DE10061541A1 - Arylamino-Dihydropyrimidinone - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arylamino-substituierte Dihydro-pyrimidinon-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arylamino-substituierte Dihydro-pyrimi
dinon-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische
Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen
bei Menschen oder Tieren.
Die EP-A-0339596 offenbart Antibiotika der Formel
die durch Kultivieren eines Mikroorganismus der Gattung Flexibacter erhalten
werden.
Spezifisch werden dort auch die folgenden Verbindungen beschrieben
in denen das A-Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist (TAN-1057A) oder
die R-Konfiguration aufweist (TAN-1057B). Y. Funabashi et al., Tetrahedron 49, 13,
1993 beschreiben die chemische und strukturelle Charakterisierung von TAN-1057A
und TAN-1057B. N. Katayama et al., J. Antibiotics 46, 606, 1993 berichten über die
Taxonomie der TAN-1057-erzeugenden Organismen sowie die biologischen Eigen
schaften des TAN-1057. Totalsynthesen der TAN-1057-Verbindungen wurden von
C. Yuan und R. M. Williams in J. Am. Chem. Soc. 119, 11777, 1997 und A. de
Meijere et al. in Eur. J. Org. Chem. 1998, 777 veröffentlicht. Erste Derivate der
TAN-1057-Verbindungen wurden durch R. M. Williams in J. Antibiotics 51, 189,
1998 beschrieben. Die Derivatisierungen betreffen weitgehend den cyclischen
Amidinoharnstoff-Teil des Moleküls. So werden z. B. Derivate des Typs
worin R Ac, COPh, COOMe, SO2Me sowie CO2CH2Ph darstellt, beschrieben.
Die WO-A-99/07685 und US-6,110,925 offenbaren am cyclischen Amidino
harnstoff-Teil des Moleküls acylierte und darüber hinaus phosphorylierte Derivate
der allgemeinen Formel
Zwei Derivatisierungen (J. Antibiotics 51, 189, 1998) betreffen den (S)-β-
Homoarginin-Teil:
Diese Derivatisierungen führten jedoch zu einem vollständigen Verlust der biolo
gischen Aktivität.
Die WO-A-00/12484 offenbart Antibiotika der allgemeinen Formel
worin unter anderem
X eine Gruppe der Formel -(CH2)m- darstellt, worin m 0, 1 oder 2 ist,
und
D ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln D1 bis D3
X eine Gruppe der Formel -(CH2)m- darstellt, worin m 0, 1 oder 2 ist,
und
D ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln D1 bis D3
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung stellten sich die Aufgabe, weitere Derivate
der TAN-1057-Verbindungen zu synthetisieren, um ihre biologischen bzw. pharma
kologischen Wirkungen zu untersuchen. Es gelang ihnen, weitere neue, am Dihydro
pyrimidinon-Ring des TAN 1057 modifizierte Verbindungen nach einem neuen,
allgemein anwendbaren Verfahren herzustellen, die überraschender Weise über eine
bessere Wirksamkeit und über ein breiteres Wirkspektrum verfügen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für eine (C2-C6)-Alkandiyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyl oxy oder durch eine Oxo-Gruppe substituiert ist,
E für eine Bindung oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R3 für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 10-gliedrigen, partiell ungesättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, wobei sowohl Aryl als auch der Heterocyclus gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Phenyl, Phenylamino und/oder durch Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für eine (C2-C6)-Alkandiyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyl oxy oder durch eine Oxo-Gruppe substituiert ist,
E für eine Bindung oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R3 für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 10-gliedrigen, partiell ungesättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, wobei sowohl Aryl als auch der Heterocyclus gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Phenyl, Phenylamino und/oder durch Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen auch ihre Prodrugs ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver
schiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegel
bild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere)
verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren
sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die
Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile
trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist
dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze
vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevor
zugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin
dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze
mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser
stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon-
oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar
säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha
lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze.
Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd
alkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge
leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin,
Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri
ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl
morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson
dere in Form ihrer Hydrate, vorliegen.
(C1-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver
zweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder
verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt
seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
(C2-C6)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver
zweigten Alkandiyl-Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad
kettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, besonders
bevorzugt ist ein 1,ω-Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise
seien genannt: Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl und Pentan-1,5-diyl.
(C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen. Bevorzugter Arylrest ist Phenyl.
(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver
zweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevor
zugt seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.
(C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver
zweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt ge
bundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise
seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl und Pivaloyl.
(C1-C6)-Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver
zweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt
gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoff
atom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy,
i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe
verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methoxy
carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy
carbonyl.
Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine
Aminogruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen
oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte
Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielsweise
seien genannt: Methylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylamino
carbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propyl
aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methyl-amino
carbonyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Ein 5- bis 10-gliedriger, partiell ungesättigter oder aromatischer, mono- oder
bicyclischer Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder
S steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen mono- oder bicyclischen
Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten oder aromatisch sein
kann, ein bis drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder
S enthält und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein
Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, 1,2-Dihydro
pyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxa
zolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Bevorzugt sind Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Chinolinyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
in welcher
R1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Acetyl besteht,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für (C3-C5)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch eine Oxo-Gruppe substitutiert ist,
E für eine Bindung steht oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R3 für Phenyl oder für einen 6- bis 10-gliedrigen, partiell ungesättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu drei Stick stoffatomen steht, wobei sowohl Phenyl als auch der Heterocyclus gegebe nenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino carbonyl, Phenyl oder Phenylamino substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Acetyl besteht,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für (C3-C5)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch eine Oxo-Gruppe substitutiert ist,
E für eine Bindung steht oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R3 für Phenyl oder für einen 6- bis 10-gliedrigen, partiell ungesättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu drei Stick stoffatomen steht, wobei sowohl Phenyl als auch der Heterocyclus gegebe nenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino carbonyl, Phenyl oder Phenylamino substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
R1 für Methyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
in welcher
R1 für Methyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für geradkettiges (C3-C5)-Alkandiyl steht,
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff steht,
und
R3 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Chinolinyl, die jeweils ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können, steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für geradkettiges (C3-C5)-Alkandiyl steht,
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff steht,
und
R3 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Chinolinyl, die jeweils ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können, steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge
meinen Formel (Ia),
in welcher
A, D, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
A, D, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Methyl steht.
in welcher
R1 für Methyl steht.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I),
in welcher
R2 für Wasserstoff steht.
in welcher
R2 für Wasserstoff steht.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I),
in welcher
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht.
in welcher
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I),
in welcher,
A für die Gruppe der Formel H2N- steht.
in welcher,
A für die Gruppe der Formel H2N- steht.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
zunächst
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für eine geeignete Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyloxycarbonyl steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für eine geeignete Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyloxycarbonyl steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R3 und Z die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe Z nach üblichen Bedingungen abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R1, R3 und Z die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe Z nach üblichen Bedingungen abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
R10 für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht,
und
A* für eine der oben unter A aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in vorzugsweise durch tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schnitt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
R10 für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht,
und
A* für eine der oben unter A aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in vorzugsweise durch tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schnitt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Kupplungsmittel in der Reaktion des aus Verbindungen der allgemeinen Formel
(IV) nach Abspaltung der Schutzgruppe abgeleiteten Amins und der Carbonsäure der
allgemeinen Formel (V) können bekannte Reagenzien wie z. B. [O-(7-Azabenzo
triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorophosphat (HATU) oder [Brom
trispyrrolidino-phosphonium]hexafluorophosphat (PyBroP) verwendet werden, da
mit ihnen die Kupplung glatt und mit hohen Ausbeuten verläuft.
Als Aminoschutzgruppe können jeweils die üblichen in der Peptidchemie verwen
deten Aminoschutzgruppen eingesetzt werden. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyl
oxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl,
Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl,
Acetyl, Isovaleroyl, 2-Chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brom-benzoyl, 4-
Nitrobenzoyl, Benzyloxymethylen, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-
Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl, wobei tert.-Butoxycarbonyl
und Benzyloxycarbonyl besonders bevorzugt sind.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt jeweils nach konventionellen Ver
fahren (vgl. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
2. Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991), und zwar vorzugsweise tert.-
Butoxycarbonyl mit Salzsäure in Dioxan oder mit Trifluoressigsäure, Fluorenyl-9-
methoxycarbonyl mit Piperidin und Benzyloxycarbonyl durch Hydrogenolyse in
Gegenwart von Katalysatoren wie z. B. Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf
Kohle, Palladium(II)-chlorid oder Platin, oder mit Bromwasserstoff in Eisessig.
Die Reaktionen werden in der vorliegenden Erfindung in inerten organischen Lö
sungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören Ether wie Diethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogen
kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di
chlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol,
Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder
Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen.
Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol,
Dimethylformamid oder Acetonitril.
Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
150°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei
normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis
5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen Natrium-
oder Lithiumbistrimethylsilylamid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid,
Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat
oder -hydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat,
Natriumhydrid, organische Tri(C1-C6)alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropyl
ethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin,
N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin ein
gesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat,
Natriumacetat, Pyridin, Diisopropylethylamin und Triethylamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können, wie in
WO-A-00/12484 und A. de Meijere et al., Eur. J. Org. (Chem., 1998, 777 beschrie
ben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können in Ana
logie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. WO-A-00/12484 und
H. M. M. Bastiaans et al., Tetrahedron Lett. 35, 7659 (1994)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neu und können her
gestellt werden, in dem man Amine der allgemeinen Formel (VI)
R3-NH2 (VI),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel (VII)
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel (VII)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
in einem nächsten Schritt in Gegenwart einer Base die Benzoylgruppe zu Verbin dungen der allgemeinen Formel (IX)
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
in einem nächsten Schritt in Gegenwart einer Base die Benzoylgruppe zu Verbin dungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
abspaltet und abschließend mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (X)
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
abspaltet und abschließend mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (X)
CH3-X (X),
in welcher
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Iod steht,
umsetzt.
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Iod steht,
umsetzt.
Die Reaktionen werden in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die sich
unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethyl
ether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor
methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan oder
Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan
oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitro
methan, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist
es möglich, Gemische der Lösungsmittel oder Gemische einzelner Lösungsmittel mit
Wasser einzusetzen. Besonders bevorzugt sind für die Verfahrensschritte (VI) + (VII)
→ (VIII) und (IX) + (X) → (II) Aceton oder Acetonitril.
Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
150°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei
normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis
5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Base für die Abspaltung der Benzoylgruppe im Verfahrensschritt (VIII) → (IX)
können im allgemeinen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithium
hydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonat eingesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid und
Natriumhydroxid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI), (VII) und (X) sind an sich bekannt
oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) und (IX) sind bekannt oder neu
und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Naturstoffderivate der vorliegenden Erfindung weisen interessante pharma
kologische Wirkungen auf. Insbesondere weisen die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung eine antibakterielle Wirkung auf und sind daher bei der Bekämpfung von
bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren wirksam.
Die MHK wurde im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der meisten
Testkeime wurden 1 : 1000 in AOAC Medium (Difco) mit 4% Dextrose verdünnt und
mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert. Einzige
Ausnahme ware der Test mit S. pneumoniae, der in 10% BHI unter Zugabe von 10%
Rinderserum durchgeführt wurde.
Die Kulturen wurden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert. Die jeweils niedrigste
Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftrat,
wurde als MHK definiert. Die MHK-Werte in µg/ml einiger erfindungsgemäßer Ver
bindungen gegenüber einer Reihe von Testkeimen sind in der nachstehenden Tabelle
beispielhaft aufgeführt. Die Verbindungen zeigten sehr gute antibakterielle Wirkung
gegen die meisten der Testkeime und somit eine breite Gram-positive Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein breites antibakterielles Spektrum,
speziell gegen gram-positive Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Ver
wendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin. Mit
ihrer Hilfe können gram-positive Keime bekämpft sowie die durch diese Erreger
hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infek
tionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervor
gerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Exzipienten
eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem
oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Her
stellung dieser Zubereitungen.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üb
lichen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal,
sublingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevor
zugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intra
venöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes
Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht
werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten,
Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer
solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allge
meinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbe
sondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere
sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff
sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspiel
raum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen
Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht-
toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel,
Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben an
gegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische
Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B.
Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür
liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B.
Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit
mittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze
wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei
chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin
mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin
dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bei oraler
Applikation in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,5 bis
50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer
Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine
Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in
Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50, insbesondere 0,5 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu
weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des
behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie
dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des
Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen
Antibiotika kombiniert werden.
Lit.: D. T. Hurst, Aust. J. Chem. 41, 1988, 1221-1229
1,72 mg (10,5 mmol) Benzoylisothiocyanat werden in 30 ml abs. Aceton gelöst, im
Eisbad gekühlt und unter Rühren in 30 min. mit 1 g (10,5 mmol) 2-Aminopyrimidin
in 20 ml abs. Aceton versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und
filtriert das angefallene Produkt (1,5 g) ab. Aus der Mutterlauge gewinnt man noch
weitere 630 mg Substanz.
Fbl. Kristalle, Fp.: 194°C; Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 1/1) = 0,8
Ausbeute: 2,13 g (78,5% d. Th.)
MS(M + H) = 259
Fbl. Kristalle, Fp.: 194°C; Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 1/1) = 0,8
Ausbeute: 2,13 g (78,5% d. Th.)
MS(M + H) = 259
Lit.: C. R. Rasmussen, Synthesis, 1988, 456-459
In einem auf 90°C eingestellten Ölbad werden 2 g (7,74 mmol) der Verbindung aus
Beispiel I mit 17,2 ml 5%iger Natronlauge erwärmt. Nach ca. 30 min. lässt man erkalten,
filtriert das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet die
Kristalle.
Fbl. Kristalle, Fp.: < 250°C; Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 4/1) = 0,5
Ausbeute: 1,07 g (89,3% d. Th.)
MS(M + H) = 155
Fbl. Kristalle, Fp.: < 250°C; Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 4/1) = 0,5
Ausbeute: 1,07 g (89,3% d. Th.)
MS(M + H) = 155
Lit.: C. R. Rasmussen, Synthesis 1988, 460-466
1 g (6,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 15 ml Acetonitril suspen
diert, mit 0,48 ml (1,1 g) (7,78 mmol) Methyljodid versetzt und zunächst 30 min. bei
40°C und anschließend 1 h bei 90°C gerührt. Nach dem Erkalten filtriert man den
ausgefallenen Niederschlag ab. Aus der Mutterlauge gewinnt man durch weit
gehendes Abdampfen des Lösungsmittels weiteres Produkt.
Fbl. Kristalle, Fp.: ca. 230°C; Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 4/1) = 0,1
Ausbeute: 1,73 g (90,2% d. Th.)
MS(M + H) = 169
Fbl. Kristalle, Fp.: ca. 230°C; Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 4/1) = 0,1
Ausbeute: 1,73 g (90,2% d. Th.)
MS(M + H) = 169
Lit.: A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777-783
320 mg (1,08 mmol) der Verbindung aus Beispiel III, 327 mg (1,08 mmol) 3-Amino-
2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-propionsäuremethylester-Hydrochlorid
und 177,3 mg (82,16 mmol) Natriumacetat werden in 7 ml Acetonitril suspendiert
und in einen 70°C warmen Ölbad über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen versetzt
man mit 50 ml Wasser und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man löst ihn
in Ethylacetat und trennt säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 100/5).
Fbl. Kristalle; Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 272 mg (80%ig) = 56,8% d. Th.
MS(M + H) = 355
Fbl. Kristalle; Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 272 mg (80%ig) = 56,8% d. Th.
MS(M + H) = 355
0,5 g (1,41 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 20 ml HBr in Eisessig
(33%ig) gelöst und 30 min. bei RT gerührt. Anschließend wird zur Trockne ein
gedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/ges. Ammoniak-Lösung in Wasser, ca. 25%ig
= 85/15/3).
Fbl. Schaum; Rf (Laufmittel wie oben) = 0,5
Ausbeute: 0,2 g (64,4% d. Th.)
MS(M + H) = 221
Fbl. Schaum; Rf (Laufmittel wie oben) = 0,5
Ausbeute: 0,2 g (64,4% d. Th.)
MS(M + H) = 221
Die Herstellung erfolgt analog der Beispiele I bis V.
Fbl. Kristalle;
MS(M + H) = 220
Fbl. Kristalle;
MS(M + H) = 220
Unter Argonatmosphäre werden 1.00 mg (0,45 mmol) der Verbindung aus Beispiel V,
194,5 mg (0,45 mmol) (S)-3,7-Di-benzyloxycarbonylamino-heptansäure, 345,3 mg
(0,91 mmol) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoro
phosphat (HATU) und 117,4 mg (0,91 mmol) N,N-Diisopropylethylamin (Hünig-
Base) in 3 ml getrocknetem DMF gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Man dampft
i. V. zum Trocknen ein, nimmt in 5 ml Ethylacetat auf, extrahiert zweimal mit je 2 ml
1 N Salzsäure, dampft das organische Lösungsmittel i. V. ab und trennt den
Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/
Methanol = 100/7).
Fbl. Kristalle, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,5
Ausbeute: 192 mg (92%ig) = 61,9% d. Th.
MS(M + H) = 631
Fbl. Kristalle, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,5
Ausbeute: 192 mg (92%ig) = 61,9% d. Th.
MS(M + H) = 631
Herstellung analog Beispiel VII aus 30 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus
Beispiel V, 56,5 mg (0,14 mmol) (S)-3,6-Dibenzyloxycarbonylamino-hexansäure,
103,6 mg (0,27 mmol) HATU und 35,2 mg (0,27 mmol) Hünig-Base in 3 ml
getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 9/1) = 0,3
Ausbeute: 49 mg (90%ig) = 52,5% d. Th.
MS(M + H) = 617
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 9/1) = 0,3
Ausbeute: 49 mg (90%ig) = 52,5% d. Th.
MS(M + H) = 617
Herstellung analog Beispiel VII aus 30 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus
Beispiel V, 60,3 mg (0,14 mmol) (R,S)-3,8-Dibenzyloxycarbonylamino-octansäure,
103,6 mg (0,27 mmol) HATU und 35,2 mg (0,27 mmol) Hünig-Base in 3 ml
getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 9/1) = 0,3
Ausbeute: 55 mg (92%ig) = 57,6% d. Th.
MS(M + H) = 645
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 9/1) = 0,3
Ausbeute: 55 mg (92%ig) = 57,6% d. Th.
MS(M + H) = 645
Herstellung analog Beispiel VII aus 30 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus
Beispiel V, 80,45 mg (0,14 mmol) (S)-Nβ,Nε,Nω-Tribenzyloxycarbonyl-3-amino-6-
guanidino-hexansäure, 103,6 mg (0,27 mmol) HATU und 35,2 mg (0,27 mmol)
Hünig-Base in 3 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,4
Ausbeute: 63 mg (99%ig) = 57,8% d. Th.
MS(M + H) = 793
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,4
Ausbeute: 63 mg (99%ig) = 57,8% d. Th.
MS(M + H) = 793
1 g (4,56 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI, 1,7352 g (4,56 mmol) (3S)-3-
Benzyloxycarbonylamino-6-tert.-butyloxycarbonylamino-hexansäure, 3,4685 g
(9,12 mmol) HATU und 2,358 g (18,24 mmol) Hünig-Base (3,18 ml) werden in
10 ml getrocknetem Dimethylformamid gelöst und unter Argonatmosphäre über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit 1 N Salzsäure wird alles
im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit 15 ml Ethylacetat und 1 ml Wasser
aufgenommen. Man trennt das Wasser ab, wäscht die organische Phase zweimal mit
je 3-5 ml Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und trennt den im Vakuum einge
dampften organischen Rest säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 100/7).
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/7) = 0,27
fbl. Produkt, Ausbeute: 1,1275 g (88%-ig) = 36,55% d. Th.
MS(M + H) = 582
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/7) = 0,27
fbl. Produkt, Ausbeute: 1,1275 g (88%-ig) = 36,55% d. Th.
MS(M + H) = 582
In einem mit Argon gespülten Kolben werden 50 mg (0,09 mmol) der Verbindung
aus Beispiel XI in 3 ml einer Lösung von 4 molarer Salzsäure in Dioxan suspendiert
und tropfenweise mit 0,5 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Suspension löst sich zu
einer klaren Lösung. Man lässt noch ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren,
dampft alles im Vakuum zur Trockne ein und rührt den farblosen Rückstand mit
wenig Dichlormethan aus.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 4/1) = 0,38
fbl. Kristalle, Ausbeute: 60 mg (70%-ig) = 94,32% d. Th.
MS(M + H) = 482
Rf (Dichlormethan/Methanol = 4/1) = 0,38
fbl. Kristalle, Ausbeute: 60 mg (70%-ig) = 94,32% d. Th.
MS(M + H) = 482
200 mg (0,42 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII, 70,43 mg (0,56 mmol) S-
Methylacetimidat-hydrochlorid und 161 mg (1,25 mmol) Hünig-Base (0,22 ml)
werden mit 5 m Ethanol gelöst und über Nacht bei 60°C gerührt. Man dampft alles
im Vakuum zur Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch
(Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak konz. = 85/15/3).
Rf (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak konz. = 85/15/3) = 0,2
fbl. Produkt, Ausbeute: 188 mg (96%-ig) = 83,15% d. Th
MS(M + H) = 523
Rf (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak konz. = 85/15/3) = 0,2
fbl. Produkt, Ausbeute: 188 mg (96%-ig) = 83,15% d. Th
MS(M + H) = 523
100 mg (0,16 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII werden bei RT 30 min. mit
2 ml Eisessig/HBr (33%) gerührt. Anschließend wird alles i. V. zur Trockne einge
dampft und im Hochvakuum getrocknet.
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 363
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 363
128 mg (0,24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden säulen-chromato
graphisch in die freie Base überführt (Kieselgel 60, Laufmittel: Methanol/Dichlor
methan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2).
Fbl. Schaum, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,6
Ausbeute: 63 mg (71,2% d. Th.)
MS(M + H) = 363
Fbl. Schaum, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,6
Ausbeute: 63 mg (71,2% d. Th.)
MS(M + H) = 363
3,2 mg (0,01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in 2 ml Methanol/2 N
Salzsäure gelöst, i. V. zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird im Hoch
vakuum getrocknet.
Fbl. Kristalle
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 363
Fbl. Kristalle
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 363
2,4 mg (0,007 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in 2 ml Methanol/Eis
essig gelöst, i. V. zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum ge
trocknet.
Fbl. Schaum
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 363
Fbl. Schaum
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 363
20 mg (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII und 8,43 mg (1,5 Equivalente)
Palladiumdichlorid werden in 5 ml Dichlormethan/Methanol (1/1) suspendiert
(teilweise in Lösung) und eine Stunde bei RT und Normaldruck mit Wasserstoff
hydriert. Anschließend dampft man alles i. V. zur Trockne ein und reinigt den Rück
stand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Methanol/Dichlor
methan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2).
Fbl. Kristalle, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,6
Ausbeute: 10 mg (86% d. Th.)
MS(M + H) = 367
Fbl. Kristalle, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,6
Ausbeute: 10 mg (86% d. Th.)
MS(M + H) = 367
Analog Beispiel 1 aus 30 mg (0,05 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII und 2 ml
Eisessig/HBr (33%ig).
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 349
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 349
Analog Beispiel 1 aus 30 mg (0,05 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX und 2 ml
Eisessig/HBr (33%ig).
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 377
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 377
Analog Beispiel 1 aus 45 mg (0,06 ml) der Verbindung aus Beispiel X und 2 ml
Eisessig/HBr (33%ig).
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,3
Ausbeute: 2 mg (9,0% d. Th.)
MS(M + H) = 391
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,3
Ausbeute: 2 mg (9,0% d. Th.)
MS(M + H) = 391
100 mg (0,19 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIII werden in 3 ml Methanol
gelöst, mit 100 mg Pd-C (10%-ig)-Katalysator versetzt und bei Raumtemperatur und
Normaldruck zwei Stunden mit Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren des Kataly
sators wird die Lösung im Vakuum eingedampft.
Rf (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak konz. = 5/3/2) = 0,3
fbl. Schaum, Ausbeute: 60 mg (80,72% d. Th.)
MS(M + H) = 389
Rf (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak konz. = 5/3/2) = 0,3
fbl. Schaum, Ausbeute: 60 mg (80,72% d. Th.)
MS(M + H) = 389
Die Verbindungen der Beispiele 10 bis 56 wurden analog hergestellt:
Unter Argon wird zu einer Lösung von 10,0 g (101 mmol) rac-5-Methyl-2-
pyrrolidinon und 24,2 g (111 mmol) BOC-Anhydrid in 120 ml Acetonitril 0,62 g
(5,04 mmol) DMAP zugegeben und bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand über eine kurze Flash
chromatographie-Säule gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan = 1/1). Es
werden 19,6 g (98%) des gewünschten Produkts tert.-Butoxycarboxy-2-methyl-1-
pyrrolidin-5-on als gelbes Öl erhalten.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.34-2.72 (m, 2H), 4.25 (m, 1H).
1H-NMR(200 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.34-2.72 (m, 2H), 4.25 (m, 1H).
In einer Argon-Atmosphäre wird bei -78°C eine Lösung von 9,10 g (103 mmol)
Essigsäureethylester in 40 ml THF zu 51,6 ml (103 mmol) einer 1 molaren LDA-
Lösung in THF tropfenweise zugegeben. Es wird anschließend mit einer Lösung von
19,6 g (98,3 mmol) tert.-Butoxycarboxy-2-methyl-1-pyrrolidin-5-on (Stufe a) in 50 ml
THF versetzt. Man lässt 30 min. bei -78°C nachrühren, entfernt das Eisbad, lässt
auf RT kommen und rührt eine Stunde nach. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml
einer ges. Ammoniumchlorid-Lsg. gegossen und es wird dreimal mit je 200 ml
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Mag
nesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert.
Der Rückstand wird über eine kurze Flashchromatographie-Säule gereinigt
(Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan = 1/12 polarer werdend auf 1/1). Man erhält
10,5 g (37%) 6-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-heptansäureethylester.
MS(DCl/NH3): [M + NH4]+ = 305.4
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 3H), 1,29 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.59-1.87 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.30 (m, 1H).
MS(DCl/NH3): [M + NH4]+ = 305.4
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 3H), 1,29 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.59-1.87 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.30 (m, 1H).
Eine Lösung von 5,0 g (17,4 mmol) 6-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-heptan
säureethylester (Stufe b) in 40 ml einer 7 molaren Ammoniak-Lösung in Ethanol
wird in einem geschlossenen Kolben 72 h bei RT gerührt. Alle flüchtigen Bestand
teile werden im Vakuum abdestilliert, der Rückstand (4,98 g) wird in 20 ml Metha
nol aufgenommen und die so gewonnene Lösung wird bei 0°C zu einer Lösung von
3,28 g (52,2 mmol) Natriumcyanoborhydrid in 25 ml abs. Methanol tropfenweise
zugegeben. Man versetzt mit 2,19 ml (60,1 mmol) Eisessig und entfernt das Eisbad.
Es wird 1 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 5 ml einer ges. Natrium-hydrogen
carbonat-Lsg. und destilliert das Methanol am Rotationsverdampfer weitgehend ab.
Der Rückstand wird zweimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird über eine Flashchromato
graphie-Säule gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 20/1 polarer
werdend auf 10/1). Man erhält 2,84 g (56%) rac-3-Amino-6-[(tert-butoxycarbonyl)-
amino]heptansäureethylester.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.55-1.82 (m, H), 2.70 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.64 (m, breit, 1H), 5.51 (m, breit, 2H).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.55-1.82 (m, H), 2.70 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.64 (m, breit, 1H), 5.51 (m, breit, 2H).
Eine Lösung von 2,80 g (9,71 mmol) rac-3-Amino-6-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-
heptansäureethylester (Stufe c) in 60 ml THF wird mit 120 ml einer gesättigten
wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 4,24 g (19,4 mmol) BOC-An
hydrid versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Es wird zweimal mit je 100 ml
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrium
sulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der
Rückstand wird über eine Flashchromatographie-Säule gereinigt (Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 1/0 polarer werdend auf 15/1). Man erhält 2,42 g (64%)
rac-3,6-Bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]heptansäureethylester.
MS(ESI): [M + H]+ = 389.3, [M + Na]+ = 411.2
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.43 (s, 18H), 1.52 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.96 (m, 1H).
MS(ESI): [M + H]+ = 389.3, [M + Na]+ = 411.2
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.43 (s, 18H), 1.52 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.96 (m, 1H).
Eine Lösung von 0,39 g (1,00 mmol) rac-3,6-Bis[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-
heptansäureethylester (Stufe d) und 0,19 g (1,50 mmol) Kalium-trimethylsilanoat in
4 ml Dichlormethan wird 1 h bei RT gerührt. Es wird erneut mit 0,19 g Kalium
trimethylsilanoat versetzt und 3 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 1 ml Wasser und
stellt die wässrige Phase mit 1 molarer Salzsäure auf pH 5. Die wässrige Phase wird
dreimal mit je 2 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsver
dampfer abdestilliert. Man erhält 0,38 g (quant.) der rac-3,6-Bis[(tert-butoxycar
bonyl)amino]heptansäure, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
MS(ESI): [M + H]+ = 361, [M + Na]+ = 383.4, [2M + Na]+ = 743.5
MS(ESI): [M + H]+ = 361, [M + Na]+ = 383.4, [2M + Na]+ = 743.5
Eine Lösung von 73,0 mg (0,33 mmol) (R,S)-5-(N-Methylamino)-2-(2-pyridinyl
amino)-5,6-dihydro-4(1H)-pyrimidinon (Beispiel VI), 100 mg (0,28 mmol) rac-3,6-
Bis[(tert.-butoxycarbonyl)-amino]heptansäure (Stufe e), 126 mg (0,33 mmol) [O-(7-
Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]-hexafluorophosphat (HATU) und
43,0 mg (0,33 mmol) Diisopropylethylamin in 5 ml DMF wird bei 23°C 16 h ge
rührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum mit Hilfe einer Kugelrohr
destillation abdestilliert und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt
(Kromasil 100 C18, 5 µm; 50 × 20 mm; Gradient: Acetonitril/Wasser = 15/85 bis
90/10, Raumtemperatur). Man erhält 136 mg (97%) des Kupplungsprodukts als
weißen Feststoff [MS(ESI): [M + H]+ = 562]. Das Produkt wird in 2 ml einer
4 molaren HCl-Lösung in Dioxan aufgenommen und 2 h bei RT gerührt. Alle
flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in
wenig Methanol aufgenommen und mit Aceton versetzt, bis ein voluminöser
Niederschlag auftritt. Es wird abdekantiert und der Rückstand mit Aceton
gewaschen. Er wird im Hochvakuum von Lösungsmittelresten befreit, und man
erhält 89 mg (79%) der Zielverbindung.
MS(ESI): [M + H]+ = 362.5
1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ = 1.36 (d, 3H), 1.67-1.87 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.42 (m, 1H).
MS(ESI): [M + H]+ = 362.5
1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ = 1.36 (d, 3H), 1.67-1.87 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.42 (m, 1H).
Eine Suspension von 4,11 g (43,3 mmol) wasserfreiem Magnesiumchlorid und 11,5 g
(67,2 mmol) Kaliumethylmalonat in 100 ml Tetrahydrofuran wird 4 h bei 50°C ge
rührt. In einem separaten Gefäß wird eine Lösung von 10,0 g (44,8 mmol) N-Benzyl
oxycarbonyl-β-Alanin in 150 ml Tetrahydrofuran auf 5°C gekühlt und mit 8,72 g
(53,7 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei
Raumtemperatur nachgerührt. Die Lösung des Imidazolids wird in einen Tropf
trichter überführt und zu der vorbereiteten, auf Raumtemperatur gekühlten Lösung
des Magnesiummalonats gegeben. Die resultierende Suspension wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Die Hauptmenge des THF wird im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird im Zweiphasensystem Wasser-Dichlormethan aufgenommen. Die
organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Chromatographie an Kieselgel (Eluent : Dichlormethan/Ethylacetat = 1/0 bis 10/1)
ergibt 9,8 g (75%) 5-(Benzyloxycarbonylamino)-3-oxo-pentansäureethylester als
farbloses Öl.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.18 (t, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.21 (br t, 1H), 7.33 (m, 5H).
MS(ESI): 294 [M + H]+.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.18 (t, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.21 (br t, 1H), 7.33 (m, 5H).
MS(ESI): 294 [M + H]+.
Eine Lösung von 9,8 g (33,4 mmol) der Verbindung aus Stufe a, 4,15 g (66,8 mmol)
Ethandiol und 160 mg (0,8 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat in 200 ml Benzol
wird in einer Wasserabscheideapparatur 16 h zum Rückfluss erwärmt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man Natriumhydrogencarbonatlösung zu und
extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte
werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromato
graphie an Kieselgel (Eluent : Dichlormethan/Ethylacetat = 1/0 bis 5/1) ergibt 10,0 g
(89%) 5-(Benzyloxycarbonylamino)-3-(1',3'-dioxolano)-pentansäureethylester als
farbloses Öl.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.17 (t, 3H), 1.95 (dd, 2H), 2.62 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.11 (br t, 1H), 7.34 (m, 5H).
MS(ESI): 338 [M + H]+.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.17 (t, 3H), 1.95 (dd, 2H), 2.62 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.11 (br t, 1H), 7.34 (m, 5H).
MS(ESI): 338 [M + H]+.
Eine Lösung von 4,9 g (14,5 mmol) der Verbindung aus Stufe b in 50 ml Dichlor
methan wird mit 2,79 g (21,7 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat bei Raumtemperatur
versetzt. Nach 2 h Rühren wird weiteres Kaliumtrimethylsilanolat (0,5 g) zugegeben.
Man rührt eine weitere Stunde und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Der Rück
stand wird im Zweiphasensystem 1 M Salzsäure-Ethylacetat aufgenommen. Nach
Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge
engt. Man erhält 3,5 g (78%) 5-(Benzyloxycarbonylamino)-3-(1',3'-dioxolano)-
pentansäure als farbloses Öl.
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ = 1.92 (s, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 7.12 (br t, 1H), 7.35 (m, 5H), 12.06 (s, 1H).
MS(ESI): 310 [M + H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ = 1.92 (s, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 7.12 (br t, 1H), 7.35 (m, 5H), 12.06 (s, 1H).
MS(ESI): 310 [M + H]+.
Ausgehend von 9,8 g (31,7 mmol) der Verbindung aus Stufe c wird eine nochmalige
Claisenkondensation wie bei der Synthese von 5-(Benzyloxycarbonylamino)-3-oxo-
pentansäureethylester (Stufe a) beschrieben durchgeführt. Nach Chromatographie an
Kieselgel (Eluent : Dichlormethan/Ethylacetat = 1/0 bis 3/1) erhält man 7,8 g (65%)
7-(Benzyloxycarbonylamino)-5-(1',3'-dioxolano)-3-oxo-heptansäureethylester.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.18 (t, 3H), 1.84 (dd, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.07 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.15 (br t, 1H), 7.34 (m, 5H).
MS(ESI): 402 [M + Na]+.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.18 (t, 3H), 1.84 (dd, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.07 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.15 (br t, 1H), 7.34 (m, 5H).
MS(ESI): 402 [M + Na]+.
Eine Lösung von 1,80 g (4,7 mmol) der Verbindung aus Stufe d in 17 ml gesättigter
ethanolischer Ammoniaklösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die
flüchtigen Bestandteile werden anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird in 50 ml Methanol gelöst und mit einer vorbereiteten Lösung von 897 mg
(14,3 mmol) Natriumcyanoborhydrid in 20 ml Methanol und nachfolgend mit
628 mg (10,5 mmol) Essigsäure versetzt. Die Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur
gerührt. Zur Vervollständigung des Umsatzes werden je ein weiteres Äquivalent
Natriumcyanoborhydrid und Essigsäure zugegeben. Nach weiterem 30-minütigen
Rühren bei Raumtemperatur werden 50 ml gesättigte wässrige Natriumcarbonat
lösung zugesetzt. Die Hauptmenge an Methanol wird unter vermindertem Druck
entfernt. Man extrahiert die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat. Die vereingten
organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge
engt. Man erhält 1,6 g (88%) des Amins, das ohne weitere Reinigung für die nächste
Umsetzung verwendet wird (MS(ESI): 381 [M + H]+). Dazu nimmt man es in 80 ml
Dichlormethan auf und kühlt die resultierende Lösung auf 0°C. Die Lösung wird
nacheinander mit 1,08 g (6,3 mmol) Chlorameisensäurebenzylester und 1,06 g
(10,5 mmol) Triethylamin versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und
rührt über Nacht. Nach Zugabe von 20 ml 1 M Salzsäure wird die wässrige Phase
mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie an
Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat = 1/0 bis 3/1) ergibt 1,4 g (65%) (3R,S)-3,7-
Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-(1',3'-dioxolano)-heptansäureethylester als farb
loses Öl.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.18 (t, 3H), 1.74 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.02 (m, 3H), 5.00 (s, 4H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (m, 10H).
MS(ESI): 515 [M + H]+.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.18 (t, 3H), 1.74 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.02 (m, 3H), 5.00 (s, 4H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (m, 10H).
MS(ESI): 515 [M + H]+.
Ausgehend von 4,6 g (8,9 mmol) der Verbindung aus Stufe e wird eine Esterspaltung
mit Kaliumtrimethylsilanolat wie in Stufe c beschrieben durchgeführt. Man erhält
3,9 g (90%) (3R,S)-3,7-Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-(1',3'-dioxolano)-heptan
säure als weißen Feststoff.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.76 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 5.00 (s, 4H), 7.11 (m, 2H), 7.33 (m, 10H), 12.14 (br s, 1H).
MS(ESI): 487 [M + H]+.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.76 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 5.00 (s, 4H), 7.11 (m, 2H), 7.33 (m, 10H), 12.14 (br s, 1H).
MS(ESI): 487 [M + H]+.
Die Trennung in die Enantiomeren erfolgt unter folgenden Bedingungen:
Stationäre Phase: Poly (N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid) grafted silica gel, based on 10 µm SH-modified silica gel;
Säulendimensionen 500 × 30 mm;
Eluent: Ethylacetat/Methanol = 98/2;
Flussrate 25 ml/min.
Stationäre Phase: Poly (N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid) grafted silica gel, based on 10 µm SH-modified silica gel;
Säulendimensionen 500 × 30 mm;
Eluent: Ethylacetat/Methanol = 98/2;
Flussrate 25 ml/min.
Zunächst eluiert das 3R-Enantiomer, dann das 3S-Enantiomer.
Eine Lösung von 100 mg (0,21 mmol) (S)-3,7-Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-
(1',3'-dioxolano)-heptansäure (Stufe f), 52 mg (0,21 mmol) (R,S)-5-(N-Methyl
amino)-5,6-dihydro-2-(2-pyridinylamino)-4(1H)-pyrimidinon (Beispiel VI); 156 mg
(0,41 mmol) HATU and 53 mg (0,41 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 10 ml
Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen
Bestandteile werden unter vermindertem Druck abkondensiert. Der Rückstand wird
zwischen 1 M Salzsäure und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird ab
getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und einkondensiert. Der erhaltene Rückstand
wird in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 3 ml halbkonzentrierter
Salzsäure versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 3 h. Man gibt
Wasser und Ethylacetat zu, trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase
mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Man erhält
100 mg (3'S,SR,S)-5-[N-(3,7-Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-oxoheptanoyl)-N
methylamino]-5,6-dihydro-2-(2-pyridinylamino)-4(1H)-pyrimidinon.
MS(ESI): 644 [M + H]+.
MS(ESI): 644 [M + H]+.
Eine Lösung von 55 mg (0,09 mmol) der Verbindung aus Stufe g in 10 ml Dichlor
methan/Methanol (1/1) wird mit 30 mg (0,17 mmol) Palladium(II)chlorid versetzt.
Man hydriert für 1 h bei Normaldruck und Raumtemperatur. Man filtriert und ent
fernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Der
erhaltene weiße Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 26 mg
(68%) der Zielverbindung.
1H-NMR(CD3OD): δ = 2.75 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.12 (ddd, 1H), 5.25 (ddd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 376 [M + H]+.
1H-NMR(CD3OD): δ = 2.75 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.12 (ddd, 1H), 5.25 (ddd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 376 [M + H]+.
Die Verbindung wird analog zu Beispiel 58 (Stufe g-h) ausgehend von (R)-3,7-
Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-(1',3'-dioxolano)-heptansäure (aus Stufe f) herge
stellt.
1H-NMR(CD3OD): δ = 2.75 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.11 (ddd, 1H), 5.25 (ddd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 376 [M + H]+.
1H-NMR(CD3OD): δ = 2.75 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.11 (ddd, 1H), 5.25 (ddd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 376 [M + H]+.
Eine Lösung von 53 mg (0,08 mmol) (3'S,5R,S)-5-[N-(3,7-Bis(benzyloxycarbonyl
amino)-5-oxoheptanoyl)-N-methylamino]-5,6-dihydro-2-(2-pyridinylamino)-4(1H)-
pyrimidinon (Beispiel 58, Stufe g) in 0,3 ml Methanol wird bei -78°C mit 4,3 mg
(0,11 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt 3 h bei -78°C, lässt auf Raum
temperatur erwärmen, gibt einige Tropfen 1 M Salzsäure und anschließend Wasser
und Ethylacetat zu. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrfach mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natrium
sulfat getrocknet und im Vakuum zu einem farblosen Öl eingeengt. Dieses wird wie
im Beispiel 58 (Stufe h) beschrieben hydriert. Man erhält 15 mg (42%) der Zielver
bindung als weißen Feststoff (Mischung zweier Diastereomere im Verhältnis 1 : 1).
1H-NMR(CD3OD): δ = 1.82 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H), 5.23 (ddd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 378 [M + H]+.
1H-NMR(CD3OD): δ = 1.82 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H), 5.23 (ddd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 378 [M + H]+.
Die Verbindung wird analog zu Beispiel 60 ausgehend von (3'R,5R,S)-5-[N-(3,7-
Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-oxoheptanoyl)-N-methylamino]-5,6-dihydro-2-(2-
pyridinyl-amino)-4(1H)-pyrimidinon (siehe Beispiele 58 und 59) als Gemisch zweier
Diastereomere hergestellt.
1H-NMR(CD3OD): δ = 1.85 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H), 5.23 (ddd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 378 [M + H]+
1H-NMR(CD3OD): δ = 1.85 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H), 5.23 (ddd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 378 [M + H]+
Claims (13)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (T)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt ge bundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für eine (C2-C6)-Alkandiyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyloxy oder durch eine Oxo-Gruppe substituiert ist,
E für eine Bindung oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R3 für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 10-gliedrigen, partiell unge sättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, wobei sowohl Aryl als auch der Heterocyclus gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Allcoxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Phenyl, Phenylamino und/oder durch Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkyl aminocarbonyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt ge bundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für eine (C2-C6)-Alkandiyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyloxy oder durch eine Oxo-Gruppe substituiert ist,
E für eine Bindung oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R3 für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 10-gliedrigen, partiell unge sättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, wobei sowohl Aryl als auch der Heterocyclus gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Allcoxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Phenyl, Phenylamino und/oder durch Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkyl aminocarbonyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
in welcher
R1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Acetyl besteht,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für (C3-C5)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch eine Oxo-Gruppe substitutiert ist,
E für eine Bindung steht oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R3 für Phenyl oder für einen 6- bis 10-gliedrigen, partiell ungesättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu drei Stickstoffatomen steht, wobei sowohl Phenyl als auch der Heterocyclus gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Phenyl oder Phenylamino substituiert sind.
in welcher
R1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Acetyl besteht,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für (C3-C5)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch eine Oxo-Gruppe substitutiert ist,
E für eine Bindung steht oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R3 für Phenyl oder für einen 6- bis 10-gliedrigen, partiell ungesättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu drei Stickstoffatomen steht, wobei sowohl Phenyl als auch der Heterocyclus gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Phenyl oder Phenylamino substituiert sind.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2,
in welcher
R1 für Methyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für geradkettiges (C3-C5)-Alkandiyl steht,
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff steht,
und
R3 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Chinolinyl, die jeweils ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können, steht.
in welcher
R1 für Methyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für geradkettiges (C3-C5)-Alkandiyl steht,
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff steht,
und
R3 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Chinolinyl, die jeweils ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können, steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) nach Anspruch 1, 2 oder 3,
in welcher
A, D, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
in welcher
A, D, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4,
in welcher
R1 für Methyl steht.
in welcher
R1 für Methyl steht.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1
bis 5,
in welcher
R2 für Wasserstoff steht.
in welcher
R2 für Wasserstoff steht.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1
bis 6,
in welcher
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht.
in welcher
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1
bis 7,
in welcher
A für die Gruppe der Formel H2N- steht.
in welcher
A für die Gruppe der Formel H2N- steht.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für eine geeignete Aminoschutzgruppe steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R3 und Z die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe Z nach üblichen Bedingungen abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
R10 für eine Aminoschutzgruppe steht,
und
A* für eine der oben unter A aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für eine geeignete Aminoschutzgruppe steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R3 und Z die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe Z nach üblichen Bedingungen abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
R10 für eine Aminoschutzgruppe steht,
und
A* für eine der oben unter A aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1
bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 8 in Mischung mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem
der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem
der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
bakterieller Infektionen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000161541 DE10061541A1 (de) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Arylamino-Dihydropyrimidinone |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000161541 DE10061541A1 (de) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Arylamino-Dihydropyrimidinone |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2000161541 Withdrawn DE10061541A1 (de) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Arylamino-Dihydropyrimidinone |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE10061541A1 (de) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9193731B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-11-24 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9221827B2 (en) | 2011-04-15 | 2015-12-29 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9573962B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-02-21 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9845297B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-12-19 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9937183B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-04-10 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US10106543B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-10-23 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US10947237B2 (en) | 2015-03-11 | 2021-03-16 | BioVersys AG | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US11999739B2 (en) | 2016-05-06 | 2024-06-04 | BioVersys AG | Antimicrobials methods of making and using the same |
-
2000
- 2000-12-11 DE DE2000161541 patent/DE10061541A1/de not_active Withdrawn
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---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |