DE10061541A1 - Arylamino-Dihydropyrimidinone - Google Patents

Arylamino-Dihydropyrimidinone

Info

Publication number
DE10061541A1
DE10061541A1 DE2000161541 DE10061541A DE10061541A1 DE 10061541 A1 DE10061541 A1 DE 10061541A1 DE 2000161541 DE2000161541 DE 2000161541 DE 10061541 A DE10061541 A DE 10061541A DE 10061541 A1 DE10061541 A1 DE 10061541A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
compounds
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2000161541
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Raddatz
Michael Brands
Rainer Endermann
Reinhold Gahlmann
Frank-Ulrich Geschke
Hein-Peter Kroll
Joachim Krueger
Juergen Stoltefus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE2000161541 priority Critical patent/DE10061541A1/de
Publication of DE10061541A1 publication Critical patent/DE10061541A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arylamino-substituierte Dihydro-pyrimidinon-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arylamino-substituierte Dihydro-pyrimi­ dinon-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
Die EP-A-0339596 offenbart Antibiotika der Formel
die durch Kultivieren eines Mikroorganismus der Gattung Flexibacter erhalten werden.
Spezifisch werden dort auch die folgenden Verbindungen beschrieben
in denen das A-Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist (TAN-1057A) oder die R-Konfiguration aufweist (TAN-1057B). Y. Funabashi et al., Tetrahedron 49, 13, 1993 beschreiben die chemische und strukturelle Charakterisierung von TAN-1057A und TAN-1057B. N. Katayama et al., J. Antibiotics 46, 606, 1993 berichten über die Taxonomie der TAN-1057-erzeugenden Organismen sowie die biologischen Eigen­ schaften des TAN-1057. Totalsynthesen der TAN-1057-Verbindungen wurden von C. Yuan und R. M. Williams in J. Am. Chem. Soc. 119, 11777, 1997 und A. de Meijere et al. in Eur. J. Org. Chem. 1998, 777 veröffentlicht. Erste Derivate der TAN-1057-Verbindungen wurden durch R. M. Williams in J. Antibiotics 51, 189, 1998 beschrieben. Die Derivatisierungen betreffen weitgehend den cyclischen Amidinoharnstoff-Teil des Moleküls. So werden z. B. Derivate des Typs
worin R Ac, COPh, COOMe, SO2Me sowie CO2CH2Ph darstellt, beschrieben.
Die WO-A-99/07685 und US-6,110,925 offenbaren am cyclischen Amidino­ harnstoff-Teil des Moleküls acylierte und darüber hinaus phosphorylierte Derivate der allgemeinen Formel
Zwei Derivatisierungen (J. Antibiotics 51, 189, 1998) betreffen den (S)-β- Homoarginin-Teil:
Diese Derivatisierungen führten jedoch zu einem vollständigen Verlust der biolo­ gischen Aktivität.
Die WO-A-00/12484 offenbart Antibiotika der allgemeinen Formel
worin unter anderem
X eine Gruppe der Formel -(CH2)m- darstellt, worin m 0, 1 oder 2 ist,
und
D ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln D1 bis D3
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung stellten sich die Aufgabe, weitere Derivate der TAN-1057-Verbindungen zu synthetisieren, um ihre biologischen bzw. pharma­ kologischen Wirkungen zu untersuchen. Es gelang ihnen, weitere neue, am Dihydro­ pyrimidinon-Ring des TAN 1057 modifizierte Verbindungen nach einem neuen, allgemein anwendbaren Verfahren herzustellen, die überraschender Weise über eine bessere Wirksamkeit und über ein breiteres Wirkspektrum verfügen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für eine (C2-C6)-Alkandiyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyl­ oxy oder durch eine Oxo-Gruppe substituiert ist,
E für eine Bindung oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R3 für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 10-gliedrigen, partiell ungesättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, wobei sowohl Aryl als auch der Heterocyclus gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Phenyl, Phenylamino und/oder durch Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen auch ihre Prodrugs ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegel­ bild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevor­ zugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar­ säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha­ lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd­ alkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge­ leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri­ ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl­ morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson­ dere in Form ihrer Hydrate, vorliegen.
(C1-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
(C2-C6)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkandiyl-Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad­ kettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ist ein 1,ω-Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl und Pentan-1,5-diyl.
(C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugter Arylrest ist Phenyl.
(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevor­ zugt seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.
(C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt ge­ bundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl und Pivaloyl.
(C1-C6)-Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoff­ atom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methoxy­ carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy­ carbonyl.
Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminogruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylamino­ carbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propyl­ aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methyl-amino­ carbonyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Ein 5- bis 10-gliedriger, partiell ungesättigter oder aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten oder aromatisch sein kann, ein bis drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, 1,2-Dihydro­ pyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxa­ zolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Chinolinyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Acetyl besteht,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für (C3-C5)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch eine Oxo-Gruppe substitutiert ist,
E für eine Bindung steht oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R3 für Phenyl oder für einen 6- bis 10-gliedrigen, partiell ungesättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu drei Stick­ stoffatomen steht, wobei sowohl Phenyl als auch der Heterocyclus gegebe­ nenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino­ carbonyl, Phenyl oder Phenylamino substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Methyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für geradkettiges (C3-C5)-Alkandiyl steht,
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff steht,
und
R3 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Chinolinyl, die jeweils ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können, steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge­ meinen Formel (Ia),
in welcher
A, D, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Methyl steht.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R2 für Wasserstoff steht.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht.
Ebenso sind ganz besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher,
A für die Gruppe der Formel H2N- steht.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für eine geeignete Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyloxycarbonyl steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R3 und Z die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe Z nach üblichen Bedingungen abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
R10 für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht,
und
A* für eine der oben unter A aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in vorzugsweise durch tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schnitt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Reaktionsschema
Als Kupplungsmittel in der Reaktion des aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach Abspaltung der Schutzgruppe abgeleiteten Amins und der Carbonsäure der allgemeinen Formel (V) können bekannte Reagenzien wie z. B. [O-(7-Azabenzo­ triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorophosphat (HATU) oder [Brom­ trispyrrolidino-phosphonium]hexafluorophosphat (PyBroP) verwendet werden, da mit ihnen die Kupplung glatt und mit hohen Ausbeuten verläuft.
Als Aminoschutzgruppe können jeweils die üblichen in der Peptidchemie verwen­ deten Aminoschutzgruppen eingesetzt werden. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyl­ oxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Isovaleroyl, 2-Chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brom-benzoyl, 4- Nitrobenzoyl, Benzyloxymethylen, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl, wobei tert.-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl besonders bevorzugt sind.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt jeweils nach konventionellen Ver­ fahren (vgl. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991), und zwar vorzugsweise tert.- Butoxycarbonyl mit Salzsäure in Dioxan oder mit Trifluoressigsäure, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl mit Piperidin und Benzyloxycarbonyl durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Katalysatoren wie z. B. Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Kohle, Palladium(II)-chlorid oder Platin, oder mit Bromwasserstoff in Eisessig.
Die Reaktionen werden in der vorliegenden Erfindung in inerten organischen Lö­ sungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di­ chlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen Natrium- oder Lithiumbistrimethylsilylamid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, Natriumhydrid, organische Tri(C1-C6)alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropyl­ ethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin ein­ gesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Pyridin, Diisopropylethylamin und Triethylamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können, wie in WO-A-00/12484 und A. de Meijere et al., Eur. J. Org. (Chem., 1998, 777 beschrie­ ben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können in Ana­ logie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. WO-A-00/12484 und H. M. M. Bastiaans et al., Tetrahedron Lett. 35, 7659 (1994)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neu und können her­ gestellt werden, in dem man Amine der allgemeinen Formel (VI)
R3-NH2 (VI),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel (VII)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
in einem nächsten Schritt in Gegenwart einer Base die Benzoylgruppe zu Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
abspaltet und abschließend mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (X)
CH3-X (X),
in welcher
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Iod steht,
umsetzt.
Die Reaktionen werden in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethyl­ ether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor­ methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitro­ methan, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel oder Gemische einzelner Lösungsmittel mit Wasser einzusetzen. Besonders bevorzugt sind für die Verfahrensschritte (VI) + (VII) → (VIII) und (IX) + (X) → (II) Aceton oder Acetonitril.
Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Base für die Abspaltung der Benzoylgruppe im Verfahrensschritt (VIII) → (IX) können im allgemeinen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithium­ hydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat eingesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid und Natriumhydroxid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI), (VII) und (X) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) und (IX) sind bekannt oder neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Naturstoffderivate der vorliegenden Erfindung weisen interessante pharma­ kologische Wirkungen auf. Insbesondere weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine antibakterielle Wirkung auf und sind daher bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren wirksam.
Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK)
Die MHK wurde im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der meisten Testkeime wurden 1 : 1000 in AOAC Medium (Difco) mit 4% Dextrose verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert. Einzige Ausnahme ware der Test mit S. pneumoniae, der in 10% BHI unter Zugabe von 10% Rinderserum durchgeführt wurde.
Ergebnisse
Die Kulturen wurden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert. Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftrat, wurde als MHK definiert. Die MHK-Werte in µg/ml einiger erfindungsgemäßer Ver­ bindungen gegenüber einer Reihe von Testkeimen sind in der nachstehenden Tabelle beispielhaft aufgeführt. Die Verbindungen zeigten sehr gute antibakterielle Wirkung gegen die meisten der Testkeime und somit eine breite Gram-positive Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Ver­ wendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infek­ tionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervor­ gerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Exzipienten eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Her­ stellung dieser Zubereitungen.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üb­ lichen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevor­ zugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intra­ venöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allge­ meinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbe­ sondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspiel­ raum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht- toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben an­ gegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür­ liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit­ mittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei­ chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bei oraler Applikation in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50, insbesondere 0,5 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.
Ausgangsverbindungen Beispiel I 1-Benzoyl-3-pyrimidin-2-yl-thioharnstoff
Lit.: D. T. Hurst, Aust. J. Chem. 41, 1988, 1221-1229
1,72 mg (10,5 mmol) Benzoylisothiocyanat werden in 30 ml abs. Aceton gelöst, im Eisbad gekühlt und unter Rühren in 30 min. mit 1 g (10,5 mmol) 2-Aminopyrimidin in 20 ml abs. Aceton versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und filtriert das angefallene Produkt (1,5 g) ab. Aus der Mutterlauge gewinnt man noch weitere 630 mg Substanz.
Fbl. Kristalle, Fp.: 194°C; Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 1/1) = 0,8
Ausbeute: 2,13 g (78,5% d. Th.)
MS(M + H) = 259
Beispiel II Pyrimidin-2-yl-thioharnstoff
Lit.: C. R. Rasmussen, Synthesis, 1988, 456-459
In einem auf 90°C eingestellten Ölbad werden 2 g (7,74 mmol) der Verbindung aus Beispiel I mit 17,2 ml 5%iger Natronlauge erwärmt. Nach ca. 30 min. lässt man erkalten, filtriert das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet die Kristalle.
Fbl. Kristalle, Fp.: < 250°C; Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 4/1) = 0,5
Ausbeute: 1,07 g (89,3% d. Th.)
MS(M + H) = 155
Beispiel III 2-Methyl-1-pyrimidin-2-yl-isothioharnstoff-hydrojodid
Lit.: C. R. Rasmussen, Synthesis 1988, 460-466
1 g (6,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 15 ml Acetonitril suspen­ diert, mit 0,48 ml (1,1 g) (7,78 mmol) Methyljodid versetzt und zunächst 30 min. bei 40°C und anschließend 1 h bei 90°C gerührt. Nach dem Erkalten filtriert man den ausgefallenen Niederschlag ab. Aus der Mutterlauge gewinnt man durch weit­ gehendes Abdampfen des Lösungsmittels weiteres Produkt.
Fbl. Kristalle, Fp.: ca. 230°C; Rf (Dichlormethan/Ethylacetat 4/1) = 0,1
Ausbeute: 1,73 g (90,2% d. Th.)
MS(M + H) = 169
Beispiel IV (R,S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(pyrimidin-2- yl-amino)-pyrimidin-4-on
Lit.: A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 1998, 777-783
320 mg (1,08 mmol) der Verbindung aus Beispiel III, 327 mg (1,08 mmol) 3-Amino- 2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-propionsäuremethylester-Hydrochlorid und 177,3 mg (82,16 mmol) Natriumacetat werden in 7 ml Acetonitril suspendiert und in einen 70°C warmen Ölbad über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 50 ml Wasser und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man löst ihn in Ethylacetat und trennt säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5).
Fbl. Kristalle; Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,2
Ausbeute: 272 mg (80%ig) = 56,8% d. Th.
MS(M + H) = 355
Beispiel V
(R,S)-5-(N-Methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl-amino)-pyrimidin-4- on
0,5 g (1,41 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 20 ml HBr in Eisessig (33%ig) gelöst und 30 min. bei RT gerührt. Anschließend wird zur Trockne ein­ gedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/ges. Ammoniak-Lösung in Wasser, ca. 25%ig = 85/15/3).
Fbl. Schaum; Rf (Laufmittel wie oben) = 0,5
Ausbeute: 0,2 g (64,4% d. Th.)
MS(M + H) = 221
Beispiel VI
(R,S)-5-(N-Methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6-dihydro-4(1H)-pyrimidinon
Die Herstellung erfolgt analog der Beispiele I bis V.
Fbl. Kristalle;
MS(M + H) = 220
Beispiel VII
(3'S,5R,S)-5-(N-3'-7'-Dibenzyloxycarbonylaminoheptanoyl-N-methylamino)- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl-amino)-pyrimidin-4-on
Unter Argonatmosphäre werden 1.00 mg (0,45 mmol) der Verbindung aus Beispiel V, 194,5 mg (0,45 mmol) (S)-3,7-Di-benzyloxycarbonylamino-heptansäure, 345,3 mg (0,91 mmol) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoro­ phosphat (HATU) und 117,4 mg (0,91 mmol) N,N-Diisopropylethylamin (Hünig- Base) in 3 ml getrocknetem DMF gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Man dampft i. V. zum Trocknen ein, nimmt in 5 ml Ethylacetat auf, extrahiert zweimal mit je 2 ml 1 N Salzsäure, dampft das organische Lösungsmittel i. V. ab und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/­ Methanol = 100/7).
Fbl. Kristalle, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,5
Ausbeute: 192 mg (92%ig) = 61,9% d. Th.
MS(M + H) = 631
Beispiel VIII
(3'S,5R,S)-5-(N-3'-6'-Dibenzyloxycarbonylamino-hexanoyl-N-methyl)-amino- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-amino-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel VII aus 30 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel V, 56,5 mg (0,14 mmol) (S)-3,6-Dibenzyloxycarbonylamino-hexansäure, 103,6 mg (0,27 mmol) HATU und 35,2 mg (0,27 mmol) Hünig-Base in 3 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 9/1) = 0,3
Ausbeute: 49 mg (90%ig) = 52,5% d. Th.
MS(M + H) = 617
Beispiel IX
(3'R,S,5R,S)-5-(N-3'-8'-Dibenzyloxycarbonylamino-octanoyl-N-methyl)-amino- 3,4,5,6-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-amino-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel VII aus 30 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel V, 60,3 mg (0,14 mmol) (R,S)-3,8-Dibenzyloxycarbonylamino-octansäure, 103,6 mg (0,27 mmol) HATU und 35,2 mg (0,27 mmol) Hünig-Base in 3 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 9/1) = 0,3
Ausbeute: 55 mg (92%ig) = 57,6% d. Th.
MS(M + H) = 645
Beispiel X
(3'S,5R,S)-5-[N-(Nβ,Nε,Nω-tribenzyloxycarbonyl-3-amino-6-guanidino-hexanoyl)- N-methyl]-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-amino-pyrimidin-4-on
Herstellung analog Beispiel VII aus 30 mg (0,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel V, 80,45 mg (0,14 mmol) (S)-Nβ,Nε,Nω-Tribenzyloxycarbonyl-3-amino-6- guanidino-hexansäure, 103,6 mg (0,27 mmol) HATU und 35,2 mg (0,27 mmol) Hünig-Base in 3 ml getrocknetem DMF.
Fbl. Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol 100/5) = 0,4
Ausbeute: 63 mg (99%ig) = 57,8% d. Th.
MS(M + H) = 793
Beispiel XI
(3'S,5R,S)-5-[N-Methyl-N-(3'-benzyloxycarbonylamino-6'-tert.-butyloxycarbonyl­ amino-hexanoyl)-amino]-5,6-dihydro-2-(pyridyl-2)-amino-4(1H)-pyrimidon
1 g (4,56 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI, 1,7352 g (4,56 mmol) (3S)-3- Benzyloxycarbonylamino-6-tert.-butyloxycarbonylamino-hexansäure, 3,4685 g (9,12 mmol) HATU und 2,358 g (18,24 mmol) Hünig-Base (3,18 ml) werden in 10 ml getrocknetem Dimethylformamid gelöst und unter Argonatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit 1 N Salzsäure wird alles im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit 15 ml Ethylacetat und 1 ml Wasser aufgenommen. Man trennt das Wasser ab, wäscht die organische Phase zweimal mit je 3-5 ml Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und trennt den im Vakuum einge­ dampften organischen Rest säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/7).
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/7) = 0,27
fbl. Produkt, Ausbeute: 1,1275 g (88%-ig) = 36,55% d. Th.
MS(M + H) = 582
Beispiel XII
(3'S,5R,S)-5-[N-Methyl-N-(3'-benzyloxycarbonylamino-6'-amino-hexanoyl)- amino]-5,6-dihydro-2-(pyridyl-2)-amino-4(1H)-pyrimidon-hydrochlorid
In einem mit Argon gespülten Kolben werden 50 mg (0,09 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI in 3 ml einer Lösung von 4 molarer Salzsäure in Dioxan suspendiert und tropfenweise mit 0,5 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Suspension löst sich zu einer klaren Lösung. Man lässt noch ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren, dampft alles im Vakuum zur Trockne ein und rührt den farblosen Rückstand mit wenig Dichlormethan aus.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 4/1) = 0,38
fbl. Kristalle, Ausbeute: 60 mg (70%-ig) = 94,32% d. Th.
MS(M + H) = 482
Beispiel XIII
(3'S,5R,S)-5-[N-Methyl-N-(3'-benzyloxycarbonylamino-6'-acetimidoylamino­ hexanoyl)-amino]-5,6-dihydro-2-(pyridyl-2)-amino-4(1H)-pyrimidon
200 mg (0,42 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII, 70,43 mg (0,56 mmol) S- Methylacetimidat-hydrochlorid und 161 mg (1,25 mmol) Hünig-Base (0,22 ml) werden mit 5 m Ethanol gelöst und über Nacht bei 60°C gerührt. Man dampft alles im Vakuum zur Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak konz. = 85/15/3).
Rf (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak konz. = 85/15/3) = 0,2
fbl. Produkt, Ausbeute: 188 mg (96%-ig) = 83,15% d. Th
MS(M + H) = 523
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2- (pyrimidin-2-yl-amino)-pyrimidin-4-on-dihydrobromid
100 mg (0,16 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII werden bei RT 30 min. mit 2 ml Eisessig/HBr (33%) gerührt. Anschließend wird alles i. V. zur Trockne einge­ dampft und im Hochvakuum getrocknet.
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 363
Beispiel 2
(3S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2- (pyrimidin-2-yl-amino)-pyrimidin-4-on
128 mg (0,24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden säulen-chromato­ graphisch in die freie Base überführt (Kieselgel 60, Laufmittel: Methanol/Dichlor­ methan/konz. Ammoniakwasser 5/3/2).
Fbl. Schaum, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,6
Ausbeute: 63 mg (71,2% d. Th.)
MS(M + H) = 363
Beispiel 3
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2- (pyrimidin-2-yl-amino)-pyrimidin-4-on-dihydrochlorid
3,2 mg (0,01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in 2 ml Methanol/2 N Salzsäure gelöst, i. V. zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird im Hoch­ vakuum getrocknet.
Fbl. Kristalle
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 363
Beispiel 4
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2- (pyrimidin-2-yl-amino)-pyrimidin-4-on-dihydroacetat
2,4 mg (0,007 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in 2 ml Methanol/Eis­ essig gelöst, i. V. zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum ge­ trocknet.
Fbl. Schaum
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 363
Beispiel 5
(3'S,5R,S)-5-(N-3',7'-Diaminoheptanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2- (3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl-amino)-pyrimidin-4-on
20 mg (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII und 8,43 mg (1,5 Equivalente) Palladiumdichlorid werden in 5 ml Dichlormethan/Methanol (1/1) suspendiert (teilweise in Lösung) und eine Stunde bei RT und Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Anschließend dampft man alles i. V. zur Trockne ein und reinigt den Rück­ stand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Methanol/Dichlor­ methan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2).
Fbl. Kristalle, Rf (Laufmittel wie oben) = 0,6
Ausbeute: 10 mg (86% d. Th.)
MS(M + H) = 367
Beispiel 6
(3'S,5R,S)-5-(N-3',6'-Diaminohexanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2- (pyrimidin-2-yl-amino)-pyrimidin-4-on-dihydrobromid
Analog Beispiel 1 aus 30 mg (0,05 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII und 2 ml Eisessig/HBr (33%ig).
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 349
Beispiel 7
(3'R,S,5R,S)-5-(N-3',8'-Diaminooctanoyl-N-methylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2- (pyrimidin-2-yl-amino)-pyrimidin-4-on-dihydrobromid
Analog Beispiel 1 aus 30 mg (0,05 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX und 2 ml Eisessig/HBr (33%ig).
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,6
Ausbeute: quantitativ
MS(M + H) = 377
Beispiel 8
(3'S,5R,S)-5-(N-3-Amino-6-guanidinohexanoyl-N-methyl)-amino-3,4,5,6- tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-amino-pyrimidin-4-on-trihydrobromid
Analog Beispiel 1 aus 45 mg (0,06 ml) der Verbindung aus Beispiel X und 2 ml Eisessig/HBr (33%ig).
Fbl. Kristalle, Rf (Methanol/Dichlormethan/konz. Ammoniakwasser = 5/3/2) = 0,3
Ausbeute: 2 mg (9,0% d. Th.)
MS(M + H) = 391
Beispiel 9
(3'S,5R,S)-5-[N-Methyl-N-(3'-amino-6'acetimidoylamino-hexanoyl)-amino]-5,6- dihydro-2-(pyridyl-2)-amino-4(1H)-pyrimidon
100 mg (0,19 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIII werden in 3 ml Methanol gelöst, mit 100 mg Pd-C (10%-ig)-Katalysator versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck zwei Stunden mit Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren des Kataly­ sators wird die Lösung im Vakuum eingedampft.
Rf (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak konz. = 5/3/2) = 0,3
fbl. Schaum, Ausbeute: 60 mg (80,72% d. Th.)
MS(M + H) = 389
Die Verbindungen der Beispiele 10 bis 56 wurden analog hergestellt:
Beispiel 57
(3'R,S,6'R,S,5R,S)-5-[N-Methyl-N-(3',6'-diaminoheptanoyl)-amino]-5,6-dihydro- 2-(pyridyl-2)-amino-4(1H)-pyrimidon-trihydrochlorid
Stufe a)
Unter Argon wird zu einer Lösung von 10,0 g (101 mmol) rac-5-Methyl-2- pyrrolidinon und 24,2 g (111 mmol) BOC-Anhydrid in 120 ml Acetonitril 0,62 g (5,04 mmol) DMAP zugegeben und bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand über eine kurze Flash­ chromatographie-Säule gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan = 1/1). Es werden 19,6 g (98%) des gewünschten Produkts tert.-Butoxycarboxy-2-methyl-1- pyrrolidin-5-on als gelbes Öl erhalten.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.34-2.72 (m, 2H), 4.25 (m, 1H).
Stufe b)
In einer Argon-Atmosphäre wird bei -78°C eine Lösung von 9,10 g (103 mmol) Essigsäureethylester in 40 ml THF zu 51,6 ml (103 mmol) einer 1 molaren LDA- Lösung in THF tropfenweise zugegeben. Es wird anschließend mit einer Lösung von 19,6 g (98,3 mmol) tert.-Butoxycarboxy-2-methyl-1-pyrrolidin-5-on (Stufe a) in 50 ml THF versetzt. Man lässt 30 min. bei -78°C nachrühren, entfernt das Eisbad, lässt auf RT kommen und rührt eine Stunde nach. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml einer ges. Ammoniumchlorid-Lsg. gegossen und es wird dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Mag­ nesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird über eine kurze Flashchromatographie-Säule gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan = 1/12 polarer werdend auf 1/1). Man erhält 10,5 g (37%) 6-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-heptansäureethylester.
MS(DCl/NH3): [M + NH4]+ = 305.4
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (d, 3H), 1,29 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.59-1.87 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.30 (m, 1H).
Stufe c)
Eine Lösung von 5,0 g (17,4 mmol) 6-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-heptan­ säureethylester (Stufe b) in 40 ml einer 7 molaren Ammoniak-Lösung in Ethanol wird in einem geschlossenen Kolben 72 h bei RT gerührt. Alle flüchtigen Bestand­ teile werden im Vakuum abdestilliert, der Rückstand (4,98 g) wird in 20 ml Metha­ nol aufgenommen und die so gewonnene Lösung wird bei 0°C zu einer Lösung von 3,28 g (52,2 mmol) Natriumcyanoborhydrid in 25 ml abs. Methanol tropfenweise zugegeben. Man versetzt mit 2,19 ml (60,1 mmol) Eisessig und entfernt das Eisbad. Es wird 1 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 5 ml einer ges. Natrium-hydrogen­ carbonat-Lsg. und destilliert das Methanol am Rotationsverdampfer weitgehend ab. Der Rückstand wird zweimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird über eine Flashchromato­ graphie-Säule gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 20/1 polarer werdend auf 10/1). Man erhält 2,84 g (56%) rac-3-Amino-6-[(tert-butoxycarbonyl)- amino]heptansäureethylester.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.55-1.82 (m, H), 2.70 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.64 (m, breit, 1H), 5.51 (m, breit, 2H).
Stufe d)
Eine Lösung von 2,80 g (9,71 mmol) rac-3-Amino-6-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]- heptansäureethylester (Stufe c) in 60 ml THF wird mit 120 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 4,24 g (19,4 mmol) BOC-An­ hydrid versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Es wird zweimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrium­ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird über eine Flashchromatographie-Säule gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 1/0 polarer werdend auf 15/1). Man erhält 2,42 g (64%) rac-3,6-Bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]heptansäureethylester.
MS(ESI): [M + H]+ = 389.3, [M + Na]+ = 411.2
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.43 (s, 18H), 1.52 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.96 (m, 1H).
Stufe e)
Eine Lösung von 0,39 g (1,00 mmol) rac-3,6-Bis[(tert-butoxycarbonyl)-amino]- heptansäureethylester (Stufe d) und 0,19 g (1,50 mmol) Kalium-trimethylsilanoat in 4 ml Dichlormethan wird 1 h bei RT gerührt. Es wird erneut mit 0,19 g Kalium­ trimethylsilanoat versetzt und 3 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 1 ml Wasser und stellt die wässrige Phase mit 1 molarer Salzsäure auf pH 5. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 2 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsver­ dampfer abdestilliert. Man erhält 0,38 g (quant.) der rac-3,6-Bis[(tert-butoxycar­ bonyl)amino]heptansäure, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
MS(ESI): [M + H]+ = 361, [M + Na]+ = 383.4, [2M + Na]+ = 743.5
Stufe f)
Eine Lösung von 73,0 mg (0,33 mmol) (R,S)-5-(N-Methylamino)-2-(2-pyridinyl­ amino)-5,6-dihydro-4(1H)-pyrimidinon (Beispiel VI), 100 mg (0,28 mmol) rac-3,6- Bis[(tert.-butoxycarbonyl)-amino]heptansäure (Stufe e), 126 mg (0,33 mmol) [O-(7- Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]-hexafluorophosphat (HATU) und 43,0 mg (0,33 mmol) Diisopropylethylamin in 5 ml DMF wird bei 23°C 16 h ge­ rührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum mit Hilfe einer Kugelrohr­ destillation abdestilliert und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt (Kromasil 100 C18, 5 µm; 50 × 20 mm; Gradient: Acetonitril/Wasser = 15/85 bis 90/10, Raumtemperatur). Man erhält 136 mg (97%) des Kupplungsprodukts als weißen Feststoff [MS(ESI): [M + H]+ = 562]. Das Produkt wird in 2 ml einer 4 molaren HCl-Lösung in Dioxan aufgenommen und 2 h bei RT gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Methanol aufgenommen und mit Aceton versetzt, bis ein voluminöser Niederschlag auftritt. Es wird abdekantiert und der Rückstand mit Aceton gewaschen. Er wird im Hochvakuum von Lösungsmittelresten befreit, und man erhält 89 mg (79%) der Zielverbindung.
MS(ESI): [M + H]+ = 362.5
1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ = 1.36 (d, 3H), 1.67-1.87 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.42 (m, 1H).
Beispiel 58
(3'S,5R,S)-5-[N-(3,7-Diamino-5-oxoheptanoyl)-N-methylamino]-5,6-dihydro-2-(2- pyridinyl-amino)-4(1H)-pyrimidinon-Dihydrochlorid
Stufe a)
Eine Suspension von 4,11 g (43,3 mmol) wasserfreiem Magnesiumchlorid und 11,5 g (67,2 mmol) Kaliumethylmalonat in 100 ml Tetrahydrofuran wird 4 h bei 50°C ge­ rührt. In einem separaten Gefäß wird eine Lösung von 10,0 g (44,8 mmol) N-Benzyl­ oxycarbonyl-β-Alanin in 150 ml Tetrahydrofuran auf 5°C gekühlt und mit 8,72 g (53,7 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Lösung des Imidazolids wird in einen Tropf­ trichter überführt und zu der vorbereiteten, auf Raumtemperatur gekühlten Lösung des Magnesiummalonats gegeben. Die resultierende Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Hauptmenge des THF wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Zweiphasensystem Wasser-Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Eluent : Dichlormethan/Ethylacetat = 1/0 bis 10/1) ergibt 9,8 g (75%) 5-(Benzyloxycarbonylamino)-3-oxo-pentansäureethylester als farbloses Öl.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.18 (t, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.21 (br t, 1H), 7.33 (m, 5H).
MS(ESI): 294 [M + H]+.
Stufe b)
Eine Lösung von 9,8 g (33,4 mmol) der Verbindung aus Stufe a, 4,15 g (66,8 mmol) Ethandiol und 160 mg (0,8 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat in 200 ml Benzol wird in einer Wasserabscheideapparatur 16 h zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man Natriumhydrogencarbonatlösung zu und extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromato­ graphie an Kieselgel (Eluent : Dichlormethan/Ethylacetat = 1/0 bis 5/1) ergibt 10,0 g (89%) 5-(Benzyloxycarbonylamino)-3-(1',3'-dioxolano)-pentansäureethylester als farbloses Öl.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.17 (t, 3H), 1.95 (dd, 2H), 2.62 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.11 (br t, 1H), 7.34 (m, 5H).
MS(ESI): 338 [M + H]+.
Stufe c)
Eine Lösung von 4,9 g (14,5 mmol) der Verbindung aus Stufe b in 50 ml Dichlor­ methan wird mit 2,79 g (21,7 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat bei Raumtemperatur versetzt. Nach 2 h Rühren wird weiteres Kaliumtrimethylsilanolat (0,5 g) zugegeben. Man rührt eine weitere Stunde und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Der Rück­ stand wird im Zweiphasensystem 1 M Salzsäure-Ethylacetat aufgenommen. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge­ engt. Man erhält 3,5 g (78%) 5-(Benzyloxycarbonylamino)-3-(1',3'-dioxolano)- pentansäure als farbloses Öl.
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ = 1.92 (s, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 7.12 (br t, 1H), 7.35 (m, 5H), 12.06 (s, 1H).
MS(ESI): 310 [M + H]+.
Stufe d)
Ausgehend von 9,8 g (31,7 mmol) der Verbindung aus Stufe c wird eine nochmalige Claisenkondensation wie bei der Synthese von 5-(Benzyloxycarbonylamino)-3-oxo- pentansäureethylester (Stufe a) beschrieben durchgeführt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent : Dichlormethan/Ethylacetat = 1/0 bis 3/1) erhält man 7,8 g (65%) 7-(Benzyloxycarbonylamino)-5-(1',3'-dioxolano)-3-oxo-heptansäureethylester.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.18 (t, 3H), 1.84 (dd, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.07 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.15 (br t, 1H), 7.34 (m, 5H).
MS(ESI): 402 [M + Na]+.
Stufe e)
Eine Lösung von 1,80 g (4,7 mmol) der Verbindung aus Stufe d in 17 ml gesättigter ethanolischer Ammoniaklösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und mit einer vorbereiteten Lösung von 897 mg (14,3 mmol) Natriumcyanoborhydrid in 20 ml Methanol und nachfolgend mit 628 mg (10,5 mmol) Essigsäure versetzt. Die Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung des Umsatzes werden je ein weiteres Äquivalent Natriumcyanoborhydrid und Essigsäure zugegeben. Nach weiterem 30-minütigen Rühren bei Raumtemperatur werden 50 ml gesättigte wässrige Natriumcarbonat­ lösung zugesetzt. Die Hauptmenge an Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Man extrahiert die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat. Die vereingten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge­ engt. Man erhält 1,6 g (88%) des Amins, das ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet wird (MS(ESI): 381 [M + H]+). Dazu nimmt man es in 80 ml Dichlormethan auf und kühlt die resultierende Lösung auf 0°C. Die Lösung wird nacheinander mit 1,08 g (6,3 mmol) Chlorameisensäurebenzylester und 1,06 g (10,5 mmol) Triethylamin versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Nach Zugabe von 20 ml 1 M Salzsäure wird die wässrige Phase mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat = 1/0 bis 3/1) ergibt 1,4 g (65%) (3R,S)-3,7- Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-(1',3'-dioxolano)-heptansäureethylester als farb­ loses Öl.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.18 (t, 3H), 1.74 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.02 (m, 3H), 5.00 (s, 4H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (m, 10H).
MS(ESI): 515 [M + H]+.
Stufe f)
Ausgehend von 4,6 g (8,9 mmol) der Verbindung aus Stufe e wird eine Esterspaltung mit Kaliumtrimethylsilanolat wie in Stufe c beschrieben durchgeführt. Man erhält 3,9 g (90%) (3R,S)-3,7-Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-(1',3'-dioxolano)-heptan­ säure als weißen Feststoff.
1H NMR(200 MHz, DMSO): δ = 1.76 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 5.00 (s, 4H), 7.11 (m, 2H), 7.33 (m, 10H), 12.14 (br s, 1H).
MS(ESI): 487 [M + H]+.
Die Trennung in die Enantiomeren erfolgt unter folgenden Bedingungen:
Stationäre Phase: Poly (N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid) grafted silica gel, based on 10 µm SH-modified silica gel;
Säulendimensionen 500 × 30 mm;
Eluent: Ethylacetat/Methanol = 98/2;
Flussrate 25 ml/min.
Zunächst eluiert das 3R-Enantiomer, dann das 3S-Enantiomer.
Stufe g)
Eine Lösung von 100 mg (0,21 mmol) (S)-3,7-Bis(benzyloxycarbonylamino)-5- (1',3'-dioxolano)-heptansäure (Stufe f), 52 mg (0,21 mmol) (R,S)-5-(N-Methyl­ amino)-5,6-dihydro-2-(2-pyridinylamino)-4(1H)-pyrimidinon (Beispiel VI); 156 mg (0,41 mmol) HATU and 53 mg (0,41 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 10 ml Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck abkondensiert. Der Rückstand wird zwischen 1 M Salzsäure und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird ab­ getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und einkondensiert. Der erhaltene Rückstand wird in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 3 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 3 h. Man gibt Wasser und Ethylacetat zu, trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Man erhält 100 mg (3'S,SR,S)-5-[N-(3,7-Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-oxoheptanoyl)-N­ methylamino]-5,6-dihydro-2-(2-pyridinylamino)-4(1H)-pyrimidinon.
MS(ESI): 644 [M + H]+.
Stufe h)
Eine Lösung von 55 mg (0,09 mmol) der Verbindung aus Stufe g in 10 ml Dichlor­ methan/Methanol (1/1) wird mit 30 mg (0,17 mmol) Palladium(II)chlorid versetzt. Man hydriert für 1 h bei Normaldruck und Raumtemperatur. Man filtriert und ent­ fernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Der erhaltene weiße Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 26 mg (68%) der Zielverbindung.
1H-NMR(CD3OD): δ = 2.75 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.12 (ddd, 1H), 5.25 (ddd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 376 [M + H]+.
Beispiel 59
(3'R,5R,S)-5-[N-(3,7-Diamino-5-oxoheptanoyl)-N-methylamino]-5,6-dihydro-2-(2- pyridinyl-amino)-4(1H)-pyrimidinon-Dihydrochlorid
Die Verbindung wird analog zu Beispiel 58 (Stufe g-h) ausgehend von (R)-3,7- Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-(1',3'-dioxolano)-heptansäure (aus Stufe f) herge­ stellt.
1H-NMR(CD3OD): δ = 2.75 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.11 (ddd, 1H), 5.25 (ddd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 376 [M + H]+.
Beispiel 60
(3'S,5'R,S,5R,S)-5-[N-(3,7-Diamino-5-hydroxyheptanoyl)-N-methylamino]-5,6- dihydro-2-(2-pyridinyl-amino)-4(1H)-pyrimidinon-Dihydrochlorid
Eine Lösung von 53 mg (0,08 mmol) (3'S,5R,S)-5-[N-(3,7-Bis(benzyloxycarbonyl­ amino)-5-oxoheptanoyl)-N-methylamino]-5,6-dihydro-2-(2-pyridinylamino)-4(1H)- pyrimidinon (Beispiel 58, Stufe g) in 0,3 ml Methanol wird bei -78°C mit 4,3 mg (0,11 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt 3 h bei -78°C, lässt auf Raum­ temperatur erwärmen, gibt einige Tropfen 1 M Salzsäure und anschließend Wasser und Ethylacetat zu. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natrium­ sulfat getrocknet und im Vakuum zu einem farblosen Öl eingeengt. Dieses wird wie im Beispiel 58 (Stufe h) beschrieben hydriert. Man erhält 15 mg (42%) der Zielver­ bindung als weißen Feststoff (Mischung zweier Diastereomere im Verhältnis 1 : 1).
1H-NMR(CD3OD): δ = 1.82 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H), 5.23 (ddd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 378 [M + H]+.
Beispiel 61
(3'R,5'R,S,5R,S)-5-[N-(3,7-Diamino-5-hydroxyheptanoyl)-N-methylamino]-5,6- dihydro-2-(2-pyridinyl-amino)-4(1H)-pyrimidinon-Dihydrochlorid
Die Verbindung wird analog zu Beispiel 60 ausgehend von (3'R,5R,S)-5-[N-(3,7- Bis(benzyloxycarbonylamino)-5-oxoheptanoyl)-N-methylamino]-5,6-dihydro-2-(2- pyridinyl-amino)-4(1H)-pyrimidinon (siehe Beispiele 58 und 59) als Gemisch zweier Diastereomere hergestellt.
1H-NMR(CD3OD): δ = 1.85 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H), 5.23 (ddd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H).
MS(ESI): 378 [M + H]+

Claims (13)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (T)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt ge­ bundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für eine (C2-C6)-Alkandiyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyloxy oder durch eine Oxo-Gruppe substituiert ist,
E für eine Bindung oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R3 für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 10-gliedrigen, partiell unge­ sättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, wobei sowohl Aryl als auch der Heterocyclus gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Allcoxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Phenyl, Phenylamino und/oder durch Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkyl­ aminocarbonyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
in welcher
R1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Acetyl besteht,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für (C3-C5)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch eine Oxo-Gruppe substitutiert ist,
E für eine Bindung steht oder für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R3 für Phenyl oder für einen 6- bis 10-gliedrigen, partiell ungesättigten oder aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu drei Stickstoffatomen steht, wobei sowohl Phenyl als auch der Heterocyclus gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Phenyl oder Phenylamino substituiert sind.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2,
in welcher
R1 für Methyl steht,
A für eine Gruppe der Formel
worin
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R8 (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
Q für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R9 steht,
R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
D für geradkettiges (C3-C5)-Alkandiyl steht,
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht,
R2 für Wasserstoff steht,
und
R3 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Chinolinyl, die jeweils ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können, steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) nach Anspruch 1, 2 oder 3,
in welcher
A, D, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4,
in welcher
R1 für Methyl steht.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5,
in welcher
R2 für Wasserstoff steht.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 6,
in welcher
E für die Gruppe der Formel -CH2- steht.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7,
in welcher
A für die Gruppe der Formel H2N- steht.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für eine geeignete Aminoschutzgruppe steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R3 und Z die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe Z nach üblichen Bedingungen abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
R10 für eine Aminoschutzgruppe steht,
und
A* für eine der oben unter A aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 8 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen.
DE2000161541 2000-12-11 2000-12-11 Arylamino-Dihydropyrimidinone Withdrawn DE10061541A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000161541 DE10061541A1 (de) 2000-12-11 2000-12-11 Arylamino-Dihydropyrimidinone

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000161541 DE10061541A1 (de) 2000-12-11 2000-12-11 Arylamino-Dihydropyrimidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10061541A1 true DE10061541A1 (de) 2002-06-20

Family

ID=7666605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2000161541 Withdrawn DE10061541A1 (de) 2000-12-11 2000-12-11 Arylamino-Dihydropyrimidinone

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE10061541A1 (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9193731B2 (en) 2009-10-16 2015-11-24 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9221827B2 (en) 2011-04-15 2015-12-29 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9573962B2 (en) 2009-10-16 2017-02-21 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9845297B2 (en) 2009-10-16 2017-12-19 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9937183B2 (en) 2013-09-09 2018-04-10 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US10106543B2 (en) 2013-09-09 2018-10-23 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US10947237B2 (en) 2015-03-11 2021-03-16 BioVersys AG Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US11999739B2 (en) 2016-05-06 2024-06-04 BioVersys AG Antimicrobials methods of making and using the same

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9193731B2 (en) 2009-10-16 2015-11-24 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9573962B2 (en) 2009-10-16 2017-02-21 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9845297B2 (en) 2009-10-16 2017-12-19 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US10259825B2 (en) 2009-10-16 2019-04-16 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9221827B2 (en) 2011-04-15 2015-12-29 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9937183B2 (en) 2013-09-09 2018-04-10 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US10106543B2 (en) 2013-09-09 2018-10-23 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US10947237B2 (en) 2015-03-11 2021-03-16 BioVersys AG Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US11999739B2 (en) 2016-05-06 2024-06-04 BioVersys AG Antimicrobials methods of making and using the same

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60315516T2 (de) Pyridazinon-derivate als cdk2-hemmer
DE60124577T2 (de) Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
DE60107859T2 (de) Benzimidazolderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
EP3019493B1 (de) Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
DE4425612A1 (de) 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
EP0789026A1 (de) Heteroaryl-Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel
EP2935261A1 (de) Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone
EP0509398B1 (de) Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DD207716A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazinen und von pyrazinen
DE3530046C2 (de) Äthylendiaminmonoamid-Derivate
DE602004005960T2 (de) Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten
DE69828284T2 (de) Naphthyridinderivate oder salze davon
WO2005028451A1 (de) Tetrahydrochinoxaline und ihre verwendung als m2 acetylcholinrezeptor agonisten
EP0657166B1 (de) Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid
DE2446821A1 (de) Substituierte 1,3-dimethyl-1hpyrazol eckige klammer auf 3,4b eckige klammer zu -chinoline
EP1529041A1 (de) NEUE PRODRUGS VON 1-METHYL-2(4-AMIDINOPHENYLAMINOMETHYL)-BENZIMIDAZOL-5-YL-CARBONS URE-( i N /i -2-PYRIDIL- i N /i -2-HYDROXY CARBONYLETHYL)-AMID, IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
EP1117652A1 (de) Tan-1057 derivate
DE2838892A1 (de) 2-substituierte-5-hydroxy-1h-imidazol-4-carboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE10061541A1 (de) Arylamino-Dihydropyrimidinone
DE10061538A1 (de) Ureido-Dihydropyrimidinone
DE10141271A1 (de) Neue Tetrahydro-1,3,5-triazin-2-on-Derivate und ihre Verwendung
DE68924221T2 (de) Imidazolderivate.
DD282457A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer derivate
DE10133277A1 (de) ß-Alanin-Derivate
EP0621037A1 (de) Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal