KR100207096B1 - 시사프라이드의 제조 방법 - Google Patents

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KR100207096B1 KR1019970031541A KR19970031541A KR100207096B1 KR 100207096 B1 KR100207096 B1 KR 100207096B1 KR 1019970031541 A KR1019970031541 A KR 1019970031541A KR 19970031541 A KR19970031541 A KR 19970031541A KR 100207096 B1 KR100207096 B1 KR 100207096B1
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Abstract

본 발명은 위장기능 조절제로 유용한 구조식(I)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 제조하는 진보된 신규방법에 관한 것으로, 구조식 (VI)의 화합물을 선택적 환원반응시켜 높은 수율과 고순도로 구조식(I) 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

시사프라이드의 제조 방법
본 발명은 위장기능 조절제로 유용한 다음 구조식(I)의 화합물, 즉, 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드(일반명 : 시사프라이드)를 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 구조식(I) 화합물을 제조하는 종래의 방법들과 위장계통의 운동을 자극하는 유용한 약리학적 특성들은 국내특허공고 86-1584호, 86-1603호에 기술되어 있다. 이들 공지의 특허에 기술된 목적화합물(I)의 대표적인 제조방법은 다음과 같다.
첫번째 구조식(II)의 시약과 구조식(III)의 시약을 치환반응시켜 구조식(I)를 제조하는 방법과
Figure kpo00003
두번째, 구조식(IV)의 시약과 구조식(V)의 시약을 축합반응시켜 구조식(I)를 제조하는 방법이 기술되어 있다.
Figure kpo00004
그러나 이들 방법중 구조식(II)에 구조식(III)을 N-알킬화반응시켜 목적 화합물(I)을 얻을 때 수율이 저조한 단점이 있으며, 또한 구조식(IV)의 시약을 제조함에 있어서도 피페리딘의 아민에 4-(플루오로페녹시)프로필클로라이드를 N-알킬화반응시켜 구조식(IV)를 제조하므로 전술한 바와 같은 동일한 단점이 있다.
본 발명은 공지방법의 단점, 즉 N-알킬화반응의 문제점을 극복하고자 피페리딘의 아민에 축합반응으로 아미드 결합이 도입된 구조식(VI)를 제조한 후 선택적으로 3차 아미드 결합을 환원 반응시켜 목적화합물(I)를 제조하는 것을 특징으로 하는 독창적인 방법으로 온화하고 용이한 반응조건에서 반응이 진행되어 목적화합물(I)를 간편하게 높은 수율 및 고순도로 제조할 수 있는 진보된 방법을 제공한다.
Figure kpo00005
본 발명을 보다 구체적으로 설명하면, 구조식(VI)을 적절한 환원제로 선택적으로 3차 아미드 결합만 환원 반응시켜 목적화합물(I)을 얻을 수 있는데, 구체적인 환원제로는 보레인 디메틸설파이드를 사용하였으며 이의 당량은 구조식(VI)을 기준으로 2.0 내지 8.0당량을 사용하였으며 반응 용매로는 톨루엔, 테트라하이드로퓨란-톨루엔 혼합용매, 메틸렌클로라이드-테트라하이드로퓨란 혼합용매, 메틸렌클로라이드-톨루엔 혼합용매, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있는데 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
여기서 출발물질인 구조식(VI)의 제조에 대하여 개략적으로 설명하면 다음 반응식에서와 같이, 먼저 공지화합물인 구조식(1)에 일반적인 축합제를 가하고 (4-플루오로페녹시)프로피온산과 반응시켜 구조식(2)를 얻을 수 있다. 구체적인 축합제로는 DCC(디시클로헥실카보디이미드) 또는 에틸클로로 포메이트 등이 있다. 구조식(3)은 구조식(2)의 아민 보호기를 제거하여 얻을 수 있는데 구체적 방법으로 보호기 종류에 따라 10% 활성탄 기재 팔라듐 촉매하에서 수소화 반응을 시키거나 6N-염화수소-메탄올용액으로 처리하여 얻을 수 있다. 구조식(VI)는 구조식(3)과 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산을 전술한 바와 같은 일반적인 축합제의 존재하에 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure kpo00006
본 발명의 목적 화합물(I)은 필요에 따라 공지의 방법으로 생리학적으로 허용되는 수화물 및 산부가염으로 전환할 수 있다. 다음의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[I. 중간체의 제조(실시예 1-5)]
[실시예 1]
[시스-4-(N-벤질아미노)-3-메톡시-N'-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-피페리딘]
시스-4-(N-벤질아미노)-3-메톡시-1-피페리딘 17.0g(77.16mmo1) 및 (4-플루오로페녹시)프로피온산 14.21g(77.23mmo1), DCC 16.05g(78.00mmol)을 메틸렌클로라이드 100
Figure kpo00007
에 용해시키고 상온에서 15시간 교반한 후 여과하고 농축하여 목적화합물 21.77g(수율 7,7.0%)을 얻었다.
Figure kpo00008
[실시예 2]
[시스-4-아미노-3-메톡시-N-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]피페리딘]
시스-4-(N-벤질아미노)-3-메톡시-N'-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]피페리딘 18.78g(48.59mmo1)과 10% 활성탄 기재 팔라듐촉매 9.1g을 메탄올 200
Figure kpo00009
에 가하고 수소화반응 시키고 여과한 후 감압농축하여 목적화합물 13.81g(95.9%)을 얻었다.
Figure kpo00010
[실시예 3]
[시스-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메톡시-N'-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]피페리딘]
4-플루오로페녹시프로피온산 0.836g(4.54mmo1)과 트리에틸아민 0.654
Figure kpo00011
(4.652mmo1)을 클로로포름 5
Figure kpo00012
에 용해시키고 교반하면서, 에틸클로로 포메이트 0.423
Figure kpo00013
(4.43mmo1)을 클로로포름 3
Figure kpo00014
에 용해시켜 10℃ 이하에서 적가하고 1시간동안 교반한 후, 시스-4-[N-tert-부틸옥시카르보닐아미노]-3-메톡시-1-피페리딘 1.02g(4.43mmo1)을 클로로포름 6
Figure kpo00015
에 용해시켜, 10℃ 하에서 적가하고 하룻밤 교반하여 반응을 완결시키고, 클로로포름으로 희석하고, 0.25N-염화수소 수용액과 0.3N-수산화나트륨 수용액으로 세척하고 물로 세척한 후 건조, 감압농축하여 목적화합물 1.5g(수율 85.4%)을 얻었다.
Figure kpo00016
[실시예 4]
[시스-4-아미노-3-메톡시-N-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]피페리딘]
시스-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메톡시-N'-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]피페리딘 7.5g(18.92mmo1)을 6N 염화수소-메탄올 용액 100
Figure kpo00017
에 가하고 상온에서 3시간 교반하고 감압농축한 후 6N-수산화나트륨 수용액으로 중화하고 클로로포름으로 세척하고 건조, 감압농축하여 목적화합물 5.27g(수율: 94.1%)을 얻었다.
Figure kpo00018
[실시예 5]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-1-[3-(4-플루오르페녹시)프로파노일]-3-메톡시 -4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드]
4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산 0.919g(4.56mmo1)과 트리에틸아민 0.67
Figure kpo00019
을 클로로포름 7
Figure kpo00020
에 가하고 5℃ 이하에서 에틸클로로포메이트 0.45
Figure kpo00021
를 클로로포름 3
Figure kpo00022
에 혼합하여 반응물에 적가하였다. 2시간동안 교반한 후 시스-4-아미노-3-메톡시-N-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]피페리딘 1.35g(4.56mmo1)을 클로로포름 15
Figure kpo00023
에 용해시켜 5℃ 이하에서 반응물에 적가하고 상온에서 15시간동안 교반한 후 0.5N 염화수소 수용액으로 세척하고 건조, 감압농축한 후 에탄올로 재결정하여 목적화합물 1.75g(수율: 80.1%)을 얻었다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[II. 최종화합물의 제조(실시예 6-15)]
[실시예 6]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드·모노하이드레이트]
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 3.0g(6.25mmo1)을 테트라하이드로퓨란 15
Figure kpo00026
에 용해시키고 환류교반하면서 10.1M 보레인 디메틸설파이드 1.36
Figure kpo00027
(13.75mmo1)를 천천히 적가하고 1시간 반응시켰다. 상온 냉각후 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.72
Figure kpo00028
(4.78mmo1)를 5℃ 이하에서 가하고 15시간 상온 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 잔사에 에탄올 20
Figure kpo00029
,와 1N 염화수소 수용액 20
Figure kpo00030
를 가하고 1시간 동안 상온 교반한 후 여과하였다. 이를 다시 메틸렌클로라이드 20
Figure kpo00031
,에 가해 1시간 교반한 후 여과하고 1N 수산화나트륨 수용액 20
Figure kpo00032
에 가하였다. 1시간 교반한 후 여과하고 증류수 10
Figure kpo00033
로 세척하였다. 여기서 얻은 결정을 아세토나이트릴 30
Figure kpo00034
에 용해시키고 중류수 20
Figure kpo00035
를 가해 결정화시킨 후 여과하고 70℃에서 15시간 건조하여 목적화합물 2.52g(수율: 84.0%)을 얻었다.
Figure kpo00036
[실시예 7]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드·모노하이드레이트]
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 0.2g(0.42mmo1)을 메틸렌클로라이드 0.4
Figure kpo00037
와 테트라하이드로퓨란 2.0
Figure kpo00038
의 혼합용매에 가하고 보론 트리플루오라이드 이써레이트 0.1
Figure kpo00039
를 가한 후 환류교반하면서 1M 보레인 디메틸설파이드 메틸렌클로라이드 용액 1.26
Figure kpo00040
를 천천히 적가한 후 1시간동안 반응시켰다. 상온 냉각시킨 후 N,N,N',N'_테트라메틸에틸렌디아민 2
Figure kpo00041
를 가하고 15시간 상온 교반하고 농축시킨 후 에틸아세테이트 10
Figure kpo00042
로 추출하고 건조, 농축시킨 후 이소프로필알콜과 증류수로 재결정하여 목적화합물을 0.48g(수율: 75.0%)을 얻었다.
Figure kpo00043
[실시예 8]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드·모노하이드레이트]
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노 일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 0.2g을 다이옥산 20
Figure kpo00044
에 용해시키고 보론트리플루오라이드 이써레이트 0.1
Figure kpo00045
를 가한 후 환류교반하면서 2M 보레인 디메틸설파이드 테트라하이드로퓨란 용액 1.6
Figure kpo00046
를 서서히 적가하여 반응을 완결시킨 후 상온으로 냉각하였다. 여기에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.51
Figure kpo00047
를 가하고 15시간 상온교반한 후 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 추출하고 건조, 농축시킨 후 칼럼크로마토그래피법(에틸아세테이트: 메탄올 = 5 : 1)으로 분리 정제하여 목적화합물 0.11g(수율: 55.0%)을 얻었다.
Figure kpo00048
[실시예 9]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-2-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드·모노하이드레이트]
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 0.3g을 톨루엔 20
Figure kpo00049
용해시키고 환류교반하면서 2M 보레인 디메틸설파이드 톨루엔 용액 0.96
Figure kpo00050
서서히 적가하여 반응을 완결시킨 후 상온으로 냉각하였다. 메탄올 10
Figure kpo00051
를 가하고 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.36
Figure kpo00052
를 가한 후 4시간동안 상온 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 에틸아세테이트 30
Figure kpo00053
에 용해시키고 증류수 10
Figure kpo00054
로 세척한 후 1N 염화수소 수용액 10
Figure kpo00055
를 가하고 교반한 후 여과하였다. 여기서 얻은 결정을 이소프로필알콜로 재결정하여 목적화합물 0.18g(수율: 60.0%)을 얻었다.
Figure kpo00056
[실시예 10]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드·모노하이드레이트]
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 0.3g을 메틸렌클로라이드 3
Figure kpo00057
와 톨루엔 10
Figure kpo00058
에 용해시키고 환류교반시키면서 2M 보레인 디메틸설파이드 톨루엔 용액 2.3
Figure kpo00059
를 서서히 적가하여 반응을 완결시킨 후 감압농축하였다. 잔사에 1N 염화수소 수용액 1.26
Figure kpo00060
를 가하고 80℃에서 1시간동안 교반한후 상온으로 냉각시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액 2
Figure kpo00061
를 가하고 교반한후 여과하고 이소프로필알콜로 재결정하여 목적화합물 0.23g(수율: 77.0%)을 얻었다.
mp : 100~104
Figure kpo00062
Figure kpo00063
[실시예 11]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드·모노하이드레이트]
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 0.56g을 테트라하이드로퓨란 10
Figure kpo00064
와 톨루엔 10
Figure kpo00065
에 용해시키고 보론트리플루오라이드 이써레이트 0.29
Figure kpo00066
를 가한 후 환류교반하면서 2M 보레인 디메틸설파이드 톨루엔 용액 1.8
Figure kpo00067
를 서서히 적가하여 반응을 완결시키고 감압농축하였다. 잔사에 1N 염화수소 수용액 6
Figure kpo00068
를 가하고 1시간동안 환류교반하고 상온 냉각한후 1N 수산화나트륨 수용액 10
Figure kpo00069
를 가한후 메틸렌클로라이드 30
Figure kpo00070
로 추출하였다. 1N 염화수소 수용액 5
Figure kpo00071
포화소듐바이카보네이트 수용액 5
Figure kpo00072
, 포화염화나트륨 수용액 5
Figure kpo00073
로 차례대로 세척하고 건조시킨 후 농축하였다. 잔사를 에탄올 5
Figure kpo00074
에 용해시킨후 증류수 10
Figure kpo00075
를 가해 결정화시키고 여과하여 목적화합물 0.36g(수율: 68.0%)을 얻었다.
Figure kpo00076
[실시예 12]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드·모노하이드레이트]
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 1.0g을 메틸렌클로라이드 10
Figure kpo00077
와 테트라하이드로퓨란 12
Figure kpo00078
에 용해시킨 후 환류교반하면서 10.1M 보레인 디메틸설파이드 0.62
Figure kpo00079
를 서서히 적가하여 반응 완결시키고 상온냉각한 후 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.47
Figure kpo00080
를 적가하고 15시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 이소프로필알콜 20
Figure kpo00081
와 중류수 20
Figure kpo00082
를 가하고 교반한 후 여과하고 여기서 얻은 결정을 메틸렌클로라이드 30
Figure kpo00083
에 용해시키고 1N 염화수소 수용액 25
Figure kpo00084
를 가한 후 교반하고 다시 여과하였으며 여기서 얻은 결정과 수용층을 1N 수산화나트륨수용액으로 염기성화한 후 메틸렌 클로라이드 30
Figure kpo00085
로 추출하고 건조, 농축하였다. 잔사에 이소프로필알콜 20
Figure kpo00086
와 증류수 20
Figure kpo00087
를 가하고 교반하여 결정석출 시킨 후 여과하여 목적화합물 0.77g(수율 : 77.0%)을 얻었다.
Figure kpo00088
[실시예 13]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드·모노하이드레이트]
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 2.0g을 테트라하이드로퓨란 30
Figure kpo00089
에 용해시키고 환류교반하면서 10.1M 보레인 디메틸설파이드 1.0
Figure kpo00090
를 서서히 적가하여 반응을 완결시키고 5℃ 이하로 냉각시킨 후 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.75
Figure kpo00091
를 적가하고 상온에서 15시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 1N 염화수소 수용액 25
Figure kpo00092
를 가한 후 교반하고 여과하였다. 여과물을 메틸렌클로라이드 10
Figure kpo00093
로 세척하고 1N 수산화나트륨 수용액 20
Figure kpo00094
를 가하고 교반한 후 여과하고 증류수로 세척하였다. 결정을 이소프로필알콜 30
Figure kpo00095
에 용해시키고 증류수 40
Figure kpo00096
를 적가하여 결정을 석출시킨 후 여과하여 목적화합물 1.4g(수율: 70.0%)을 얻었다.
Figure kpo00097
[실시예 14]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드·모노하이드레이트]
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 5.0g을 테트라하이드로퓨란 25
Figure kpo00098
에 용해시키고 환류교반하면서 10.1M 보레인 디메틸설파이드 2.28
Figure kpo00099
를 서서히 적가하여 반응을 완결시키고 5℃ 이하로 냉각시킨 후 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 1.72
Figure kpo00100
를 적가하고 상온에서 15시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 에탄올 30
Figure kpo00101
와 증류수 70
Figure kpo00102
를 가해 결정화시킨 후 여과하였다. 결정에 1N 염화수소 수용액 30
Figure kpo00103
를 가하고 교반한 후 여과하고 메틸렌클로라이드로 세척하고 1N 수산화나트륨 수용액 30
Figure kpo00104
,를 가하고 교반한 후 여과하고 증류수로 세척하였다. 여기서 얻은 결정에 톨루엔 60
Figure kpo00105
를 가하고 환류교반한 후 상온냉각하여 결정을 석출시킨 후 여과하여 목적화합물 3.96g (78.7%)을 얻었다.
Figure kpo00106
[실시예 15]
[시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드·모노하이드레이트]
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로파노일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 3.0g을 테트라하이드로퓨란 12
Figure kpo00107
에 용해시키고 환류교반하면서 10.1M 보레인 디메틸설파이드 1.35
Figure kpo00108
를 서서히 적가하여 반응을 완결시키고 5℃ 이하로 냉각시킨 후 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 1.04
Figure kpo00109
를 적가하고 상온에서 15시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 에탄올 10
Figure kpo00110
와 증류수 10
Figure kpo00111
를 가해 결정화시키고 1시간동안 교반한 후 여과하고 증류수로 세척하였다. 여기서 얻은 결정을 아세토나이트릴 20
Figure kpo00112
로 재결정하여 목적화합물 2.55g (84.6%)을 얻었다.
Figure kpo00113

Claims (1)

  1. 구조식(Vl)의 화합물을 선택적으로 환원반응시켜 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00114
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