton und 70 mg 20 Masse-%-igen Pd/C-Katalysator.
Man bewegt unter Wasserstoffatmosphäre bei normalem Druck.
Am Ende von 2 h 30 setzt man erneut 70 mg Katalysator zu und lässt noch 1 h 30 reagieren, dann filtriert man das Reaktionsmedium.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck und erhält so 350 mg Rohprodukt, das man in Pentan kristallisiert.
Man filtriert und man gewinnt so 158 mg des gesuchten Produkts mit der Summenformel C₇H₉NO₄ (M = 171,154 g) in Form eines grauen Feststoffs. Die entsprechende Ausbeute beträgt 89%.
Protonen-NMR-Spektrum
In DMSO bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
2,10 (ddd) und 2,43 (dm): N-CH₂-CHO-CH₂; 2,83 (tt): O₂C-CH-; 3,13 (d) und 3,27 (dm): N-CH₂-CHO; 3,40 (dd) und 3,72 (dd): N-CH₂-CH-CO₂H; 4,81 (m): N-CH₂-CHO; 12,54 (s breit): CO₂H.
IR (Nujol): 1782, 1692 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 177, 155, 127, 82, 70.
Beispiel 12c
Trans-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-((4-nitrophenyl)methyl)carboxylat
Man mischt unter inerter Atmosphäre 30 mg (0,175 mmol) der in Beispiel 12b erhaltenen Säure und 0,5 ml Dichlormethan. Man setzt dann 26,8 mg 4-Nitrobenzylalkohol, 2,2 mg DMAP und 37 mg EDCI zu.
Man lässt reagieren, indem 2 h bei Umgebungstemperatur bewegt wird.
Die organische Phase wird dann mit Dichlormethan verdünnt, mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung und einer Phosphatpufferlösung mit pH 7 gewaschen.
Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck erhält man 57 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 85/15-Mischung von Toluol/Ethylacetat reinigt.
Das Produkt wird dann in einer Mischung von Ethylether und Pentan kristallisiert, wodurch 34 mg weiße Kristalle der gesuchten Verbindung (M = 306,277 g) erhalten werden. Die entsprechende Ausbeute beträgt 63,5%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
2,14 (ddd) und 2,84 (dm): N-CH₂-CHO-CH₂; 2,90 (tt): O₂C-CH-; 3,10 und 3,49 (dm): N-CH₂-CHO; 3,43 (dd) und 4,14 (dl): N-CH₂-CH-CO₂; 5,27 [AB]: CO₂-CH-C₆H₅; 7,56 und 8,24 [AA'BB']: C-C₆H₅-NO₂.
IR (CHCl₃): 1799, 1789, 1741; 1609, 1526, 1495 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 306, 170, 136, 126, 106, 82.
Beispiel 13
6-(Phenylmethyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Stufe A
Zu einer Lösung von 20,71 g 3-Aminopyridin in 200 ml Methylenchlorid setzt man bei 0–5°C 30,7 ml TEA zu. Man setzt dann tropfenweise in 15 min 25,5 ml Benzoylchlorid zu und man lässt wieder auf Raumtemperatur kommen. Nach 1 h unter Bewegung wäscht man mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält 42,29 g des erwarteten kristallisierten Produkts (M = 198,226 g).
Stufe B
Zu einer Lösung von 10 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 200 ml Methanol setzt man 4,3 ml konzentrierte Salzsäure und 500 mg 5%-iges Rhodium auf Aluminiumoxid zu. Man setzt 15 h unter eine Wasserstoffatmosphäre mit einem Druck von 60–110 bar.
Man filtriert die Reaktionsmischung, man spült mit Methanol, dann konzentriert man das Filtrat unter verringertem Druck auf. Das Hydrochlorid des erwarteten Produkts wird in einer Mischung mit 10% Hydrochlorid des Ausgangsprodukts erhalten.
Man nimmt das Produkt in 250 ml Methylenchlorid wieder auf und setzt 1,1 Äquivalent 1 N Natronlauge zu. Nach 15 min unter Bewegung dekantiert man das Methylenchlorid, man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft sie unter verringertem Druck ein. Man unterzieht den Rückstand einer Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 92/8/3-Mischung von Methylenchlorid – Methanol – Triethylamin.
Man erhält 7,4 g des erwarteten kristallisierten Produkts, was einer Ausbeute von 72% entspricht.
Stufe C: N-(Phenylmethyl)-3-piperidinamin
Man löst 20 g des wie in Stufe B beschrieben erhaltenen Produkts in 600 ml 1,2-Dimethoxyethan. Man setzt zu der Lösung in 30 min 14,86 g Lithiumaluminiumhydrid zu. Man erwärmt unter Bewegung und unter Inertgas bei 75–80°C 16 h, dann kühlt man auf 0°C ab und man setzt in 45 min, ohne 12°C zu überschreiten, 11 ml Wasser zu. Man bewegt 10 min, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Methylenchlorid. Man konzentriert das Filtrat unter verringertem Druck auf. Man erhält 17,8 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls, das man unter verringertem Druck destilliert (Siedetemperatur: 114–121°C/0,8 mbar). Man gewinnt 16 g des erwarteten Produkts, was einer Ausbeute von 86% entspricht.
Stufe D: 6-(Phenylmethyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Man löst 1,06 g des in Stufe C erhaltenen Produkts in 28 cm³ Toluol, dann kühlt man auf 0°C ab und man setzt unter Inertgas 337 μl Diphosgen zu. Man lässt die Temperatur wieder ansteigen und hält sie 2 h bei 20°C. Man konzentriert unter verringertem Druck auf, dann unterzieht man den Rückstand einer Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution nacheinander mit 95/5, dann 80/20 Methylenchlorid/Aceton, und schließlich 92/8/3 Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin und man erhält 362 mg des erwarteten Produkts C₁₃H₁₆N₂O (M = 216,85 g), was einer Ausbeute von 30% entspricht.
CPV/Massenspektrum (EI) m/z: [M]⁺ = 216, 125, 91.
IR (CHCl₃): 1718; 1498 cm^–1.
Beispiel 14
6-Benzoyl-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Stufe A: 3-(Benzylamino)-1-piperidincarbonsäure
Man löst 5 g des in Stufe B von Beispiel 13 erhaltenen Produkts in 1,25 1 wasserfreiem Toluol unter Stickstoffatmosphäre, dann setzt man 3,4 ml TEA zu und man speist bei 0–5°C innerhalb von 3 min 1,47 ml Diphosgen ein. Nach 20 min bei 0–5°C lässt man wieder bis auf 20°C erwärmen, man bewegt 75 min weiter, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck. Man unterzieht den Rückstand einer Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 8/2-Mischung von Methylenchlorid/Aceton. Man erhält 3,44 g erwartetes Produkt (Ausbeute von 52,6%).
Stufe B: 6-Benzoyl-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Man speist unter Stickstoffatmosphäre 48 mg 50%-iges Natriumhydrid in einer Dispersion in Öl und 20 ml THF ein. Man kühlt auf 0–5°C, dann setzt man auf einmal 266 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts zu.
Man lässt die Temperatur wieder auf Umgebungstemperatur ansteigen, dann setzt man 60 μl Essigsäure und 10 ml Phosphatpuffer von pH 7 zu.
Man setzt dann ein wenig Ethylacetat zu, dann dekantiert man und man extrahiert erneut mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dann verdampft man die Lösemittel unter verringertem Druck.
Das Rohprodukt wird einer Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan, welches 2% Aceton enthält, unterzogen.
Man erhält so 143 mg des gesuchten Produkts C₁₃H₁₂N₂O₂ (M: 228,25 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 62%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,20 – 2,15 (m) und 2,42 (m): NCH-CH₂-CH₂-; 2,80 (d) – 2,93 (d); 3,11 (m); 3,28 bis 3,58 (m): CH₂-N; 4,54 (M): CH-N; 7,43 (m); 7,55 (m); 7,69 (m): C₆H₅.
IR (CHCl₃): 1758, 1672; 1605, 1586, 1492;
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 230, 125, 105, 77.
Beispiel 15
7-Oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan-6-essigsäure
Stufe A: 5-[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on]
Man setzt 843 mg Lithium unter Stickstoffatmosphäre und kondensiert bei –70°C 320 ml Ammoniak. Man setzt bei –70°C innerhalb von 10 min 7,56 g (34,8 mmol) in Beispiel 13 erhaltenes Produkt in 160 ml Tetrahydrofuran zu. Man bewegt 5 min, dann destilliert man den Ammoniak unter einem Stickstoffstrom ab, indem man langsam wieder bis auf 20°C erwärmt. Man setzt langsam bei 20°C zu der erhaltenen Suspension 7,9 g (1,1-Dimethylethyl)dimethylsilylchlorid in 10 cm³ Tetrahydrofuran zu, dann bewegt man 10 min weiter. Man setzt dann 160 cm³ Ethylacetat, dann 60 cm³ einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung zu. Man dekantiert, extrahiert erneut mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man unterzieht das erhaltene Öl einer Chromatographie an Siliciumdioxid mit 10% Wasser unter Elution mit Methylenchlorid, dann mit einer 8/2-Mischung von Methylenchlorid/Aceton und erhält 3,04 g erwartetes Produkt (Ausbeute: 36,2%).
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
0,21 (s) und 0,40 (s): SiCH₃; 0,97 (s):SitBu; 1,5 bis 1,8 (m) und 2,07 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,85 (d) und 3,32 (m); -CH-CH₂-N: 2,93 (dt) und 3,32 (m): -CH₂-CH₂-N; 3,65 (m): CH-N.
IR (CHCl₃): 1710; 842 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺: 240, 225, 183, 100, 83, 57.
Stufe B: 7-Oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan-6-(phenylmethyl)acetat
Man löst unter Stickstoffatmosphäre 1,44 g (5,99 mmol) des in Stufe A erhaltenen Produkts in 14,4 ml Tetrahydrofuran, dann setzt man 941 μl Phenylmethylbromacetat, dann tropfenweise 6 ml einer 1 M Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran zu. Man bewegt 10 min bei 20°C, dann verdünnt man mit 15 ml Ethylacetat und man setzt 5 ml einer wässrigen Phosphatpufferlösung mit pH = 7 zu. Man dekantiert, extrahiert erneut mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, man trocknet sie über Natriumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man unterzieht den ölartigen Rückstand einer Chromatographie an Siliciumdioxid mit 10% Wasser unter Elution mit einer 8/2-Mischung von Methylenchlorid/Aceton. Man erhält 140 mg des erwarteten Produkts. Die entsprechende Ausbeute beträgt 9%.
IR (CHCl₃): 1746, 1720 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 274, 183, 155, 139, 91, 83.
Stufe C: 7-Oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan-6-essigsäure
Man löst 137 mg in Stufe B erhaltenes Produkt in 1,5 ml Ethylacetat, dann setzt man zu der Lösung 14 mg 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff zu und man setzt unter Wasserstoffatmosphäre. Nach 15 min setzt man erneut 15 mg Palladium auf Kohlenstoff zu und man hält 15 min unter Bewegung. Man filtriert den Katalysator ab, spült diesen mit Ethylacetat, dann mit Aceton und mit Methanol und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält insgesamt 68 mg Rohprodukt, das man in Ether kristallisiert. Man erhält 58 mg des erwarteten Produkts mit der Summenformel C₁₅H₁₈N₂O₃ (M = 274,321 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 63 %.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 400 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,48 (m), 1,63 (m), 1,73 (m) und 1,86 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,85 bis 3,00 (m), 3,14 (dm) und 3,64 (m): CH₂-N-CH₂ und CH-N; 3,78 und 4,14 [AB]: CON-CH₂-CO.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 184, 139, 125, 111, 97, 83.
Beispiel 16
7-Oxo-N-phenyl-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxamid
Man mischt unter Inertgas 1 ml Tetrahydrofuran und 99 mg (0,41 mmol) der in Stufe A von Beispiel 15 erhaltenen Verbindung.
Man setzt nacheinander 50 μl Phenylisocyanat, dann 450 μl einer 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF zu.
Man lässt 10 min reagieren, dann verdünnt man mit Ethylacetat, man wäscht mit Wasser. Man dekantiert und trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält so 140 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid reinigt, indem man eine 90/10-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat als Elutionsmittel nimmt.
Man gewinnt 21 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung mit der Summenformel C₁₃H₁₅N₃O (M = 245,283 g), was einer Ausbeute von 20% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,78 (m), 2,02 (m) und 2,17 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,88 (d), 3,13 (dt) und 3,42 (m): CH₂-N-CH₂; 4,49 (m): CH-N; 7,11 (t), 7,34 (t) und 7,54 (d): C₆H₅; 10,05: NH.
IR (CHCl₃): 3302, 3266; 1734; 1700; 1602, 1553, 1501 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺: 245, 153, 126, 119, 98, 92.
Beispiel 17a
6-[1-(Phenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan-7-on
Man setzt 480 mg (2 mmol) der in Stufe A des Beispiels 15 erhaltenen Verbindung unter Inertgas.
Man setzt dann eine Lösung von 712 mg 5-Fluor-1-(phenylmethyl)-1H-tetrazol in 1,5 ml Tetrahydrofuran, dann 2 ml einer 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF zu. Man lässt 1 min reagieren.
Man verdünnt dann mit Ethylacetat, man wäscht mit Wasser, man dekantiert, man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält 1,06 g eines ölartigen Produkts, das man einer Chromatographie an Siliciumdioxid mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat unterzieht.
Man erhält so 143 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₄H₁₆N₆O (M = 284,324 g) in Form eines amorphen weißen Produkts. Die entsprechende Ausbeute beträgt 25%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,80 (m), 2,04 (m) und 2,67 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,83 (d), 2,85 (dm), 3,10 (dd) und 3,44 (dd): CH₂-N-CH₂; 3,99 (m): CH-N; 5,63 und 5,88 [AB]: C₆H₅-CH₂; 7,18 (m) und 7,32 (m): C₆H₅.
Beispiel 17b
6-(1H-Tetrazol-5-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan-7-on
Man mischt 120 mg des in Beispiel 17a erhaltenen Produkts und 2,4 ml einer 90/10-Mischung von Methanol/Ethylacetat, dann setzt man 2,4 ml THF zu, bis man eine vollständige Auflösung erhält.
Man setzt dann 24 mg 10%-igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator zu, dann bewegt man unter Wasserstoffatmosphäre. Nach 3 h Reaktion filtriert man den Katalysator ab, man spült mit einer Tetrahydrofuran/Methanol-Mischung, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck. Man kristallisiert das Produkt dann in Ethylether.
Man erhält so 72 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung mit der Summenformel C₇H₁₀N₆O (M = 194,198 g) in Form eines weißen kristallisierten Produkts. Die entsprechende Ausbeute beträgt 88%.
Protonen-NMR-Spektrum
In DMSO bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,63 (m), 1,89 (m) und 2,07 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 3,14 bis 3,20 (m) und 3,43 (m): CH₂-N-CH₂; 4,51 (m): CH-N.
IR (Nujol): 1744; 1594 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 194, 165, 124, 111, 98, 83, 68, 56, 41.
Beispiel 18
6-Acetyl-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Man löst in 1,4 ml THF 140 mg (0,582 mmol) der in Stufe A von Beispiel 15 erhaltenen Verbindung.
Man setzt nacheinander zu der erhaltenen Lösung 55 μl Essigsäureanhydrid, dann 0,58 ml einer 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF zu.
Man verdünnt dann mit Ethylacetat, man wäscht mit Wasser, man dekantiert, man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 116 mg eines rohen Öls, das man einer Chromatographie an Siliciumdioxid mit einer 80/20-Mischung von Dichlormethan/Aceton unterzieht.
Man erhält so 18 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₈H₁₂N₂O₂ (M = 168,196 g), was einer Ausbeute von 18% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In DMSO bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,65 bis 2,20 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,54 (s): CH₃CO-N; 2,83 (d), 3,33 (dm), 3,10 (m) und 3,45 (dd) CH₂-N-CH₂; 4,55 (m): O=C-N-CH.
IR (CHCl₃): 1758, 1696 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺: 168, 140, 126, 98, 43.
Beispiel 19a
6-(Phenylmethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Man löst 44,02 g (0,22 mol) 3-Oxo-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat (C₁₀H₁₇NO₃, M = 199,251 g) (beschrieben in J. Med. Chem. 1986, 29, 224–229) in 440 ml Ethanol.
Man setzt dann 38,79 g O-Benzylhydroxyamin-hydrochlorid zu. Man speist dann tropfenweise 54 ml Pyridin in die Suspension ein.
Man lässt unter Bewegung 4 h bei ungefähr 25°C reagieren, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck. Man nimmt durch eine Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat wieder auf, dann filtriert man und spült mit Dichlormethan, dann mit einer Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat. Das Filtrat wird dann unter verringertem Druck bis zur Trockene aufkonzentriert.
Man erhält so 69,8 g eines klaren gelbens Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid reinigt. Das eingesetzte Elutionsmittel ist eine 80/20-Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat.
Man gewinnt 57,21 g 3-[(Phenylmethoxy)imino]-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₇H₂₄N₂O₃ (M = 304,39 g) in Form eines sehr blassen gelben Öls. Die entsprechende Ausbeute beträgt 85%.
Man löst 24,82 g (0,0815 mmol) des zuvor erhaltenen Oxims in 163 ml auf –10°C gekühltem Ethanol unter Stickstoff. Man setzt dann 25 ml eines Boran-Pyridin-Komplexes, dann tropfenweise im Verlauf von 1 ¼ Stunden 204 ml 2 N Salzsäure zu. Die Lösung wird 1 ¼ h bei –5°C be wegt, dann mit 100 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, dann mit 35 g Natriumcarbonat, die in kleinen Anteilen zugesetzt werden. Der pH beträgt dann 7–8.
Das Reaktionsmedium wird mit Ethylacetat extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft. Man erhält so 39,0 g einer farblosen ölartigen Flüssigkeit, die man in 400 ml Ethylacetat wieder aufnimmt.
Die Lösung wird mit einer 0,05 N wässrigen Salzsäurelösung gewaschen, dann werden die organischen Phasen vereinigt und das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft.
Man gewinnt 35,5 g einer farblosen ölartigen Flüssigkeit, die man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat, dann mit einer 80/20-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt so 17,89 3-[(Phenylmethoxy)-amino]-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₇H₂₆N₂O₃ (M = 306,41 g) in Form eines farblosen Öls. Die entsprechende Ausbeute beträgt 72%.
Man löst 6,72 g (21,9 mmol) des zuvor erhaltenen Piperidins in 22 ml auf –10°C abgekühltem Ethylacetat. Man setzt tropfenweise im Verlauf von 30 min 28 ml einer Lösung von 4,0 mol/l wasserfreie Salzsäure in Ethylacetat zu.
Nach 1 h bei 0°C setzt man 40 ml Ethylether zu, man filtriert den Dihydrochlorid-Niederschlag ab und man wäscht diesen mit Ethylether.
Man erhält so 3,87 g eines weißen Feststoffs.
Durch Kristallisation des Filtrats erhält man weitere 1,80 g des gewünschten Produkts.
Das erhaltene Produkt wird in 60 ml 1 N Natronlauge und 120 ml Ethylacetat wieder aufgenommen. Nach Dekantieren wird die wässrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt, dann extra hiert man zweimal mit Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter verringertem Druck bis zur Trockene aufkonzentriert.
Man erhält so 3,67 g N-(Phenylmethoxy)-3-piperidinamin mit der Summenformel C₁₂H₁₈N₂O (M = 206,29 g), was einer Ausbeute von 81 % entspricht.
Man löst 518 mg (2,5 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan, dann setzt man 0,5 ml TEA zu.
Die erhaltene weißliche Suspension wird auf –65°C abgekühlt, dann werden 12,5 ml einer Lösung von 0,10 mol/l Diphosgen in Dichlormethan innerhalb von 15 min zugesetzt.
Nach 45 min Reaktion wird die farblose Lösung mit 15 ml Dichlormethan verdünnt und mit 15 ml Wasser behandelt.
Man lässt das Medium absitzen, dann extrahiert man die wässrige Phase mit 20 ml Dichlormethan.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, dann konzentriert man unter verringertem Druck bis zur Trockene auf. Man erhält so ein blassgelbes Öl, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Ethylacetat, dann einer 80/20-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt so 196 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₃H₁₆N₂O₂ (M = 232,28 g) in Form eines farblosen Öls. Die entsprechende Ausbeute beträgt 34%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,59 (m) und 1,93 bis 2,18 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,73 (dt), 2,94 (dt), 3,17 (dt) und 3,40 (dd): CH₂-N-CH₂; 3,29 (t): N-CH; 4,89 (d): N-O-CH₂-(C₆H₅); 7,38: C₆H₅.
IR (CHCl₃): 1747; 1498 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 232, 91.
Beispiel 19b
6-(Acetoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Man löst 95 mg (0,41 mmol) der in Beispiel 19a erhaltenen Verbindung in 5 ml Methanol, man bewegt (mit) 8 mg 10 Gew.-% Palladium auf Kohlenstoff , dann setzt man die Suspension unter Wasserstoffatmosphäre unter normalem Druck während 1 h bei 25°C, dann wird der Katalysator abfiltriert.
Nach Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck erhält man 70 mg weiße Kristalle.
Die Kristalle werden in 2 ml wasserfreiem Dichlormethan wieder aufgenommen. Die Lösung wird unter Stickstoff auf –10°C abgekühlt. Man setzt dann 70 μl Pyridin, dann 40 μl Essigsäureanhydrid zu und bewegt 20 min. Man konzentriert unter verringertem Druck auf und erhält 75 mg weiße Kristalle, die man an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 80/20-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt 49 mg der erwarteten Verbindung (M = 184,20 g) in Form eines weißen Feststoffs. Die entsprechende Ausbeute beträgt 65%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,60 bis 2,2: N-CH-CH₂-CH₂; 2,24 (s): CH₃; 2,95 (d) und 3,54 (dm): N-CH₂-CH; 3,07 (dt) und 3,54 (ddl): N-CH₂-CH₂; 3,94 (tl): O=C-N-CH.
IR (CHCl₃): 1798; 1764 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 184, 142, 125, 43.
Beispiel 19c
6-(Benzoyloxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan-7-on
Man verfährt auf ähnliche Weise zu jener, die in Beispiel 19b beschrieben wurde, indem man von 205 mg der in Beispiel 19a hergestellten Verbindung und 200 mg Benzoesäureanhydrid ausgeht.
Man erhält so 64 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₃H₁₄N₂O₃ (M = 246,27 g), was einer Ausbeute von 30% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,64 bis 1,95 (m) und 2,10 bis 2,35 (m): CH-CH₂-CH₂; 3,02 (d) und 3,65 (dm): N-CH₂-CH; 3,13 (dt) und 3,55 (ddl): N-CH₂-CH₂; 4,09 (tl): O=C-N-CH; 7,49 (m): 7,65 (tt); 8,12 (m): C₆H₅.
IR (CHCl₃): 1774, 1756; 1602, 1585, 1495 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 246, 105, 77.
Beispiel 19d
6-(1-Oxopropoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan-7-on
Man verfährt auf ähnliche Weise zu jener, die in Beispiel 19c beschrieben worden ist, indem man von 163 mg der in Beispiel 19a hergestellten Verbindung und 70 μl Propionylchlorid ausgeht.
Man erhält so 17 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₉H₁₄N₂O₃ (M = 198,23 g), was einer Ausbeute von 12% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,25 (t): O=C-CH₂-CH₃; 1,65 (m), 1,78 (m) und 2,10 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,52 (m) O=C-CH₂-CH₃; 2,94 (d) und 3,55 (dl): N-CH₂-CH; 3,07 (dt) und 3,48 (dd): N-CH₂-CH₂; 3,93 (m): N-CH₂-CH.
IR (CHCl₃): 1792; 1763 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 198, 170, 142, 125, 97, 57.
Beispiel 19e
6-[[(4-Methylphenyl)sulfonyl]oxy]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Man verfährt auf ähnliche Weise zu jener, die in Beispiel 19d beschrieben worden ist, indem man von 139 mg der in Beispiel 19a hergestellten Verbindung und 126 mg Toxylchlorid ausgeht.
Man erhält so 77 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₃H₁₆N₂O₄S (M = 296,35 g), was einer Ausbeute von 44% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,55 und 2,99 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,45 (s): CH₃; 2,89 (d), 3,00 (dt), 3,29 (dt) und 3,39 (dd): CH₂-N-CH₂; 4,04 (m): N-CH; 7,35 und 7,91 [AA'BB'] CH₃-C₆H₄-SO₂.
IR (CHCl₃): 1775; 1599, 1495, 1383; 1193, 1180 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 296, 155, 141, 125, 91.
Beispiel 19f
6-[(Methylsulfonyl)oxy]-1,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan-7-on
Man verfährt auf ähnliche Weise zu jener, die in Beispiel 19e beschrieben worden ist, indem man von 211 mg der in Beispiel 19a hergestellten Verbindung und 80 μl Mesylchlorid ausgeht.
Man erhält so 50 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₇H₁₂N₂O₄S (M = 220,25 g), was einer Ausbeute von 25% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,56 und 2,38 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 3,00 (d), 3,12 (dt) und 3,49 (m): N-(CH₂)₂; 3,26 (s): CH₃; 4,12 (m): N-CH.
IR (CHCl₃): 1775; 1381, 1187 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 220, 141, 125, 97, 79.
Beispiel 19g
6-[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-1,6-diazabicyclo[3.2.1.]octan-7-on
Man verfährt auf ähnliche Weise zu jener, die in Beispiel 19f beschrieben worden ist, indem man von 270 mg der in Beispiel 19a hergestellten Verbindung und 283 mg 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid ausgeht.
Man erhält so 205,5 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₂H₁₃N₃O₆S (M = 327,32 g), was einer Ausbeute von 54% entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,64 (dt), 1,84 (m), 1,99 (m), 2,31 (dm): NCH-CH₂-CH₂; 2,94 (d), 3,30 (dt), 3,04 (dt), 3,40 (ddl): N-(CH₂)₂; 4,14: O=C-N-CH; 8,25 und 8,41 [AA'BB']: NO₂-C₆H₄SO.
IR (CHCl₃): 1776; 1610, 1590, 1538; 1393, 1191 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 327, 186, 141, 125, 111.
Beispiel 20
6-[[(4-Methylphenyl)sulfonyl]amino]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Man löst 5 g (25,1 mmol) 3-Oxo-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat (beschrieben in J. Med. Chem. 1986, 29, 224–229) (C₁₀H₁₇NO₃, M = 199,251 g) in 50 ml Dichlormethan.
Man setzt dann zu der Lösung 4,67 Tosylhydrazin zu und lässt 2 h unter Bewegung reagieren, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so mit einer quantitativen Ausbeute 9,56 g 3-[2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]hydrazono]-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C17H25N3O4S (M = 367,47 g).
Man mischt unter Inertgas 4,5 g der zuvor erhaltenen Verbindung (12,2 mmol), 90 ml einer 50/50-Mischung von Methanol/Tetrahydrofuran und einige Körner von Bromkresolgrün.
Man setzt dann 1,62 g NaBH₃CN zu, dann kühlt man auf 0–5°C ab und setzt eine Lösung von 0,7 mol/l gasförmigem Chlorwasserstoff in Methanol zu derart, dass der pH des Mediums zwischen 3,8 und 5,4 gehalten wird.
Man lässt unter Bewegung 2 ½ h reagieren.
Man verdampft unter verringertem Druck 2/3 der Lösemittel, dann setzt man 200 ml Dichlormethan zu und man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung.
Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 4,48 g 3-[2-[(4-Methylphenyl)sulfony]hydrazino]-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₇H₂₇N₃O₄S (M = 369,486 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 99%.
Man mischt unter Inertgas bei 0°C 4,48 g der zuvor erhaltenen Verbindung (mit) 9 ml Ethylacetat.
Man setzt 30 ml einer Lösung von 4 mol/l gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylacetat zu, man bewegt 15 min, dann filtriert man und man wäscht das Hydrochlorid mit Ethylacetat. Man trocknet unter verringertem Druck und man erhält 3,48 g Dihydrochlorid von 2-(3-Piperidinyl)hydra zid von 4-Methylbenzolsulfonsäure mit der Summenformel C₁₂H₁₉N₃O₂S, 2HCl(M = 342,289 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 84%.
Man löst dann die 3,48 g der zuvor erhaltenen Verbindung und 5 ml entmineralisiertes Wasser. Unter guter Bewegung setzt man 10,2 ml 2 N wässrige Natronlaugenlösung zu.
Es bildet sich nach 1 bis 2 min Kontakt ein Niederschlag. Man bewegt dann 10 min, dann filtriert man den Niederschlag ab und man wäscht diesen mit Wasser, dann mit Ethylacetat.
Man trocknet den erhaltenen Feststoff unter verringertem Druck.
Man erhält so 2,21 g 2-(3-Piperidinyl)hydrazid von 4-Methylbenzolsulfonsäure mit der Summenformel C₁₂H₁₉N₃O₂S (M = 268,328 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 81%.
Man mischt unter Inertgas 500 mg (1,85 mmol) des zuvor erhaltenen Amins und 20 ml Tetrahydrofuran.
Man setzt zu der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C 112 μl Diphosgen, dann 517 μl TEA und 23 mg DMAP zu.
Man lässt reagieren, indem man bewegt und die Temperatur wieder auf 20°C ansteigen lässt.
Man verdünnt dann mit Ethylacetat, dann wäscht man mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit entmineralisiertem Wasser.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält 769 mg eines Rohprodukts, das man in 7 ml Dichlormethan und 517 μl TEA löst.
Man lässt eine Nacht unter Bewegung reagieren.
Man verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Der erhaltene Schaum (395 mg) wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid mit einer 80/20-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat gereinigt.
Man gewinnt 44 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₃H₁₇N₃O₂S (M = 295,362 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 8%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,55 bis 1,80 (m) und 2,18 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,42 (s): CH₃; 2,88 (d) und 2,93 (m); N-CH₂-CH; 3,18 bis 3,32 (m): N-CH₂-CH₂; 4,08 (m): N-CH-CH₂; 6,98 (sl): NH.
IR (CHCl₃): 3264, 1737, 1599, 1490 cm^–1.
MS (positives Elektrospray) m/z: [M + Na]⁺ = 318, [M + H]⁺ = 296.
Beispiel 21
6-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Man löst in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan 305 mg (1,52 mmol) 3-Amino-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat (beschrieben in J. Med. Chem. 1992, 35, 4334–4343) mit der Summenformel C₁₀H₂₀N₂O₂ (M = 200,282 g).
Man setzt dann 212 μl TEA zu, dann kühlt man auf 5°C ab und man setzt 278 mg Tosylchlorid zu. Man bewegt, indem man die Temperatur auf 20°C zurückkehren lässt, und man lässt 2 h reagieren.
Man verdünnt dann mit Dichlormethan und man wäscht zuallererst mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit einer Phosphatpufferlösung mit pH = 7.
Man trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält so ein Öl, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 9/1-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt 440 mg 3-[[(4-Methylphenyl)sulfonyl]amino]-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxyat (beschrieben in J. Med. Chem. 1992, 35, 4334–4343) mit der Summenformel C₁₇H₂₆N₂O₄S (M = 354,472 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 82%.
Man kühlt eine Mischung von 425 mg der zuvor erhaltenen Verbindung und 2.1 ml einer 50/50-Mischung von Trifluoressigsäure/Dichlormethan auf 0–5°C ab.
Man hält sie bei 5°C 30 min unter Bewegung.
Man verdampft dann das Lösemittel unter verringertem Druck, wodurch 403 mg 4-Methyl-N-(3-piperidinyl)benzolsulfonamidtrifluoracetat mit der Summenformel C₁₄H₁₉F₃N₂O₄S (M = 368,377 g) erhalten werden.
Man suspendiert 228 mg der zuvor erhaltenen Verbindung in 2 ml Methanol. Man behandelt mit einem Überschuss von DOWEX 21K 20–50 Mesh-Harz, welches mit Natronlauge aktiviert worden ist.
Man filtriert, man spült das Harz mit Methanol, dann dampft man das Filtrat unter verringertem Druck ein.
Man gewinnt so 123 mg 4-Methyl-N-(3-piperidinyl)benzolsulfonamid mit der Summenformel C₁₂H₁₈N₂O₂S (M = 254,353 g).
Man löst unter Inertgas 118 mg des zuvor erhaltenen Amins in 1,2 ml Dichlormethan.
Man speist dann nacheinander 98 μl TEA, dann 28 μl Diphosgen ein. Man lässt unter Bewegung 30 min bei 0–5°C reagieren. Man verdünnt mit Dichlormethan, man wäscht die organische Phase mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck wird das Rohprodukt durch Chromatographie an Silciumdioxid gereinigt, indem man eine 95/5-Mischung von Dichlormethan/Aceton als Elutionsmittel nimmt.
Man erhält so 112 mg 3-[[(4-Methylphenyl)sulfonyl]amino]-1-piperidincarbonsäurechlorid mit der Summenformel C₁₃H₁₇ClN₂O₃S (M = 316,308 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 76%.
Unter inerter Atmosphäre mischt man 10 mg Natriumhydrid (in 55–65%-iger Suspension in Öl) und 2 ml wasserfreies Tetrahydrofuran.
Man setzt dann 71 mg des zuvor erhaltenen Produkts zu.
Man bewegt bei Umgebungstemperatur 15 min, dann setzt man 12 μl Essigsäure und 2 ml Phosphatpufferlösung mit pH = 7 zu.
Man bewegt noch 5 min, dann setzt man 5 ml Ethylacetat zu, man lässt absitzen, dann extrahiert man erneut mit Ethylacetat. Man trennt die organische Phase ab und trocknet sie dann über Magnesiumsulfat, man filtriert, man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 65 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Aceton reinigt.
Man gewinnt so 40 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₃H₁₆N₂O₃S (M = 280,348 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 64%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität (Anwesenheit von zwei Konformeren, 90/10):
1,46 (m), 1,76 (m) und 2,08 (dm): NCH-CH₂-CH₂; 2,44 (s) und 2,45 (s): CH₃; 2,82 (d) und 2,98 (m) und 3,28 bis 3,50 (m): N-(CH₂)₂; 4,55 (m) und 4,65 (m): CO-N-CH; 7,33 und 7,78, 7,35 und 8,02 [AA'BB'] CH₃-C₆H₄-SO₂.
IR (CHCl₃): 1758, 1598, 1995, 1367, 1169 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 280, 216, 155, 125, 97, 91.
Beispiel 22
6-Oxa-1-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on
Man mischt unter Inertgas 5 ml Dichlormethan und 68 mg 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-3-olhydrochlorid (M = 135,5 g) (beschrieben in Chem. Pharm. Bull. 30(10)3617–3623 (1982)).
Man setzt 33 μl Diphosgen zu und man bewegt 5 min bei 0°C. Dann setzt man 140 μl TEA und 61 mg DMAP zu.
Man lässt bei Umgebungstemperatur 2 h reagieren, dann verdünnt man mit Dichlormethan und man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser. Man dekantiert und trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält so 5 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan, dann mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt so 3 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₆H₇NO₂ (M = 125 g). Die entsprechende Aubeute beträgt 5%.
Beispiel 23
Trans-3-Benzoyl-2-oxo-4-oxa-1,3-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-(phenylmethyl)carboxylat
Man mischt unter Inertgas 5,50 g (13,7 mmol) cis-4-[(Methylsulfonyl)oxy]-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat (beschrieben in J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) mit der Summenformel C₁₈H₂₅NO₇S (M = 399,466 g) und 110 ml Dimethylformamid, dann setzt man 2,58 g N-Hydroxyphthalimid, dann 1,52 g Kaliumhydrogencarbonat zu.
Man erwärmt unter Bewegung auf 100°C und man hält das Reaktionsmedium 4 h bei dieser Temperatur.
Man kühlt auf 20°C ab, man setzt 220 ml Wasser und Eis zu, dann extrahiert man mit Isopropylether.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, dann dampft man unter verringertem Druck bis zur Trockene ein.
Man unterzieht den Rückstand einer Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat.
Man gewinnt so 3,06 g trans-4-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)oxy]-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₂₅H₂₆N₂O₇ (M = 466,494 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 47%.
Man löst 3,24 g (6,94 mmol) des wie zuvor erhaltenen Phthalimids in 33 ml Dichlormethan.
Man setzt 372 μl Hydrazinhydrat zu.
Man bewegt noch 2 h 30 bei 20°C.
Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, spült diesen mit Dichlormethan, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält 2,91 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-, dann 80/20- und 50/50-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt so insgesamt 942 mg trans-4-(Aminooxy)-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)), (2-(phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₁₇H₂₄N₂O₅ (M = 336,39 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 40%.
Man mischt unter Inertgas 853 mg der zuvor erhaltenen Verbindung (2,53 mmol) und 8,5 ml wasserfreies Dichlormethan.
Man kühlt auf 0–5°C ab, dann setzt man 706 μl TEA und 588 μl Benzoylchlorid zu.
Man bewegt 10 min bei 0–5°C, dann lässt man wieder auf 20°C erwärmen und man lässt 30 min weiter reagieren.
Man wäscht die organische Phase mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser. Man dekantiert und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 1,38 g Produkt, das man mit 25 ml Dichlormethan mischt. Man kühlt auf 10–15°C ab und man setzt 123 μl Hydrazinhydrat zu.
Man lässt unter Bewegung bei 20°C 2 ½ h reagieren.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 1,13 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 80/20-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt 948 mg trans-4-[(Benzoylamino)oxy]-1,2-pyrrolidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-phenylmethyl))dicarboxylat mit der Summenformel C₂₄H₂₈N₂O₆ (M = 440,50 g).
Die Gesamtausbeute beträgt folglich 85%.
Man löst unter Bewegung die 948 mg der zuvor erhaltenen Verbindung in 2 ml Ethylacetat.
Man kühlt auf 0–5°C ab, dann setzt man auf einmal 4,7 ml einer ungefähr 4,6 M Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylacetat zu.
Nach 1 h wird das Lösemittel unter verringertem Druck verdampft und das Produkt wird dreimal mit Ethylether wieder aufgenommen.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält so 842 mg trans-4-[(Benzoylamino)oxy]-2-pyrrolidin-(phenylmethyl)carboxylat-Hydrochlorid in Form eines weißen zerreibbaren Schaums mit der Summenformel C₁₉H₂₀N₂O₄, HCl (M = 376,84 g).
Die Ausbeute ist quantitativ.
Man löst 47 mg (0,125 mmol) des zuvor erhaltenen Hydrochlorids unter Inertgas in 0,5 ml Dichlormethan. Man setzt 25,2 μl Pyridin zu, dann kühlt man auf 0–5°C ab und setzt 9,5 μl Diphosgen zu.
Man lässt die Temperatur wieder auf 20°C ansteigen, verdünnt mit Dichlormethan, dann wäscht man das Reaktionsmedium mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser.
Man dekantiert die organische Phase und trocknet sie über Natriumsulfat. Man verdampft dann das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 43,8 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt 34,9 mg trans-4-[(Benzoylamino)oxy]-1-(chlorcarbonyl)-2-pyrrolidin-(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₂₀H₁₉ClN₂O₅; (M = 402,83 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 69%.
Man löst 13 mg (0,032 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 4 ml Toluol.
Man setzt 9 μl TEA und 7,8 mg DMAP zu.
Man erwärmt eine Nacht auf 100°C.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck, dann reinigt man den Rückstand durch Chromatographie unter Elution mit Dichlormethan.
Man gewinnt so 4,3 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₀H₁₈N₂O₅ (M = 336,37 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 40%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,97 (ddd) und 2,85 (ddd): N-O-CH-CH₂-CH; 3,80 (dd) und 4,14 (dd): N-O-CH-CH₂-N; 4,75 (dd): N-CH-CH₂; 4,93 (t): N-O-CH-CH₂; 5,04 und 5,31 [AB]: O-CH₂-C₆H₅; 7,77: und 7,25 bis 7,50 (m) CH₂-C₆H₅ und OC-C₆H₅.
IR (CHCl₃): 1735; 1612, 1575, 1496 cm^–1.
Beispiel 24
3-Benzoyl-1,3-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-on
Unter Stickstoffatmosphäre löst man 2,4 g (10 mmol) N-(4-Piperidinyl)benzamidhydrochlorid (beschrieben in J. Med. Chem. EN. 17(1974), 736–739) mit der Summenformel C₁₂H₁₆N₂O in 30 ml Dichlormethan.
Man kühlt auf 0°C ab, man setzt unter Bewegung 2,8 ml TEA und 0,66 ml Diphosgen zu.
Nach einigen Minuten verdünnt man mit Dichlormethan, dann wäscht man mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser. Man dekantiert die organische Phase ab, dann trocknet man sie über Magnesiumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man reinigt an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat.
Man erhält 1,62 g 4-(Benzoylamino)-1-piperidincarbonsäurechlorid mit der Summenformel C₁₃H₁₅ClN₂O₅ (M = 266,5 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 61%.
Unter Stickstoffatmosphäre löst man 1,21 g (48 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 37 ml Tetrahydrofuran.
Man kühlt die Lösung auf –78°C ab, dann setzt man tropfenweise 5 ml einer 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran zu.
Man hält 15 min bei –78°C, dann lässt man die Temperatur wieder bis auf Umgebungstemperatur ansteigen und man lässt noch eine Stunde reagieren.
Man kühlt die Lösung auf 0°C ab, man setzt 720 μl Essigsäure zu. Es bildet sich ein Niederschlag. Man verdünnt mit Ethylacetat, dann wäscht man mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung und mit einer Phosphatpufferlösung mit pH = 7,0.
Man dekantiert die organische Phase und man trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man filtriert, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat gereinigt.
Man erhält so 0,214 g der erwarteten Verbindung mit der Formel C₁₈H₁₄N₂O₂ (M = 230 g), welche in Ethylether kristallisiert.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 20%.
Protonen-NMR-Spektrum
In DMSO bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,71 bis 2,02 (m): (CH₂)₂-CHN; 3,14 (t): N-(CH₂)₂; 4,84 (m): (CH₂)₂-CHN; 7,39 bis 7,65 (m): C₆H₅.
IR (CHCl₃): 1735, 1682; 1618, 1602, 1582; 1488 cm^–1.
MS (positives Elektrospray) m/z: [2M + Na]⁺ = 483; [M + Na + CH₃CN]⁺ = 294; [M + Na]⁺ = 253.
Beispiel 25
Trans-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1.]octan-2-(diphenylmethyl)carboxylat
Man mischt unter inerter Atmosphäre 15 ml Dichlormethan und 197 mg (0,633 mmol) trans-5-Hydroxy-2-piperidin-(diphenylmethyl)carboxylat (beschrieben in Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648–658) mit der Summenformel C₁₉H₂₁NO₃.
Man kühlt auf 0°C ab, dann setzt man nacheinander 42 μl Diphosgen, 177 μl TEA, dann 77 mg DMAP zu. Man lässt 4 h bei Umgebungstemperatur reagieren.
Man wäscht die Reaktionsmischung dann mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung.
Man vereinigt die organischen Phasen und man trocknet sie über Magnesiumsulfat, man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck und erhält so 195 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan, welches 0,1 % Wasser enthält, reinigt.
Man gewinnt ein Öl, das in einer Mischung von Pentan/Ethylether kristallisiert.
Man gewinnt so 108 mg der erwarteten Verbindung in Form von weißen Kristallen, welche der Summenformel C₂₀H₁₉NO₄ (M = 337,338 g) entsprechen.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 51 %.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 400 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,86 (m) und 2,03 (m): N-CH-CH₂-CH₂-CO; 2,27 (m): N-CH-CH₂-CH₂-CO; 3,07 (d) und 3,29 (m): N-CH₂-CHO; 4,31 (dd): N-CH-CH₂; 4,73 (m): N-CH₂-CHO; 6,93 (s): CO₂-CH-(C₆H₅)₂; 7,27 bis 7,41 (m): CH(C₆H₅)₂;
IR (CHCl₃): 1788, 1736; 1496 cm^–1.
MS (SIMS) m/z: [M+Na]⁺ = 360, [M+Li]⁺ = 344; [M]⁺ = 337, 167.
Beispiel 26a
Trans-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1.]octan-2-((4-nitrophenyl)methyl)carboxylat
Man mischt unter inerter Atmosphäre 66 ml Dichlormethan und 1 g (3,56 mmol) trans-5-Hydroxy-2-piperidin-((4-nitrophenyl)methyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₃H₁₆N₂O₅ (M = 280,282 g).
Man kühlt auf 0°C ab und man setzt 0,24 ml Diphosgen zu. Man lässt unter Bewegung 10 min bei 0°C reagieren, dann lässt man wieder bis auf Umgebungstemperatur erwärmen. Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man löst den Rückstand in 66 ml Toluol und man setzt 0,99 ml TEA zu.
Man taucht den Kolben in ein Ölbad bei 110°C und man belässt ihn dort für 15 min. Man lässt ihn dann wieder auf Umgebungstemperatur kommen.
Man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 0,885 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 85/15-Mischung von Toluol/Ethylacetat reinigt.
Man erhält so 0,184 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₄H₁₄N₂O₆ (M = 306,276 g) in Form eines gelben Öls.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 17%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,92 (m) und 2,07 (m): N-CH-CH₂-CH₂-CO; 2,22 (m) und 2,30 (m): N-CH-CH₂-CH₂-CO; 3,17 (d) und 3,35 (dm): N-CH₂-CHO; 4,28 (dd): N-CH-CH₂; 4,79 (m): N-CH₂-CHO; 5,33 [AB]: CO₂-CH₂-C₆H₄NO₂; 7,56 und 8,25 [AA'BB']: CH₂-C₆H₄-NO₂.
IR (CHCl₃): 1791, 1745; 1609, 1526, 1495 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 306, 262, 136, 126, 82, 55.
Beispiel 26b
Trans-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-2-carbonsäure
Man mischt 140 mg (0,457 mmol) des in Beispiel 26a erhaltenen Esters, 7 ml Aceton und 28 mg 20 Gew.-%-igen Pd/C-Katalysator.
Man lässt dann unter Bewegung 25 min unter Wasserstoffatmosphäre bei normalem Druck reagieren.
Man filtriert den Katalysator ab und man verdampft dann das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 137 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₇H₉NO₄ (M = 171,152 g) in Form eines Öls in einer Mischung mit einem Mol p-Toluidin.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 97%.
Protonen-NMR-Spektrum
In DMSO bei 400 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität: 1,84 (m) und 1,95 bis 2,05 (m): N-CH-CH₂-CH₂-CO; 3,13 (d) und 3,24 (dd): N-CH₂-CHO; 4,02 (dd): N-CH-CH₂; 4,81 (dm): N-CH₂-CHO.
Beispiel 26c
Trans-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1.]octan-2-(methyl)carboxylat
Man löst 17,25 mg (0,1 mmol) der in Beispiel 26b erhaltenen Säure in 3 ml Dichlormethan.
Man behandelt mit einem Überschuss von Diazomethan in einer Lösung in Dichlormethan, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 30 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Toluol/Ethylacetat reinigt.
Man erhält 6,7 mg der erwarteten Verbindung (M = 485,187 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 36%.
Beispiel 27
Cis-7-Oxo-6-oxa-1-azabicyclo[3.2.1]octan-2-((4-nitrophenyl)methyl)carboxylat
Unter Stickstoffatmosphäre speist man 0,802 g (2,034 mmol) des Trifluoracetats von cis-5-Hydroxy-2-piperidin-((4-nitrophenyl)methyl)carboxylat (beschrieben in Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648–659) mit der Summenformel C₁₃H₁₆N₂O₅, CF₃CO₂H (M = 394,303 g) in 40 ml Dichlormethan ein und man kühlt auf 0°C ab. Man setzt 0,135 ml Diphosgen zu. Man bewegt 15 min bei 0°C, man lässt die Temperatur wieder bis auf Umgebungstemperatur ansteigen und man setzt die Bewegung 35 min fort.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man löst dieses Produkt in 40 ml Toluol und 1,1 ml Triethylamin. Man erwärmt die Reaktionsmischung 35 min auf 100°C, dann lässt man sie wieder auf Umgebungstemperatur abkühlen.
Man wäscht mit Wasser, dann mit einer Phosphatpufferlösung mit pH = 7.
Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 0,56 g eines Rohprodukts, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Aceton reinigt.
Man gewinnt so 110 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₄H₁₄N₂O₆ (M = 306,275 g) in Form eines Öls.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 17%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,80 bis 1,94 und 2,10 bis 2,45: N-CH-CH₂-CH₂-CO; 3,07 (d), 3,04 (dm) und 3,86 (dd): CH-N-CH₂; 4,80 (t): O=C-O-CH; 5,28 und 5,43 [AB]: O=C-O-CH₂-C₆H₅; 7,61 und 8,24 [AA'BB'] C₆H₄NO₂.
IR (CHCl₃): 1801, 1794, 1745, 1704; 1609, 1525, 1498 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 306, 262, 136, 126, 83, 55.
Beispiel 28a
1-Propenyltriphenylphosphoniumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]-octan-2-(phenylmethyl)carboxylat
Stufe A
cis-S-Hydroxy-1-(trifluoracetyl-2-piperidin-(phenylmethyl)carboxylat
Man löst unter inerter Atmosphäre 6,19 g (22,77 mmol) Hydrochlorid von 5-Hydroxy-2-piperidin-(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₃H₁₈ClNO₃ (M = 271,746 g) (beschrieben in Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648–658) in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan.
Man kühlt auf 5°C ab und man setzt 9,5 ml TEA, dann tropfenweise 6,46 ml Trifluoressigsäureanhydrid zu.
Man lässt bei 5°C unter Bewegung eine Stunde reagieren, dann verdünnt man mit Dichlormethan, man wäscht nacheinander mit einer 10%-igen Weinsäurelösung, einer wässrigen Phosphatpufferlösung mit pH = 7 und einer wässrigen Natriumchloridlösung.
Man dekantiert die organische Phase ab und man trocknet sie über Magnesiumsulfat. Dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 10 g eines roten Öls, das man in 100 ml Methanol löst. Man kühlt auf 10°C ab und man setzt langsam, bei maximal 20°C, 6,8 g (78 mmol) Natriumhydrogencarbonat in einer Lösung in 100 ml Wasser zu.
Man lässt unter Bewegung bei 20°C 30 min reagieren, man extrahiert mit Dichlormethan.
Man dekantiert die organische Phase ab, man wäscht sie mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und man trocknet sie über Magnesiumsulfat.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck und gewinnt so 7,6 g eines orangefarbenen Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt so 6 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₅H₁₆F₃NO₄ (M = 331,294 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 68%.
Stufe B
Trans-4-[(2-Propenyloxy)amino]-1-(trifluoracetyl)-2-piperidin-(phenylmethyl)carboxylat
Man speist 1,74 g (5,26 mmol) des zuvor erhaltenen Alkohols in 29 ml Acetonitril ein. Man kühlt auf –40°C ab und man setzt bei dieser Temperatur 0,61 ml 2,6-Lutidin (C₅H₃N(CH₃)₂), dann 0,91 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu.
Man lässt unter Bewegung 30 min bei –40°C reagieren. Man setzt dann, stets bei –40°C, in einer Minute 0,7 ml (10,52 mmol) O-Allylhydroxylamin zu.
Man lässt wieder auf 0°C kommen, dann setzt man dann erneut 0,61 ml 2,6-Lutidin zu und man lässt die ganze Nacht über (15 h) bei ungefähr 5°C, dann noch 2 h bei 20°C reagieren.
Man verdünnt dann mit Dichlormethan, man wäscht mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung.
Man dekantiert die organische Phase, man trocknet sie über Magnesiumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 2,1 g eines gelbens Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Toluol/Ethylacetat reinigt.
Man gewinnt 1,23 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₈H₂₁F₃N₂O₄ (M = 386,374 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 61%.
Stufe C
Trans-5-[(2-Propenyloxy]amino]-2-piperidin-(phenylmethyl)carboxylat
Man löst unter inerter Atmosphäre 1,41 g (3,65 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 25 ml wasserfreiem Methanol.
Man kühlt auf 0–5°C ab, dann erfolgen in Abständen von 45 min 3 Zugaben von 145 mg NaBH₄.
Das Reaktionsmedium wird dann auf pH = 2 durch eine 1 N wässrige Salzsäurelösung, die vorab auf 5°C gekühlt worden ist, angesäuert.
Man extrahiert mit Ethylacetat.
Man kühlt die wässrige Phase auf 5°C ab, man setzt 100 ml Ethylacetat zu und man behandelt mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung, bis ein pH von 8,5 bis 9 erhalten wird.
Man extrahiert dann das Amin mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck aufkonzentriert.
Man erhält so 0,628 g erwartetes Produkt mit der Summenformel C₁₆H₂₂N₂O₃ (M = 290,364 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 59%.
Stufe D
Trans-7-Oxo-6-(2-propenyloxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl)carboxylat
Man löst unter inerter Atmosphäre 103 mg (0,35 mmol) des zuvor erhaltenen Amins in 35 ml wasserfreiem Dichlormethan.
Man kühlt die Lösung auf 0–5°C ab und man setzt tropfenweise bei dieser Temperatur 0,1 ml TEA, dann 21 μl Diphosgen zu.
Man lässt unter Bewegung 15 min bei 0–5°C reagieren, dann lässt man die Temperatur wieder bis auf 20°C ansteigen und setzt 42 mg DMAP zu. Man fährt mit der Bewegung bei 20°C ungefähr 5 h fort.
Man verdünnt mit Dichlormethan, man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und man konzentriert durch Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck auf.
Man erhält so 70 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an 5 g Siliciumdioxid unter Elution mit einer 98/2-Mischung von Dichlormethan/Methanol reinigt.
Man gewinnt 48 mg erwartetes Produkt mit der Formel C₁₇H₂₀N₂O₄ (M = 316,36 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 43%.
IR (CHCl₃): 1750; 1642; 1600, 1496 cm^–1.
MS (positives Elektrospray) m/z: [M + Na + CH₃CN]⁺ = 380; [M + Na]⁺ = 339; [M + H]⁺ = 317.
Stufe E: 1-Propenyltriphenylphosphoniumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo-[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl)carboxylat
Man löst unter inerter Atmosphäre 202 mg (0,638 mmol) der in Stufe D erhaltenen Verbindung in 5,5 ml wasserfreiem Dichlormethan.
Zu der erhaltenen Lösung setzt man bei 20°C 73 μl Essigsäure, dann 369 mg Pd(P(C₆H₅)₃)₄ zu.
Nach 30 min Bewegung bei Umgebungstemperatur behandelt man den gebildeten N-Hydroxyharnstoff mit 5,5 ml Pyridin und 358 mg SO₃-Pyridin-Komplex.
Man lässt unter Bewegung 18 h bei 20°C reagieren, dann konzentriert man das Reaktionsmedium durch Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck auf.
Man nimmt mit 50 ml Dichlormethan wieder auf und man wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft das Dichlormethan unter verringertem Druck.
Man erhält so 650 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 60/40-Mischung von Dichlormethan/Aceton, welche 0,1 Vol.-% TEA enthält, reinigt.
Man gewinnt so 280 mg des Phosphoniumsalzes der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₃₅H₃₅N₂O₇PS (M = 646,705 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 68%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
2,05 (m), 2,22 (dm) und 2,33 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,95 (d) und 3,30 (dt); O=C-N-CH₂; 4,10 (m) und 4,32 (m): O=C-N-CH und O=C-N-CH₂-CH; 5,12 (s): COO-CH₂-C₆H₅; 7,36: C₆H₅ und 2,30 (m): CH₃-CH=CH; 6,65 und 7,20 CH₃-CH=CH; 7,65–7,85 P(C₆H₅)₃.
IR (CHCl₃): 1746; 1638, 1605, 1587, 1495 cm^–1.
MS (negatives und positives Elektrospray) m/z: [M anion]^– = 355; [M kation]⁺ = 303.
Beispiel 28b
Natriumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl) carboxylat
Man löst 236 mg (0,364 mmol) des in Stufe E des Beispiels 28a erhaltenen Phosphoniumsalzes in 0,8 ml Tetrahydrofuran und 4 Tropfen Wasser.
Man lässt die erhaltene Lösung durch eine Säule mit DOWEX 50WX8-Harz in der Na⁺-Form laufen, wobei mit Wasser eluiert wird.
Nach Lyophilisation erhält man 127 mg des erwarteten Natriumsalzes mit der Summenformel C₁₄H₁₅N₂O₇SNa (M = 378,339 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 92%.
Protonen-NMR-Spektrum
In DMSO bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,65 bis 2,02: N-CH-CH₂-CH₂; 2,91 (d) und 3,04 (dt); O=C-N-CH₂; 4,00 bis 4,05 (m): O=C-N-CH und O=C-N-CH₂-CH; 5, 20 [AB]: COO-CH₂-C₆H₅; 7,39 (m): C₆H₅.
IR (Nujol): 1744; 1495 cm^–1.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 355.
Beispiel 28
Trans-7-Oxo-6-[(phenylsulfonyl)oxy]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl) carboxylat
Man löst 48 mg (0,152 mol) des in Stufe D des Beispiels 28a erhaltenen Derivats in 1,2 ml Dichlormethan.
Man setzt dazu bei 20°C 26 μl Essigsäure, dann 88 mg Pd(PPh₃)₄ zu und lässt unter Bewegung 2 h bei 20°C reagieren.
Man verdünnt durch Zugabe von Toluol und man verdampft die Lösemittel unter verringertem Druck.
Zu dem erhaltenen Rohprodukt setzt man 1,5 ml Dichlormethan, 25 μl Pyridin und 24 μl Benzolsulfonylchlorid zu.
Man lässt bei 20°C unter Bewegung 1 h reagieren, dann setzt man 12,5 μl Pyridin und 10 μl Benzolsulfonylchlorid zu.
Man bewegt 15 min bei 20°C und man verdünnt mit Dichlormethan.
Man wäscht dann nacheinander mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, einer Phosphatpufferlösung mit pH = 7 und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung.
Man trocknet die wässrige Phase über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält 180 mg eines gelben Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Methyl-tert.-butylether reinigt.
Man gewinnt so 20 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₀H₂₀N₂O₆S (M = 416,456 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 31%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,83 (m) und 2,00 bis 2,25 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 3,02 (d) und 3,16 (dm): O=C-N-CH₂; 4,04 (m) und 4,11 (dd): O=C-N-CH und O=C-N-CH₂-CH; 5,21 (s): COO-CH₂-C₆H₅; 7,34 (m): C₆H₅; 7,56 (m), 7,70 (m) und 8,03 (m): O₂S-C₆H₅.
IR (CHCl₃): 1780, 1738; 1600, 1585, 1498; 1386, 1193 cm^–1.
MS (positives Elektrospray) m/z: [2M + Na]⁺ = 855; [M + Na + CH₃CN]⁺ = 480; [M + Na]⁺ = 439; [MH]⁺ = 417
Beispiel 28d
Trans-7-Oxo-6-[(2-thienylsulfonyl)oxy]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl) carboxylat
Ausgehend von 100 mg (0,316 mmol) der in Stufe D von Beispiel 28a erhaltenen Verbindung verfährt man auf ähnliche Weise zu jener, die soeben beschrieben worden ist, mit der Ausnahme, dass man anstelle der Verwendung von Benzolsulfonylchlorid 2-Thienylsulfonylchlorid verwendet.
Man gewinnt so 8 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₈H₁₈N₂O₆S₂ (M = 422,481 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 30%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,84 (m) und 2,10 bis 2,25: N-CH-CH₂-CH₂; 3,02 (d) und 3,24 (dt): O=C-N-CH₂; 4,06 (m): O=C-N-CH₂-CH; 4,14 (dd): O=C-N-CH; 5,22 (s): COO-CH₂-C₆H₅; 7,17 (dd): SO₃-C-S-CH=CH; 7,35 (sl): C₆H₅; 7,80 (dd): SO₃-C=CH 7,87 (m): SO₃-C-S-CH.
IR (CHCl₃): 1780, 1739; 1600, 1503, 1495 cm^–1.
MS (positives Elektrospray) m/z: [M + Na + CH₃CN]⁺ = 867; [2M + Na]⁺ = 445; 339, 298, 91.
Beispiel 28e
Trans-6-(2-Hydroxy-2-oxoethoxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl)-carboxylat
Stufe A: Trans-7-Oxo-6-[2-oxo-2-(2-propenyloxy)ethoxy]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl)carboxylat
Man löst unter inerter Atmosphäre 48 mg (0,15 mmol) der in Stufe D von Beispiel 28a erhaltenen Verbindung in 1,5 ml wasserfreiem Dichlormethan.
Man setzt bei 20°C 18 μl Essigsäure, dann 88 mg Pd(P(C₆H₅)₃)₄ zu und rührt 1 h bei 20°C weiter.
Man filtriert über Siliciumdioxid unter Elution mit einer 7/3-Mischung von Dichlormethan/tert.-Butylmethylether.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck und erhält 70 mg Hydroxyharnstoff, den man mit 2 ml Dichlormethan wieder aufnimmt, dann setzt man 85 μl TEA und 64 μl Allylbromacetat zu.
Man bewegt bei 20°C 3 ½ h.
Man wäscht nacheinander mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, einer wässrigen Phosphatpufferlösung mit pH = 7 und mit Wasser.
Man trocknet die organische Phase und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 60 mg Rohprodukt, welches man einer Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/tert.-Butylmethylether, welche 0,1% TEA enthält, unterzieht.
Man erhält 22 mg der Summenformel C₁₉H₂₂N₂O₆ (M = 374,396 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 39%.
Stufe B
Trans-6-(2-Hydroxy-2-oxoethoxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl) carboxylat
Man löst unter inerter Atmosphäre 22 mg (0,0587 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 1 ml wasserfreiem Dichlormethan.
Man setzt bei 20°C 10 μl Essigsäure und 34 mg Pd(P(C₆H₅)₃)₄ zu und lässt unter Bewegung bei 20°C 30 min reagieren.
Man konzentriert das Reaktionsmedium auf und man nimmt in Toluol wieder auf, um die Essigsäure zu entfernen.
Man erhält so 49 mg Rohprodukt, zu welchem man 2 ml Phosphatpuffer mit pH 7 zusetzt, dann wäscht man zweimal mit 1 ml Dichlormethan.
Man verdampft das Lösemittel und erhält 46 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution zuerst mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/tert.-Butylmethylether, dann mit einer 60/40-Mischung von Dichlormethan/Ethanol reinigt.
Man erhält so 4,5 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₃₇H₃₇N₂O₆P (M = 636,691 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 12%.
Beispiel 29a
Trans-6-Benzoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-((4-nitrophenyl)methyl)carboxylat
Stufe A
Cis-5-(Methylsulfonyl)oxy-1,2-piperidin-(1-(1,1-dimethylethyl),(2-[(4-nitrophenyl)methyl]) dicarboxylat
Man löst unter inerter Atmosphäre 11,25 g (29,5 mmol) cis-5-Hydroxy-1,2-piperidin-(1-(1,1-dimethylethyl),(2-[(4-nitrophenyl)methyl])dicarboxylat (beschrieben in Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648–658) mit der Summenformel C₁₈H₂₄N₂O₇ (M = 380,398 g) in 112 ml Dichlormethan.
Man kühlt auf 0–5°C ab, dann setzt man nacheinander 5 ml TEA, dann 2,44 ml Methansulfonylchlorid zu.
Man lässt die Temperatur unter Bewegung wieder auf 20°C zurückkehren und man lässt so 1 h reagieren. Man verdünnt dann mit Dichlormethan, wäscht in zwei Wiederholungen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 16 g eines rohen Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan, welches 2% Ethylacetat enthält, reinigt.
Man gewinnt 9,14g des erwarteten Produkts mit der Summenformel C₁₉H₂₆N₂O₉S (M = 458,491 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 67%.
Stufe B: Trans-5-Azido-1,2-piperidin-(1-(1,1-dimethylethyl),(2-[(4-nitrophenyl)methyl])dicarboxylat
Man löst unter inerter Atmosphäre 11,1 g (24,2 mmol) des zuvor erhaltenen Mesylats in 111 ml Dimethylformamid.
Man setzt dann 1,73 g Natriumazid NaN₃ zu.
Man erwärmt unter Bewegung auf 80°C und man hält bei dieser Temperatur 18 h. Man lässt wieder auf 20°C zurückkehren, dann verdampft man das Dimethylformamid unter verringertem Druck, bis ein geringes Volumen erhalten wird, dann verdünnt man mit Ethylacetat und man wäscht mit einer 2 N Natronlaugenlösung, dann mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dann verdampft man die Lösemittel unter verringertem Druck.
Das erhaltene rohe Öl wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan, welches 2% Ethylacetat enthält, gereinigt.
Man erhält so 7,34 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₈H₂₃N₅O₆ (M = 405,413 g) in Form eines gelben Öls, das kristallisiert.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 75%.
Stufe C
Trans-5-Amino-1,2-piperidin-(1-(1,1-dimethylethyl),(2-[(4-nitrophenyl)methyl])dicarboxylat
Man setzt die zuvor erhaltenen 7,34 g (18,1 mmol) Azid zu 150 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser hinzu.
Man setzt 7,2 g Triphenylphosphin zu, dann lässt man unter Bewegung bei 20°C eine Nacht lang reagieren.
Man verdampft dann das Lösemittel unter verringertem Druck und man führt zwei Destillationen mit Ethylacetat aus.
Man erhält so einen Trockenauszug, den man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan, welches 5% Methanol enthält, reinigt.
Man gewinnt 5,62 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₈H₂₅N₃O₆ (M = 379,416 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 82%.
Stufe D
Trans-5-(Benzoylamino)-1,2-piperidin-(1-(1,1-dimethylethyl),(2-[(4-nitrophenyl)methyl])dicarboxylat
Man löst 700 mg (1,84 mmol) des zuvor erhaltenen Amins in 8 ml Dichlormethan.
Man kühlt auf 0°C ab, dann speist man 257 μl TEA, dann 214 μl Benzoylchlorid ein.
Man lässt die Temperatur wieder auf 20°C zurückkehren.
Nach 40 min Reaktion verdünnt man mit Dichlormethan, man wäscht mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser.
Man trocknet über Natriumsulfat, man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck
Man erhält so 867 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₅H₂₉N₃O₇ (M = 483,525 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 97%.
Stufe E
Hydrochlorid von trans-5-(Benzoylamino)-2-piperidin-((4-nitrophenyl)methyl)carboxylat
Man mischt 861 mg (8 mmol) des zuvor erhaltenen Amids, 9 ml Methanol und 2,3 ml einer Lösung von 8 mol/l gasförmigem Chlorwasserstoff in Methanol.
Man lässt die Temperatur wieder auf 20°C zurückkehren und man lässt 3 h reagieren. Man setzt dann 1,15 ml Chlorwasserstofflösung in Methanol zu.
Man bewegt 20 min bei 20°C, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man führt dann zwei Destillationen mit Dichlormethan, dann zwei Destillationen mit Ethylether aus.
Das Produkt kristallisiert in Ethylether.
Man erhält so 715 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₀H₂₂ClN₃O₅ (M = 419,967 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 96%.
Stufe F
Trans-5-(Benzoylamino)-1-(chlorcarbonyl)-2-piperidin-((4-nitrophenyl)methyl)carboxylat
Man mischt 1,08 g (2,58 mmol) des wie zuvor erhaltenen Hydrochlorids und 11 ml Dichlormethan.
Man kühlt die erhaltene Suspension auf 0–5°C ab und man setzt 791 μl TEA zu, dann setzt man zu der erhaltenen Lösung noch 161 μl Diphosgen zu.
Man bewegt 5 min bei 0–5°C, dann lässt man wieder auf 20°C kommen und man rührt noch 30 min weiter.
Man verdünnt dann mit Dichlormethan, man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann mit Wasser.
Man trocknet über Natriumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan, welches 5% Aceton enthält, gereinigt.
Man gewinnt 969 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₁H₂₀ClN₃O₆ (M = 445,862 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 88%.
Stufe G
Trans-6-Benzoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-((4-nitrophenyl)methyl)carboxylat
Man mischt unter Inertgas 928 mg (2,08 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung und 27 ml Tetrahydrofuran.
Die erhaltene Lösung wird unter Bewegung auf –78°C abgekühlt, dann speist man 2,1 ml einer 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran ein.
Man rührt 10 min bei –78°C weiter, dann setzt man 130 μl Essigsäure zu und bewegt, wobei man die Temperatur wieder auf 15°C ansteigen lässt.
Man verdünnt mit Ethylacetat, dann wäscht man nacheinander mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, mit einer Phosphatpufferlösung mit pH = 7 und mit Wasser.
Man trocknet über Magnesiumsulfat und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 1,6 g eines Trockenauszugs, den man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 98/2-Mischung von Dichlormethan/Aceton reinigt.
Das Produkt wird dann in Ethylether kristallisiert, wodurch 204 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₁H₁₉N₃O₆ (M = 409,441 g) erhalten werden.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 24%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,98 (m), 2,22 (m) und 2,40 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 3,08 (d) und 3,42 (dt): O=C-N-CH₂; 4,23 (dd): O=C-N-CH; 4,53 (m): O=C-N-CH₂-CH; 5,34 [AB]: COO-CH₂-C₆H₅; 7,69 (m): 8,25 (m): 7,44 (m) und 7,56 (m): C₆H₅ und C₆H₄NO₂.
IR (CHCl₃): 1763, 1744, 1676; 1609, 1603, 1583, 1526, 1492 cm^–1.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 409, 304, 273, 201, 105, 77.
Beispiel 29b
Trans-6-Benzoyl-7-oxo-1,6-diazbicyclo[3.2.1]octan-2-carbonsäure
Man mischt 89 mg des in Beispiel 29a erhaltenen Esters, 4 ml Aceton und 6 mg 10%-igen Pd/C-Katalysator.
Man lässt unter Bewegung bei 20°C und unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 h 45 min reagieren, dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter verringertem Druck ein.
Man erhält so 88 mg eines Harzes, das man in 0,5 ml Ethylether kristallisiert.
Man erhält so 54 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₄H₁₄N₂O₄ (M 274,278 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 91 %,
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 250 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,96 (m), 2,10 (m) und 2,37 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 3,13 (d) und 3,41 (dm): O=C-N-CH₂; 4,10 (dl): O=C-N-CH; 4,52 (m): O=C-N-CH₂-CH; 7,44 (m): 7,56 (tt) und 7,69 (dd): C₆H₅.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 274, 229, 169, 105, 77.
Beispiel 29c
Trans-6-Benzoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(methyl)carboxylat
Man setzt zu 28 mg (0,102 mmol) der in Beispiel 29b erhaltenen Säure unter Bewegung 2 ml einer Lösung von 12,7 g/l Diazomethan in Dichlormethan hinzu.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck und man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 98/2-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat.
Man gewinnt 18,4 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₅H₁₆N₂O₄ (M = 288,305 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 63%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,90 bis 2,42: N-CH-CH₂-CH₂; 3,12 (d) und 3,44 (dt): O=C-N-CH₂; 3,83 (s): CH₃; 4,17 (dl): O=C-N-CH; 4,54 (m): O=C-N-CH₂-CH; 7,44 (t), 7,56 (t) und 7,69 (d): C₆H₅.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 288, 229, 183, 155, 105, 77.
Beispiel 29d
Trans-6-Benzoyl-7-oxo-N-(phenylmethyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid
Man mischt 30 mg (0,109 mmol) der in Beispiel 29b erhaltenen trans-6-Benzoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carbonsäure, 0,5 ml Dichlormethan, 23 mg EDCI und 13 μl Benzylamin.
Man lässt 30 min unter Bewegung reagieren. Man verdünnt dann mit Dichlormethan, man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, man dekantiert und man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck, wodurch ein Rohprodukt erhalten wird, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 98/2-Mischung von Dichlormethan/Aceton reinigt.
Man erhält so 19,5 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₁H₂₁N₃O₃ (M = 363,419 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 49%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,97 (m), 2,34 (m) und 2,59 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,90 (d), 3,33 (m), 3,99 (dl) und 4,50 (m): O=C-N-CH, O=C-N-CH₂-CH, O=C-N-CH₂, CO-NH-CH₂-C₆H₅; 6,94 (tl): NH; 7,24 bis 7,58 (m) und 7,68 (m): C₆H₅-CO und C₆H₅-CH₂.
IR (CHCl₃): 3411, 1763, 1680; 1603, 1583, 1519, 1498 cm^–1.
Beispiel 29e
6-Benzoyl-N-[methyl(phenylmethyl)]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid
Man verfährt auf analoge Weise zu Beispiel 29d, indem man von 50 mg (0,182 mmol) der in Beispiel 29b erhaltenen Säure und 45 μl N-Methylbenzylamin ausgeht.
Man gewinnt so 12 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₂H₂₃N₃O₃ (M 377,45 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 17%.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 377, 272, 105.
Beispiel 29f
6-Benzoyl-2-(hydroxymethyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Man löst unter inerter Atmosphäre in 3 ml Tetrahydrofuran 100 mg (364 mmol) der in Beispiel 29b erhaltenen trans-6-Benzoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carbonsäure.
Man kühlt auf –10°C ab und man setzt 40 μl Methylmorpholin, dann 38 μl Ethylchlorformiat zu.
Man lässt 15 min bei –10°C reagieren, dann lässt man die Temperatur auf 0°C ansteigen und man setzt 27 mg NaBH₄, dann tropfenweise 1,5 ml Methanol zu.
Man rührt bei 0°C 2 h weiter, dann lässt man wieder auf Umgebungstemperatur kommen.
Man setzt 3 ml Wasser zu, man rührt 15 min weiter, dann setzt man einige Tropfen Ammoniumchlorid zu. Man extrahiert mit Ethylacetat, man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 85 mg eines Rohprodukts, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 98/2-Mischung von Dichlormethan/Methanol reinigt.
Man gewinnt so 25 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₄H₁₆N₂O₃ (M = 260,3 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 26%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,61 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,30 (m, 1H): CH-CH₂-CH₂-CH; 2,19: 3,23 (d) und 3,26 (dt): N-CH₂; 3,60 (m): N-CH-CH₂-OH; 3,70 (m) und 3,77 (dd): CH-CH₂-O; 4,56 (m): N-CH-CH₂-N.
MS (SIMS) m/z: [M+Na]⁺ = 283, [M+H]⁺ = 261; [M]⁺ = 260, 229, 105.
Beispiel 30
Trans-6-Acetyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-((4-nitrophenyl)methyl)carboxylat
Man löst 1 g (2,63 mmol) des in Stufe C von Beispiel 29 hergestellten Produkts in 12 ml Dichlormethan. Man setzt 250 μl Essigsäureanhydrid zu, lässt 10 min unter Bewegung reagieren, dann verdünnt man mit Dichlormethan und wäscht mit einer gesättigten wäsrigen Natriumhydrogencarbonatlösung.
Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft unter verringertem Druck bis zur Trockene ein, wodurch 1,2 g trans-5-(Acetamino)-2,3-piperidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-[(4- nitrophenyl)methyl])dicarboxylat mit der Summenformel C₂₀H₂₇N₃O₇ (M = 421,453 g) erhalten wird.
Man setzt dieses Produkt ohne Reinigung in ähnlichen Schritten zu den Stufen E bis G des Beispiels 29 ein und gewinnt so 14 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₆H₁₇N₃O₆ (M = 347,330 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 17%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,87 (m), 2,00 bis 2,30 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,54 (s): N-CO-CH₃; 2,95 (d) und 3,21 (m): O=C-N-CH₂; 4,26 (dl): O=C-N-CH; 4,55 (m): O=C-N-CH₂-CH; 5,34 [AB]: CO₂-CH₂-C₆H₄; 7,57 und 8,25 [AA'BB']: C₆H₄-NO₂.
MS (EI) m/z: [M]⁺ = 347, 304, 211, 169, 125, 43.
Beispiel 31
Trans-7-Oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2,6-((4-nitrophenyl)methyl),(2-propenyl)dicarboxylat
Man löst in 8 ml Dichlormethan unter Stickstoffatmosphäre 1,24 g (3,278 mmol) des in Stufe C von Beispiel 29a hergestellten Produkts.
Man kühlt die Lösung auf 0°C ab, dann setzt man tropfenweise 0,45 ml TEA, dann 0,35 ml Allylchlorformiat zu.
Man hält 15 min bei 0°C, dann lässt man unter Bewegung 1 h bei Umgebungstemperatur reagieren.
Man verdünnt dann mit 20 ml Dichlormethan, wäscht mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser.
Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 1,5 g trans-5-[[(2-Propenyloxy)carbonyl]amino]-1,2-piperidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-[(4-nitrophenyl)methyl])dicarboxylat mit der Summenformel C₂₂H₂₈N₃O₈ (M = 462,486 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 99%.
Man setzt dieses Produkt in ähnlichen Schritten zu den Stufen E bis G von Beispiel 29a ein und erhält so 30,6 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₈H₁₉N₃O₇ (M = 389,368 g) in Form eines weißen Feststoffs. Die entsprechende Ausbeute beträgt 40%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,91 (m), 2,00 bis 2,29 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,98 (d) und 3,25 (dl): O=C-N-CH₂; 4,27 (t): O=C-N-CH; 4,37 (sl): O=C-N-CH₂-CH; 4,77 (dl): COO-CH₂-CH=; 5,33 (s): COO-CH₂-C₆H₄; 5,29 bis 5,46: CH₂=CH; 5,98 (m): CH₂=CH; 7,96 und 8,29 [AA'BB']: C₆H₄-NO₂.
IR (CHCl₃): 1801, 1775, 1738, 1724; 1649; 1648, 1595, 1526 cm^–1.
MS (positives Elektrospray) m/z: [2M + Na]⁺ = 801; [M + Na + CH₃CN]⁺ = 453; [M + Na]⁺= 412
Beispiel 31bis
Trans-6-Benzoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl)carboxylat
Man mischt unter inerter Atmosphäre 200 mg trans-5-(Benzoylamino)-1-(chlorcarbonyl)-2-piperidin-(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₂₁H₂₁ClN₂O₄ (M = 400,87 g), hergestellt auf ähnliche Weise zu den Stufen A bis F von Beispiel 29a, und 6 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und man kühlt auf –78°C.
Man setzt tropfenweise 0,55 ml einer 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran zu.
Man lässt unter Bewegung bei –78°C 10 min reagieren, dann setzt man 25 μl Essigsäure zu.
Man lässt die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen, dann gießt man in 10 ml einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer wässrigen Phosphatpufferlösung mit pH = 7, dann mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man engt durch Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck bis zur Trockene ein.
Man erhält so 158 mg eines Rohprodukts, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 98/2-Mischung von Dichlormethan/Aceton reinigt.
Man gewinnt so 70 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₁H₂₀N₂O₄ (M = 364,40 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 39%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 400 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
2,15 (m) und 2,25 (m): NCH-CH₂-CH₂-CH-CO₂; 1,94 (m) und 2,36 (m): NCH-CH₂-CH₂-CH-CO₂; 4,20 (d): N-CH-CO₂; 4,50 (q): NCH-CH₂-CH₂-CH-CO₂; 3,08 (d) und 3,40 (dt): N-CH₂; 5,25 [AB]: CO₂-CH₂-C₆H₅; 7,38 (sl): CH₂-C₆H₅; 7,43 (tl) und 7,55 (tl) und 7,69 (dl): C₆H₅-CO.
IR (CHCl₃): 1764, 1744, 1675; 1602, 1584, 1498 cm^–1.
MS (SIMS) m/z: [M+Na]⁺ = 387, [M+H]⁺ = 365, 259, 257, 229, 105, 91.
Beispiel 31ter
6-Benzoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-2-en-2-(phenylmethyl)carboxylat
Man mischt unter Stickstoffatmosphäre 46 mg (0,126 mmol) des in Beispiel 31bis erhaltenen Produkts und 0,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran.
Man kühlt auf –70°C ab und man setzt 0,31 ml 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran zu.
Man lässt 2 h bei –70°C reagieren, dann lässt man die Temperatur auf –15°C ansteigen und man setzt bei dieser Temperatur 0,41 ml einer Lösung von 0,7 mol/l C₆H₅-SeCl in THF zu.
Man rührt bei –15°C 15 min weiter, dann lässt man im Verlauf von 15 min wieder auf Umgebungstemperatur kommen und gießt in eine Mischung von Wasser und Eis, welche einige Tropfen einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung enthält.
Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 98/2-Mischung von Dichlormethan/Aceton und gewinnt so 15 mg 6-Benzoyl-7-oxo-2-(phenylselenyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl)carboxylat mit der Summenformel C₂₇H₂₄N₂O₄Se (M = 519,46 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 23%.
Man mischt die 15 mg (0,029 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung und 0,3 ml Dichlormethan.
Man kühlt auf 0° und man setzt 15 mg m-Chlorperbenzoesäure in Lösung in 0,15 ml Dichlormethan zu.
Man rührt bei 0°C 15 min weiter, dann lässt man wieder auf Umgebungstemperatur kommen.
Man gießt in ungefähr 20 ml Wasser, man extrahiert mit Dichlormethan und man wäscht die organische Phase mit einer wässrigen Phosphatpufferlösung mit pH = 7. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 15 mg Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 98/2-Mischung von Dichlormethan/Aceton reinigt.
Man gewinnt so 5 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₂₁H₁₈N₂O₄ (M = 362,39 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 48%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
2,66 (td) und 2,99 (tdd): N-CH-CH₂; 3,03 (d) und 3,77 (ddd): N-CH₂; 4,76 (tt): N-CH; 5,23 [AB]: CO₂-CH₂-C₆H₅; 7,02 (dt): N-C=CH; 7,30 bis 7,38 (m): CH₂-C₆H₅; 7,42 (tm), 7,54 (tm) und 7,62 (dm): C₆H₅-CO.
Beispiel 31quarter
6-Benzoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1.]oct-2-en-2-carbonsäure
Man mischt 20 mg (0,055 mmol) des in Beispiel 31ter erhaltenen Produkts, man setzt 0,4 ml Aceton und 4 mg 10%-igen Pd/C-Katalysator zu.
Man setzt unter Wasserstoffatmosphäre und lässt 3 h unter starker Bewegung reagieren.
Man filtriert und man wäscht den Katalysator mit Aceton, dann mit Methanol. Man dampft das Filtrat unter verringertem Druck ein.
Man erhält so 14 mg der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₄H₁₂N₂O₄ (M = 272,4 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 93%.
MS (EI) m/z: [M]⁺: 272, 105.
Beispiel 32 a
Trans-7-Oxo-(2-phenylmethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(2-propenyl)carboxylat
Stufe A
Cis-5-Hydroxy-1-[(trifluoracetyl)-2-piperidin-(2-propenyl)carboxylat
Man löst in 17 ml Ethylacetat 17 g (0,059 mol) cis-5-Hydroxy-1,2-piperidin-(1-(1,1-dimethylethyl)),(2-(2-propenyl))dicarboxylat (beschrieben in Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648–658) mit der Summenformel C₁₄H₂₃NO₅ (M = 285,3431 g).
Man setzt bei 0°C eine Lösung von 51 ml 150 g/l Chlorwasserstoff in Ethylacetat zu.
Man lässt wieder auf Umgebungstemperatur kommen und man lässt unter Bewegung 1 h 30 min reagieren.
Man verdampft das Ethylacetat unter verringertem Druck, dann nimmt man in Ethylether wieder auf, den man seinerseits unter verringertem Druck entfernt.
Man erhält so 12 g eines blassgelben Feststoffs, den man mit 200 ml Tetrahydrofuran mischt. Man kühlt auf 0°C ab, dann setzt man 37,6 ml TEA zu.
Man hält die Temperatur bei 0°C, dann setzt man langsam 16,8 ml Trifluoressigsäureanhydrid zu.
Man lässt die Temperatur wieder auf 20°C ansteigen und man lässt noch 20 min unter Bewegung reagieren.
Man setzt dann 20 ml Wasser zu.
Die erhaltene Lösung wird 1 h bei Umgebungstemperatur bewegt und in 300 ml Wasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält 15,7 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat reinigt.
Man erhält so 12,3 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₁H₁₄F₃NO₄ (M = 281,23 g) in Form eines gelben Öls. Die entsprechende Ausbeute beträgt 73%.
Stufe B
Trans-5-[(Phenylmethoxy)amino]-1-(trifluoracetyl)-2-piperidin-(2-propenyl)carboxylat
Man mischt 10,9 g (38,7 mmol) der in Stufe A erhaltenen Verbindung und 150 ml Acetonitril.
Die erhaltene blassgelbe Lösung wird auf –30°C abgekühlt, dann setzt man 4,94 ml 2,6-Lutidin und 6,7 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Man bewegt 15 min, dann setzt man, stets bei –30°C, 9,57 g O-Benzylhydroxylamin zu.
Am Ende der Zugabe lässt man die Temperatur auf 0°C ansteigen und man lässt bei dieser Temperatur 1 h reagieren. Man setzt dann erneut 4,9 ml 2,6-Lutidin zu und man kontaktiert 3 Tage bei 0°C.
Man gießt die Reaktionsmischung dann in 500 ml Wasser und man extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht nacheinander mit Wasser, mit einer wässrigen Phosphatpufferlösung mit pH = 7, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, dann erneut mit Wasser.
Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 23 g Rohprodukt, das man in 150 ml Dichlormethan löst. Man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann trocknet man über Natriumsulfat, man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man gewinnt so 16,1 g eines gelben Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid reinigt.
Man erhält 12,1 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₈H₂₁F₃N₂O₄ (M = 386,37 g) in kristallisierter Form. Die entsprechende Ausbeute beträgt 72%.
Stufe C
Trans-5-[(Phenylmethoxy)amino]-2-piperidin-(2-propenyl)carboxylat
Man kühlt 80 ml Methanol auf –10°C ab, dann setzt man 4,15 g (37,8 mmol) NaBH₄ zu.
Zu dieser Mischung setzt man unter Bewegung langsam über eine Dauer von 30 min, wobei die Temperatur bei –10°C gehalten wird, eine Lösung von 10,6 g (27,4 mmol) der zuvor erhaltenen Verbindung in 80 ml Methanol zu.
Man lässt die Temperatur dann auf 0°C ansteigen, dann hält man diese Temperatur 3 h.
Man gießt die Reaktionsmischung in 450 ml Eis und Wasser und 150 ml Ethylacetat. Man dekantiert die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, dann trocknet man sie über Natriumsulfat und dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 8,2 g eines gelben Öls, das man in 80 ml Tetrahydrofuran löst, man setzt eine Lösung von 2,43 g Oxalsäure in 25 ml THF zu. Das Oxalat, das kristallisiert, wird abfiltriert und mit ein wenig THF gewaschen, dann unter verringertem Druck getrocknet und in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Man extrahiert mit Ethylacetat, man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 4,39 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₆H₂₂N₂O₃ (M 290,36 g) in Form eines Öls, das kristallisiert, wenn die Temperatur unter 20°C beträgt. Die entsprechende Ausbeute beträgt 55%.
Stufe D
Trans-7-Oxo-6-(2-phenylmethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(2-propenyl)carboxylat
Man löst unter Stickstoffatmosphäre 3,2 g (11 mmol) des zuvor erhaltenen Öls in 500 ml Acetonitril.
Die erhaltene Lösung wird mittels eines Eisbads auf 0°C abgekühlt und man setzt 3,37 ml TEA, dann 0,796 ml Diphosgen und 1,48 g DMAP zu.
Man lässt die Temperatur wieder auf 20°C ansteigen und man lässt 2 h unter Bewegung reagieren.
Man gießt die Reaktionsmischung dann auf 200 ml einer 0,1 N wässrigen Salzsäurelösung, man setzt 400 ml Wasser zu, man extrahiert mit Dichlormethan, man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Man verdampft dann das Lösemittel unter verringertem Druck derart, dass 3,1 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₇H₂₀N₂O₄ (M = 316,36 g) in Form von Kristallen erhalten werden. Die entsprechende Ausbeute beträgt 89%.
Protonen-NMR-Spektrum
1,66 (m) und 2,00 bis 2,16 (m) O=C-CH-CH₂-CH₂; 2,94 (d) und 3,07 (dt) N-CH₂; 3,31 (m) N-CH₂-CH; 4,14 (dd) O=C-CH, 4,68 (dt) CH₂-CH=CH₂; 4,90 und 5,06 [AB] CH₂-C₆H₅; 5,26 (dq) und 5,34 (dq) CH₂-CH=CH₂; 5,92 (m) CH₂-CH=CH₂, 7,37 bis 7,42 (m) C₆H₅.
IR (CHCl₃): 1748; 1646; 1496 cm^–1.
MS (positives Elektrospray) m/z: [2M + Na]⁺ = 655, [M + Na + CH₃CN]⁺ = 380, [M + Na]⁺ = 339, [M + H]⁺ = 317, 289, 91.
Beispiel 32b
Trans-7-Oxo-6-(phenylmethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carbonsäure und ihr Cyclohexylaminsalz
Man löst unter Stickstoffatmosphäre 2,21 g (6,98 mmol) der in Beispiel 32a erhaltenen Verbindung in 44 ml Dichlormethan.
Man setzt eine 0,5 M Lösung von Natriumethylhexanoat in Ethylacetat zu.
Man setzt dann auf einmal 242 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin zu, dann rührt man 1 h weiter. Man verdünnt mit 22 ml Ethylacetat und man gießt in 75 ml einer gesättigten NaH₂PO₄-Lösung.
Man extrahiert dann mit Ethylacetat und man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck, wodurch 3,5 g eines gelben Rück stands erhalten werden, den man in einer Mischung von 11 ml Ethylacetat und 0,8 ml Cyclohexylamin löst.
Das kristallisierte Cyclohexylaminsalz wird durch Filtration abgetrennt und mit Ethylether gewaschen, dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck verdampft. Man erhält so insgesamt 2,51 g kristallisiertes Salz, das man in 25 ml einer gesättigten wässrigen NaH₂PO₄-Lösung löst. Man extrahiert mit Ethylacetat, man vereinigt die organischen Phasen und man trocknet diese über Natriumsulfat, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man gewinnt so 1,82 g der erwarteten Verbindung mit der Summenformel C₁₄H₁₆N₂O₄ (M = 276,29 g) in kristallisierter Form. Die entsprechende Ausbeute beträgt 94%.
Protonen-NMR-Spektrum
In CDCl₃ bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,68 (m) und 2,20 bis 2,22 (m): CH-CH₂-CH₂-CH; 2,89 (d) und 3,11 (ddd): N-CH₂; 3,34 (dd) N-CH₂-CH, 4,13 (dl): N-CH-C=O; 4,90 und 5,05 [AB]: CH₂-O; 7,32 bis 7,43: C₆H₅.
MS (SIMS) m/z: [M + Na]⁺ = 299, [M + H]⁺ = 277,91.
Beispiel 33a
Pyridiniumsalz von Trans-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid
Stufe A
Trans-7-Oxo-6-(phenylmethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid
Man löst in 30 ml Dichlormethan 1,1 g (4 mmol) der in Beispiel 32b erhaltenen Verbindung.
Man setzt zu dieser Lösung 0,67 ml TEA zu.
Man kühlt die Lösung auf 5°C ab und man setzt, ziemlich schnell 0,57 ml Isobutylchlorformiat zu.
Man rührt 20 min bei 5°C weiter, dann setzt man langsam unter kräftiger Bewegung 3 ml konzentrierten Ammoniak zu.
Man rührt eine Stunde bei Umgebungstemperatur weiter, das Reaktionsmedium wird mit 30 ml Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert.
Man erhält so 1,1 g des erwarteten Produkts mit der Summenformel C₁₄H₁₇N₃O₃ (M = 275,31 g).
Die Ausbeute ist quantitativ.
Stufe B
Trans-6-Hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid
Man mischt 1,1 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung, 30 ml Methanol und 300 mg 10%-iges Pd/C.
Man setzt unter Wasserstoffatmosphäre, dann bewegt man die Mischung 45 min kräftig.
Dann wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol, dann mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol gewaschen.
Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft.
Man erhält so 800 mg des erwarteten Produkts mit der Summenformel C₇H₁₁N₃O₃ (M = 185,18 g) in Form eines farblosen Schaums.
Stufe C
Pyridiniumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid
Man mischt unter Stickstoffatmosphäre 800 mg der zuvor erhaltenen Verbindung und 20 ml wasserfreies Pyridin.
Man setzt dann 1,91 g SO₃-Pyridin-Komplex zu.
Die Mischung wird 20 h bei Umgebungstemperatur bewegt.
Das Reaktionsmedium wird dann filtriert und das Lösemittel unter verringertem Druck verdampft.
Man erhält so das erwartete Produkt mit der Summenformel C₁₂H₁₆N₄O₆S, C₅H₅N (M = 344,35 g) in Form eines gelben Produkts.
Beispiel 33b
Tetrabutylammoniumsalz von trans-7-Oxo-6-(Sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid
Das zuvor erhaltene Produkt wird zu 40 ml einer wässrigen konzentrerten NaH₂PO₄-Lösung derart hinzugesetzt, dass ein pH von 4 erhalten wird.
Man extrahiert mit Ethylacetat, dann setzt man zu der wässrigen Phase 1,01 g Ammoniumtetrabutylhydrogensulfat zu.
Man bewegt 10 min bei Umgebungstemperatur, extrahiert viermal mit je 300 ml Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck auf.
Man erhält so 1,530 g eines farblosen Schaums, den man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einem 50/48/2-Lösemittel aus Aceton/Dichlormethan/TEA reinigt.
Man gewinnt so 1,02 g des erwarteten Produkts mit der Summenformel C₂₃H₄₆N₄O₆S (M = 506,71 g) in Form eines farblosen Schaums. Die entsprechende Gesamtausbeute beträgt 50%.
Beispiel 33c
Natriumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid
Das in Beispiel 33b erhaltene Produkt wird in 7 ml einer 1/1-Mischung von Aceton/Wasser gelöst, dann auf eine Säule von 180 g DOWEX 50WX8-Harz in Na⁺-Form aufgetragen und mit Wasser eluiert. Nach Verdampfen des Wassers unter verringertem Druck kristallisiert das Produkt.
Man erhält so 542 mg der erwarteten Verbindung mit der Formel C₇H₁₀N₃NaO₆S (M = 287,23 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 94%.
Protonen-NMR-Spektrum
In DMSO bei 300 MHz chemische Verschiebungen der Peaks in ppm und Multiplizität:
1,55 bis 2,10 (3H): CH-CH₂-CH₂-CH; 2,91 (d) und 3,02 (dl): N-CH₂; 3,38 (sl): N-CH₂-CH; 3,68 (d): N-CH-C=O; 7,23 und 7,44: NH₂.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 264.
Beispiele 34 bis 47
Die folgenden Carboxamide wurden hergestellt gemäß einer ähnlichen Vorgehensweise zu jener, die in Beispiel 33 eingesetzt wird, indem man von 110 mg in Beispiel 32b erhaltener Säure ausgeht.
Der einzige Unterschied besteht darin, dass in Schritt 1 das eingesetzte Reagens, d.h. die Ammoniaklösung, durch eine Lösung des entsprechenden Amins ersetzt wird.
So variiert einzig die Gruppe R1, wie für die Formel I definiert.
Beispiel 34
Ausgehend von 49 μl Benzylamin erhält man 64 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-N-(phenylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Gesamtausbeute von 38% entspricht.
MS (positives Elektrospray) m/z: [M + Na]⁺ = 400, [M + H]⁺ = 378.
Beispiel 35
Ausgehend von 43 μl 2-Pyridinmethanamin erhält man 37 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-N-(pyridinylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Gesamtausbeute von 14% entspricht.
MS (positives Elektrospray) m/z: [M + H]⁺ = 379.
Beispiel 36
Ausgehend von 51,3 mg 3-Pyridinethanamin erhält man 42 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-N-[2-(3-pyridinyl)ethyl]-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Gesamtausbeute von 20% entspricht.
MS (positives Elektrospray) m/z: [M + H)⁺ = 393.
Beispiel 37
Ausgehend von 51,3 mg 4-Pyridinethanamin erhält man 40 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-N-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 20% entspricht.
MS (positives Elektrospray) m/z: [M + Na]⁺ = 415, [M + H]⁺ = 393.
Beispiel 38
Ausgehend von 50,2 mg 2-Pyridinethanamin erhält man 45 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 23% entspricht.
MS (positives Elektrospray) m/z: [M + H]⁺ = 393.
Beispiel 39
Ausgehend von 58,3 mg 3-Aminobenzamid erhält man 43 mg Natriumsalz von trans-N-[3-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 22% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 383.
Beispiel 40
Ausgehend von 58,3 mg 4-Dimethylaminobenzolamin erhält man 65,3 mg Natriumsalz von trans-N-[4-(Dimethylamino)phenyl]-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 40% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 383.
Beispiel 41
Ausgehend von 58,3 mg 3-Dimethylaminobenzolamin erhält man 91 mg Natriumsalz von trans-N-[3-(Dimethylamino)phenyl]-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 54% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 383.
Beispiel 42
Ausgehend von 43 μl 4-Pyridinmethanamin erhält man 24,6 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-N-[(4-pyridinyl)methyl]-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 15% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 355.
Beispiel 43
Ausgehend von 44 μl 3-Pyridinmethanamin erhält man 44,7 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-N-(3-pyridinylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 26% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 355.
Beispiel 44
Ausgehend von 84 mg (.+–.)-.alpha.-Aminobenzolpropanamid erhält man 55 mg Natriumsalz von trans-N-(1-Amino-1-oxo-3-phenyl-2-propyl)-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 27% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 411, 321.
Beispiel 45
Ausgehend von 46 mg 2-Aminoacetamid-Hydrochlorid und 61 μl TEA erhält man 25 mg Natriumsalz von trans-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 13% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 321, 249.
Beispiel 46
Ausgehend von 64 mg (3-Aminophenyl)harnstoff erhält man 43 mg Natriumsalz von trans-N-[3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl]-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 24% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 398, 153, 111.
Beispiel 47
Ausgehend von 63 mg (.+–.)-.alpha.-Aminobenzolacetamid erhält man 64 mg Natriumsalz von trans-N-(2-Amino-2-oxo-1-phenylethyl)-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, was einer Ausbeute von 38% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 397.
Beispiele 48 bis 51
Die folgenden Verbindungen wurden ausgehend von 110 mg der in Schritt E von Beispiel 32 erhaltenen Verbindung hergestellt, die man jedes mal mit dem geeigneten Alkohol verestert, um zu dem Endprodukt zu gelangen.
Dann geht man auf ähnliche Weise zu jener, die in den Stufen B bis E von Beispiel 33 beschrieben ist, vor.
Beispiel 48
Ausgehend von 31,5 mg 2-Hydroxyacetamid erhält man 54 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(2-amino-2-oxoethyl)carboxylat, was einer Ausbeute von 32% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 322.
Beispiel 49
Ausgehend von 51,7 mg 4-Pyridinethanol erhält man 20 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(2-(4-pyridinyl)ethyl)carboxylat, was einer Ausbeute von 8,5% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 370.
Beispiel 50
Ausgehend von 47,3 mg 2-Pyridinethanol erhält man 47 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(2-(2-pyridinyl)ethyl)carboxylat, was einer Ausbeute von 23,4% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 370.
Beispiel 51
Ausgehend von 57,7 mg 3-Pyridinethanol erhält man 50 mg Natriumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(2-(3-pyridinyl)ethyl)carboxylat, was einer Ausbeute von 26% entspricht.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 370.
Beispiel 52
Natriumsalz von 3-Methoxy-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on
Stufe A
Man löst 10 g (50 mmol) 3,5-Dioxo-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat in 10 ml Methanol, dann setzt man 6 g (54 mmol) O-Allylhydroxylaminamin-Hydrochlorid zu.
Man lässt 3 h weiter rühren, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf, man extrahiert mit Dichlormethan, man wäscht die organische Phase mit Wasser, dann trocknet man sie über Natriumsulfat.
Nach Filtration und Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck erhält man 10,6 g 5-Methoxy-3-[(2-propenyloxy)imino]-3,6-dihydro-1(2H)-pyridin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₄H₂₂N₂O₄ (M = 282,342 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 75%.
Stufe B
In einem Kolben legt man 10,6 g (37,6 mmol) des in Stufe A erhaltenen Produkts und 212 ml Methanol vor.
Man kühlt die Lösung auf –5°C ab, man setzt 37,8 g Natriumcyanborhydrid, dann 58,2 ml Borfluoridetherat zu.
Man verdünnt dann mit Dichlormethan, man gießt auf eine Mischung von Wasser und 2 N Natronlauge, man extrahiert mit Dichlormethan, man wäscht die organische Phase mit Wasser, man trocknet sie über Natriumsulfat, man filtriert und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man reinigt das erhaltene Produkt durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 10/90-Mischung von AcOEt/Dichlormethan.
Man erhält so 5,5 g 5-Methoxy-3-[(2-propenyloxy)amino]-3,6-dihydro-1(2H)-pyridin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₄H₂₄N₂O₂ (M = 284,36 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 51 %.
Stufe C
Man füllt in einen Kolben 5,5 g (19,3 mmol) des in Stufe B erhaltenen Produkts, 27,5 ml Dichlormethan und 4,2 ml Anisol ein.
Man setzt dann 27,5 ml Trifluoressigsäure zu.
Man entfernt die TFA und das Dichlormethan unter verringertem Druck.
Man nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf und man extrahiert dreimal mit AcOEt. Die wässrige Phase wird dann durch Zugabe von Ammoniak basisch gemacht, dann mit AcOEt extrahiert.
Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, man trocknet sie über Natriumsulfat. Man filriert, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 2,45 g 5-Methoxy-N-(2-propenyloxy)-1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridinamin mit der Summenformel C₉H₁₆N₂O₂ (M = 184,24 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 69%.
Stufe D
Man löst unter inerter Atmosphäre 2,45 g (0,0133 mmol) des in Stufe C erhaltenen Produkts in 826 ml Acetonitril und man kühlt die Lösung auf 0°C ab.
Man setzt 0,778 ml Diphosgen zu.
Man lässt die Temperatur wieder bis auf Umgebungstemperatur ansteigen, dann setzt man 5,56 ml TEA zu.
Man bewegt eine Nacht bei Umgebungstemperatur, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf, man extrahiert mit AcOEt, man wäscht die organische Phase mit Wasser, man trocknet sie über Natriumsulfat, man filtriert, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 1/9-Mischung von AcOEt/Dichlormethan.
Man gewinnt so 1,13 g 3-Methoxy-6-(2-propenyloxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on mit der Summenformel C₁₀H₁₄N₂O₃ (M = 210,23 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 40,3%.
Stufe E
In einem unter inerte Atmosphäre gesetzten Kolben löst man 105 mg (0,5 mmol) des in Stufe D erhaltenen Produkts in 1,1 ml Dichlormethan, man setzt 57 μl Essigsäure, dann 317 mg Pd[P(C₆H₅)₃]₄ zu.
Nach 1 h Reaktion setzt man 1,1 ml Pyridin, dann 238 mg SO₃-Pyridin-Komplex zu.
Man rührt eine Nacht weiter, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf, man extrahiert ihn mit Dichlormethan, man wäscht ihn mit Wasser, man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 50/50-Mischung von Trichlormethan/Acetonitril.
Man gewinnt so 148 mg 1-Propenyltriphenylphosphoniumsalz von 3-Methoxy-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on mit der Summenformel C₂₈H₂₉N₂O₆PS.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 53%.
Stufe F
Man löst 148 mg des in Stufe E erhaltenen Produkts in Wasser, welches 10% THF enthält.
Man lässt die erhaltene Lösung durch eine Säule von DOWEX 50WX8-Harz in Na⁺-Form laufen, wobei mit Wasser, welches 10% THF enthält, eluiert wird.
Man lyophilisiert das erhaltene Produkt, wodurch 51 mg des erwarteten Natriumsalzes mit der Summenformel C₇H₉N₂O₆SNa (M = 272,21 g) erhalten werden.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 70%.
Protonen-NMR-Spektrum
3,04 (d) und 3,25 (dd): C=CH-CH-CH₂-N; 3,41 (d) und 3,71 (dd): N-CH₂-C=CH; 3,47 (s) CH₃-O; 4,20 (dd): C=CH-CH-CH₂-N; 5,19 (dl): C=CH-CH-CH₂-N
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 249, [M-CH₃]^– = 235.
Beispiel 53
Natriumsalz von 3-Methoxy-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on
Stufe A
Man löst 1,03 g (5,2 mmol) 3,6-Dihydro-3-oxo-1(2H)-pyridin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₀H₁₅NO₃ in 15 ml Ethanol. Man setzt 572 mg (5,2 mmol) O-Allylhydroxylaminamin, dann 1,3 ml Pyridin zu.
Man rührt 15 min weiter, dann setzt man 100 ml Dichlormethan zu, man wäscht mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung, dann trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat.
Man filtriert und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck. Man erhält so 1,36 g 3,6-Dihydro-3-[(2-propenyloxy)imino]-1(2H)-pyridin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₃H₂₀N₂O₃ (M = 252,32 g). Die entsprechende Ausbeute ist quantitativ.
Stufe B
Man verfährt, wie in Stufe A des Beispiels 52 angegeben, ausgehend von 1,38 g des in Stufe A erhaltenen Produkts, 15,1 g Natriumcyanborhydrid und 8,3 ml Bortrifluoridetherat.
Man erhält so nach Reinigung 0,99 g einer Mischung aus 2/3 3-[(2-Propenyloxy)amino]-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat und 1/3 3,6-Dihydro-3-[(2-propenyloxy)amino]-1(2H)- pyridin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₃H₂₂N₂O₃ (M = 254,33 g). Die entsprechende Ausbeute beträgt 71 %.
Stufe C
Man löst 1,07 g (4,26 mmol) der in Stufe B erhaltenen Mischung in AcOEt. Man kühlt auf 0°C ab, dann setzt man 5,8 ml einer Lösung von 7,3 M Chlorwasserstoff in AcOEt zu. Man lässt 2 h 30 bei 0°C reagieren.
Man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck, dann nimmt man in Ether wieder auf, filtriert den Niederschlag ab und trocknet dann unter verringertem Druck.
Man erhält so 560 mg N-(2-Propenyloxy)-1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridinamin-dihydrochlorid mit der Summenformel C₈H₁₆Cl₂N₂O (M = 227,14 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 57%.
Stufe D
Man löst 560 mg (2,46 mmol) des in Stufe C erhaltenen Produkts in 6 ml Dichlormethan, dann setzt man 2,5 ml 2 N Natronlauge zu.
Man dekantiert und man extrahiert die wässrige Phase mit AcOEt.
Man vereinigt die organischen Phasen, man trocknet sie über Magnesiumsulfat, man filtriert sie, dann verdampft man das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 278 mg N-(2-Propenyloxy)-1,2,3,6-tetrahydro-6-pyridinamin mit der Summenformel C₈H₁₄N₂O (M = 154,21 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 73%.
Stufe E
Man löst unter Argonatmosphäre 270 mg (1,75 mmol) des in Stufe D erhaltenen Produkts in 45 ml Acetonitril, man setzt 760 μl TEA und 105 μl Diphosgen zu.
Man lässt 15 min bei 0°C reagieren, dann lässt man wieder auf Umgebungstemperatur kommen und lässt 2 h weiter reagieren.
Man setzt dann 213 mg DMAP zu, man lässt eine ganze Nacht reagieren.
Man setzt AcOEt zu, dann wäscht man mit einer 10%-igen wässrigen Weinsäurelösung und mit Wasser.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, man filtriert sie und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man reinigt das erhaltene Rohprodukt über Siliciumdioxid unter Elution mit einer 95/5-Mischung von Dichlormethan/Aceton, welche 0,1 % TEA enthält.
Man gewinnt so 36 mg 6-(2-Propenyloxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on mit der Summenformel C₉H₁₂N₂O₂ (M = 180,21 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 11 %.
Stufe F
Man verfährt auf analoge Weise zu jener, die in Stufe E von Beispiel 52 beschrieben ist, ausgehend von 51 mg (0,27 mmol) des in Stufe E erhaltenen Produkts, 33 μl Essigsäure, 165 mg Pd[P(C₆H₅)₃]₄ und 132 mg SO₃-Pyridin-Komplex.
Man erhält so 29,6 mg 1-Propenyltriphenylphosphoniumsalz von 6-(Sulfooxy)-1,6-diazabicyclo-[3.2.1]oct-3-en-7-on.
Dieses Salz wird durch eine Säule von DOWEX 50WX8-Harz in Na⁺-Form geleitet unter Elution mit Wasser, welches 10% THF enthält.
Man lyophilisiert das gesammelte Produkt, wodurch 13 mg des erwarteten Natriumsalzes mit der Summenformel C₆H₇N₂O₅SNa (M = 242,19 g) erhalten werden.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 20%.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M]^– = 219
Beispiel 54
Natriumsalz von 6-(Sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on
Stufe A
Man verfährt, wie in Stufe A von Beispiel 53 angegeben, ausgehend von 12 g (0,061 mol) 3,6-Dihydro-3-oxo-1(2H)-pyridin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₀H₁₅NO₃, 9,7 g O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid und 15 ml Pyridin.
Man erhält so 19,4 g 3,6-Dihydro-3-[(phenylmethoxy)imino]-1(2H)-pyridin-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat mit der Summenformel C₁₇H₂₂N₂O₃ (M = 302,38 g).
Die entsprechende Ausbeute ist quantitativ.
Stufe B
Man verfährt, wie in Stufe B von Beispiel 53 angegeben, ausgehend von 14,9 g (0,0496 mol) des in Stufe A erhaltenen Produkts, 12 g Natriumcyanborhydrid und 30 ml Bortifluoridetherat.
Man erhält so nach Reinigung 8,2 g einer Mischung von 2/3 3,6-Dihydro-3-[(phenylmethoxy)-amino]-1(2H)-pyridin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat und 1/3 3-[(Phenylmethoxy)amino]-1-piperidin-(1,1-dimethylethyl)carboxylat mit der Summenformel C₁₇H₂₄N₂O₃ (M = 304,39 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 55%.
Stufe C
Man verfährt, wie in Stufe C von Beispiel 53 angegeben, ausgehend von 9,3 g (0,0306 mol) der in Stufe B erhaltenen Mischung und 106 ml einer Lösung von 7 mol/l Chlorwasserstoff in AcOEt.
Man erhält so 8,39 g einer Mischung von 2/3 N-(Phenylmethoxy)-1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridinamin-Dihydrochlorid und 1/3 N-(Phenylmethoxy)-3-piperidinamin-Dihydrochlorid mit der Summenformel C₁₂H₁₈Cl₂N₂O (M = 277,20 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 98%.
Stufe D
Man verfährt, wie in Stufe D von Beispiel 53 angegeben, ausgehend von 8,30 g (0,0299 mol) der in Stufe C erhaltenen Mischung und 30 ml 2 N Natronlauge.
Man erhält so 5,95 g einer Mischung von 2/3 N-(Phenylmethoxy)-1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridinamin und 1/3 N-(Phenylmethoxy)-3-piperidinamin mit der Summenformel C₁₂H₁₆N₂O (M = 204,27 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 98%.
Stufe E
Man verfährt, wie in Stufe E von Beispiel 53 angegeben, ausgehend von 5,02 g (0,0246 mol) der in Stufe D erhaltenen Mischung, 2,43 ml Diphosgen, 7,4 ml TEA und 3 g DMAP. In einen mit einem magnetischen Rührer ausgestatteten Kolben füllt man bei 0°C und unter Argon 5,020 g (0,0246 mol) des in Stufe D erhaltenen Produkts und 1,2 ml 1,2-Dichlorethan ein.
Man setzt 2,43 g Diphosgen zu.
Man erhält so nach Reinigung 2,4 g 6-(Phenylmethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on mit der Summenformel C₁₃H₁₄N₂O₂ (M = 230,27 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 42%.
Man erhält gleichfalls 512 mg 6-(Phenylmethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on mit der Summenformel C₁₃H₁₆N₂O₂ (M = 232,27 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 9%.
Stufe F
Man löst 0,128 g (0,551 mmol) in Stufe E erhaltenes 6-(Phenylmethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on in 1 ml Methanol.
Man setzt 0,035 g Pd/C-Katalysator zu und man setzt unter Wasserstoffatmosphäre unter normalem Druck.
Am Ende der Reaktion filtriert man das Reaktionsmedium, man spült mit Methanol und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 76 mg 6-Hydroxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on mit der Summenformel C₆H₁₀N₂O₂ (M = 142,16 g).
Die entsprechende Ausbeute ist quantitativ.
Stufe G
In einen unter inerte Atmosphäre gesetzten Kolben füllt man 75 mg (0,528 mmol) des in Stufe F erhaltenen Produkts in 2 ml Pyridin ein.
Man setzt 235 mg SO₃-Pyridin-Komplex zu und man lässt 2 h reagieren.
Man setzt dann einige Tropfen Wasser zu und man verdampft das Lösemittel unter verringertem Druck.
Man erhält so 361 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einer 6/4-Mischung von Dichlormethan/Ethanol, welche 0,1 Gew.-% TEA enthält, reinigt.
Man gewinnt so 32 mg gereinigtes Triethylammoniumsalz von 6-(Sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-7-on mit der Summenformel C₁₁H₁₅N₃O₅S (M = 301,32 g).
Die entsprechende Ausbeute beträgt 17%.
Stufe H
Man löst 31 mg des in Stufe G erhaltenen Produkts in 0,5 ml Wasser, welches 10% THF enthält.
Man lässt die erhaltene Lösung durch eine Säule von DOWEX 50WX8-Harz in Na⁺-Form laufen, wobei mit Wasser, welches 10% THF enthält, eluiert wird.
Man lyophilisiert das erhaltene Produkt, wodurch 20 mg des erwarteten Natriumsalzes mit der Summenformel C₉H₉N₂O₅SNa (M = 221 g) erhalten werden.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 77%.
MS (negatives Elektrospray) m/z: [M–H]^– = 221.
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER PRODUKTE DER ERFINDUNG
In vitro-Aktivität, Methode der Verdünnungen in flüssigem Medium
Man bereitet eine Reihe von Röhrchen vor, in die man die gleiche Menge steriles Nährmedium verteilt. Man gibt in jedes Röhrchen steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts, dann wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm angeimpft. Nach 24-stündiger Inkubation in einem Inkubationsofen bei 37°C wird die Hemmung der Vermehrung durch Durchleuchtung abgeschätzt, was es erlaubt, die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (C.M.I), ausgedrückt in μg/ml, zu bestimmen.
Die Tests wurden mit den folgenden Produkten der Erfindung ausgeführt:

Test A: Natriumsalz von trans-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, dessen Herstellung in Beispiel 45 beschrieben worden ist.
Test B: Natriumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, dessen Herstellung in Beispiel 33c beschrieben worden ist.
Test C: Natriumsalz von trans-7-Oxo-N-(3-pyridinylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, dessen Herstellung in Beispiel 43 beschrieben worden ist.
Test D: Natriumsalz von trans-7-Oxo-N-[(4-pyridinyl)methyl]-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, dessen Herstellung in Beispiel 42 beschrieben worden ist.
Test E: Natriumsalz von trans-7-Oxo-N-(phenylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamid, dessen Herstellung in Beispiel 34 beschrieben worden ist.
Test F: Natriumsalz von trans-7-Oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-(phenylmethyl)carboxylat, dessen Herstellung in Beispiel 28b beschrieben worden ist.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen folglich eine antibakterielle Aktivität.
Beispiel einer pharmazeutischen Zusammensetzung
Man hat eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion hergestellt, welche umfasst:

Verbindung des Beispiels 33c – 500 mg
Steriles wässriges Vehikel auf (q.s.p.) 5 cm³.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze mit einer Base oder einer Säure:
wobei: R₁ ein Wasserstoffatom, einen COOH-, CN-, COOR-, CONR_6,R₇-, (CH₂)_n'R₅-Rest oder
darstellt, R ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem gegebenenfalls mit einem Pyridyl- oder Carbamoylrest substituierten Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 C-Atome, einem -CH₂-Alkenylrest, insgesamt enthaltend 3 bis 9 C-Atome, einem Arylrest, enthaltend 6 bis 10 C-Atome oder einem Aralkylrest, enthaltend 7 bis 11 C-Atome, wobei der Kern des Aryl- oder Aralkylrestes gegebenenfalls mit einem OH-Rest, einem NH₂-Rest, einem NO₂-Rest, einem Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 C-Atome, einem Alkoxyrest, enthaltend 1 bis 6 C-Atome, oder einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem gegebenenfalls mit einem Carbamoyl-, Ureido- oder Dimethylaminorest substituierten, 1 bis 6 C-Atome enthaltenden Alkylrest, 6 bis 10 C-Atome enthaltenden Arylrest und 7 bis 11 C- Atome enthaltenden Aralkylrest, und einem mit einem Pyridylrest substituierten Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 C-Atome, n' gleich 1 oder 2 ist, R₅ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem COOH-, CN-, OHNH₂-, CO-NR₆R₇-, COOR-, OR-, OCOH-, OCOR-, OCOOR-, OCONHR-, OCONH₂-, NHR-, NHCOH-, NHCOR-, NHSO₂R-, NH-COOR-, NH-CO-NHR- oder NHCONH₂-Rest, wobei R, R₆ und R₇ wie oben definiert sind; R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH2)_n'1R₅ darstellt, wobei n'₁ gleich 0, 1 oder 2 ist und R₅ wie oben definiert ist; R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 C-Atome, darstellt; A eine Bindung zwischen den beiden, die Reste R₁ und R₂ tragenden C-Atomen oder eine Gruppe
darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH2)_n'1R₅ darstellt und n'₁ und R₅ wie oben definiert sind, und wobei die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung mit dem einen oder dem anderen der die Substituenten R₁ und R₂ tragenden C-Atome darstellt; n gleich 1 oder 2 ist; X eine divalente Gruppe -C(O)-B- darstellt, die über das C-Atom an das Stickstoffatom gebunden ist, wobei B eine divalente Gruppe -O-(CH₂)_n"-, die über das Sauerstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden ist, eine Gruppe -NR₈-(CH₂)_n"- oder -NR₈-O-, die über das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden sind, darstellt, wobei n" gleich 0 oder 1 ist und R₈ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem OH-, R-, OR-, Y-, OY-, Y₁-, OY₁-, Y₂, OY₂-, Y₃-, OCH₂CH₂SO_mR-, OSiR_aR_bR_c- und SiR_aR_bR_c-Rest, wobei R_a, R_b und R_c jeweils einen linearen oder verzweigten Alkylrest, enthaltend 1 bis 6 C-Atome, oder einen Arylrest, enthaltend 6 bis 10 C-Atome, darstellen und wobei R wie vorstehend definiert ist und m gleich 0, 1 oder 2 ist, Y ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den Resten COH, COR, COOR, CONH₂, CONHR, CONHOH, CONHSO₂R, CH₂COOH, CH₂COOR, CH₂CONHOH, CH₂CONHCN, CH₂-Tetrazol, geschütztes CH₂-Tetrazol, CH₂SO₃H, CH₂SO₂R, CH₂PO(OR)₂, CH₂PO(OR)(OH), CH₂PO(R)(OH) und CH₂PO(OH)₂, Y₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den Resten SO₂R, SO₂NHCOH, SO₂NHCOR, SO₂NHCOOR, SO₂NHCONHR, SO₂NHCONH₂ und SO₃H, Y₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den Resten PO(OH)₂, PO(OR)₂, PO(OH)(OR) und PO(OH)(R), Y₃ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den Resten Tetrazol, mit dem Rest R substituiertes Tetrazol, Squarat, NH- oder NR-Tetrazol, mit dem Rest R substituiertes NH- oder NR-Tetrazol, NHSO₂R und NRSO₂R, wobei R wie oben definiert ist; wobei, wenn n gleich 1 ist und A eine Gruppe
darstellt, in der R₄ ein Wasserstoffatom ist und – X entweder die Gruppe -C(O)-O-(CH₂)_n" darstellt, wobei n" gleich 0 oder 1 ist, – oder X die Gruppe -CO-NR₈-(CH₂)_n" darstellt, wobei n" gleich 1 ist und R₈ die Isopropylgruppe ist, – oder X die Gruppe -CO-NR₈-(CH₂)_n" darstellt, wobei n" gleich 0 ist und R₈ Wasserstoff oder Phenyl ist, R₁, R₂ und R₃ nicht zugleich jeweils ein Wasserstoffatom darstellen können.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n gleich 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe
darstellt, die wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ ein Wasserstoffatom darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass X eine divalente Gruppe -CO-B- darstellt, wobei B eine Gruppe -NR₈-(CH₂)_n"-darstellt, die wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R₈ ein Gruppe Y₁ oder OY₁ ist, wobei Y₁ aus den Gruppen SO₂R, SO₂NHCOR, SO₂NHCOOR, SO₂NHCONHR und SO₃H ausgewählt wird und R wie in Anspruch 1 definiert ist.
Die Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, mit den folgenden Namen: Trans-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-carboxamid und dessen basische Salze, insbesondere dessen Natriumsalz, Trans-7-oxo-N-(phenylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-carboxamid und dessen basische Salze, insbesondere dessen Natriumsalz, Trans-7-oxo-N-(4-pyridinylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-carboxamid und dessen basische Salze, insbesondere dessen Natriumsalz, Trans-7-oxo-N-(3-pyridinylmethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-carboxamid und dessen basische Salze, insbesondere dessen Natriumsalz, Trans-7-oxo-N-(2-amino-2-oxoethyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-carboxamid und dessen basische Salze, insbesondere dessen Natriumsalz, Trans-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]oktan-2-(phenylmethyl)carboxylat.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst: a) einen Schritt, in dem eine Verbindung der Formel (II)
mit einem Carbonylierungsmittel und, falls nötig, in Anwesenheit einer Base, umgesetzt wird, wobei: R'₁ ein Wasserstoffatom oder einen CN-, einen geschützten COOH-, einen COOR'-, einen (CH₂)n'R'₅, einen CONR_6,R₇-Rest oder einen geschützen Rest
darstellt; n', R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 definiert sind und R' und R'₅ entsprechend R und R₅ in Anspruch 1 definiert sind, wobei die gegebenenfalls vorhandenen reaktiven Gruppen geschützt sind; R'₂ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH₂)n'₁R'₅ darstellt, wobei n'₁ wie in Anspruch 1 definiert ist und R'₅ wie oben definiert ist; R₃ wie in Anspruch 1 definiert ist; A' eine Bindung zwischen den beiden, die Reste R'₁ und R'₂ tragenden C-Atomen oder eine Gruppe
darstellt, wobei R'₄ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH₂)n'₁R'₅ darstellt und n'₁ und R'₅ wie oben definiert sind und wobei die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung mit dem einen oder dem anderen der die Substituenten R'₁ und R'₂ tragenden C-Atome darstellt; n wie in Anspruch 1 definiert ist; HZ eine Gruppe HO-(CH₂)n"-, HNR'₈-(CH2)_n"- oder HNR'₈-O- darstellt, wobei N" wie vorstehend definiert ist und R'₈ ein Wasserstoffatom, einen geschützten OH-Rest, R', OR', einen Rest Y' oder OY', wobei Y' ausgewählt wird aus den Gruppen COH, COR', COOR', CONH₂, CONHR', geschütztes CONHOH, CONHSO₂R', geschütztes CH₂COOH, CH₂COOR', geschütztes CH₂CONHOH, CH₂CONHCN, mit R' substituiertes CH₂-Tetrazol, CH₂SO₂R', CH₂PO(OR')₂, geschütztes CH₂SO₃, geschütztes CH₂PO(OR')OH, geschütztes CH₂PO(R')OH, geschütztes CH₂PO(OH)₂, einen Rest Y'₁ oder OY'₁, wobei Y'₁ ausgewählt wird aus den Gruppen SO₂R', SO₂NHCOH, SO₂NHCOR', SO₂NHCOOR', SO₂NHCONH₂, SO₂NHCONHR' und geschütztes SO₃H, einen Rest Y'₂ oder OY'₂, wobei Y'₂ eine geschützte PO(OH)₂-, eine geschützte PO(OH)(OR')-, eine geschützte PO(OH)R'- oder eine PO(OR')₂-Gruppe darstellt, oder einen Rest Y'₃ oder OY'₃, wobei Y'₃ ausgewählt wird aus den Gruppen geschütztes Tetrazol, mit dem Rest R' substituiertes Tetrazol, geschütztes NH- oder NR'-Tetrazol, mit dem Rest R' substituiertes NH- oder NR'-Tetrazol, NHSO₂R' oder NR'SO₂R', darstellt, wobei R' wie oben definiert ist; wobei ein Zwischenprodukt der Formel
erhalten wird, wobei: R'₁, R'₂, R₃, A' und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und entweder X₁ ein Wasserstoffatom und X₂ eine Gruppe -Z-CO-X₃ darstellen, wobei X₃ den Rest des Carbonylierungsmittels darstellt, oder X₂ eine Gruppe -ZH und X₁ eine Gruppe CO-X₃ darstellen , wobei X₃ wie oben definiert ist; b) einen Schritt, in dem das vorstehend erhaltene Zwischenprodukt in Anwesenheit einer Base zyklisiert wird; und dadurch gekennzeichnet, dass c) falls nötig, eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in einer geeigneten Reihenfolge dem Schritt a) vorausgehen und/oder dem Schritt b) folgen: – Schützen der reaktiven Gruppen, – Entschützen der reaktiven Gruppen, – Veresterung, – Verseifung, – Sulfatisierung, – Phosphatisierung, – Amidifizierung, – Acylierung, – Sulfonylierung; – Alkylierung; – Einführen einer Doppelbindung; – Bildung einer Harnstoffgruppe; – Einführen einer Tetrazol-Gruppe; – Reduktion von Carboxysäuren; – Dehydratisierung eines Amids zum Nitril; – Salzbildung; – Ionenaustausch; – Aufspaltung oder Auftrennung von Diastereoisomeren; – Oxidation von Schwefel zum Sulfoxid und/oder Sulfon.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Carbonylierungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus dem Phosgen, dem Diphosgen, dem Triphosgen, den Aryl-, Aralkyl-, Alkyl- und Alkenyl-Chloroformiaten, den Alkyldicarbonaten, dem Carbonyldiimidazol und deren Mischungen.
Verfahren nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonylierungsreaktion in Anwesenheit einer Base stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein Amin ist.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b die Base ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den Aminen und den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydriden, -alkoholaten, -amiden oder -carbonaten.
Die Verbindungen gemäß Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, sowie deren Salze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen als Arzneimittel.
Die Verbindungen, wie in einem der Ansprüche 2 bis 7 definiert, sowie deren Salze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen als Arzneimittel.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14.
Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines ihrer Salze mit einer Säure, insbesondere ihr Chlorhydrat:
wobei R'₁, R'₂, R₃, A', n, X₁ und X₂ die gleichen Bedeutungen haben wie in Anspruch 8.