SK287597B6 - Heterocyklické zlúčeniny, ich príprava a použitie ako liečiva, najmä ako antibakteriálne činidlá - Google Patents

Abstract

Opisujú sa heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli s bázou alebo kyselinou. Ďalej je opísaný spôsob prípravy týchto zlúčenín a rovnako tak ich použitie ako liečiva, najmä ako antibakteriálne činidlá.

Description

Vynález sa týka nových heterocyklických zlúčenín, ich prípravy a použití ako liečiva, najmä ako antibakteriálne činidlá.

Doterajší stav techniky

V odbornom časopise J. Org. Chem., zv. 37, č. 5, 1972, str. 697 až 699 je konkrétne opísaná príprava bicyklického derivátu molekulového vzorca Ci₀H_]8N₂O.

V odbornom časopise J. Org. Chem., zv. 45, č. 26, 1980, str. 5325 až 5326 je konkrétne opísaná príprava bicyklických derivátov molekulových vzorcov C₆H₉NO₂ a C₇H| iNO₂.

V odbornom časopise Chemical Reviews, 1983, zv. 83, č. 5, str. 549 až 555 je konkrétne opísaná príprava bicyklických derivátov molekulových vzorcov C₁₀H₁₈N₂O a C₇Hi₂N₂O.

V odbornom časopise Angew. Chem. int., vyd. 2000, 39, č. 3, str. 625 až 628 je konkrétne opísaná príprava zlúčeniny s molekulovým vzorcom Ci₂H₁₂N₂O.

V týchto dokumentoch nebolo opísané žiadne konkrétne použitie týchto zlúčenín v terapeutickej oblasti.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

kde:

R] reprezentuje atóm vodíka, COOH, CN, COOR, CONR(,R₇, C(CH₂)n, R₅ alebo

radikál,

R sa zvolí z množiny tvorenej alkylovým radikálom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaným pyridylovým alebo karbamoylovým radikálom, -CH₂- alkenylovým radikálom obsahujúcim nanajvýš 3 až 9 atómov uhlíka, arylovým radikálom obsahujúcim 6 až 10 atómov uhlíka alebo aryl- alkylovým radikálom obsahujúcim 7 až 11 atómov uhlíka, pričom kruh arylového alebo aryl- alkylového radikálu je prípadne substituovaný OH, NH₂, NO₂, alkylovým radikálom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyradikálom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka alebo jedným, alebo viacej atómami halogénu,

R, a R- sú identické alebo rozdielne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, alkylového radikálu obsahujúceho 1 až 6 atómov uhlíka, arylového radikálu obsahujúceho 6 až 10 atómov uhlíka a arylalkylového radikálu obsahujúceho 7 až 11 atómov uhlíka, prípadne substituovaných karbamoylovým radikálom, ureidoradikálom alebo dimetylaminoradikálom a alkylovým radikálom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka substituovaným pyridylovým radikálom, n' sa rovná 1 alebo 2 a R₅ sa zvolia z množiny tvorenej COOH, CN, OH, NH₂, CO-NR_ÍR₇, COOR, OR, OCOH, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH₂, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO₂R, NH-COOR, NH-CO-NHR alebo NHCONH₂, R, R₆ a R₇ sú definované;

R₂ reprezentuje atóm vodíka alebo (CH₂)_n |R₅ skupinu, n\ sa rovná 0, 1 alebo 2 a R₅ je definované;

R₃ reprezentuje atóm vodíka alebo alkylový radikál obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka;

A reprezentuje väzbu medzi dvomi uhlíkovými nosičmi R, a R₂ alebo skupinu, kde R4 reprezentuje atóm vodíka alebo (CH₂)_n 1R5 skupinu, n', a R₅ sú definované, bodkovaná čiara reprezentuje prípadnú väzbu s jedným alebo druhým uhlíkovým nosičom substituentov Ri a R₂;

n sa rovná 1 alebo 2;

X reprezentuje dvojväzbovú -C(O)-B- skupinu naviazanú na atóm dusíka cez atóm uhlíka,

B reprezentuje dvojväzbovú -O-(CH₂)_n- skupinu naviazanú na karbonylovú skupinu cez atóm kyslíka, -NR₈(CH₂)_n- alebo -NR₈-O- skupinu naviazanú na karbonylovú skupinu cez atóm dusíka, n sa rovná 0 alebo 1 a R₈ sa zvolí z množiny tvorenej atómom vodíka, OH, R, OR, Y, OY, Y,, OY1, Y₂, OY₂, Y₂, OCH₂CH₂SO_mR, OSiR_aR_bP_c a SiR_aR_bR_c radikálom, R_a, R_b a R_c jednotlivo znamenajú lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylový radikál obsahujúci 6 až 10 atómov uhlíka, R je definované a m sa rovná 0, 1 alebo 2;

Y sa zvolí z množiny tvorenej COH, COR, COOR, CONH₂, CONHR, CONHOH, CONHSO₂R, CH₂COOH, CH₂COOR, CH₂CONHOH, CH₂CONHCN, CH₂-tetrazolom, chráneným CH₂-tetrazolom, CH₂SO₃H, CH₂SO₂R,CH₂PO(OR)₂, CH₂PO(OR)(OH), CH₂PO(R)(OH) a CH₂PO(OH)₂ radikálmi,

Yj sa zvolí z množiny tvorenej SO₂R, SO₂NHCOH, SO₂NHCOR, SO₂NHCOOR, SO₂NHCONHR, SO₂NHCONH₂ a SO₃H radikálmi,

Y₂ sa zvolí z množiny tvorenej PO(OH)₂, PO(OR)₂, PO(OH)(OR) a PO(OH)(R) radikálmi,

Y₃ sa zvolí z množiny tvorenej tetrazolovými radikálmi, tetrazolom substituovaným R radikálom, skvarátom, NH- alebo NR-tetrazolom, NH- alebo NR-tetrazolom substituovaným R radikálom, NHSO₂R a NRSO₂R, kde R je definované;

pričom je treba chápať, že pokiaľ sa n rovná 1 a A reprezentuje —srC(H}— skupinu, kde R4 znamená atóm vodíka a

- buď X reprezentuje -C (O)-O-(CH₂) „· skupinu, kde n znamená 0 alebo 1,

- alebo X reprezentuje -CO-NR₈-(CH₂)_n„ skupinu, kde n znamená 1 a R₈ znamená izopropylovú skupinu,

- alebo X reprezentuje -CO-NR₈- (CH₂)_n~ skupinu, kde n znamená 0 a R₈ znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, potom nemôžu všetky tri R_b R₂ a R₃ súčasne reprezentovať atóm vodíka.

Predmetom vynálezu sú taktiež soli týchto zlúčenín, ktoré možno získať s použitím báz, organických alebo anorganických kyselín, spoločne s vnútornými sólami, v ktorých môžu určité zlúčeniny za určitých podmienok existovať.

Asymetrické atómy uhlíka obsiahnuté v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môžu mať nezávisle vzájomnú R, S alebo RS konfiguráciu a predmetom vynálezu sú teda taktiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) jestvujúce vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov, alebo vo forme zmesi enantiomérov, najmä racemátov alebo zmesi diastereoizomérov.

Výsledkom potom je, že sa môžu substituenty R,, R₂ a R4, brané jednotlivo, na jednej strane a X na druhej strane, nachádzať v cis a/alebo trans pozícii vo vzťahu ku kruhu, na ktorom sú naviazané, a predmetom vynálezu sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca (I) jestvujúce vo forme cis izomérov, trans izomérov alebo ich zmesi.

Výrazom „alkylový radikál obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka“ sa rozumie metylový radikál, etylový radikál, propylový radikál, izopropylový radikál a rovnako tak lineárny alebo vetvený butylový radikál, pentylový radikál alebo hexylový radikál.

Výrazom ,,-CH₂-alkenylový radikál obsahujúci 3 až 9 atómov uhlíka“ sa rozumie napríklad allylový radikál alebo butenylový radikál a pentenylový radikál alebo hexenylový radikál.

Výrazom „arylový radikál obsahujúci 6 až 10 atómov uhlíka“ sa rozumie fenylový radikál alebo naftylový radikál.

Výrazom „arylalkylový radikál obsahujúci 7 až 11 atómov uhlíka“ sa rozumie benzylový radikál, fenetylový radikál alebo metylnaftylový radikál.

Výrazom „alkyloxyradikál obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka“ sa rozumie najmä etoxyradikál, etoxyradikál, propoxyradikál, izopropoxyradikál, a rovnako tak butoxyradikál, izobutoxyradikál, sek.butoxyradikál alebo terc.butoxyradikál.

Výrazom „atóm halogénu“ sa rozumie atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.

Výrazom „radikál skvarát“ sa rozumie radikál všeobecného vzorca:

Medzi soľnými produktmi kyselín všeobecného vzorca (I) možno okrem iného spomenúť tie soli, ktoré sú vytvorené s použitím anorganických kyselín, akými sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina j odo vodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo s použitím organických kyselín, akými sú napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina sukcinová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina oxálová, kyselina glyoxylová, kyselina aspartová, kyselina alkánsulfónová, ako napríklad kyselina metánsulfónová a kyselina etánsulfónová, kyselina arylsulfónová, ako napríklad kyselina benzénsulfónová a kyselina paratoluénsulfónová.

Medzi soľnými produktmi báz všeobecného vzorca (I) možno okrem iného spomenúť tie, ktoré sú vytvorené s použitím anorganických báz, akými sú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý alebo hydroxid amónny, alebo s použitím organických báz, akými sú napríklad metylamín, propylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, Λ',Λ-dimetyletanolamín, tris(hydroxymetyl)aminometán, etanolamín, pyridín, pikolín, dicyklohexylamín, morfolín, benzylamín, prokaín, lyzín, arginín, histidín, Λ'-metylglukamín alebo taktiež fosfóniové soli, ako napríklad alkylfosfónium, arylfosfónium, alkylarylfosfónium, alkenylarylfosfónium, alebo kvartéme amóniové soli, ako napríklad tetra-n-butylamóniová soľ.

Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) predstavujú zvlášť zaujímavý predmet vynálezu tie, v ktorých sa n rovná 1, a rovnako tak tie, v ktorých A reprezentuje definovanú skupinu, a najmä tie, v ktorých R4 reprezentuje atóm vodíka.

Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) predstavujú zvlášť zaujímavý predmet vynálezu taktiež tie, v ktorých X reprezentuje -CO-B dvojväzbovú skupinu, v ktorej B reprezentuje -NR₈- (CH₂)_n»- skupinu, ako je definovaná, a najmä tie, v ktorých R₈ znamená Y1 alebo OY¹ skupinu, kde má Y] definovaný význam.

Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) predstavujú zvlášť zaujímavý predmet vynálezu zlúčeniny s nasledujúcimi názvami: /ra«5-7-oxo-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, íra«5-7-oxo-A-(fenylmetyl)-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, Zran5-7-oxo-N-(4-pyridinylmetyl)-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, íraiM-7-oxo-iV-(3-pyridinylmetyl)-6-(sulfoxy)-l,6- diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, trans-7-oxo-.V-(2-amino-2-oxoetyl)-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,1 ]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, fenylmetyl-trmw-7-oxo-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo [3,2,l]oktán-2-karboxylát.

Ďalším predmetom vynálezu je taktiež spôsob umožňujúci prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I). Tento spôsob je charakteristický tým, že zahrnuje: a) stupeň, počas ktorého sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) uvedie do reakcie s karbonylačným činidlom, pokiaľ je to vhodné v prítomnosti bázy:

kde:

(II),

R'i reprezentuje atóm vodíka alebo CN, chránený COOH, COOR', (CH₂)_nR'₅, CONRe.Ry alebo chránený radikál;

R₆ a R₇ majú definované významy a R' a R'₅ majú rovnakú definíciu ako uvedené R a R₅, kde sú prípadne prítomné reakčné skupiny chránené;

R'₂ reprezentuje atóm vodíka alebo (CH₂)_n [R's skupinu, n', a R'₅ sú definované;

R₃ má definovaný význam;

A' reprezentuje väzbu medzi dvomi uhlíkovými nosičmi R'i a R'₂ alebo

C(H)---RÍ skupinu, R'₄ reprezentuje atóm vodíka alebo (CH₂)_n iR'₅ skupinu, n'i a R'₅ majú definovaný význam, bodkovaná línia reprezentuje prípadnú väzbu s jedným alebo druhým uhlíkovým nosičom substituentov R', a n má definovaný význam;

HZ reprezentuje HO-(CH₂)_n·-, HNR'₈- (CH₂)_n··- alebo HNR'₈-O- skupinu, n má definovaný význam a R'_g reprezentuje atóm vodíka, chránenú OH skupinu, R', OR' radikál, Y' radikál alebo OY' radikál, pričom Y' sa zvolí z COH skupiny, COR' skupiny, COOR' skupiny, CONH₂ skupiny, CONHR' skupiny, chránenej CONHOH skupiny, CONHSO₂R' skupiny, chránenej CH₂COOH skupiny, CH₂COOR' skupiny, chránenej CH₂CONHOH skupiny, CH₂CONHCN skupiny, CH₂-tetrazolovej skupiny substituovanej R', CH₂SO₂R' skupiny, CH₂PO(OR')₂ skupiny, chránenej CH₂SO₃ skupiny, chránenej CH₂PO(OR')OH skupiny, chránenej CH₂PO(R')OH skupiny, chránenej CH₂PO(OH)₂ skupiny, Y'j radikál alebo OY'i radikál, kde sa Y'! zvolí zo SO₂R' skupiny, SO₂NHCOH skupiny, SO₂NHCOR' skupiny, SO₂NHCOOR' skupiny, SO₂NHCONH₂ skupiny, SO₂NHCONHR' skupiny a chránenej SO₃H skupiny, Y'₂ radikál alebo O Y’₂ radikál, kde Y'₂ reprezentuje chránenú PO(OH)₂ skupinu, chránenú PO(OH)(OR) skupinu, chránenú PO(OH)(R') skupinu alebo PO(OR')2 skupinu, alebo Y'₃ radikál, kde sa Y'₃ zvolí z chránenej tetrazolovej skupiny, tetrazolovej skupiny substituovanej R' radikálom, NH alebo NR' chránenej tetrazolovej skupiny, NH alebo NR' tetrazolovej skupiny substituovanej R' radikálom, NHSO₂R' skupiny a NR'SO₂R' skupiny, pričom R' je definované; za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca (III):

(III), kde:

R'i, R'₂, R₃, A' a n majú definované významy a buď X| znamená atóm vodíka a X₂ reprezentuje -Z-CO-X₃ skupinu, kde X₃ reprezentuje zvyšok karbonylačného činidla alebo X₂ znamená -ZH skupinu a X, reprezentuje CO-X₃ skupinu, kde X₃ má definovaný význam;

b) stupeň, počas ktorého sa získaný medziprodukt cyklizuje v prítomnosti bázy; a

c) pokiaľ je to vhodné, potom stupňu a) predchádza a/alebo za stupňom b) nasleduje jedna alebo viacej nasledujúcich reakcií volených vo vhodnom poradí:

- ochrana reakčných funkčných skupín;

- odstránenie ochrany reakčných funkčných skupín;

- esterifikácia;

- zmydelnenie;

- sulfatácia;

- fosfatácia;

- amidácia;

- acylácia;

- sulfonylácia;

- alkylácia;

- zavedenie dvojitej väzby;

- tvorba močovinovej skupiny;

- zavedenie tetrazolovej skupiny;

- redukcia karboxylových kyselín;

- dehydratácia amidu na nitril;

- salifikácia;

- iónová výmena;

- rezolúcia alebo separácia diastereoizomérov a

- oxidácia sulfidu na sulfoxid a/alebo sulfón.

Ako karbonylačné činidlo možno použiť reagenčné činidlo, ako napríklad fosgén, difosgén, trifosgén, arylchlórformiát, fenylchlórformiát alebo p-nitrofenylchlórformiát, arylalkylchlórformiát, ako napríklad benzylchlórformiát, alkylchlórformiát, ako napríklad metylchlórformiát, alkenylchlórformiát, ako napríklad allylchlórformiát, alkyldikarbonát, ako napríklad terc.butyldikarbonát, karbonyldiimidazol a ich zmesi.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy alebo zmesi báz, ktoré neutralizujú vznikajúce kyseliny. Najmä možno použiť amín, ako napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín alebo dimetylaminopyridín. Jednako len reakciu možno taktiež uskutočňovať tak, že sa ako báza použije východiskový produkt všeobecného vzorca (II). To znamená, že sa použije v prebytku. Príklad takého postupu je uvedený v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Pokiaľ je to vhodné, potom sa použije produkt všeobecného vzorca (II) vo forme soli kyseliny, napríklad vo forme hydrochloridu alebo trifluóracetátu.

Ako bázu v stupni b) možno taktiež použiť amíny, a rovnako tak hydridy, alkoholáty, amidy alebo karbonáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.

Amíny možno napríklad zvoliť z uvedeného zoznamu.

Ako hydrid možno najmä použiť hydrid sodný alebo hydrid draselný.

Ako alkoholát alkalického kovu možno výhodne použiť terc.butylát draselný.

Ako amid alkalického kovu možno najmä použiť litiumbis(trimetylsilyl)amid.

Ako karbonát možno najmä použiť uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný.

Pokiaľ je to vhodné, potom možno získať medziprodukt všeobecného vzorca (III) vo forme soli kyseliny pripravenej počas karbonylačnej reakcie, a najmä vo forme hydrochloridu, ktorý sa následne použije v tejto forme pri cyklizačnej reakcii.

Prípadne možno cyklizáciu uskutočňovať bez izolácie medziproduktu všeobecného vzorca (III).

Reakcie spomínané v stupni c) sú všeobecne štandardné reakcie, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe.

Reakčnými funkčnými skupinami, ktoré je prípadne vhodné chrániť, sú funkčná skupina karboxylovej kyseliny, amínová funkčná skupina, amidová funkčná skupina, funkčná hydroxyskupina a hydroxylamínová funkčná skupina.

Ochrana kyselinovej funkcie sa najmä uskutočňuje vo forme alkylesterov, allylesterov, benzylesterov, benzhydrylesterov alebo p-nitrobenzylesterov.

Odstránenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje zmydelnením, kyslou hydrolýzou, hydrogenolýzou alebo taktiež štiepením s použitím rozpustných zlúčenín paládium O.

Príklady ochrany a odstránenia ochrany kyselinových funkčných skupín sú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Ochrana amínu a amidov sa uskutočňuje najmä vo forme benzylovaných derivátov, vo forme karbamátov, najmä allylkarbamátu, benzylkarbamátu, fenylkarbamátu alebo terc.butylkarbamátu, alebo taktiež vo forme silylovaných derivátov, ako napríklad terc.butyldimetylsilylových derivátov, trimetylsilylových derivátov, trifenylsilylových derivátov alebo taktiež difenylterc.butylsilylových derivátov.

Odstránenie ochrany sa uskutočňuje v závislosti od povahy ochrannej skupiny sodíkom alebo lítiom v kvapalnom amoniaku, hydrogenolýzou alebo s použitím rozpustných zlúčenín paládia O, pôsobením kyseliny alebo pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu.

Príklady budú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Ochrana hydroxylamínov sa uskutočňuje najmä vo forme benzyléterov alebo allyléterov.

Štiepenie éterov sa uskutočňuje hydrogenolýzou alebo s použitím rozpustných zlúčenín paládium O.

Ilustratívne príklady budú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Ochrana alkoholov sa uskutočňuje štandardným spôsobom vo forme éterov, esterov alebo karbonátov. Éterom môžu byť alkylétery alebo alkoxyalkylétery, výhodne metyléter alebo metoxyetoxymetyléter, arylétery alebo výhodne arylalkylétery, napríklad benzyléter, alebo silylované étery, napríklad spomínané silylované deriváty. Esterom môže byť ľubovoľný štiepiteľný ester, ktorý je odborníkom v danom odbore známy, a výhodne je týmto esterom acetát, propionát alebo benzoát, alebo p-nitrobenzoát. Karbonáty môžu byť napríklad metylkarbonáty, terc.butylkarbonáty, allylkarbonáty, benzylkarbonáty alebo p-nitrobenzylkarbonáty.

Odstránenie ochrannej skupiny sa uskutoční prostriedkami odborníkom v danom odbore známymi, najmä zmydelnením, hydrogenolýzou, štiepením rozpustnými zlúčeninami paládium O, hydrolýzou v kyselinovom prostredí alebo v prípade silylovaných derivátov taktiež pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu.

Príklady budú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Sulfatačná reakcia sa uskutočňuje pôsobením SO₃-aminových komplexov, ako napríklad SO₃-pyridínového komplexu alebo SO₃-dimetylformamidového komplexu, v pyridíne, pričom vytvorenú soľ, napríklad pyridinovú soľ, možno potom zameniť napríklad soľou ďalšieho amínu, kvartémou amóniovou soľou alebo soľou alkalického kovu. Príklady sú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Fosfatačná reakcia sa uskutočňuje napríklad pôsobením chlórfosfátu, napríklad pôsobením dimetylchlórfosfátu, dibenzylchlórfosfátu alebo difenylchlórfosfátu.

Pri amidačnej reakcii sa ako východiskový produkt použije karboxylová kyselina, ktorá sa aktivuje napríklad alkylchlórformiátom alebo EDCI a na ktorú sa pôsobí hydroxidom amónnym alebo vhodným amínom, alebo ich kyselinovými soľami. Príklady sú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Acylačné a sulfonylačné reakcie sa uskutočňujú na hydroxymočovinách pôsobením vhodného halogenidu alebo anhydridu karboxylových kyselín, alebo halogenidu vhodnej sulfónovej kyseliny. Niekoľko príkladov je uvedených v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Alkylačné reakcie sa uskutočňujú pôsobením alkylhalogenidu alebo substituovaného alkylhalogenidu na hydroxylované deriváty, najmä pôsobením voľného alebo esterifikovaného karboxyradikálu. Príklady sú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Prípadné konečné zavedenie dvojitej väzby, ktorá sa potom výhodne situuje medzi atómy uhlíka nesúce R4 a R|, sa uskutočňuje pôsobením halogénovaného derivátu selénu a následnou oxidáciou, ktoré sa uskutočňujú odborníkom v danom odbore známymi metódami. Príklady budú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Tvorba močovinovej skupiny, ktorá je v súvise so substituentom R₈, sa výhodne uskutočňuje pôsobením vhodného izokyanátu na voľnú NH skupinu. Príklady budú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Zavedenie tetrazolovej skupiny sa uskutočňuje pôsobením halogénovaného derivátu, výhodne fluórovaného derivátu chráneného tetrazolu. Odstránenie ochrany možno uskutočňovať hydrogenolýzou.

Redukciu kyselín na alkoholy možno uskutočňovať pôsobením boránu alebo cez medziprodukt, ktorým je zmesový anhydrid, pôsobením alkalického borohydridu. Zmesový anhydrid sa pripraví napríklad s použitím alkylchlórformiátu. Príklad je uvedený v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Dehydratáciu amidu na nitril možno uskutočniť za karbonylačných a cyklizačných reakčných podmienok.

Oxidáciu sulfidov na sulfoxidy a/alebo sulfóny možno uskutočniť pomocou perkyseliny, ako napríklad kyseliny metachlórperbenzoovej alebo kyseliny perftalovej, alebo ľubovoľného vhodného reakčného činidla, ktoré je odborníkom v danom odbore známe.

Salifikácia pomocou kyselín sa prípadne uskutočňuje pridaním kyseliny v rozpustnej fáze k zlúčenine. Salifikácia bázami sa môže týkať buď zlúčenín obsahujúcich kyselinovú funkčnú skupinu, najmä funkčnú karboxyskupinu, alebo zlúčenín obsahujúcich funkčnú sulfooxyskupinu alebo derivát kyseliny fosforečnej, alebo zlúčenín obsahujúcich heterocyklus majúci kyselinový charakter. V prvom prípade sa salifikácia uskutočňuje pridaním vhodnej bázy, napríklad niektorej z už spomínaných báz. V druhom prípade sa pyridíniová soľ získa priamo, počas pôsobenia SO₃-pyridínovej zlúčeniny, a z tejto pyridíniovej soli sa získajú ďalšie zlúčeniny. V oboch prípadoch možno taktiež uskutočňovať iónovú výmenu na živici.

Príklady budú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Separáciu enantiomérov a diastereoizomérov možno uskutočňovať s použitím techník, ktoré sú odborníkom v danej oblasti známe, najmä s použitím chromatografie.

Rovnako ako opísanými spôsobmi možno samozrejme zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získať spôsobmi, ktoré používajú ako východiskový produkt zlúčeninu všeobecného vzorca (II), kde R'_b A', R’₂, R₃ a H₂ majú hodnoty, ktoré vedú priamo (bez konverzie) k hodnotám zlúčenín, ktoré je treba pripraviť. Tam, kde je to vhodné, sú substituenty s týmito hodnotami, ktoré obsahujú reakčné funkčné skupiny, ako napríklad spomínané, následne chránené. Odstránenie ochrany sa uskutočňuje po cyklizačnom stupni b) alebo v ľubovoľnom inom vhodnom momente syntézy. Ochrana a zbavenie ochrany sa následne uskutočňuje opísaným spôsobom.

Príklady sú uvedené v experimentálnej časti prihlášky vynálezu.

Produkty všeobecného vzorca (I) majú veľmi dobré antibiotické účinky na gram(+)baktérie, akými sú napríklad staphylococci. Zvlášť pozoruhodná je najmä ich účinnosť na gram(-)baktérie, a najmä na koliformné baktérie.

Tieto vlastnosti robia z uvedených produktov, a rovnako tak z ich solí kyselín a farmaceutický prijateľných báz, produkty vhodné na použitie ako liečivá pri liečbe na baktérie citlivých infekcií, najmä staphylococcia, ako napríklad pri liečbe stafylokokovej sepsy, malígnej stafylokokovej nákazy obličaja alebo pokožky, pyodermie, septických alebo hnisavých poranení, antraxu, flegmón, erysipelu, akútnej stafylokokovej nákazy alebo stafylokokovej nákazy predchádzajúcej alebo nasledujúcej po chrípkovom ochorení, bronchopneumónie a pulmonálnej supurácie.

Tieto produkty možno taktiež použiť ako liečivá pri liečbe kolibacilóz a príbuzných infekcií, infekcií spôsobených baktériou proteus, infekciou klebsiela a salmonela a pri liečbe ďalších stavov spôsobených gram (-)baktériami.

Predmetom vynálezu sú teda taktiež produkty všeobecného vzorca (I), ako sú definované, a ich farmaceutický prijateľné kyseliny a bázy ako liečivá, a najmä ako antibiotické liečivá.

Zvlášť zaujímavým predmetom vynálezu sú produkty všeobecného vzorca (I), ako sú definované, kde sa n rovná 1, a rovnako tak tie, v ktorých A reprezentuje ττττύ(Η)— tl ![ skupinu, ako je definovaná, a najmä tie, kde R4 znamená atóm vodíka, ako liečiva.

Ešte zaujímavejším predmetom vynálezu sú produkty všeobecného vzorca (I), v ktorých X reprezentuje dvojväzbovú -CO-B skupinu, kde B reprezentuje -NR₈-(CH₂)_n- skupinu, ako je definované, a najmä tie, kde R₈ reprezentuje Y1 alebo OY1 skupinu, v ktorých má Y₁ definovaný význam, ako liečiva.

Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) predstavujú hlavný predmet vynálezu ako liečivá zlúčeniny s nasledujúcimi názvami:

/rai;.s-7-oxo-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2- karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, íra/M-7-oxoJV-(fenylmetyl)-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, traM5-7-oxo-A-(4-pyridinylmetyl)-6-(sulfoxy)-l,6 diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, rra/M-7-oxo-A-(3-pyridinylmetyl)-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ,

PwM-7-oxo-jV-(2-amino-2-oxoetyl)-6-(sulfoxy)-I,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, fenylmetyl-tra/w-7-oxo-6-(sulfoxy)-1,6-diazabicyklo [3,2,1 ]oktán-2-karboxylát.

Predmetom vynálezu sú taktiež farmaceutické kompozície obsahujúce aspoň jednu zo zlúčenín podľa vynálezu, ako sú definované, ako účinnú zložku.

Tieto kompozície možno podávať bukálnym, rektálnym, parenterálnym a najmä intramuskulámym spôsobom alebo lokálnym spôsobom vo forme topickej aplikácie na pokožku a sliznice.

Kompozície podľa vynálezu môžu byť pevné alebo kvapalné a možno ich ponúkať vo farmaceutických formách, ktoré sa bežne využívajú v humánnej medicíne, napríklad ako obyčajné alebo cukrom potiahnuté tablety, želatínové kapsuly, granuly, čapíky, injekčné prípravky, masti, krémy a gély; a sú pripravované zvyčajnými metódami. Účinnú zložku(y) možno zabudovať s excipientmi, ktoré sa v takýchto farmaceutických kompozíciách obvykle používajú a akými sú napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodná alebo bezvodné vehikulá, tuky živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, deriváty parafínu, glykoly, rôzne namáčacie, dispergačné alebo emulgačné činidlá a konzervačné činidlá.

Tieto kompozície môžu najmä existovať vo forme prášku, ktorý je určený na rozpustenie v čas potreby vo vhodnom vehikulu, napríklad v apyrogénnej sterilnej vode.

Podávaná dávka sa mení v závislosti od liečeného ochorenia, stavu konkrétneho pacienta, spôsobu podania a konkrétneho produktu. Môže ju predstavovať napríklad 0,250 g až 10 g na deň pri orálnom podaní človeku, pokiaľ ide konkrétne o produkt opísaný v príklade 1, alebo sa taktiež môže pohybovať medzi 0,25 g a 10 g na deň v prípade intramuskulámeho alebo intravenózneho podania.

Produkty všeobecného vzorca (I) možno taktiež použiť ako dezinfekčné činidlá pre chirurgické nástroje.

Konečne sú predmetom vynálezu produkty definovaného všeobecného vzorca (III), a rovnako tak ich soli s kyselinami, a najmä ich hydrochloridy, ako nové priemyslové produkty, a najmä ako medziprodukty nevyhnutné na prípravu produktov všeobecného vzorca (I).

Produkty všeobecného vzorca (II) sú známe alebo ich možno pripraviť postupmi, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe. Odkazy na relevantnú literatúru a rovnako tak spôsoby prípravy, poskytuje nasledujúca experimentálna časť.

Nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V príkladoch sú použité nasledujúce skratky:

DEAD: dietylazodikarboxylát

TEA: trietylamín

DMAP: 4-dimetylaminopyridín

EDCI: l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid

TE1F: tetrahydrofurán

AIBN: 2,2'-azobisizobutyronitril

M: moláma molekulová hmotnosť

MS: hmotnostná spektrometria

EI: elektrónový ráz

SIMS: hmotnostná spektrometria sekundárnych iónov

FAB: bombardovanie rýchlymi atómami

Príklad 1

Difenylmetyl-cis-7-oxo-6-oxa-l-azabicyklo[3,2,l]oktán-4-propanoát

3,16 g (10,6 itimol) hydrochloridu kyseliny 3-oxo-l-(fenylmetyl)-4-piperidínpropánovej (M = 297,7 g) (opísané v japonskej patentovej prihláške J54098-772) sa zmieša sa 100 ml etanolu a ochladí na 10 °C. Počas 15 min. sa pod prúdom dusíka a pri nastavení teploty medzi 8 °C a 13 °C pridá 1,84 g NaBH₄. Teplota sa zvýši na izbovú teplotu a reakčné prostredie sa v tomto kontakte udržuje 1 h a 30 min. Pridá sa ďalších 380 mg NaBH₄ a reakčné prostredie sa nechá reagovať pri izbovej teplote cez noc.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa vyberie v 50 ml vody a s použitím kyseliny chlorovodíkovej sa nastaví hodnota pH na 10 až 2. Reakčné prostredie sa opäť odparí za zníženého tlaku. Pevný zvyšok (približne 10,8 g) sa dvakrát premyje 100 ml etanolu a následne sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 3,10 g hydrochloridu kyseliny 3-hydroxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidínpropánovej (M = 299,7 g), čo zodpovedá výťažku 97 %.

3,10 g (10,3 mmol) získanej zlúčeniny sa nariedi 100 ml etanolu a následne pridá do 900 mg Pd/C pri koncentrácii 10 % predhydrogenovanej hmotnosti a v 30 ml etanolu.

Reakčné prostredie sa ponechá cez noc za normálneho tlaku pod vodíkovou atmosférou, načo sa katalyzátor odstráni filtráciou a etanol odparovaním za zníženého tlaku.

Získa sa 1,90 g hydrochloridu kyseliny trans-3- hydroxy-4-piperidínpropánovej (H = 209,6 g), t. j. výťažok 88 %.

1,79 g (8,54 mmol) získanej zlúčeniny sa zmieša s 20 ml etanolu a 20 ml vody.

Následne sa pridáva koncentrovaná sóda až do dosiahnutia pH hodnoty približne 8,5.

Potom sa pridá 1 ml allylchlórformiátu a koncentrovaná sóda sa pridáva tak, aby sa udržala pH hodnota medzi 8 a 9.

Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, potom sa vodná fáza okyslí na pH hodnotu 2 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a reextrahuje etylacetátom. Po vysušení a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 1,69 g surového produktu, ktorý sa vyberie vo zmesi dichlórmetánu a etanolu, načo sa rozpúšťadlo odfiltruje a opäť odparí za zníženého tlaku.

Takto sa získa 1,40 g kyseliny trans-3-hydroxy-l-[(2- propenyloxy)karbonyl]-4-piperidínpropánovej (M = = 257 g), t. j. výťažok 60 %.

3,24 g (12,6 mmol) získanej hydroxykyseliny a 6,4 g trifenylfosfínu sa pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou rozpustí v 60 ml THF. Následne sa pridá 2, 5 ml DEAD a po 15 min. sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 12 g surového produktu. Reakčné prostredie sa purifikuje chromatografiou na oxidu kremičitom postupným vymývaním zmesou dichlórmetánu a etylacetátu 9 : 1, 8 : 2, 7 : 3, v snahe separovať cis- a ŕrans-laktóny.

Takto sa získa 2,72 g cis-laktónu v zmesi s redukovaným DEAD a fosfinoxidom.

Tento produkt sa opäť umiestni do roztoku v 10 ml DME a pridá sa 8 ml IN roztoku NaOH. Po 1 h kontaktu sa reakčná zmes dvakrát extrahuje etylacetátom, potom okyslí na hodnotu pH 2 pridaním 2N roztoku HCI a reextrahuje etylacetátom. Po vysušení a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 1,07 g hydroxykyseliny.

1,0 g surovej hydroxykyseliny sa rozpustí v zmesi 5 ml dichlórmetánu a 2 ml metanolu, následne ošetrí zvyškom difenyldiazometánu v dichlórmetáne, dokiaľ nevymizne východiskový produkt. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a produkt sa purifikuje chromatografiou za vzniku 1,39 g difenylmetyl-cis-3-hydroxy-l-[(2-propenyl-oxy)karbonyl]-4-piperidínpropanoátu (M = 423 g), t. j. celkový výťažok 26 %.

1,2 g (2,83 mmol) získaného produktu sa následne rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 23 ml dichlórmetáne. Potom sa pridá 390 pl kyseliny octovej a následne ešte 860 μΐ Bu₃SnH a 70 mg Pd(PPh₃)₄.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 3,82 g surového produktu, ktorý sa prepláka petroléterom. Získa sa 1,27 g produktu, ktorý sa prefiltruje na oxide kremičitom dichlórmetánom, potom 95 : 5 zmesou a následne 90 : 10 zmesou dichlórmetánu a metanolu.

Takto sa získa 0,87 g difenylmetyl-cis-3-hydroxy-4-piperidínpropanoátu (M = 339 g), t. j. výťažok

%.

400 mg (1,00 mmol) získanej zlúčeniny sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu a pridá sa 80 μΐ difosgénu (CljCOCOCl), 336 μΐ TEA a 144 mg DMAP.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať za izbovej teploty 5 h a 30 min., načo sa nariedi dichlórmetánom, následne prepláka 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a roztokom sodného fosfátového pufra pri pH 7, organická fáza sa suší nad bezvodným síranom sodným, načo sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 380 mg surového produktu.

Purifikácia sa uskutočňuje chromatografiou na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije 95 : : 5 zmes dichlórmetánu a etylacetátu s 0,1 % vody.

Týmto spôsobom sa získa 184 mg titulnej zlúčeniny (M = 365,93 g), t. j. výťažok 50 %.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 300 MHz, chemické posuny pikov v ppm a multiplicita:

1,60 až 1,88 (m): NCIE-CIT-CH; 2,48 (m): CH₂-CH₂-CO; 2,78 (d) - 2,90 (m) - 3,33 až 3,47 (m): CH₂-N-CH₂; 4,50 (d) CHO-CH₂; 6,89 (s): CO₂CH(C₆H₅)₂; 7,33 (m): (C₆H₅)₂IR(CHC1₃): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 cm¹.

MS (kladný elektrosprej) m/z: [M]⁺ = 365.

Príklad la

Kyselina cw-7-oxo-6-oxa-l-azabicyklo[3,2,l]oktán-4-propánová

176 mg (0,482 mmol) získaného produktu sa rozpustí v 10 ml acetónu. Pridá sa 90 mg Pd/C pri koncentrácii 10 % hmotn.

Reakčné prostredie sa nechá 3 h reagovať za normálneho tlaku pod vodíkovou atmosférou. Pridá sa 25 mg katalyzátora a reakcia sa nechá prebiehať 1 h a 15 min.

Katalyzátor sa odfiltruje, načo sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 146 mg produktu.

Produkt sa nechá pod vodíkovou atmosférou reagovať v 10 ml acetónu s 35 mg Pd/C pri koncentrácii 10 % hmotn. pod vodíkovou atmosférou a reakcia sa nechá prebiehať 1 h.

Katalyzátor sa následne odstráni filtráciou a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 137 mg surového produktu, ktorý sa kryštalizuje zo zmesi etyléteru a petroléteru. Týmto spôsobom sa získa 75 mg požadovaného produktu (M = 199 g), t. j. výťažok 78 %.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 250 MHz, chemické posuny pikov v ppm a multiplicita:

1,30 až 1,63 (m) a 1,88 (m): NCH₂-CH₂-CH; 2,25 (t): CH₂-CH₂-CO; 3,06 (m) a 3,38 (m): CHj-N-CFL; 4,65 (d): C- CHO-CH₂; 12,08 (s): mobilný H.

IR (Nujol): 1785, 1717 cm^-1. MS (FAB) m/z: [M + H]⁺ = 200; 159.

Príklad 2

Difenylmetyl-trans-7-oxo-6-oxa-1 -azabicyklo[3,2,1 ]oktán-4-acetát

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 94 mg (0,259 mmol) difenylmetyl-trans-3-hydroxy-4-piperidínacetátu, hydrochloridu (M = 361, 87 g) (opísaného v Eur. J. Med. Chem - Chim. Ther - 1982 - 17(6)531-5) a 7 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ochladí s použitím ľadového kúpeľa a vstrekne sa 19 μΐ difosgénu. Reakčné prostredie sa mieša 25 min., potom sa vstrekne 72 μΐ TEA. Reakčné prostredie sa mieša pri izbovej teplote 30 min. a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Reakčné prostredie sa následne vyberie v 7 ml toluénu.

Pridá sa 36 μΐ TEA a následne 31 mg DMAP.

Reakčné prostredie sa ohrieva 15 min. na 100 °C, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom prepláchne dvakrát 4 ml 10 % roztoku kyseliny vínnej vo vode a potom 4 ml vody nasýtenej chloridom sodným.

Reakčné prostredie sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a odfiltruje, rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 78 mg oleja, ktorý sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom, pri použití 95 : 5 zmesi dichlórmetánu a etylacetátu ako elučnej sústavy.

Týmto spôsobom sa získa 35,7 mg očakávanej zlúčeniny (M = 351,405 g) vo forme bielych kryštálov, t. j. výťažok 39 %.

Príklad 2a

Kyselina trans-7-oxo-6-oxa-l-azabicyklo[3,2,l]oktán-4-octová

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 38,7 mg (0,110 mmol) produktu získaného v príklade 2, a rovnako tak ml acetónu a 38 mg Pd/C katalyzátora pri koncentrácii 10 % hmotn.

Reakčné prostredie sa umiestni za normálneho tlaku pod vodíkovou atmosférou.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať 45 min., načo sa katalyzátor odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 32,6 mg surového produktu.

Rekryštalizácia sa uskutočňuje z etyléteru, čím sa získa 14,2 mg bielych kryštálov očakávanej zlúčeniny (C₈H|₀NO₄M = 185,181 g), čo je výťažok 69 %.

Príklad 3

Difenylmetyl-cis-7-oxo-6-oxa-l-azabicyklo[3,2,l]oktán-4-acetát

Zmieša sa 1,5 g (5,78 mmol) kyseliny riwz.s-l-[(l,l-dimctyletoxy)karbonyl]-3-hydroxy-4-piperidínoctovej (opísanej v Eur. J. Med. Chem - Chim. Ther - 1982 17(6)531-5), 7 ml dichlórmetánu, 3,03 g trifenylfosfinu a 22 ml tetrahydrofuránu.

Pridá sa roztok 0,91 ml DEAD v 2,5 ml tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa nechá reagovať 3 h a 20 min., potom sa pridá 8,7 ml IN roztoku sódy a všetko sa 1 h a 15 min. mieša. Po dvojitej extrakcii etylacetátom sa pridaním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej nastaví pH hodnota 2 a nasleduje trojnásobná extrakcia etylacetátom.

Organické fázy sa zlúčia a preplákajú vodou nasýtenou chloridom sodným, potom sa sušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 1,37 g bielych kryštálov l,l-dimetyletyl(3aa,7aa)hexahydro-2-oxofuro[2,3-c]pyridín-6/2//jkarboxylátu (Q2H21NO5 - M = 259, 304 g), t. j. výťažok 91 %.

Spoločne sa za inertnej atmosféry zmieša 1,37 g (5,28 mmol) získanej zlúčeniny a 32 ml dichlórmetánu.

Zavádza sa prebytok roztoku difenyldiazometánu v dichlórmetáne, dokiaľ východiskový produkt nevymizne.

Rozpúšťadlo sa následne odparí za zníženého tlaku a tak sa získa 2,81 g surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím dichlórmetánu a následné 95 : 5 zmesi dichlórmetánu a etylacetátu ako elučnej sústavy.

Získajú sa 2,00 g bielych kryštálov difénylmetyl-m- l-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-3-hydroxy-4-piperidínacetátu, (M = 425,528 g), t. j. výťažok 89 %.

Zavedie sa 0,6 g (1,41 mmol) získanej zlúčeniny a 1,93 ml roztoku chlorovodíka v metanole pri koncentrácii 7,3 mol/1.

Reakčné prostredie sa mieša za izbovej teploty a po 15 min. sa pridá 1 ml dichlórmetánu.

Po ďalších 15 min. sa reakčné prostredie odparí za zníženého tlaku.

Taktiež sa pridá dichlórmetán, načo sa reakčné prostredie opäť odparí. Táto operácia sa niekoľkokrát opakuje.

Produkt sa následne kryštalizuje z etyléteru.

Týmto spôsobom sa získa 0,44 g hydrochloridu difenylmetyl-cis-3-hydroxy-4-piperidínacetátu molekulového vzorca C₂₀H₂₃NO₃.HCl (M = 361, 871 g), t. j. výťažok 86 %.

Táto reakcia taktiež vedie ku vzniku rôznych množstiev (3aa,7aa)hexahydrofuro[2,3-c]pyridin-2(3H)ónlaktónu, hydrochloridu, (M = 177,6 g).

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 0,28 g (0,77 mmol) získanej zlúčeniny C₂₀H₂₃NO₃.HCl a 19 ml dichlórmetánu.

Pri 0 °C sa pridá 60 μΐ difosgénu a začne sa miešanie. Po 25 min. sa zavedie 0,32 ml TEA. Následne sa pridá 94 mg DMAP a reakčné prostredie sa nechá ohriať na izbovú teplotu.

Reakčné prostredie sa 4 h a 15 min. mieša, načo sa postupne prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a potom vodou nasýtenou chloridom sodným.

Po vysušení nad bezvodným síranom horečnatým sa realizuje filtrácia a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 0,265 g očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₂,H₂₁NO₄ (M = 351, 405 g), t. j. výťažok 98 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,82 (m): NCH₂-CH₂; 2,30 až 2,70 (m): CO-CH₂-CH; 2,93 (d) až 2,99 (dt) a 3,45 (m): CH₂-N-CH₂; 4,60 (d): CH-CHO- CH₂; 6,87 (s): CO₂CH(C₆H₅)₂; 7,10 až 7,35 (m): (C₆H₅)₂.

IR(CHC1₃) : = 1786, 1734, 1600, 1587, 1496 cm'¹

MS (SIMS) m/z: [M + Na]⁺ = 374⁺.

Príklad 3 a

Kyselina cis-7-oxo-6-oxa-l -azabicyklo [3,2,1] oktán-4-octová

Zmieša sa 55 mg (0,156 mmol) produktu získaného v príklade 3, 3 ml etylacetátu a 55 mg Pd/C katalyzátora pri koncentrácii 10 % hmotn.

Reakčné prostredie sa umiestni za normálneho tlaku pod vodíkovou atmosférou.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať 1 h a 30 min., potom sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 38 mg surového produktu, ktorý sa kryštalizuje zo zmesi pentánu a etyléteru.

Týmto spôsobom sa izoluje 16 mg bielych kryštálov očakávanej zlúčeniny (M = 185,181 g), t. j. výťažok 55 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,63 až 1,86 (m) a 1,91 (m): NCHz-CHs 2,27 až 2,49 (m) a 2,54 (dd): CO-CH₂-CH; 2,98 (d) a 3,54 (d): CH₂-N-CH₂- CH₂; 3,04 (dt) a 3,41 (dd): CH2-N-CH₂-CH₂; 4,71 (d): CH- CHO-CH₂.

IR(Nujol): 1784, 1734, 1686 cm¹.

MS (SIMS) m/z: [M + H]⁺ = 186⁺, 167⁺.

Príklad 3b

Metyl-cis-7-oxo-6-oxa-l-azabicyklo[3,2,l]oktán-4-acetát mg (0,421 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 3a sa následne rozpustí v 1 ml dichlórmetánu.

Po kvapkách sa pridáva prebytok diazometánu, dokiaľ sa neodstráni žlté sfarbenie a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

mg získaného surového produktu sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje 95 : 5 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Získa sa 8,2 mg očakávanej zlúčeniny (M = 199,208 g), t. j. výťažok 10 %.

Príklad 4 cis-Ί-Oxo-6-oxa-1 -azabicyklo [3,2,1 ]oktán-4-acetonitril mg (0,38 mmol) (3aa,7aa.)-hexahydrofuro[2,3-c]pyridín-2(3H)ónu, hydrochloridu (M=177,6 g) pripraveného v príklade 3 sa rozpustí v 1 ml roztoku amoniaku pri koncentrácii 4,17 mol/1 v metanole.

Reakčné prostredie sa mieša 5 h, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, potom sa opäť pridá 1 ml roztoku amoniaku v metanole a reakcia sa nechá uskutočňovať 18 h.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa 79 mg cis-3-hydroxy-4-piperidínacetamidu s molekulovým vzorcom C7H14CUN2 (M = 158 g).

Roztok 9 ml dichlórmetánu sa za inertnej atmosféry zmieša so 75 mg získanej zlúčeniny.

Reakčné prostredie sa ochladí pomocou ľadového kúpeľa a zavedie sa 30 μ 1 difosgénu.

Reakčné prostredie sa počas 40 min. udržuje pri teplote 0 °C až 5 °C, potom sa zavedie 0,16 ml TEA a po 5 min. ešte 46 mg DMA.

Miešanie sa uskutočňuje 4 h pri izbovej teplote.

Reakčné prostredie sa dvakrát prepláchne 2 ml 10 % vodného roztoku kyseliny vínnej a potom 2 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.

Reakčné prostredie sa suší nad bezvodným síranom horečnatým, odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 35 mg surového produktu, ktorý sa odoberie vo 30 : 70 zmesi etylacetátu a dichlórmetánu. Nečistoty sa odfiltrujú a filtrát sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 23 mg očakávanej zlúčeniny (M - 166,18 g) vo forme oleja, t. j. výťažok približne 26 %.

IR (Nujol): 2241, 1777 cm¹.

MS (El) m/z: [M]⁺ = 166, 137, 82, 55, 42.

Príklad 5

3-Benzoyl-1,3-diazabicyklo[2,2,1 ]heptán-2-ón

Za inertnej atmosféry sa zmieša 1,01 g (5,43 mmol) l,l-dimetyletyl-3-amino-l-pyrrolidínkarboxylátu (M = 186,25 g) (opísaného v patentovej prihláške WO 9801426) a 10 ml dichlórmetánu, roztok sa ochladí na 0 °C a následne sa po kvapkách pridá 0,76 ml TEA.

Miešanie sa uskutočňuje 15 min. za udržovania teploty na 0 °C a potom sa pridá 0,63 ml benzoylchloridu. Reakčné prostredie sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, načo sa nariedi pridaním 10 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa následne prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a dichlórmetán sa odparí za zníženého tlaku.

Získa sa 1,30 g l,l-dimetyletyl-3-(benzoylamino)-l-pyrrolidínkarboxylátu (M = 292,36 g) vo forme žltého oleja. Zodpovedajúci výťažok robí 82 %.

1,30 g (4,46 mmol) tejto zlúčeniny sa zmieša s 10 ml metanolu.

Roztok sa ochladí na 0 °C a potom sa postupne zavedie 6,12 ml roztoku chlorovodíka pri koncentrácii

7,3 mol/1 v metanole.

Potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Získa sa 1,01 g /V-(3-pyrrolidinyl)benzamidu, hydrochloridu (M = 226,707 g) vo forme hnedého oleja, t. j. výťažok sa blíži 100 %.

Za inertnej atmosféry sa zmieša 1,01 g (4,46 mmol) získanej zlúčeniny a rovnako tak 10 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C a potom sa po kvapkách pridá 1,36 ml TEA.

Miešanie sa uskutočňuje 15 min. a potom sa po kvapkách pridá 1,44 ml difosgénu.

Reakčné prostredie sa 30 min. udržuje pri 0 °C, načo sa nechá dosiahnuť izbovej teploty.

Následne sa reakčné prostredie nariedi dichlórmetánom, premyje 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne vodou.

Nasleduje vysušenie síranom horečnatým, filtrácia a zahustenie odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku, čím sa získa 0,615 g surového produktu.

Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním s 90 : 10 zmesou dichlórmetánu a acetónu.

Touto cestou sa získa 0,320 g chloridu kyseliny 3-(benzoylamino)-l-pyrrolidínkarboxylovej, ktorá sa izoluje kryštalizáciou. Výťažok zodpovedá 28 %.

Pod inertnou atmosférou sa následne rozpustí 0,585 g (2,31 mmol) získanej zlúčeniny v 18 ml tetrahydrofuránu.

Roztok sa ochladí na -78 °C a potom sa do tetrahydrofuránu po kvapkách pridá 2,55 ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu.

Získa sa žltý roztok, ktorý sa 20 min. udržuje pri teplote -78 °C, potom sa 1 h pokračuje v miešaní a počas tejto doby sa nechá teplota vzrásť. Potom sa pri 0 °C pridá 350 μΐ kyseliny octovej a následne 5 ml 10 % roztoku kyseliny vínnej vo vode. Reakčné prostredie sa nariedi etylacetátom, potom premyje 10 % roztokom kyseliny vínnej a roztokom fosfátového pufra pri pH = 7 a následne vodou.

Organická fáza sa suší nad bezvodným síranom horečnatým, filtruje a zahustí odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku.

Získa sa 0,315 g surového produktu vo forme žltej pevnej látky.

Tento surový produkt sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním 90 : 10 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Získa sa 0,140 g očakávanej zlúčeniny C|₂H|₂N₂O₂ (M = 216,24 g) vo forme bielej pevnej látky, t. j. touto cestou sa získa výťažok 28 %.

IR(CHC1₃): 1801, 1775, 1675, 1620, 1603, 1582 cm¹.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [M]⁺ = 216, 105, 77.

Príklad 6

Draselná soľ kyseliny írans-6-[(fenylmetoxy)karbonyl]-2- oxo-l,3-diazabicyklo[2,2,l]heptán-3-octovej

Spoločne sa zmieša 1 g (3,12 mmol - M = 186,25 g) 1 -(1,1 -dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)-trans-4-amino-1,2- pyrrolidíndikarboxylátu (opísaného v J. Org. Chem., 1991, 56, str. 3009 až 3016), 10 ml tetrahydrofuránu, 560 μΐ allylbrómacetátu a 660 μΐ TEA.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať pri 14 h miešania pri izbovej teplote a potom 3 h pri 50 °C.

Nasleduje nariedenie etylacetátom a prepláchnutie 10 % roztokom kyseliny vínnej a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.

Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

1,21 g takto získaného surového produktu sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 80 : 20 zmesi dichlórmetánu a etylacetátu ako elučnej sústavy.

Týmto spôsobom sa získa 0,99 mg 1-(1,1-dimetyletyl)a 2-(fenylmetyl)-trans-4-[[[(2-propenyloxy)karbonyl]metyl]amino]-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu molekulového vzorca C_l2H₃oN₂06 (M = 418 g).

Pod dusíkovou atmosférou a pri teplote 0 °C sa do 0,99 g (2,36 mmol) získanej zlúčeniny pridá 6 ml 4M roztoku chloridu sodného v etylacetáte. Reakčné prostredie sa následne nechá reagovať 15 min. pri izbovej teplote.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa surový produkt, ktorý sa kryštalizuje z etyléteru za vzniku 0,95 g fenylmetyl-írans-4-[[[(2-propenyloxy)karbonyl]metyl]amino]-2-pyrrolidinkarboxylátu, dihydrochloridu s molekulovým vzorcom C₁₇H2₃N₂O4. 2HC1 (M = 394 g).

0,5 g tohto produktu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a pridá sa 1,3 ml 2N roztoku sódy a 3 ml vody.

Roztok sa nechá usadiť, načo nasleduje extrakcia dichlórmetánom, sušenie nad bezvodným síranom horečnatým, po ktorom nasleduje filtrácia a odparenie rozpúšťadla za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 339 mg voľného diamínu. Zodpovedajúci výťažok robí 83 %.

100 mg (0,314 mmol) získaného diamínu sa pri 0 °C a pod dusíkovou atmosférou rozpustí v 5 ml acetonitrilu.

Pridá sa 21 pl difosgénu. Po 15 min. kontaktu sa tento roztok pod dusíkovou atmosférou a počas 4 h pridá do zmesi obsahujúcej 38 mg DMAP a 88 μΐ TEA v 10 ml acetonitrilu ohriateho na 70 °C.

Po pridaní celého objemu sa reakčná zmes opäť 1 h zohrieva, načo sa ochladí, nariedi etylacetátom a postupne prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po sušení nad bezvodným síranom sodným, filtrácii a odparení rozpúšťadiel za zníženého tlaku sa získa 58 mg surového produktu. Tento produkt sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 8 : 2 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu za vzniku 19 mg 2-propenyl-íran5-6-[(fenylmetoxy)karbonyl]-2-oxo-l,3-diazabicyklo[2,2,l]heptán-3-acetátu molekulového vzorca C]₈H₂oN₂0₅ (M = 344, 57 g), t. j. výťažok 17 %.

mg (0,069 mmol) získanej zlúčeniny sa následne rozpustí v 250 μΐ dichlórmetánu. 3 mg Pd(PPh₃)₄ sa zavedú pod dusíkovú atmosférou, načo sa pridá 150 μΐ 0,5M roztoku etyl-2-hexanoátu draselného v etylacetáte. Po niekoľkých minútach sa vytvorí zrazenina, ktorá sa odstredí a dvakrát prepláchne 500 μΐ etylacetátu.

Týmto spôsobom sa získa 24 mg očakávanej zlúčeniny C|₅H₁₅KN₂O5 (M = 342 g), čo je kvantitatívny výťažok.

NMR protónové spektrum

V DMSO pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,83 (ddd) a 2,56: N-CH₂-CHN-CH₂; 2,50 a 2,79 (d): N- CI^-CHN-CHa; 3,23 (d) a 3,41 (d): =C-N-CH₂-C=O; 3,62 (ddd): 0=C-CHN-CH₂; 4,13 (s): N-CH₂-CHN-CH₂; 5,16 (s) =C-O-CH₂-C₆H₅; 7, 38 (m) : C₆H₅-CH₂.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [2MK + H]⁺ = 723, [2MK + Na]⁺ - 707, [MK + K]⁺ = 381, [MK + Na]⁺ = = 365; [MK + H]⁺ = 343.

Príklad 7

Metyl-ó-<7«.s-3-benzoyl-2-oxo-l,3-diazabicyklo[2,2,l]heptán-6-karboxylát

Pod dusíkovou atmosférou sa zmieša 0,471 g (1,93 mmol) l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-metyl-trans-4-amino-1,2-pyrrolidíndikarboxylátu (opísaného v J. Org. Chem. 1991, 56, str. 3009 až 3016) a 3,5 ml bezvodného dichlórmetánu na účely rozpustenia.

Roztok sa ochladí na 0 °C, načo sa po kvapkách pridá 264 μΐ TEA.

Reakčné prostredie sa mieša 15 min. za súčasného udržovania teploty na 0 °C a následne sa po kvapkách pridá 224 μΐ benzoylchloridu.

Potom sa reakčné prostredie nechá počas 1 h ohriať na 20 °C.

Reakčné prostredie sa nariedi 30 ml dichlórmetánu, následne prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a následne vodou.

Reakčné prostredie sa suší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí odparením dichlórmetánu za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 0,6 g žltého oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 99 : 1 zmesi dichlórmetánu a metanolu ako elučnej sústavy.

Týmto spôsobom sa získa 0,499 g l-(l,l-dimetyletyl)a 2-metyl-0-tf«.s-7-(benzoylamino)-l,2-pyrrolidindikarboxylátu molekulového vzorca C_I8H₂₄N₂C>5 (M = 348 g), t. j. výťažok 74 %.

Pod dusíkovou atmosférou sa 0,400 g (1,15 mmol) získanej zlúčeniny zmieša s 3 ml etylacetátu, v snahe túto zlúčeninu rozpustiť, načo sa roztok ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 2,89 ml roztoku 4 mol/1 HCI v etylacetáte.

Po uplynutí 15 min. sa 1 h pokračuje v miešaní pri izbovej teplote.

Rozpúšťadlo sa následne odstráni odparovaním za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 0,350 g metyl-/raw.s-4- (benzoylamino)-2-pyrrolidínkarboxylátu, hydrochloridu molekulového vzorca C|₃Hi₅N₂O₃.HCl (M = 284, 744 g) vo forme béžovej pevnej látky.

0,327 g (1,15 mmol) získanej zlúčeniny, umiestnenej pod dusíkovou atmosférou, sa zmieša so 4 ml dichlórmetánu.

Suspenzia sa potom ochladí na 0 °C, načo sa pridá 352 μΐ TEA. Reakčné prostredie sa mieša 15 min. pri 0 °C a potom sa pridá 138 μΐ difosgénu. V miešaní sa pokračuje 5 min. pri 0 °C a potom sa reakčná zmes nechá ochladiť na izbovú teplotu. Reakcia sa opäť nechá prebiehať 30 min.

Reakčné prostredie sa následne nariedi dichlórmetánom a prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne vodou a suší nad bezvodným síranom horečnatým.

Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 0,360 g surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 95 : 5 zmesou dichlórmetánu a acetónu.

Týmto spôsobom sa získa 93,7 mg metyl-trans-4-(benzoylamino)-l-(chlórkarbonyl)-2-pyrrolidínkarboxylátu, hydrochloridu Ci₄Hi₄N₂O₄. HC1 (M = 310,74 g), t. j. výťažok 26 %.

93,7 mg (0,301 mmol) získanej zlúčeniny sa pod dusíkovou atmosférou zmieša s 3 ml tetrahydrofuránu. Teplota roztoku sa zníži na -78 °C, načo sa po kvapkách pridá 332 μΐ lítiumbis (trimetylsilyl) amidu v IM roztoku v tetrahydrofuráne a reakčné prostredie sa ďalších 5 min. udržuje pri -78 °C.

Reakčné prostredie sa mieša 30 min. pri izbovej teplote.

Roztok sa následne ochladí na 0 °C a pridá sa 55 μΐ kyseliny octovej, 20 ml etylacetátu a 3 ml fosfátového pufra pri pH = 7,0. Roztok sa nechá usadiť, následne prepláchne vodou, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí odparovaním. Týmto spôsobom sa získa 76 mg peny, ktorá sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 97 : 3 zmesou dichlórmetánu a acetónu.

Týmto spôsobom sa získa 5 mg čistej očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom Ci₄H_l4N₂O₄. HC1 (M = 274, 279 g), t. j. výťažok 6 %.

IR(CHC1₃): 1805, 1779, 1743, 1669, 1603, 1589, 1486 cm¹.

MS (EI) m/z: [M]⁺ = 274, 215, 169, 105, 77.

Príklad 7a

Fenylmetyl-trans-3-benzoyl-2-oxo-l,3-diazabicyklo[2,2,l]-heptán-6-karboxylát

Postup sa uskutočňuje podobným spôsobom, aký bol naznačený v príklade 7, pričom sa vychádza z 0,92 g l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-fenylmetyl-trans-4-amino-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu (opísaného v J. Org. Chem. 1991, 56, str. 3009 až 3016) za vzniku očakávanej zlúčeniny pri celkovom výťažku zo 4 stupňov 5,4 %.

Príklad 8

Fenylmetyl-/ra«5-2-oxo-3-(fenylsulfonyl)-1,3-diazabicyklo[2,2,1 ]heptán-6-karboxylát

Pod dusíkovou atmosférou sa zmieša 2,97 g (9,26 mmol) l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)-trans-4-amino-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu (opísaného v J. Org. Chem. 1991, 56, str. 3009 až 3016) molekulového vzorca Ci7H₂₄N₂O₄ (M = 320,392 g) a pridá sa 25 ml dichlórmetánu. Reakčné prostredie sa ochladí na 5 °C a pridá sa 1,3 ml TEA. Miešanie sa uskutočňuje 10 min. a potom sa pridá 1,63 g benzénsulfonylchloridu.

Reakčné prostredie sa nechá 15 min. miešať pri 5 °C, potom sa teplota reakčného prostredia nechá vzrásť na 20 °C a pri tejto teplote sa udržuje 45 min.

Reakčné prostredie sa nariedi dichlórmetánom, následne prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, fosfátovým pufrom pri pH = 7,0 a následne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Reakčné prostredie sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 4,5 g surového produktu, ktorý sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa získa 4,06 g l-(l,l-dimetyletyl)a l-(fenylmetyl)-trans-4-[(fenylsulfonyl)amino]-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu molekulového vzorca C₂₃H₂₈N₂O₆S (M = 4 60,552 g), čo zodpovedá výťažku 95 %.

3,83 g (8,31 mmol) získaného sulfónamidu sa zmieša s 10 ml bezvodného metanolu.

Roztok sa ochladí na 0 °C a pri tejto teplote sa pridá 8,2 ml roztoku 10 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej v metanole.

Roztok sa 5 min. mieša pri 0 °C, načo sa teplota nechá vzrásť na izbovú teplotu.

Po 30 min. sa metanol odparí za zníženého tlaku, reakčné prostredie sa niekoľkokrát zachytáva v metanole a následne v dichlórmetáne. Hydrochlorid sa potom kryštalizuje z etyléteru.

Týmto spôsobom sa získa 3,2 g fenylmetyl-írans-4-[(fenylsulfonyl)amino]-2-pyrrolidinkarboxylátu, hydrochloridu s molekulovým vzorcom C|₈H₂oN₂0₄S.HCl (M = 396,896 g), čo zodpovedá výťažku 96 %.

Pod inertnou atmosférou sa 2,78 g (7 mmol) získaného hydrochloridu zmieša s 28 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa potom ochladí približne na 0 °C až 5 °C, načo sa pridá 2,15 ml TEA.

V miešaní sa pokračuje 15 min. pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí 0 °C až 5 °C a potom sa pridá 0,46 ml difosgénu.

Reakčné prostredie sa udržuje pri tejto teplote 4 min., potom sa pridá 10 % vodný roztok kyseliny vínnej, reakčné prostredie sa nariedi dichlórmetánom, dekantuje, prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší nad bezvodným síranom horečnatým a zahustí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 3,1 g žltého oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 9 : 1 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Izoluje sa 1,82 g fenylmetyl-/ran5-l-(chlórkarbonyl)-4-[(fenylsulfonyl)amino]-2-pyrrolidínkarboxylátu s molekulovým vzorcom CiqlfigClNiOsS (M = 422, 89 g), čo zodpovedá výťažku 61 %.

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 1,81 g (4,28 mmol) získaného karbamoylchloridu s 31 ml tetrahydrofuránu.

Získaný roztok sa ochladí na -70 °C a potom sa pri tejto teplote počas 10 min. pridá 4,7 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne.

Reakčné prostredie sa mieša 45 min. pri -70 °C a potom sa teplota nechá vzrásť na približne 0 °C. Reakčné prostredie sa udržuje pri tejto teplote 2 h a 30 min.

Potom sa pridá 295 μΐ kyseliny octovej.

Reakčné prostredie sa nariedi dichlórmetánom, potom sa prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, roztokom fosfátového pufra pri pH = 7 a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.

Nasleduje sušenie nad bezvodným síranom horečnatým a zahustenie do sucha za zníženého tlaku.

Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 95 : 5 zmesi dichlórmetánu a etylacetátu ako elučnej sústavy.

Týmto spôsobom sa získa 244 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C-.~9HleN20sS (M = = 386,429 g), čo zodpovedá výťažku 14 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 400 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

2,15 (m): OC-CH-CHy, 2,85 (d) a 3,08 (d); OC-N-CHy, 3,62 (m): O=C-CH-N-CH₂; 4,94 (s): O₂S-N-CH-CH₂; 5,16: CO₂CH₂C₆H₅: 7, 34 (m): C₆H₅: 7, 57 (m) až 7, 68 (m) a 8, 03 (m): SO₂C₆H₅.

IR (CHClrí : 1780, 1743, 1586, 1499 cm'.

MS (pozitívny elektro sprej) m/z: [2M + Na]⁺ = 7 95; [M + Na + CH₃CN]⁺ = 450; [M + Na]⁺ = 409; [M + + H]⁺ = 387.

Príklad 9

Fenylmetyl-ír<w-3-benzoyl-4-metyl-2-oxo-l,3-diazabicyklo[2,2,l]heptán-6-karboxylát

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 18,69 g (58,52 mmol) l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-(fenylmctyl)-4-oxo-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu (opísaného v Chem. Pharm. Bull. 43(8)1302-1306 (1995)) molekulového vzorca C₁₇H₂iNO₅ (M = 319,361 g) a 500 ml bezvodného etyléteru.

Do získaného roztoku sa pridá suspenzia 10 g CeCl₃ v 50 ml bezvodného etyléteru.

Suspenzia sa mieša 30 min. pri 20 °C a potom ochladí na -60 °C.

Potom sa pridá 20 ml 3M roztoku MeMgBr v etyléteri.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať 1 h pri -60 °C a potom sa teplota nechá počas 30 min. vzrásť na 0 °C. Neutralizácia sa uskutočňuje 10 % vodným roztokom NH₄C1, načo nasleduje extrakcia dichlórmetánom a filtrácia, organická fáza sa prepláchne vodou, suší nad bezvodným síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 19,33 g oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesí dichlórmetánu a terc.butylmetyléteru.

Týmto spôsobom sa získa 7,21 g 1-(1,1-dimetyletylja 2-(fenylmetyl)-cis-4-hydroxy-4-metyl-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu s molekulovým vzorcom C₁₈H₂₅NO₅ (M = 335,404 g), t. j. výťažok 36 %, a taktiež 2,5 g alkoholového epiméru.

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 3,17 g (9,45 mmol) získanej zlúčeniny a 70 ml dichlórmetánu. Reakčné prostredie sa ochladí na 5 °C a po kvapkách sa pridá 2,3 ml TEA a následne 1,28 ml metánsulfonylchloridu.

Reakčné prostredie sa mieša 45 min. pri 5 °C.

Nasleduje prepláchnutie 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, potom roztokom fosfátového pufra pri pH 7 a na záver vodou. Organická fáza sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 3,9 g oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Izoluje sa 2,75 g 1 -(1,1 -dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)-cis-4-metyl-4-[(metylsulfonyl)oxy]-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu molekulového vzorca C₁₉H₂₇NO₇S (M = 913,494 g), čo zodpovedá výťažku 70 %.

Pripraví sa roztok 2,54 g (6,14 mmol) získaného mesylátu v 40 ml dimetylformamidu.

Potom sa pri 20 °C pridá 519 mg (7,98 mmol) NaN₃, reakčné prostredie sa ohreje na 50 °C a pri tejto teplote sa udržuje 2 h. Po ochladení sa naleje do 250 ml vody a extrahuje 250 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa prepláchne vodou, potom suší nad bezvodným síranom horečnatým a odparí do sucha za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 2,4 g surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije 95 : 5 zmes dichlórmetánu a etylacetátu.

Izoluje sa 1,66 g 1-(1,1-dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)-trans-4-azido-4-metyl-l,2-pyrrolidindikarboxylátu molekulového vzorca C|₈H₂₄N₄O4 (M = 360,42 g) (titer približne 30 % hmotn.), čo zodpovedá výťažku približne 25 %.

1,85 g získaného azidu (t. j. približne 1,7 mmol) sa rozpustí v 18 ml toluénu. Potom sa pri 20 °C pridá

1,38 ml Bu₃SnH a 84 mg AIBN.

Reakčné prostredie sa ohreje na 75 °C a pri tejto teplote sa udržuje počas 2 h.

Po odparení toluénu nasleduje opätovné rozpustenie v etylacetáte. Nasýtený vodný roztok fluoridu draselného sa mieša 30 min. pri izbovej teplote.

Reakčné prostredie sa odfiltruje cez filter Clarcel, nechá usadiť a organická fáza sa vysuší nad bezvodným síranom horečnatým.

Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získajú 3 g oleja, ktorý sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 9 : 1 zmesou dichlórmetánu a metanolu.

Izoluje sa 560 mg l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)-trans-4-amino-4-metyl-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu s molekulovým vzorcom Ci₈H₂₆N₂O₄ (M = 334,419 g). Výťažok je teda kvantitatívny.

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 578 mg (1,72 mmol) získaného amínu s 30 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ochladí na 5 °C a po kvapkách sa pridá 240 μΐ TEA a potom sa po kvapkách pridá 240 μΐ benzoylchloridu.

V miešaní pri 5 °C sa pokračuje 30 min.

Reakčné prostredie sa nariedi dichlórmetánom, prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou, organická fáza sa vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 950 mg oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesi dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa izoluje 732 mg 1 -(1,1 -dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)-/r«n.s-4-(benzoylamino)-4-metyl-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu molekulového vzorca C₂₅H₃₀N₂O₅ (M = 438,528 g), čo zodpovedá výťažku 97 %.

636 mg (1,45 mmol) získaného amidu sa rozpustí v 1,9 ml etylacetátu, načo nasleduje ochladenie na približne 0 °C až 5 °C pomocou ľadového kúpeľa a potom sa pridá 3,2 ml roztoku chlorovodíka pri koncentrácii 4, 6 mol/1 v etylacetáte.

Teplota sa nechá vzrásť na 20 °C a rozpúšťadlo sa následne po 1 h odparí za zníženého tlaku.

Hydrochlorid sa potom kryštalizuje z etyléteru.

Týmto spôsobom sa získa 570 mg hydrochloridu fenylmetyl-trans-4-(benzoylamino)-4-metyl-2-pyrrolidinkarboxylátu molekulového vzorca C₂oH₂2N₂0₃.HCl (M = 374,87 g) vo forme bieleho prášku. Výťažok je teda kvantitatívny.

Pod inertnou atmosférou sa rozpusti 100 mg (0,267 mmol) získaného hydrochloridu v 1,5 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ochladí na približne 0 °C až 5 °C a potom sa pridá 90 μΐ TEA.

Reakčné prostredie sa mieša 15 min. pri 5 °C a potom sa pridá 20 μΐ difosgénu.

V miešaní sa pokračuje 30 min. pri 5 °C.

Potom sa reakčné prostredie ošetrí 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 130 mg oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 9 : 1 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Potom sa izoluje 72 mg fenylmetyl-ri'«w.s-4-(benzoylamino)-l-(chlórkarbonyl)-4-metyl-2-pyrrolidínkarboxylátu molekulového vzorca C₂|H_2IN₂O₄C1 (M = 400,865 g), čo zodpovedá výťažku 67 %.

373 mg (0,930 mmol) získanej zlúčeniny sa rozpustí v 9 ml tetrahydrofuránu.

Roztok sa potom ochladí na -70 °C a počas 5 min. sa pridá 1 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne.

Reakčné prostredie sa počas 45 min. nechá ohriať na 0 °C a potom sa pridá 69 μΐ kyseliny octovej.

Reakčné prostredie sa následne nariedi dichlórmetánom, prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, potom roztokom fosfátového pufra pri pH = 7,0 a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.

Organická fáza sa vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, zahustí do sucha za zníženého tlaku, čím sa získa 330 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 98 : 2 zmesi dichlórmetánu a etylacetátu obsahujúcej 0,1 % obj. TEA.

Týmto spôsobom sa získa 123 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C₂₁H₂oN₂0₄ (M = 364,404 g), čo zodpovedá výťažku 36 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,76 (s) : CH₃; 2, 11 (dd) a 2, 73 (ddd) : N-CH-CEL; 2,93 (dt) a 3,00 (d): N-CH₂; 3,96 (ddd); N-CH-CH₂; 5,21: CO₂CH₂C₆H₅: 7,36 (m): CH₂C₆H₅; 7,43 (t) a 7,57 (tt) a 7,72 (d) : COC₆H₅.

IR(CHC1₃) : 1776, 1745, 1682, 1601, 1580, 1498 cm’¹.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [2M + Na]⁺ = 751; [2M + H]⁺ = 729; [M + Na]⁺ = 387; [M + H]⁺ = 365.

Príklad 10

-Propenyltrifenylfosfóniová soľ fenylmetyl-trans-2-oxo-3-(sulfooxy)-1,3-diazabicyklo[2,2,1 ]heptán-6-karboxylátu

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 15 g (46,71 mmol) 1 -(1,1 -dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)-cis-4-hydroxy-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu (komerčný produkt) molekulového vzorca C₁₇H₂₃NO₅ (M = 321, 377 g) v 225 ml bezvodného dichlórmetánu.

Do roztoku sa pridá 5,42 ml 2,6-lutidínu. Nasleduje ochladenie na -70 °C a potom sa počas 5 min. zavedie 8,25 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej.

Reakčné prostredie sa mieša 10 min. pri -70 °C a potom sa pri -70 °C zavedie 4,43 g O-allylhydroxylamínu.

Reakčná zmes sa potom nechá 27 h stať pri izbovej teplote.

Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetánom, potom sa prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ a vodou.

Organická fáza sa suší nad bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 23 g surového oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom a postupne vymýva 95 : 5, 90 : 10 a následne 80 : 20 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Izoluje sa 7,18 g 1-(1,1-dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)-ŕrans-4-[(2-propenyloxy)amino]-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu molekulového vzorca C₂oH₂₈N₂0₅ (M = 376,456 g), čo zodpovedá výťažku 40 %.

3,25 g (8,63 mmol) získanej zlúčeniny sa rozpustí v 3,5 ml etylacetátu.

Reakčné prostredie sa ochladí na približne 0 °C až -5 °C a potom sa pridá 19 ml a 4,6 mol/1 roztoku chlorovodíka v etylacetáte.

Reakčné prostredie sa nechá 40 min. reagovať za miešania pri teplote približne 0 °C až 5 °C.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, načo nasleduje niekoľkonásobné zachytávanie v dietyléteri za súčasnej extrakcie kvapalného supematantu.

Týmto spôsobom sa získa 2,54 g hydrochloridu vo forme bielej zrazeniny, ktorá sa za miešania rozpustí v 55 ml dichlórmetánu. Pridá sa 7,3 ml 2N sódy. Po dekantácii sa organická fáza suší nad bezvodným síranom sodným.

Dichlórmetán sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 2,12 g fenylmetyl-trans-4-[(2-propenyloxy)amino]-2-pyrrolidínkarboxylátu molekulového vzorce Ci₅H₂₀N₂O₃ (H = 276, 337 g) vo forme oleja, t. j. výťažok 89 %.

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 4,14 g (15 mmol) získanej zlúčeniny v 1,5 1 acetonitrilu.

Reakčné prostredie sa ochladí na približne 0 °C až 5 °C a pridá sa 1,14 ml difosgénu. Miešanie sa uskutočňuje 15 min. za súčasného udržovania teploty v rozmedzí 0 °C až 5 °C, potom sa postupne pridá 4,6 ml TEA a 1,83 g DMAP v 80 ml acetonitrilu.

Teplota sa nechá vzrásť na izbovú teplotu a reakčné prostredie sa nechá reagovať 26 h, načo sa polovina rozpúšťadla odparí za zníženého tlaku.

Potom sa na reakčné prostredie pôsobí 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne sa prostredie extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 43 g surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu obsahujúcou 0,1 % TEA.

Týmto spôsobom sa získa 312 mg fenylmetyl-íra/M-2-oxo-3-(2-propenyloxy)-l,3-diazabicyklo[2,2,l]heptán-6-karboxylátu molekulového vzorca C₁₆Hi₈N₂O₄ (M = 302, 33 g), čo zodpovedá výťažku 7 %.

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 70,2 mg (0,232 mmol) získanej zlúčeniny v 2,3 ml dichlórmetánu. Následne sa zavedie 26,5 μΐ kyseliny octovej a 134 mg Pd(P(Ph)₃)₄.

Reakčné prostredie sa nechá 40 min. reagovať pri izbovej teplote, potom sa teplota zníži na -20 °C a pridá sa 2,96 ml roztoku SO₃-pyridínového komplexu pri koncentrácii 0,314 mol/1. Reakčné prostredie sa nechá h a 30 min. reagovať, načo sa pridá dichlórmetán a odparovanie sa uskutočňuje za zníženého tlaku, načo nasleduje zachytávanie v 40 ml dichlórmetánu a preplákanie 5 ml vody. Organická fáza sa separuje a suší nad bezvodným síranom sodným a na záver sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 280 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom postupným vymývaním 80 : 20 zmesou dichlórmetánu a acetónu obsahujúcou 0,1 % TEA a potom 50 : 50 zmesou dichlórmetánu a acetónu obsahujúcou 0,1 % TEA.

Izoluje sa 34,0 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₃₄H₃₃N₂O₇SP (M = 644, 689 g) vo forme žltého oleja, t. j. výťažok 23 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 400 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita: 2,00 (m) a 2,48 (m): CH₇-CH-C=O: 2,72 (d) a 3,12 (s): CH-CH₂-N; 3,75 (m): CH₂-CH-C=O₂; 4,71 (s) CHCH₂-N; 5,18 [AB] CH₂-C_ftH_s; 7,35 (m) : CH₂-C₆H₅ a 2, 2 9 (m) : CH₃-CH=CH; 6,62 a 7,21 CH₃-CH=CH; 7,60 až 7,85 P(C₆H₅)₃.

MS (negatívny a pozitívny elektrosprej) m/z:

[Manión]' = 341;

[Mkatión]⁺ = 303.

Príklad 11

-Propenyltrifenylfosfóniová soľ metyl-/ran5-2-oxo-3-(sulfooxy)-1,3-diazabicyklo[2,2,1 ]heptán-6-karboxylátu

Postup sa uskutočňuje rovnako ako v príklade 10, ale vychádza z 207 mg 1-(1,1-dimetyletyl)- a 2-metyl-cis-4-hydroxy-1,2-pyrrolidíndikarboxylátu.

Týmto spôsobom sa získa 12 mg požadovaného produktu všeobecného vzorca C7H10N2O7S (M = 266,231

g)·

MS (negatívny a pozitívny elektrosprej) m/z:

[Manió]⁺ = 2 65; [Mkatión]⁺ = 303.

Príklad 12a

Difenylmetyl-trans-7-oxo-6-oxa-l-azabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylát

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 8 ml dichlórmetánu a 347 mg (1 mmol) difenylmetyl-cis-5-hydroxy-3-piperidínkarboxylátu, hydrochloridu (opísaného v Acta Chem. Scand. Ser. B 35(4) str. 289 až 294).

Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá 346 μΐ TEA a 72 μΐ difosgénu.

Reakčné prostredie sa nechá 15 min. reagovať za súčasného udržovania teploty na 0 °C, potom sa odparí rozpúšťadlo za zníženého tlaku, reakčné prostredie sa zachytáva v 25 ml bezvodného toluénu a filtráciou zbaví TEA, hydrochloridu.

Do filtrátu sa pridá 553 μΐ TEA a všetko sa varí 4 h pod spätným chladičom.

Reakčné prostredie sa následne nariedi etylacetátom a prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a organická fáza sa suší nad bezvodným síranom horečnatým.

Za zníženého tlaku sa uskutoční odparenie a izoluje sa 339 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 70 : 30 zmesou toluénu a etylacetátu.

Izoluje sa 146 mg očakávanej zlúčeniny (M = 337,378 g), čo zodpovedá výťažku 43 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

2,15 (ddd) a 2,73 (dq) : N-CIh-CHO-CHs 2,92 (tt) : O₂C-CH-; 3,00 (d) a 3,45 (d): N-CH₂-CHO; 3,48 (dd) a 4,07(dd): N-CHz-CH-COz; 4,79 (dt) : N-CH₂-CHO; 6,90 (s): CO₂-CH-(C₆H₅)₂; 7,33 (m): (C₆H₅)₂. IR(CHC1₃): 1792, 1734, 1600, 1585, 1497 cm¹.

MS (El) m/z: [M]⁺ = 337, 292, 183, 167.

Príklad 12b

Kyselina trans-7-oxo-6-oxa-1 -azabicyklo[3,2,1 ]oktán-3-karboxylová

Zmieša sa 320 mg zlúčeniny získanej v príklade 12a, 17 ml acetónu a 70 mg Pd/C katalyzátora pri koncentrácii 20 % hmotn.

Za normálneho tlaku a pod vodíkovou atmosférou sa uskutočňuje miešanie.

Po uplynutí 2 h a 30 min. sa pridá 70 mg katalyzátora a všetko sa nechá reagovať 1 h a 30 min., načo sa reakčné prostredie prefiltruje.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, a tak sa získa 350 mg surového produktu, ktorý sa kryštalizuje z pentánu.

Uskutoční sa filtrácia, čím sa izoluje 158 mg požadovaného produktu molekulového vzorca C7H9NO9 (M = 171,154 g) vo forme šedej pevnej látky. Zodpovedajúci výťažok je 89 %.

NMR protónové spektrum

V DMSO pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

2,10 (ddd) a 2,43 (dm): N-CH₂-CHO-CH₂; 2,83 (tt) O₂C- CH-; 3,13 (d) a 3,27 (dm): N-CH₂-CHO; 3,40 (dd) a 3,72 (d): N-CH₂-CH-CO₂H; 4,81 (m): N-CH₂-CHO; 12,54 (br s): CO₂H.

IR (Nujol): 1782, 1692 cm¹.

MS (El) m/z:. [M]⁺ = 177, 155, 127, 82, 70.

Príklad 12c (4-Nitrofenyl)metyl-/?-<:z«ó'-7-oxo-6-oxa-1 -azabicyklo[3,2,1 ]oktán-3-karboxylát

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 30 mg (0,175 mmol) kyseliny získanej v príklade 12b a 0,5 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 26,8 mg 4-nitrobenzylového alkoholu, 2,2 mg DMAP a 37 mg EDCI.

Reakčné prostredie sa nechá za miešania a pri izbovej teplote reagovať 2 h.

Organická fáza sa následne nariedi dichlórmetánom, prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a roztokom fosfátového pufra pri pH 7.

Po vysušení organickej fázy nad bezvodným síranom sodným a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 57 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou 85:15 toluénu a etylacetátu.

Produkt sa následne kryštalizuje zo zmesi etyléteru a pentánu za vzniku 34 mg bielych kryštálov požadovanej zlúčeniny (M = 306,277 g). Zodpovedajúci výťažok robí 63,5 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

2.14 (ddd) a 2,84 (dm): N-CHj-CHO-CHj; 2,90 (tt) O₂C- CH-; 3,10 a 3,49 (dm): N-CH₂-CHO; 3,43 (dd) a

4.14 (bd): N-CH₂-CH-CO₂; 5,27 [AB] : CO₂-CH2-C₆Hs; 7,56 a 8,24 [AA'BB']: C-C_SH₅-NO₂.

IR(CHC1₃) : 1799, 1789, 1741, 1609, 1526, 1495 cm¹.

MS (EI) m/z: [M]⁺ : 306, 170, 136, 126, 106, 82.

Príklad 13

6-(F enylmetyl)-1,6-diazabicyklo [3,2,1] oktán-7-ón

Stupeň A:

30,7 ml TEA sa pridá pri približne 0 °C až 5 °C do roztoku 20,71 g 3-aminopyridínu v 200 ml metylénchloridu, načo sa počas 15 min. po kvapkách pridá 25,5 ml benzoylchloridu a reakčné prostredie sa nechá ohriať späť na izbovú teplotu. Po 1 h miešania sa reakčné prostredie prepláchne vodou, následne nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, načo sa organická fáza vysuší nad bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 42,29 g očakávaného kryštalického produktu (M = 198,226 g).

Stupeň B:

4,3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 500 mg rodia na hliníku pri koncentrácii 5 % hmotn. sa pridá do roztoku 10 g produktu získaného v stupni A v 200 ml metanolu. Reakčné prostredie sa umiestni pod vodíkovou atmosférou pri tlaku 6 MPa až 11 MPa na dobu 15 h.

Reakčná zmes sa prefiltruje, prepláchne metanolom, načo sa filtrát zahustí za zníženého tlaku. Získa sa hydrochlorid očakávaného produktu v zmesi s 10 hydrochloridu východiskového produktu.

Produkt sa vyberie v 250 ml metylénchloridu a pridá sa 1,1 ekviv. IN roztoku sódy. Po 15 min. miešania sa metylénchlorid dekantuje, organická fáza sa prepláchne vodou, vysuší a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromá to graficky purifikuje na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 92 : 8 : 3 zmesou metylénchloridu, metanolu a trietylamínu.

Týmto spôsobom sa získa 7,4 g očakávaného kryštalického produktu, t. j. výťažok 72 %.

Stupeň C:

N-(F enylmetyl)-3 -piperidínamín g produktu získaného spôsobom opísaným v stupni B sa rozpustí v 600 ml 1,2-dimetoxyetánu.

V priebehu 30 min. sa do roztoku pridá 14,8 g hydridu hlinitolítneho. Reakčné prostredie sa 16 h ohrieva za miešania a pod inertným plynom na 75 °C až 80 °C, načo sa ochladí na 0 °C a počas 45 min. sa pridá 11 ml vody, ani by teplota vzrástla nad 12 °C. Reakčné prostredie sa mieša 10 min., prefiltruje a zrazenina sa prepláchne metylénchloridom. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Získa sa 17,8 g očakávaného produktu vo forme oleja, ktorý sa predestiluje za zníženého tlaku (teplota varu: 114 °C až 121 °C/80 Pa). Týmto spôsobom sa izoluje 16 g očakávaného produktu, t. j. výťažok 86 %.

Stupeň D:

6-(F enylmetyl)-1,6-diazabicyklo [3,2,1] oktán-7-ón

1,06 g produktu získaného v stupni C sa rozpustí v 28 cm³ toluénu, následne ochladí na 0 °C a pod inertným plynom sa pridá 337 μΐ difosgénu. Potom sa teplota nechá vzrásť a 2 h sa udržuje na 20 °C. Reakčné prostredie sa zahustí za zníženého tlaku, načo sa zvyšok chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom postupným vymývaním 95 : 5 zmesou metylénchloridu a acetónu, následne 80 : 20 zmesou a na záver 92 : 8 : : 3 zmesou metylénchloridu, metanolu a trietylamínu a získa sa 362 mg očakávaného produktu C₁₃H₁₆N₂O (M = 216,85 g), t. j. výťažok 30 %.

CPV/Hmotnostná spektrometria (El) m/z: [M]⁺ = 216, 125, 91. IR(CHC1₃) : 1718, 1498 cm¹.

Príklad 14

6-Benzoyl-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ón

Stupeň A:

Kyselina 3-(benzylamino)-1 -piperidínkarboxylová g produktu získaného v stupni B príkladu 13 sa rozpustí v 1,25 1 bezvodého toluénu pod dusíkovou atmosférou, načo sa pridá 3,4 ml TEA a po 3 min. sa pri teplote 0 °C až 5 °C zavedie 1,47 ml difosgénu. Po 20 min. pri 0 °C až 5 °C sa reakčné prostredie ohreje na 20 °C a pri tejto teplote sa za miešania udržuje počas 75 min., načo sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 8 : 2 zmesou metylénchloridu a acetónu, čím sa získa 3,44 g očakávaného produktu (výťažok 52,6 %).

Stupeň B: 6-Benzoyl-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ón

Pod dusíkovou atmosférou sa zavedie 48 mg hydridu sodného v 50 % olejovej disperzii a 20 ml THF. Reakčné prostredie sa ochladí na približne 0 °C až 5 °C a naraz sa pridá 266 mg produkte získaného v stupni A.

Teplota sa nechá vzrásť na izbovú teplote a pridá sa 60 μΐ kyseliny octovej a 10 ml fosfátového pufra pri pH 7.

Potom sa pridá malé množstvo etylacetáte, načo sa reakčné prostredie dekantuje a reextrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa rozpúšťadlá odparia za zníženého tlaku.

Surový produkt sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, ktorý obsahuje 2 % acetónu.

Týmto spôsobom sa získa 143 mg požadovaného produkte C|₃H₁₂N₂O₂ (M = 228,25 g). Zodpovedajúci výťažok robí 62 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,20 až 2,15 (m) a 2,42 (m): NCH-CH^CHa-; 2,80 (d) až 2,93 (d); 3,11 (m); 3,28 až 3,58 (m): CH₂-N; 4,54 (m): CH-N; 7,43 (m); 7,55 (m); 7,69 (m): C₆H₅.

IR(CHC1₃) : 1758, 1672, 1605, 1586, 1492 cm¹.

MS (El) m/z: [M]⁺ = 230, 125, 105, 77.

Príklad 15

Kyselina 7-oxo-l,6-diazabicyklo[3, 2,l]oktán-6-octová

Stupeň A: 5-[(l,l-Dimetyletyl)dimetylsilyl]-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ón

843 mg lítia sa umiestni pod dusíkovou atmosférou a 320 ml amoniaku sa kondenzuje pri -70 °C.

V priebehu 10 min. sa pri -70 °C pridá 7,56 g (34,8 mmol) produkte získaného v príklade 13 v 160 ml tetrahydrofuráne. Miešanie sa uskutočňuje 5 min., potom sa pod prúdom dusíka destiluje amoniak za pomalého ohrievania na 20 °C a do získanej suspenzie sa pozvoľna pridá 7,9 g (l,l-dimetyletyl)dimetylsilylchloridu v 10 cm³ tetrahydrofuránu pri 20 °C a všetko sa nasledujúcich 10 min. mieša. Pridá sa 160 cm³ etylacetáte a následne 60 cm³ a 10 % vodného roztoku kyseliny vínnej. Uskutoční sa dekantácia, po ktorej nasleduje reextrakcia etylacetátom, organická fáza sa prepláchne vodou, vysuší nad sulfátom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získaný olej sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom s 10 % vody, kedy sa ako elučná sústava použije najskôr metylénchlorid a následne 8 : 2 zmes metylénchloridu a acetónu a získa sa 3,04 g očakávaného produkte (výťažok: 36,2 %).

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

0,21 (s) a 0,40 (s): SiCH₃: 0,97 (s): SitBu; 1,5 až 1,8 (m) a 2,07 (m): N-CH-CIIZ-CJI ; 2,85 (d) a 3,32 (m): -CH-CH₂-N; 2,93 (dt) a 3,32 (m): -CH₂-CH₂-N; 3,65 (m): CH-N.

IR(CHC1₃): 1710, 842 cm’¹.

MS (El) M/z: [M]⁺: 240, 225, 183, 100, 83, 57.

Stupeň B:

Fenylmetyl-7-oxo-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-6-acetát

1,44 g (5,99 mmol) produktu získaného v stupni A sa rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 14,4 ml tetrahydrofuránu, načo sa pridá 941 μΐ fenylmetylbrómacetátu a následne po kvapkách 6 ml IM roztoku tetra-n-butylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Reakčné prostredie sa mieša 10 min. pri 20 °C, načo sa nariedi 15 ml etylacetátu a pridá sa 5 ml vodného roztoku fosfátového pufra pri pH = 7. Reakčné prostredie sa dekantuje a reextrahuje etylacetátom, organická fáza sa prepláchne vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Olejový zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom s 10 % vody s použitím elučnej sústavy tvorenej 8 : 2 zmesou metylénchloridu a acetónu. Získa sa 140 mg očakávaného produktu. Zodpovedajúci výťažok robí 9 %.

IR(CHC1₃) : 1746, 1720 cm¹.

MS (El) m/z: [M]⁺ = 274, 183, 155, 139, 91, 83.

Stupeň C:

Kyselina 7-oxo-1,6-diazabicyklo [3,2,1] oktán-6-octová

137 mg produktu získaného v stupni B sa rozpustí v 1,5 ml etylacetátu a potom sa pridá do roztoku 14 mg paládia na uhlíku pri koncentrácii 10 % a umiestni pod vodíkovou atmosférou. Po 15 min. sa pridá ďalších 15 mg paládia na uhlíku a reakčné prostredie sa 15 min. mieša.

Katalyzátor sa odfiltruje, zvyšok sa prepláchne etylacetátom a následne acetónom a metanolom a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Napospol sa získa 68 mg surového produktu, ktorý sa kryštalizuje z éteru. Týmto spôsobom sa získa 58 mg očakávaného produktu molekulového vzorca C₁₅H₁8N₂O₃ (M = 274, 321 g). Zodpovedajúci výťažok robí 63 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 400 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,48 (m), 1,63 (m), 1,73 (m) a 1,86 (m) : N-CH-CH₂-CH₂; 2,85 až 3,00 (m), 3,14 (dm) a 3,64 (m): CH₂-N-CH₂ a CH-N; 3,78 a 4,14 [AB]: CON-QL-CO.

MS (El) m/z: [M]⁺= 184, 139, 125, 111,97, 83.

Príklad 16

-Oxo-N-fenyl-1,6-diazabicyklo[3,2,1 ] oktán-6-karboxamid

Pod inertným plynom sa zmieša 1 ml tetrahydrofuránu a 99 mg (0,41 mmol) zlúčeniny získanej v stupni A príkladu 15.

Postupne sa pridá 50 μΐ fenylizokyanátu a potom 450 μΐ IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v THF.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať 10 min., načo sa nariedi etylacetátom a prepláchne vodou. Reakčné prostredie sa dekantuje a organická fáza sa suší nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 140 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 90 : 10 zmesi dichlórmetánu a etylacetátu ako elučnej sústavy.

Týmto spôsobom sa izoluje 21 mg titulnej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₁₃H₁₅N₃O (M = 245, 283 g), čo zodpovedá výťažku 20 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,78 (m), 2,02 (m) a 2,17 (m): N-CH-CHrCHs 2,88 (d), 3,13 (dt) a 3,42 (m) : CÍL-N-CFL; 4, 49 (m) : CH-N; 7,11 (t); 7,34 (t) a 7,54 (d): C₆H₅; 10,05: NH.

IR(CHC1₃) : 3302, 3266, 1734, 1700, 1602, 1553, 1501 cm’¹.

MS (EI)m/z: [M]⁺: 245, 153, 126, 119, 98, 92.

Príklad 17a

6-[ 1 -(Fenylmetyl)- lH-tetrazol-5-yl]-l ,6-diazabicyklo[3,2,1 ]oktán-7-ón

480 mg (2 mmol) zlúčeniny získané v stupni A príkladu 15 sa umiestni pod inertný plyn.

Potom sa pridá roztok 712 mg 5-fluór-l-(fenylmetyl)-lH-tetrazolu v 1,5 ml tetrahydrofuráne a následne 2 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v THF. Reakčné prostredie sa nechá reagovať 1 min.

Reakčné prostredie sa následne nariedi etylacetátom, prepláchne vodou a dekantuje, organická fáza sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 1,06 g olejového produktu, ktorý sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom 90 : 10 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa získa 143 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca Ci₄H|6N₆O (M = 284, 324 g) vo forme amorfného bieleho produktu. Zodpovedajúci výťažok robí 25 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,80 (m), 2,09 (m) a 2,67 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,83 (d), 2,85 (dm), 3,10 (dd) a 3,44 (dd) : CH₂-N-CH₂; 3,99 (m) : CH-N; 5,63 a 5,88 [AB] : CeHj-CIL·; 7,18 (m) a 7,32 (m) C₆H₅.

Príklad 17b

6-(7//-Tetrazol-5-yl)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ón

Zmieša sa 120 mg produktu získaného v príkladu 17a a 2,4 ml 90 : 10 zmesi metanolu a etylacetátu, načo sa pridá 2,4 ml THF až do dosiahnutia úplného rozpustenia.

Potom sa pridá 24 mg paládiového katalyzátora na uhlíku pri koncentrácii 10 % a reakčné prostredie sa mieša pod vodíkovou atmosférou. Po 3 h reakcie sa katalyzátor odfiltruje, zvyšok sa prepláchne zmesou tetrahydrofuránu a metanolu a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Produkt sa následne kryštalizuje z etyléteru.

Týmto spôsobom sa získa 72 mg titulnej zlúčeniny molekulového vzorca C7H|₀N₆O (M = 194, 198 g) vo forme bieleho kryštalického produktu. Zodpovedajúci výťažok robí 88 %.

NMR protónové spektrum

V DMSO pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,63 (m), 1,89 (m) a 2,07 (m): N-CH-CH2-CH₂; 3,14 až 3,20 (m) a 3,43 (m): CH₂-N-CH₂; 4,51 (m): CH-N. IR(Nujol): 1744, 1594 cm ’.

MS (EI) m/z: [M]⁺ = 194, 165, 124, 111, 98, 83, 68, 56, 41.

Príklad 18

6-Acetyl-l,6-diazabicyklo [3,2,1] oktán-7-on

140 mg (0,582 mmol) zlúčeniny získanej v stupni A príkladu 15 sa rozpustí v 1,4 ml THF.

Pridá sa 55 pl anhydridu kyseliny octovej a následne 0,58 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v THF.

Reakčné prostredie sa následne nariedi etylacetátom, prepláchne vodou a dekantuje, organická fáza sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 116 mg surového oleja, ktorý sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom 80 : 20 zmesou dichlórmetánu a acetónu.

Týmto spôsobom sa získa 18 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₈H|₂N₂O₂ (M = 168, 196 g), čo zodpovedá výťažku 18 %.

NMR protónové spektrum

V DMSO pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,65 až 2,20 (m): N-CH-CIL-CHs 2,54 (s): CH3CO-N; 2,83 (d), 3,33 (dm), 3,10 (m) a 3,45 (dd) : CH^N-CH/ 4,55 (m): O=C-N-CH.

IR(CHC1₃): 1758, 1696 m¹.

MS (EI) m/z: [M]⁺ = 168, 140, 126, 98, 43.

Príklad 19a

6-(Fenylmetoxy)-1,6-diazabicyklo [3,2,1] oktán-7-ón

44,02 g (0,22 mol) l,l-dimetyletyl-3-oxo-l-piperidínkarboxylátu (C₁₀H₁₇NO₃, M = 199,251 g) (opísaného v J. Med. Chem. 1986, 29, str. 224 až 229) sa rozpustí v 440 ml etanolu.

Potom sa pridá 38,79 g O-benzylhydroxylamínu, hydrochloridu. Do suspenzie sa potom po kvapkách zavedie 54 ml pyridínu.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať za miešania pri približne 25 °C 4 h, načo sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Reakčné prostredie sa vyberie zmesou dichlórmetánu a etylacetátu, prefiltruje a prepláchne dichlórmetánom a následne zmesou dichlórmetánu a etylacetátu. Filtrát sa potom zahustí do sucha za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 69,8 g svetložltého oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom. Ako elučná sústava sa použije 80 : 20 zmes cyklohexánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa izoluje 57,21 g l,l-dimetyletyl-3-[(fenylmetoxy)imino]-l-piperidínkarboxylátu s molekulovým vzorcom CnH₂4N₂O3 (M = 304, 39 g) vo forme veľmi bledožltého oleja. Zodpovedajúci výťažok robí 85 %.

24,82 g (0,0815 mmol) získaného oxímu sa pod dusíkom rozpustí v 163 ml etanolu ochladeného na -10 °C. Potom sa pridá 25 ml borán-pyridínového komplexu a následne po kvapkách, počas 1 h a 15 min., 204 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa mieša 1 h a 15 min. pri -5 °C, potom sa ošetrí 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následne 35 g uhličitanu sodného, ktoré sa pridajú v malých častiach. Hodnota pH sa potom pohybuje v rozmedzí 7 až 8.

Reakčné prostredie sa extrahuje etylacetátom.

Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 39,0 g bezfarebnej olejovej kvapaliny, ktorá sa vyberie v 400 ml etylacetátu.

Roztok sa prepláchne 0,05 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, načo sa organické fázy zlúčia a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Izoluje sa 35,5 g olejovej bezfarebnej kvapaliny, ktorá sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 95 : 5 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu a následne 80 : 20 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa izoluje 17,89 g l,l-dimetyletyl-3-[(fenylmetoxy)amino]-l-piperidínkarboxylátu molekulového vzorca C₁7H₂₆N₂O₃ (M = 306, 41 g) vo forme bezfarebného oleja. Zodpovedajúci výťažok robí 72 %.

6,72 g (21,9 mmol) získaného piperidínu sa rozpustí v 22 ml etylacetátu ochladeného na -10 °C. Počas 30 min. sa po kvapkách pridá 28 ml 4,0 mol/1 roztoku bezvodej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte.

Po 1 h pri 0 °C sa pridá 40 ml etyléteru, dihydrochloridová zrazenina sa odfiltruje a prepláchne etyléterom.

Týmto spôsobom sa získa 3,87 g bielej pevnej látky.

Ďalších 1,80 g požadovaného produktu sa získa kryštalizáciou fíltrátu.

Získaný produkt sa vyberie v 60 ml IN roztoku sódy a v 120 ml etylacetátu. Po dekantácii sa vodná fáza nasýti chloridom sodným a následne dvakrát extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa zlúčia a sušia nad bezvodým síranom horečnatým, načo sa zahustí do sucha za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 3,67 g N-(fenylmetoxy)-3-piperidínamínu s molekulovým vzorcom C|₂H₁₈N₂O (H = 206, 29 g), čo zodpovedá výťažku 81 %.

518 mg (2,5 mmol) získanej zlúčeniny sa rozpustí v 5 ml bezvodého dichlórmetánu a potom sa pridá 0,5 ml TEA.

Získaná biela suspenzia sa ochladí na -65 °C a potom sa počas 15 min. pridá 12,5 ml 0,10 mol/1 roztoku difosgénu v dichlórmetáne.

Po 45 min. sa bezfarebný roztok nariedi 15 ml dichlórmetánu a ošetri 15 ml vody.

Prostredie sa nechá usadiť a potom sa vodná fáza extrahuje 20 ml dichlórmetánu.

Zlúčené organické fázy sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa bledožltý olej, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou etylacetátu a následne 80 : 20 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa izoluje 196 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C_I3H₁₆N₂O₂, (M = = 232,28 g) vo forme bezfarebné oleja. Zodpovedajúci výťažok robí 34 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny pikov v ppm a multiplicita:

1.59 (m) a 1,93 až 2,18 (m): N-CH-CHz-CIl·,; 2,73 (dt), 2,94 (dt), 3,17 (dt) a 3,40 (dd) : CHy-N-CHs 3,29 (t): N- CH; 4,89 (d): N-O-CH₂-(C₆H₅) : 7,38: C₆H₅.

IR(CHC1₃) : 1747, 1998 cm¹.

MS (EI)m/z: [M]⁺ = 232, 91.

Príklad 19b

6-( Acetyloxy)-1,6-diazabicyklo [3,2,1 ]oktán-7-ón mg (0,41 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 19a sa rozpustí v 5 ml metanolu, vmieša sa 8 mg paládia na uhlíku pri koncentrácii 10 % hmotn., načo sa suspenzia umiestni pri 25 °C a normálnom tlaku na 1 h pod vodíkovú atmosféru a po uplynutí tejto doby sa katalyzátor odfiltruje.

Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 70 mg bielych kryštálov.

Kryštály sa zachytávajú v 2 ml bezvodného dichlórmetánu. Roztok sa pod dusíkom ochladí na -10 °C. Potom sa pridá 70 μΐ pyridínu a následne 40 μΐ anhydridu kyseliny octovej a miešanie sa uskutočňuje 20 min. Reakčné prostredie sa zahustí za zníženého tlaku a získa sa 75 mg bielych kryštálov, ktoré sa purifikujú na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 80 : 20 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Izoluje sa 49 mg očakávanej zlúčeniny (M = 184,20 g) vo forme bielej pevnej látky. Zodpovedajúci výťažok robí 65 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny pikov v ppm a multiplicita:

1.60 až 2,2: N-CH-CHz-CHz: 2,24 (s): CH₃: 2,95 (d) a 3,54 (dm): N-CH₂-CH; 3,07 (dt) a 3,54 (br dd) : N-CH₂-CH₂; 3,94 (bt): 0=C-N-CH.

IR(CHC1₃) : 1798, 1764 cm'

MS (EI) m/z: [M]⁺ = 184, 142, 125, 43.

Príklad 19c

6-(Benzoyloxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ón

Postup sa uskutočňuje podobným spôsobom ako v príklade 19b, ale vychádza sa z 205 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 19a a 200 mg anhydridu kyseliny benzoovej.

Týmto spôsobom sa získa 64 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C_I3H₁₄N₂O₃ (M = 246, 27 g), t. j. výťažok 30 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,64 až 1,95 (m) a 2,10 až 2,35 (m): CH-CHj-CEL·; 3,02 (d) a 3,65 (dm): N-CTb-CH; 3,13 (dt) a 3,55 (br dd) : N- C'H₂-CH₂; 4,09 (bt) : OC-N-CH; 7,49 (m): 7,65 (tt); 8,12 (m): C₆H₅.

IR(CHC1₃) : 1774, 1756, 1602, 1585, 1495 cm¹.

MS (El) m/z: [M]⁺ = 246, 105, 77.

Príklad 19d

6-(l-Oxopropoxy)-l,6-diazabicyklo [3,2,1] oktán-7-ón

Postup sa uskutočňuje podobným spôsobom ako v príklade 19c, ale vychádza zo 163 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 19a a 70 μΐ propionylchloridu.

Týmto spôsobom sa získa 17 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C9H_I4N₂O₃ (M = 198,23 g), t. j. výťažok 12 %.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,25 (t): O=C-CH₂-CH₃: 1,65 (m), 1,78 (m) a 2,10 (m): X-CTI-CH₂-CH₂; 2,52 (m) OXX'IR-CTl·; 2,94 (d) a

3.55 (br d): N-CIT-CH; 3,07 (dt) a 3,48 (dd) : N-CH₂-CH₂; 3,93 (m): N- CH₂-CH.

IR(CHC1₃): 1792, 1763 cm¹.

MS (El) m/z :[M]⁺ = 198, 170, 142, 125, 97, 57.

Príklad 19e

6-[[(4-Metylfenyl)sulfonyl]oxy]-l,6- diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ón

Postup sa uskutočňuje podobným spôsobom ako v príklade 19d, ale vychádza zo 139 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 19a a 126 mg tosylchloridu.

Týmto spôsobom sa získa 77 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C₁₃H₁₆N₂O₄S (M = 296,35 g), t. j. výťažok 44 %.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1.55 a 2,99 (m): N-CH-CHrCHs 2,45 (s): CH₃; 2,89 (d), 3,00 (dt), 3,29 (dt) a 3,39 (dd): CH₂-N-CH₂; 4,04 (m): N-CH; 7,35 a 7,91 [AA'BB' ] CH₃-C₆H₄-SO₂.

IR(CHC1₃) : 1775, 1599, 1495, 1383, 1193, 1180 crrí¹.

MS (El) m/z: [M]⁺ = 296, 155, 141, 125, 91.

Príklad 19f

6-[(Metylsulfonyl)oxy]-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ón

Postup sa uskutočňuje podobným spôsobom ako v príklade 19e, ale vychádza z 211 mg zlúčeniny pripravenej v stupni 19a a 80 μΐ mesylchloridu.

Týmto spôsobom sa získa 50 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca Ci₇H₁₂N₂O₄S (M = 220,25 g), t. j. výťažok 25%.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,55 a 2,38 (m): N-CH-CEL-QL; 3,00 (d), 3,12 (dt) a 3,49 (M): N-(CH2)₂; 3,26 (s): CH₃; 4,12 (m): N-CH. IR(CHC1₃): 1775, 1381, 1187 cm¹.

MS (El) m/z : [M]⁺ = 220, 141, 125, 97, 79.

Príklad 19g

6-[[(4-Nitrofenyl)sulfonyl]oxy]-l, 6- diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ón

Postup sa uskutočňuje podobným spôsobom ako v príklade 19f, ale vychádza z 270 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 19a a 283 mg 4-nitrobenzénsulfonylchloridu.

Týmto spôsobom sa získa 205,5 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca Ci₂H|₃N₃O₆S (M = = 327,32 g), t. j. výťažok 54 %.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,64 (dt), 1,84 (m), 1,99 (m), 2,31 (dm) : NCH-CH^CIT,; 2,94 (d), 3,30 (dt), 3,04 (dt), 3,40 (br dd) : N (CH₂)₂; 4,14: O=C-N-CH; 8,25 a 8,41 [AA'BB'J: NO₂-C₆H₄SO₂.

IR (CHC1₃) : 1776, 1610, 1590, 1538, 1393, 1191 cm'¹.

MS (EI) m/z: [M]⁺= 327, 186, 141, 125, 111.

Príklad 20

6-[[(4-Metylfenyl)sulfonyl]amino]-l, 6- diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ón g (25,1 mmol) l,l-dimetyletyl-3-oxo-l-piperidínkarboxylátu (opísaného v J. Med. Chem. 1986, 29, str. 224 až 229) (G0H17NO3, M = 199,251 g) sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu.

Potom sa do roztoku pridá 4, 67 g tosylhydrazínu a všetko sa nechá reagovať 2 h za miešania, načo sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 9,56 g l,l-dimetyletyl-3-[2-[(4-metylfenyl)sulfonyl]hydrazono]-l-piperidínkarboxylátu molekulového vzorca Ci₇H₂₅N₃O₄S (M = 367, 47 g), čo zodpovedá kvantitatívnemu výťažku.

Pod inertným plynom sa zmieša 4,5 g (12,2 mmol) získanej zlúčeniny, 90 ml 50 : 50 zmesi metanolu a tetrahydrofuránu a pár zrniek brómkrezolovej zelene.

Potom sa pridá 1,62 g NaBH₃CN, načo sa reakčné prostredie ochladí na 0 °C až 5 °C a zavedie sa roztok 0,7 mol/1 plynného chlorovodíka v metanole takým spôsobom, aby zostala pH hodnota prostredia zachovaná v rozmedzí 3,8 až 5,4.

Reakčné prostredie sa nechá 2 h a 30 min. reagovať za miešania.

Dve tretiny rozpúšťadla sa odparia za zníženého tlaku, načo sa pridá 200 ml dichlórmetánu a prostredie sa prepláchne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáza sa suší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 4,48 g l,l-dimetyletyl-3-[2-[(4-metylfenyl)sulfonyl]hydrazino]-l-piperidinkarboxylátu molekulového vzorca C₁₇H₂7N3O₄S (M = 369, 486 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 99 %.

Pod inertným plynom sa pri 0 °C zmieša 4, 48 g získanej zlúčeniny a 9 ml etylacetátu.

Pridá sa 30 ml 4 mol/1 roztoku plynného chlorovodíka v etylacetáte, miešanie sa uskutočňuje 15 min., načo nasleduje filtrácia a hydrochlorid sa prepláchne etylacetátom. Sušenie sa uskutočňuje za zníženého tlaku a získa sa 3,48 g 2-(3-piperidinyl)hydrazidu, dihydrochloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej s molekulovým vzorcom C|₂H₁₉N3O₂S. 2HC1 (M = 342, 289 g). Zodpovedajúci výťažok robí 84 %.

3,48 g získanej zlúčeniny sa následne rozpustí v 5 ml demineralizovanej vody. Za búrlivého miešania sa pridá 10,2 ml 2N vodného roztoku sódy.

Po 1 min. až 2 min. kontaktu sa vytvorí zrazenina. Miešanie sa následne uskutočňuje 10 min., potom sa zrazenina odfiltruje a prepláchne vodou a následne etylacetátom.

Získaná pevná látka sa suší za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 2,21 g 2-(3-piperidinyl)hydrazidu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej s molekulovým vzorcom C|₂H_I9N₃O₂S (M = 269, 328 g). Zodpovedajúci výťažok robí 81 %.

Pod inertným plynom sa zmieša 500 mg (1,85 mmol) získaného amínu a 20 ml tetrahydrofuránu.

Do získanej suspenzie sa pri teplote 0 °C až 5 °C pridá 112 μΐ difosgénu, následne 517 μΐ TEA a 23 mg DMAP.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať za miešania a teplota sa nechá vzrásť na 20 °C.

Reakčné prostredie sa nariedi etylacetátom a potom prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne demineralizovanou vodou.

Organická fáza sa suší nad bezvodým síranom horečnatým, načo sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 769 mg surového produktu, ktorý sa rozpustí v 7 ml dichlórmetánu a 517 μΐ TEA. Reakčné prostredie sa nechá reagovať cez noc za miešania.

Reakčné prostredie sa nariedi dichlórmetánom, prepláchne vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Získaná pena (395 mg) sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 80 : 20 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Izoluje sa 44 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C|₃H|7N₃O₂S (M = 295,362 g). Zodpovedajúci výťažok robí 8 %.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 250 MHz, chemické posuny pikov v ppm a multiplicita:

1,55 až 1,80 (m) a 2,18 (m): N-CH-CHj-CIL; 2,42 (s): CH₃; 2,88 (d) a 2,93 (m); N-CHj-CH; 3,18 až 3,32 (m): N- CH₂-CH₂; 4,08 (m): N-CH-CH₂; 6,98 (bs): NH.

IR (CHCI3): 3264, 1737, 1599, 1490 cm'¹.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [M + Na]⁺ = 318, [M + H]⁺ = 296.

Príklad 21

6-[(4-Metylfenyl)sulfonyl]-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ón

305 mg (1,52 mmol) l,l-dimetyletyl-3-amino-l-piperidinkarboxylátu (opísaného v J. Med. Chem. 1992,

35, str. 4334 až 4343) s molekulovým vzorcom C₁₀H₂oN₂0₂ (M = 200,282 g) sa rozpustí v 3 ml bezvodého dichlórmetánu.

Potom sa pridá 212 μΐ TEA a roztok sa ochladí na 5 °C, načo sa pridá 278 mg tosylchloridu. Reakčné prostredie sa mieša 2 h, počas ktorých prebieha reakcia, a teplota sa nechá opäť vzrásť na 20 °C.

Reakčné prostredie sa následne nariedi dichlórmetánom a najskôr prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne roztokom fosfátového pufra pri pH = 7. Organická fáza sa separuje a suší nad bezvodým síranom horečnatým, načo sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Takto získaný olej sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 9 : 1 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Izoluje sa 440 mg l,l-dimetyletyl-3-[[(4- metylfenyl)sulfonyl]amino]-l-piperidínkarboxylátu (opísaného v J. Med. Chem. 1992, 35, str. 4334 až 4343) molekulového vzorca C₁₇H₂₆N₂O₄S (M = 354, 472 g). Zodpovedajúci výťažok robí 82 %.

Zmes 425 mg získanej zlúčeniny a 2,1 ml 50 : 50 zmesi kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu sa ochladí na 0 °C až 5 °C.

Reakčné prostredie sa nechá miešať 30 min. pri 5 °C.

Rozpúšťadlo sa následne odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 403 mg 4-metyl-N-(3-piperidinyl)-benzénsulfonamidu, trifluóracetátu molekulového vzorca C₁₄H₁₉F₃N₂O₄S (M = 368, 377 g).

228 mg získanej zlúčeniny sa umiestni v suspenzii do 2 ml metanolu. Reakčné prostredie sa ošetrí zvyškom živice DOWEX 21K 20-50 Mesh aktivovanej sódou.

Po filtrácii sa živica prepláchne metanolom a potom sa filtrát odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa izoluje 123 mg 4-metyl-N-(3- piperidinyljbenzénsulfonamidu molekulového vzorca C_I2H_I8N₂O₂S (M = 259, 353 g).

118 mg získaného amínu sa pod inertným plynom rozpustí v 1,2 ml dichlórmetánu.

Potom sa postupne zavedie 98 μΐ TEA a 28 μΐ difosgénu. Reakčné prostredie sa nechá reagovať 30 min. za miešania pri 0 °C až 5 °C. Reakčné prostredie sa nariedi dichlórmetánom. Organická fáza sa prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vinnej a následne vodou. Po sušení nad bezvodým síranom sodným sa uskutočni filtrácia a odparenie rozpúšťadla za zníženého tlaku. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 95 : 5 zmesi dichlórmetánu a acetónu ako elučnej sústavy.

Týmto spôsobom sa získa 112 mg chloridu kyseliny 3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-l-piperidínkarboxylovej s molekulovým vzorcom C₁₃H₁₇C1N₂O₃S (M = 316, 308 g). Zodpovedajúci výťažok robí 76 %.

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 10 mg hydridu sodného (55 % až 65 % suspenzie v oleji) a 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu.

Potom sa pridá 71 mg získaného produktu.

Reakčné prostredie sa 15 min. mieša pri izbovej teplote, potom sa pridá 12 μΐ kyseliny octovej a 2 ml roztoku fosfátového pufra pri pH = 7.

Miešanie sa uskutočňuje 5 min., potom sa pridá 5 ml etylacetátu, reakčné prostredie sa nechá usadiť a následne reextrahuje etylacetátom. Organická fáza sa potom separuje a suší nad síranom horečnatým, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 65 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 95 : 5 zmesou dichlórmetánu a acetónu.

Týmto spôsobom sa izoluje 40 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₁₃H₁₆N₂O₃S (M = = 280, 348 g). Zodpovedajúci výťažok robí 64 %.

NMP protónové spektrum

V CDC1₃ pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita (prítomnosť dvoch konfomérov 90/10): 1,46 (m), 1,76 (m) a 2,08 (dm) : NCH-CEh-CHz; 2,44 (s) a 2,45 (s): CH₃; 2,82 (d) a 2,98 (m) a 3,28 až 3,50 (m): -N-(CH₂)₂; 4,55 (m) a 4,65 (m): CO-N-CH; 7,33 d 7,78, 7,35 a 8,02 [AA'BB'J CH₃-C₆H₄-SO₂. IR(CHC1₃) : 1758, 1598, 1995, 1367, 1169 cm·'.

MS (El) m/z: [M]⁺: 280, 216, 155, 125, 97, 91.

Príklad 22

6-Oxa-l-azabicyklo[3,2,l]okt-3-én-7-ón

Pod inertným plynom sa zmieša 5 ml dichlórmetánu a 68 mg l,2,3,6-tetrahydropyridín-3-olu, hydrochloridu (M = 135,5 g) (opísaného v Chem. Pharm. Bull. 30(10)3617- 3623(1982)).

Pridá sa 33 ml difosgénu a miešanie sa uskutočňuje 5 min. pri 0 °C. Potom sa pridá 140 μΐ TEA a 61 mg DMAP.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať pri izbovej teplote 2 h, načo sa nariedi dichlórmetánom a prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a potom vodou. Po dekantácii sa organická fáza suší nad bezvo27 dým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 5 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej najskôr dichlórmetánom a následne 95 : 5 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa izolujú 3 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₆H₇NO₂ (M = 125 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 5 %.

Príklad 23

Fenylmetyl-trans-3-benzoyl-2-oxo-4-oxa-l,3- diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-karboxylát

Pod inertnom plynom sa zmieša 5,50 g (13,7 mmol) l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)-cis-4-[(metylsulfonyl)oxy]-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu (opísaného v J. Org. Chem. 1991, 56, str. 3009 až 3016) s molekulovým vzorcom C₁₈H₂₅NO₇S (M = 399, 466 g) a 110 ml dimetylformamidu, načo sa pridá 2,58 g N-hydroxyftalimidu a následne 1,52 g hydrogenuhličitanu draselného.

Reakčné prostredie sa za miešania ohreje na 100 °C a pri tejto teplote udržuje 4 h.

Reakčné prostredie sa ochladí na 20 °C, pridá sa 220 ml vody a ľadu a potom sa prostredie extrahuje izopropyléterom.

Nasleduje sušenie nad bezvodým síranom horečnatým a potom odparovanie do sucha za zníženého tlaku.

Zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa izoluje 3,06 g l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)trans-4-[(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)oxy]-l,2-pyrrolidíndikarboxylátu s molekulovým vzorcom C₂5H₂6N₂O₇ (M = 466, 494 g). Zodpovedajúci výťažok robí 47 %.

3,24 g (6,94 mmol) získaného ftalimidu sa rozpustí v 33 ml dichlórmetánu.

Pridá sa 372 μΐ hydrátu hydrazínu.

Reakčné prostredie sa opäť mieša 2 h a 30 min. pri 20 °C.

Vytvorená zrazenina sa odfiltruje, prepláchne dichlórmetánom a rozpúšťadlo sa následne odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 2,91 g surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10, následne 80 : 20 a na záver 50 : 50 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa napospol izoluje 942 mg l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-(fenylmetyl)-trans-4-(aminooxy)-1,2-pyrrolidíndikarboxylátu s molekulovým vzorcom C₁₇H₂4N₂O5 (M = 336,39 g). Zodpovedajúci výťažok robí 40 %.

Pod inertným plynom sa zmieša 853 mg získanej zlúčeniny (2,53 mmol) a 8,5 ml bezvodého dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ochladí na približne 0 °C až 5 °C a potom sa pridá 706 μΐ TEA a 588 μΐ benzoylchloridu.

Reakčné prostredie sa mieša 10 min. pri 0 °C až 5 °C, načo sa nechá ohriať na 20 °C a reagovať ďalších 30 min.

Organická fáza sa prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a potom vodou, dekantuje a organická fáza sa suší nad bezvodným síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 1,38 g produktu, ktorý sa zmieša s 25 ml dichlórmetánu. Reakčné prostredie sa ochladí na približne 10 °C až 15 °C a pridá sa 123 μΐ hydrátu hydrazínu.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať za miešania pri 20 °C 2 h a 30 min.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 1,13 g surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 80 : 20 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa izoluje 948 mg l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-(fenyImetyl)-trans-4-[(benzoylamino)oxy]-1,2-pyrrolidíndikarboxylátu s molekulovým vzorcom C₂4H28N₂O₆ (M = 440,50 g).

Celkový výťažok teda robí 85 %.

948 mg získanej zlúčeniny sa rozpustí v 2 ml etylacetátu.

Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C až 5 °C, potom sa naraz pridá 4,7 ml približne 4,6M roztoku plynného chlorovodíka v etylacetáte.

Po 1 h sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a produkt sa trikrát zachytáva v etyléteri.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 842 mg fenylmetyl-íran.s-4- [(benzoylamino)oxy]-2-pyrrolidínkarboxylátu, hydrochloridu vo forme krehkej bielej peny s molekulovým vzorcom C_l9H₂oN₂0₄-HCl (M = 376, 84 g).

Výťažok je kvantitatívny.

mg (0,125 mmol) získaného hydrochloridu sa pod inertným plynom rozpustí v 0,5 ml dichlórmetánu. Pridá sa 25,2 μΐ pyridínu a potom sa reakčné prostredie ochladí na 0 °C až 5 °C a pridá sa 9,5 μΐ difosgénu.

Teplota sa nechá vzrásť na 20 °C, reakčné prostredie sa nariedi dichlórmetánom a potom prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne vodou.

Organická fáza sa dekantuje a vysuší nad bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlo sa následne odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 43,8 mg surového produktu, ktorý sa purifíkuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90:10 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Izoluje sa 34,9 mg fenylmetyl-rran5-4-[(benzoylamino)oxy]-l-(chlórkarbonyl)-2-pyrrolidínkarboxylátu s molekulovým vzorcom C₂oH₁₉C1N₂0₅ (M = 402,83 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 69 %.

mg (0,032 mmol) získanej zlúčeniny sa rozpustí v 4 ml toluénu.

Pridá sa 9 μΐ TEA a 7,8 mg DMAP.

Reakčné prostredie sa cez noc ohrieva na 100 °C.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a potom sa zvyšok purifíkuje chromatografiou, kedy sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán.

Týmto spôsobom sa izoluje 4,3 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₂₀H|₈N₂O₅ (M = 336, 37 g). Zodpovedajúci výťažok robí 40 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny pikov v ppm a multiplicita:

1,97 (ddd) a 2,85 (ddd); N-O-CH-CH₂-CH; 3,80 (dd) a 4,14 (dd): N-O-CH-CH₂-N; 4,75 (dd): N-CH-CH₂; 4,93 (t): N- O-CH-CH2; 5,04 a 5,31 [AB] : O-CH₂-C₆H₅; 7,77 a 7,25 až 7,50 (m): CHrQHj a OC-C₆H₅. IR(CHC1₃) : 1735, 1612, 1575, 1496 cm¹.

Príklad 24

3-Benzoyl-l,3-diazabicyklo[2,2,2]oktán-2-ón

Pod dusíkovou atmosférou sa rozpustí 2,4 g (10 mmol) N- (4-piperidinyl)benzamidu, hydrochloridu (opísaného v J. Med. Chem. IN. 17(1974), str. 736 až 739) s molekulovým vzorcom C₁₂H_I6N₂O v 30 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C a pridá sa 2,8 ml TEA a 0,66 ml difosgénu.

Po niekoľkých minútach sa reakčné prostredie nariedi dichlórmetánom, potom sa prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne vodou. Organická fáza sa dekantuje, suší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifíkuje na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa získa 1,62 g chloridu kyseliny 4-(benzoylamino)-l-piperidínkarboxylovej s molekulovým vzorcom C_I3H|5C1N₂O₅ (M = 266, 5 g). Zodpovedajúci výťažok robí 61 %.

1,21 g (48 mmol) získanej zlúčeniny sa pod dusíkovou atmosférou rozpustí v 37 ml tetrahydrofuránu.

Roztok sa ochladí na -78 °C, načo sa po kvapkách pridá 5 ml IM roztoku litiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne.

Reakčné prostredie sa 15 min. udržuje pri teplote -78 °C, načo sa teplota nechá vzrásť na izbovú teplotu a reakcia sa nechá uskutočňovať ďalšiu 1 h.

Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa 720 μΐ kyseliny octovej. Vytvorí sa zrazenina. Po nariedení etylacetátom nasleduje prepláchnutie 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a roztokom fosfátového pufra pri pH = 7,0.

Organická fáza sa dekantuje a suší nad bezvodým síranom horečnatým. Uskutoční sa filtrácia, načo sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Surový produkt sa purifíkuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou dichlóretánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa získa 0,214 g očakávanej zlúčeniny a molekulovým vzorcom C|₈H_UN₂O2 (M = = 230 g), ktorá sa kryštalizuje z etyléteru.

Zodpovedajúci výťažok robí 20 %.

NMR protónové spektrum

V DMSO pri 250 MHz, chemické posuny pikov v ppm a multiplicita:

1,71 až 2,02 (m): (CH/h-CHN: 3,14 (t): N-(CH₂)₂; 4,84 (m): (CH₂)₂-CHN; 7,39 až 7,65 (m): C₆H₅. IR(CHC1₃) : 1735, 1682, 1618, 1602, 1582, 1488 cm

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [2M + Na]⁺ = 4 83; [M + Na + CH₃CN]⁺ = 294; [M + Na]⁺ = 253.

Príklad 25

Difenylmetyl-trans-7-oxo-6-oxa-l-azabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 15 ml dichlórmetánu a 197 mg (0,633 mmol) difenylmetyl-trans-5-hydroxy-2-piperidínkarboxylátu (opísaného v Rec. Tráv. Chim. (1959), 78, str. 648 až 658) s molekulovým vzorcom C, ₉H₂1NO₃.

Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C a potom sa postupne pridá 42 μΐ difosgénu, 177 μΐ TEA a následne mg DMAP.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať 4 h pri izbovej teplote.

Nasleduje prepláchnutie 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a následne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.

Organické fáza sa zlúči a suší nad bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a týmto spôsobom sa získa 195 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučného činidla tvoreného dichlórmetánom obsahujúcim 0,1 % vody.

Izoluje sa olej, ktorý sa kryštalizuje zo zmesi pentánu a etyléteru.

Týmto spôsobom sa izoluje 108 mg očakávanej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov zodpovedajúcich molekulovému vzorcu C₂oH₁₉N0₄ (M = 337, 338 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 51 %.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 400 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,86 (m) a 2,03 (m): N-CH-CH^CHrCO; 2,27 (m): N-CH- CH₂-CH₂-CO; 3,07 (d) a 3,29 (m): N-CI^-CHO; 4,31 (dd) : N- CH-CH₂; 4,73 (m): N-CH₂-CHO; 6,93 (s): CO₂-CH- (C₆H₅)₂; 7,27 až 7,41 (m) : CH(C₆H₅)₂. IR(CHC1₃): 1788, 1736, 1496 cm'.

MS (SIMS) m/z: [M + Na]⁺ = 360; [M + Li]⁺ = 344; [M]⁺ = 337, 167.

Príklad 26a (4-Nitrofcnyl)metyl-/ra«.s-7-oxo-6-oxa-1 -azabicyklo[3,2,1 ]oktán-2-karboxylát

Pod inertnou atmosférou sa zmieša 66 ml dichlórmetánu a 1 g (3,56 mmol) (4-nitrofenyl)metyl-trans-5-hydroxy-2-piperidínkarboxylátu molekulového vzorca C₁₃H₁₆N₂O₅ (M = 280,282 g).

Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C a pridá sa 0,24 ml difosgénu. Reakčné prostredie sa nechá reagovať za miešania 10 min. pri 0 °C, načo sa nechá ohriať späť na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 66 ml toluénu a pridá sa 0,99 ml TEA.

Banka sa ponorí do olejového kúpeľa pri 110 °C a ponechá sa tu 15 min. Potom sa nechá ochladiť na izbovú teplotu.

Reakčné prostredie sa prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.

Organická fáza sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 0,885 g surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 85 : 15 zmesou toluénu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa izoluje 0,184 g očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₁₄H_I4N₂O₆ (M = = 306, 276 g) vo forme žltého oleja.

Zodpovedajúci výťažok robí 17 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 400 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,92 (m) a 2,07 (m): N-CH-CH^CEL-CO; 2,22 (m) a 2,30 (m): N-CH-CH₂-CH₂-CO; 3,17 (d) a 3,35 (dm): N-CHi-CHO; 4,28 (dd) : N-CH-CH₂; 4,79 (m): N-CH₂-CHO; 5,33 [AB] CO^CEL- C₆H₄NO₂; 7,56 a 8,25 [AA'BB'j : CH₂-C₆H₄-NO₂.

IR(CHC1₃): 1791, 1745, 1609, 1526, 1995 cm¹.

MS (EI) m/z: [M]⁺ = 306, 262, 136, 126, 82, 55.

Príklad 26b

Kyselina trans-7-oxo-6-oxa-l-azabicyklo[3,2,1 ,]oktán-2- karboxylová

Zmieša sa 140 mg (0,457 mmol) esteru získaného v príklade 26a, 7 ml acetónu a 28 mg Pd/C katalyzátora pri koncentrácii 20 % hmotn.

Reakčné prostredie sa následne nechá reagovať 25 min. za miešania, vo vodíkovej atmosfére a za normálneho tlaku.

Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 137 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₇H₉NO₄ (M = = 171,152 g) vo forme oleja zmiešaného s 1 mol p-toluidínu.

Zodpovedajúci výťažok robí 97 %.

NMR protónové spektrum

V DMSO pri 400 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,84 (m) a 1,95 až 2,05 (m): N-CH-CEL-CHrCO; 3,13 (d) a 3,24 (dd): N-CH₂-CHO: 4,02 (dd): N-CH-CH₂; 4,81 (dm): N- CH₂-CHO.

Príklad 26c

Metyl-trans-7-oxo-6-oxa-l-azabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát

17,25 mg (0,1 mmol) kyseliny získanej v príklade 26b sa rozpustí v 3 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ošetrí prebytkom diazometánu v roztoku dichlórmetánu a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 30 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou toluénu a etylacetátu.

Izoluje sa 6,7 mg očakávanej zlúčeniny (M = 485,187 g). Zodpovedajúci výťažok robí 36 %.

Príklad 27 (4-Nitrofenyl)metyl-cis-7-oxo-6-oxa-l-azabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát

0,802 g (2,034 mmol) (4-nitrofenyl)metyl-cis-5-hydroxy-2-piperidinkarboxylátu, trifluóracetátu (opísaného v Rec. Tráv. Chim. (1959), 78, str. 648 až 658) s molekulovým vzorcom C_I3H₁₆N₂O₅, CF₃CO₂H (M = = 394,303 g) sa pod dusíkovou atmosférou zavedie do 40 ml dichlórmetánu a následne ochladí na 0 °C. Pridá sa 0,135 ml difosgénu. Reakčné prostredie sa mieša 15 min. pri 0 °C, potom sa teplota nechá vzrásť na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje ďalších 35 min.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Tento produkt sa rozpustí v 40 ml toluénu a 1,1 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa v priebehu 35 min. ohreje na 100 °C a následne nechá ochladiť späť na izbovú teplotu.

Reakčné prostredie sa prepláchne vodou a potom roztokom fosfátového pufra pri pH = 7.

Organická fáza sa suší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 0,56 g surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 95 : 5 zmesou dichlórmetánu a acetónu.

Týmto spôsobom sa izoluje 110 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C_]4H₁₄N₂O₆ (M - 306,275 g) vo forme oleja.

Zodpovedajúci výťažok robí 17 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny pikov v ppm a multiplicita :

1,80 až 1,94 a 2,10 až 2,45: N-CH-CH₇-CH₂-CO; 3,07 (d), 3,04 (dm) a 3,86 (dd): CH-N-CH,; 4,80 (t): O=C-O-CH; 5,28 a 5,43 [AB]: O=C-O-CH₂-C₆H₅; 7,61 a 8,24 [AA'BB'] C₆H₄NO₂.

IR(CHC1₃) : 1801, 1794, 1745, 1704, 1609, 1525, 1498 cm’¹.

MS (El) m/z: [M]⁺ = 306, 262, 136, 126, 83, 55.

Príklad 28a

1-Propenyltrifenylfosfóniová soľ fenylmetyl-/ra«5-l-oxo-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylátu

Stupeň A:

Fenylmetyl-cis-5-hydroxy-l-(trifluóracetyl-2- piperidínkarboxylát

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 6,19 g (22,77 mmol) hydrochloridu fenylmetyl-5-hydroxy-2-piperidínkarboxylátu molekulového vzorca C|₃H_I8C1NO₃ (M = 271,746 g) (opísaného v Ree. Tráv. Chim. (1959), 78, str. 648 až 658) v 80 ml bezvodého dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ochladí na 5 °C a potom sa pridá 9,5 ml TEA a po kvapkách 6,46 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať za miešania pri 5 °C 1 h, načo sa nariedi dichlórmetánom, postupne prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, vodným roztokom fosfátového pufra pri pH = 7 a vodným roztokom chloridu sodného.

Organická fáza sa dekantuje a suší nad bezvodným síranom horečnatým. Potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 10 g červeného oleja, ktorý sa rozpustí v 100 ml metanolu. Reakčné prostredie sa ochladí na približne 10 °C a pozvoľna sa pridá 6,8 g (78 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v roztoku v 100 ml vody pri maximálnej teplote 20 °C.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať za miešania pri 20 °C 30 min. a extrahuje dichlórmetánom.

Organická fáze sa dekantuje, prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a suší nad bezvodným síranom horečnatým.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a týmto spôsobom sa izoluje 7,6 g oranžového oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 95 : 5 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa izoluje 6 g očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca Ci₅H₁₆F₃NO₄ (M = 331,294

g). Zodpovedajúci výťažok robí 68 %.

Stupeň B:

Fenylmetyl-ŕrans-5-[(2-propenyloxy)amino]-l- (trifluóracetyl)-2-piperidínkarboxylát

1,74 g (5,26 mmol) získaného alkoholu sa zavedie do 29 ml acetonitrilu. Reakčné prostredie sa ochladí na -40 °C a pri tejto teplote sa pridá najskôr 0,61 ml 2,6-lutidínu (C₅H₃N(CH₃)₂) a následne 0,91 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať za miešania 30 min. pri -40 °C. Potom, stále pri -40 °C, sa počas 1 min. pridá 0,7 ml (10,52 mmol) O-allylhydroxylamínu.

Reakčné prostredie sa nechá ohriať na 0 °C, načo sa pridá 0,61 ml 2,6-lutidínu a prostredie sa nechá reagovať cez noc (15 h) približne pri 5 °C a následne ďalšie 2 h pri 20 °C.

Reakčné prostredie sa následne nariedi dichlórmetánom, prepláchne vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom 10 % roztokom kyseliny vínnej a na záver nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.

Organická fáza sa dekantuje, suší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Takto sa získa 2,1 g žltého oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou toluénu a etylacetátu.

Izoluje sa 1,23 g očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C₁₈H₂iF₃N₂O₄ (M = 386, 374 g). Zodpovedajúci výťažok robí 61 %.

Stupeň C:

Fenylmetyl-rran5-5-[(2-propenyloxy)amino]-2- piperidínkarboxylát

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 1,41 g (3,65 mmol) získanej zlúčeniny v 25 ml bczvodného metanolu.

Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C až 5 °C a potom sa uskutočnia v 45 min. intervaloch tri pridania 145 mg NaBH₄.

Reakčné prostredie sa potom okyslí na pH = 2 pridaním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vopred ochladeného na 5 °C.

Extrakcia sa uskutočňuje etylacetátom.

Vodná fáza sa ochladí na 5 °C, pridá sa 100 ml etylacetátu a nasleduje ošetrenie nasýteným roztokom uhličitanu sodného až do získania pH hodnoty 8,5 až 9.

Amín sa potom extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a zahustí odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 0,628 g očakávaného produktu molekulového vzorca Ci₆H₂₂N₂O₃ (M = = 290,364 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 59 %.

Stupeň D:

Fenylmetyl-trans-7-oxo-6-(2-propenyloxy)-1,6-diazabicyklo[3,2,1 ]oktán-2-karboxylát

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 103 mg (0,35 mmol) získaného amínu v 35 ml bezvodného dichlórmetánu.

Roztok sa ochladí na približne 0 °C až 5 °C a pri tejto teplote sa po kvapkách pridá 0,1 ml TEA a následne 21 μΐ difosgénu.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať za miešania 15 min. pri 0 °C až 5 °C, potom sa teplota nechá vzrásť na 20 °C a pridá sa 42 mg DMAP. Miešanie pokračuje pri 20 °C približne 5 h.

Reakčné prostredie sa nariedi dichlórmetánom, prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a potom vodou.

Organická fáza sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a zahustí odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 70 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na 5 g oxidu kremičitého s použitím elučnej sústavy tvorenej 98 : 2 zmesou dichlórmetánu a metanolu.

Izoluje sa 48 mg očakávaného produktu molekulového vzorca Ci₇H₂₀N₂O₄ (M = 316, 36 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 43 %.

IR(CHC1₃) : 1750, 1642, 1600, 1496 cm¹.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [M + Na + CH₃CN]⁺ = 380; [M + Na]⁺ = 339; [M + H]⁺ = 317.

Stupeň E:

1-Propenyltrifenylfosfóniová soľ fcnylrnetyl-/ra/z.s-7-oxo-6-(sulfoxy)-l ,6-diazabicyklo[3,2,l joktán-2-karboxylátu

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 202 mg (0,638 mmol) zlúčeniny získanej v stupni D v 5,5 ml bezvodného dichlórmetánu.

Do získaného roztoku sa pri 20 °C pridá 73 μΐ kyseliny octovej a potom 369 mg Pd(P(C₆H₅)₃)₄.

Po 30 min. miešania pri izbovej teplote sa vytvorená N-hydroxymočovina ošetrí 5,5 ml pyridínu a 358 mg SO₃- pyridínového komplexu.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať za miešania 18 h pri 20 °C a potom sa reakčné prostredie zahustí odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku.

Reakčné prostredie sa vyberie s 50 ml dichlórmetánu a prepláchne vodou. Organická fáza sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a dichlórmetán sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 650 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 60 : 40 zmesou dichlórmetánu a acetónu obsahujúcou 0,1 % obj. TEA.

Týmto spôsobom sa izoluje 280 mg fosfóniovej soli očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₃₅H₃₅N₂O₇PS (M = 646,705 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 68 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

2,05 (m), 2,22 (dm) a 2,33 (m) : N-CH-CH₂-CH₂; 2,95 (d) a 3,30 (dt) : OC-N-CJL; 4,10 (m) a 4,32 (m): O=CN- CH a 0=C-N-CH₂-CH; 5,12 (s): COO-CHj-CoHs; 7,36: C₆H₅ a 2,30 (m): CH₃-CH=CH; 6,65 a 7,20 CH₃-CH=CH; 7,65 až 7,85 P(C₆H₅)₃.

IR(CHC1₃) : 1746, 1638, 1605, 1587, 1495 cm¹.

MS (negatívny a pozitívny elektrosprej) m/z: [Manión]⁺ = 355;

[Mkatión]⁺ = 303.

Príklad 28b

Sodná soľ fenylmetyl-íra«5-7-oxo-6-(sulfoxy)-1,6-diazabicyklo[3,2,1 ]oktán-2-karboxylátu

236 mg (0,364 mmol) fosfóniovej soli získané v stupni E príkladu 28a sa rozpustí v 0,8 ml tetrahydrofuránu a 4 kvapkách vody.

Získaný roztok sa vedie cez kolónu DOWEX 50WX8 živice v Na⁺ forme a eluuje vodou.

Po lyofilizácii sa získa 127 mg očakávanej sodnej soli s molekulovým vzorcom C₁₄H₁₅N₂O7SNa (M = = 378,339 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 92 %.

NMR protónové spektrum

V DMSO pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,65 až 2,02: N-CH-CH₂-CH₂; 2,91 (d) a 3,04 (dt) : O=C-N-CH₂; 4,00 až 4,05: O=C-N-CH a O=C-N-CH₂-CH; 5,20 [AB] : COO-CH₂-C₆H₅; 7, 39 (m): C₆H₅.

IR(Nujol) : 1794, 1495 cm¹.

MS (negatívny elektrosprej) m/z: [M]' = 355.

Príklad 28c

FcnylmetylT/w/.s-7-oxo-6-[(fenylsulfonyl)oxy]-l ,6- diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát mg (0,152 mmol) derivátu získaného v stupni D príkladu 28a sa rozpustí v 1,2 ml dichlórmetánu.

Pri 20 °C sa pridá 26 μΐ kyseliny octovej a potom 88 mg Pd(PPh₃)₄ a reakcia sa nechá realizovať 2 h pri 20 °C za miešania.

Reakčné prostredie sa nariedi pridaním toluénu a rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku.

Do získaného surového produktu sa pridá 1,5 ml dichlórmetánu, 25 μΐ pyridínu a 24 μΐ benzénsulfonylchloridu.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať pri 20 °C za miešania Íha potom sa pridá 12,5 μΐ pyridínu a 10 μΐ benzénsulfonylchloridu.

Reakčné prostredie sa mieša 15 min. pri 20 °C a riedi dichlórmetánom.

Reakčné prostredie sa potom postupne prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, roztokom fosfátového pufra pri pH = 7 a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.

Vodná fáza sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 180 mg žltého oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 95 : 5 zmesou dichlórmetánu/metyléteru a terc.butyléteru.

Týmto spôsobom sa izoluje 20 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₂oH₂₀N₂0₆S (M = = 416,456 g). Zodpovedajúci výťažok robí 31 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita :

1.83 (m) a 2,00 až 2,25 (m): N-CH-CHj-CJIZ; 3,02 (d) a 3,16 (dm): O=C-N-CH₂; 4,04 (m) a 4,11 (dd) : O=C-N-CH a O=C-N-CH₂-CH; 5,21 (s): COO-CHz-CsHj; 7,34 (m): C₆H₅; 7,56 (m), 7,70 (m) a 8,03 (m): O₂S-C₆H₅.

IR(CHC1₃) : 1780, 1738, 1600, 1585, 1498, 1386, 1193 cm¹.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [2M + Na]⁺ = 855; [M + Na + CH₃CH]⁺ = 480; [M+Na]⁺ = 439; [MH] ⁺ = = 417.

Príklad 28d

Fenylmetyl-ŕrans-1 -oxo-6-[(2-tienylsulfonyl)oxy]-1,6- diazabicyklo[3,2,1 ]oktán-2-karboxylát

Vychádza sa zo 100 mg (0,316 mmol) zlúčeniny získanej v stupni D príkladu 28a a spôsob sa uskutoční podobným spôsobom ako v bezprostredne predchádzajúcom príklade s tou výnimkou, že sa namiesto benzénsulfonylchloridu použije 2-tienylsulfonylchlorid.

Týmto spôsobom sa izoluje 8 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom Ci₈H₁₈N₂O₆S₂ (M = = 422,481 g). Zodpovedajúci výťažok robí 30 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1.84 (m) d 2,10 až 2,25: N-CH-CHj-CIL; 3,02 (d) d 3,24 (dt) : OC-N-CHs 4,06 (m): O=C-N-CH₂-CH; 4,14 (dd) : O=C-N-CH; 5,22 (s): C00-CH2-C₆H₅; 7,17 (dd) : SO₃-C-S-CH=CH; 7,35 (br s): C₆H₅; 7,80 (dd) : SO₃-C=CH; 7,87 (m) SO₃-C-S-C/f.

IR(CHC1₃) : 1780, 1739, 1600, 1503, 1495 cm'¹.

MS (pozitívny elektrosprej ) m/z: [M + Na + CH₃CN]⁺ = 8 67; [2M + Na]⁺ = 445, 339, 298, 91.

Príklad 28e

Fenylmetyl-íra«5-6-(2-hydroxy-2-oxoetoxy)-7-oxo-l, 6- diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát

Stupeň A:

Fenylmetyl-ŕrans-7-oxo-6-[2-oxo-2-(2-propenyloxy)etoxy]l,6-diazabicyklo[3,2, l]oktán-2-karboxylát

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 48 mg (0,15 mmol) zlúčeniny získanej v stupni D príkladu 28a v 1,5 ml bezvodného dichlórmetánu.

Pri 20 °C sa pridá 18 μΐ kyseliny octovej a následne 88 mg Pd(P(C₆H₅)₃)₄ a prostredie sa mieša 1 h pri 20 °C.

Reakčné prostredie sa odfiltruje cez oxid kremičitý a eluuje s použitím elučnej sústavy tvorenej 7 : 3 zmesou dichlórmetánu/terc.butyléteru a metyléteru.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa 70 mg hydroxymočoviny, ktorá sa zachytáva v 2 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 85 μΐ TEA a 64 μΐ allylbrómacetátu.

Reakčné prostredie sa mieša pri 20 °C 3 h a 30 min.

Reakčné prostredie sa postupne prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, vodným roztokom fosfátového pufra pri pH = 7 a vodou.

Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 60 mg surového produktu, ktorý sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou dichlórmetánu/terc.butyléteru a metyléteru obsahujúcou 0,1 % TEA.

Izoluje sa 22 mg zlúčeniny molekulového vzorca C₁₉H₂₂N₂O₆, (M = 374, 396 g). Zodpovedajúci výťažok robí 39 %.

Stupeň B:

Fenylmetyl-/ra«.y-6-(2-hydroxy-2-oxoetoxy)-7-oxo-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát mg (0,0587 mmol) získanej zlúčeniny sa rozpustí pod inertnou atmosférou v 1 ml bezvodného dichlórmetánu.

Pridá sa 10 μΐ kyseliny octovej a 34 mg Pd(P(C₆H₅)₃))₄ a reakcia sa nechá uskutočňovať za miešania pri 20 °C počas 30 min.

Reakčné prostredie sa zahustí a zachytáva v toluéne, čím sa vylúči kyselina octová.

Týmto spôsobom sa získa 49 mg surového produktu, do ktorého sa pridajú 2 ml fosfátového pufra pri pH 7 a ktorý sa následne dvakrát prepláchne 1 ml dichlórmetánu.

Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 46 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej najskôr 90 : 10 zmesou dichlórmetánu/terc.butyléteru a metyléteru a následne 60 : 40 zmesou dichlórmetánu a etanolu.

Týmto spôsobom sa získa 4,5 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₃₇H₃₇N₂O₆P (M = = 636,691 g). Zodpovedajúci výťažok robí 12 %.

Príklad 29a (4-Nitrofenyl)metyl-/ra«.s-6-benzoyl -7-oxo-1,6- diazabicyklo [3,2,1] oktán-2-karboxylát

Stupeň A:

1-(1,1 -Dimetyletyl)- a 2-[(4-nitrofenyl)metyl]cis-5-(metylsulfonyl)oxy-l,2-piperidindikarboxylát

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 11,25 g (29,5 mmol) 1-(1,1-dimetyletyl)- a 2-[(4-nitrofenyl)metyl]cis-5-hydroxy-l,2-piperidíndikarboxylátu (opísaného v Rec. Tráv. Chim. (1959), 78, str. 648 až 658) s molekulovým vzorcom C_I8H₂4N₂O₇ (M = 380, 398 g) v 112 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C až 5 °C a potom sa postupne zavedie 5 ml TEA a potom 2,44 ml metánsulfonylchloridu.

Teplota sa nechá za miešania vzrásť na 20 °C a prostredie sa nechá reagovať 1 h. Reakčné prostredie sa potom nariedi dichlórmetánom, dvakrát prepláchne vodou, vysuší nad bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 16 g surového oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, ktorý obsahuje 2 % etylacetátu.

Izoluje sa 9,14 g očakávaného produktu molekulového vzorca Ci₉H₂₆N₂O₉S (M = 458, 491 g). Zodpovedajúci výťažok robí 67 %.

Stupeň B:

1-(1,1-Dimetyletyl)- a 2-[(4-nitrofenyl)metyl]írau.s-5- azido-l,2-piperidíndikarboxylát

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 11,1 g (24,2 mmol) získaného mesylátu v 111 ml dimetylformamidu.

Potom sa pridá 1,73 g nitridu sodného NaN₃.

Reakčné prostredie sa ohreje za miešania na 80 °C a pri tejto teplote udržuje 18 h. Potom sa nechá ochladiť na 20 °C a dimetylformamid sa odparí za zníženého tlaku, dokiaľ sa nedosiahne malého objemu, ktorý sa nariedi etylacetátom a prepláchne 2N roztokom sódy a následne vodou. Reakčné prostredie sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a potom sa rozpúšťadlá odparia za zníženého tlaku.

Získaný surový olej sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, ktorý obsahuje 2 % etylacetátu.

Týmto spôsobom sa získa 7,34 g očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C|₈H₂₃N₅O₆ (M = = 405,413 g) vo forme žltého oleja, ktorý sa kryštalizuje.

Zodpovedajúci výťažok robí 75 %.

Stupeň C:

1-(1,1-Dimetyletyl)- a 2-[(4-nitrofenyl)metyl]zrau.s-5-amino-l,2-piperidíndikarboxylát

7,34 g (18,1 mmol) získaného azidu sa zavedie do 150 ml tetrahydrofuránu a 30 ml vody.

Pridá sa 7,2 g trifenylfosfínu a reakcia sa nechá uskutočňovať cez noc za miešania pri 20 °C.

Rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku a uskutočnia sa dve extrakcie etylacetátom.

Týmto spôsobom sa získa suchý extrakt, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, ktorý obsahuje 5 % metanolu.

Izoluje sa 5,62 g očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₁₈H₂₂N₃O6 (M = 379, 416 g). Zodpovedajúci výťažok robí 82 %.

Stupeň D:

1-(1,1 -Dimetyletyl)- a 2-[(4-nitrofenyl)metyl]/ran.s-5-(benzoylammo)-1,2-piperidíndikarboxylát

700 mg (1,84 mmol) získaného amínu sa rozpustí v 8 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C, potom sa zavedie 257 μΐ TEA a potom 214 μΐ benzoylchloridu. Teplota sa zvýši na 20 °C.

Po 40 min. reakcie sa reakčné prostredie nariedi dichlórmetánom, prepláchne nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou.

Nasleduje sušenie nad bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 8 67 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₂5H₂₉N₃O₇ (M = = 483,525 g). Zodpovedajúci výťažok robí 97 %.

Stupeň E:

(4-Nitrofenyl)metyl-trans-5-(benzoylamino)-2-piperidínkarboxylát, hydrochlorid

Zmieša sa 861 mg (8 mmol) získaného amidu, 9 ml metanolu a 2,3 ml roztoku plynného chlorovodíka pri koncentrácii 8 mol/1 v metanole.

Teplota sa nechá ustáliť na 20 °C a reakcia sa nechá uskutočňovať 3 h. Potom sa pridá 1,15 ml roztoku chlorovodíka v metanole.

Reakčné prostredie sa mieša 20 min. pri 20 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Uskutočnia sa dve extrakcie dichlórmetánom a potom dve extrakcie etyléterom.

Produkt kryštalizuje z etyléteru.

Týmto spôsobom sa získa 715 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C₂₀H₂₂ClN₃O5 (M = = 419,967 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 96 %.

Stupeň F: (4-Nitrofenyl)metyl-traní-5-(benzoylamino)-l-(chlórkarbonyl)-2-piperidinkarboxylát

Zmieša sa 1,08 g (2,58 mmol) získaného hydrochloridu a 11 ml dichlórmetánu.

Získaná suspenzia sa ochladí na približne 0 °C až 5 °C a pridá sa 791 μΐ TEA a potom sa do získaného roztoku pridá 161 μΐ difosgénu.

Reakčné prostredie sa mieša 5 min. pri 0 °C až 5 °C, načo sa nechá ohriať na 20 °C a reakcia sa nechá uskutočňovať za miešania ďalších 30 min.

Reakčné prostredie sa nariedi dichlórmetánom, prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a potom vodou.

Nasleduje sušenie nad bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, ktorý obsahuje 5 % acetónu.

Izoluje sa 969 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C_2lH₂oClN₃0₆ (M = 445, 862 g). Zodpovedajúci výťažok robí 84 %.

Stupeň G: (4-Nitrofenyl)metyl-/r«/«-6-benzoyl-7-oxo-l, 6- diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát

Pod inertným plynom sa zmieša 928 mg (2,08 mmol) získanej zlúčeniny a 27 ml tetrahydrofuránu.

Získaný roztok sa za miešania ochladí na -78 °C a potom sa zavedie 2,1 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyljamidu v tetrahydrofuráne.

Reakčné prostredie sa udržuje 10 min. za miešania na -78 °C a potom sa pridá 130 μΐ kyseliny octovej, načo sa prostredie mieša a teplota sa nechá vzrásť na 15 °C.

Reakčné prostredie sa nariedi etylacetátom a následne postupne prepláchne 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej, roztokom fosfátového pufra pri pH = 7 a vodou.

Nasleduje sušenie nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 1,6 g suchého extraktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 98 : 2 zmesou dichlórmetánu a acetónu.

Produkt sa potom kryštalizuje z etyléteru za vzniku 204 mg očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C₂₁H₁₉N₃O₆ (M = 409,441 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 24 %.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,98 (m), 2,22 (m) a 2,40 (m) : N-CH-CHz-CFb; 3,08 (d) a 3,42 (dt) : OC-N-CHs 4,23 (dd) : O=C-N-CH; 4,53 (m): O=C-N-CH₂-CH; 5,34 [AB] : COO-CH₂-C₆H₅; 7,69 (m), 8,25 (m), 7, 44 (m) a 7, 56 (m) : C₆H₅ a C₆H₄NO₂.

IR(CHC1₃) : 1763, 1744, 1676, 1609, 1603, 1583, 1526, 1492 cm¹.

MS (El) m/z: [M]⁺ = 409, 304, 273, 201, 105, 77.

Príklad 29b

Kyselina trans-6-benzoyl-7-oxo-l, 6- diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylová

Zmieša sa 89 mg esteru získaného v príklade 29a, 4 ml acetónu a 6 mg 10 % Pd/C katalyzátora.

Reakčné prostredie sa nechá 2 h a 45 min. reagovať za miešania, pri 20 °C a pod vodíkovou atmosférou, potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 88 mg živice, ktorá kryštalizuje z 0,5 ml etyléteru.

Týmto spôsobom sa získa 54 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C|₄H₁₄N₂O₄ (M = 274, 278 q). Zodpovedajúci výťažok robí 91 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 250 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1.96 (m), 2,10 (m) a 2,37 (m): N-CH-CHj-CHj; 3,13 (d) a 3,41 (dm): O=C-N-CH₂; 4,10 (br d): O=C-N-CH;

4,52 (m): O=C-N-CH₂-CH; 7,44 (m), 7,56 (tt) a 7,69 (dd): C₆H₅

MS (El) m/z: M⁺ = 274, 229, 169, 105, 77.

Príklad 29c

Metyl-trans-6-benzoyl-7-oxo-1,6-diazabicyklo[3,2,1 ]oktán- 2-karboxylát ml roztoku diazometánu sa pri koncentrácii 12,7 g/1 v dichlórmetáne pridajú za miešania do 28 mg (0,102 mmol) kyseliny získanej v príklade 29b.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 98:2 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa izoluje 18,4 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C[₅H₁₆N₂O₄ (M = = 288,305 g). Zodpovedajúci výťažok robí 63 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,90 až 2,42: N-CH-CIL-CHz; 3,12 (d) a 3,44 (dt) : O=C-N-CH₂; 3,83 (s): CH₃: 4,17 (dl): O=C-N-CH; 4,54 (m): O=C-N-CH₂-CH; 7,44 (t), 7,56 (t) d 7,69 (d): C₆H₅.

MS (El) m/z: [M]⁺ = 288, 229, 183, 155, 105, 77.

Príklad 29d trans-6-Benzoyl-7-oxo-N-(fenylmetyl)-l,6- diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid

Zmieša sa 30 mg (0,109 mmol) kyseliny trans-6- benzoyl-7-oxo-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylovej získanej v príklade 29b, 0,5 ml dichlórmetánu, 23 mg EDCI a 13 μΐ benzylaminu.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať 30 min. za miešania. Potom sa nariedi dichlórmetánom, prepláchne % vodným roztokom kyseliny vínnej, dekantuje a organická fáza sa suší nad bezvodným síranom sodným.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surový produkt, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 98 : 2 zmesou dichlórmetánu a acetónu.

Týmto spôsobom sa získa 19,5 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₂₁H₂₁N₃O₃ (M = 363, 419 g). Zodpovedajúci výťažok robí 49 %.

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1.97 (m), 2,34 (m) a 2,59 (m): N-CH-CH₂-CH₂; 2,90 (d), 3,33 (m), 3,99 (bd) a 4,50 (m): O=C-N-CH, O=C-N-CH₂-CH, O=C-N-CH₂, CO-NH-Cn₂-CJI_s; 6,94 (br t): NH: 7,24 až 7,58 (m) a 7,68 (m) : CôHj-CO a C_ŕ,H₅-CH₂. IR (CHC1₃) : 3411, 1763, 1680; 1603, 1583, 1519, 1498 cm'¹.

Príklad 29e

6-Benzoyl-/V-[metyl (fenylmetyl)]-7-oxo-l, 6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid

Postup sa uskutočňuje podobným spôsobom ako v príklade 29d, ale vychádza z 50 mg (0,182 mmol) kyseliny získanej v príklade 29b a 45 μΐ N-metylbenzylamínu.

Týmto spôsobom sa izoluje 12 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₂₂H₂₃N₃O₃ (M = = 377,45 g). Zodpovedajúci výťažok robí 17 %.

MS (El) m/z: [M]+ = 377, 272, 105.

Príklad 29f

6-Benzoyl-2-(hydroxymetyl)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán -7-ón

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 100 mg (364 mmol) kyseliny trans-6-benzoyl-7-oxo-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylovej získanej v príklade 29b v 3 ml tetrahydrofuránu.

Reakčné prostredie sa ochladí na -10 °C a pridá sa 40 μΐ metylmorfolínu a následne 38 μΐ etylchlórformiátu.

Reakčné prostredie sa nechá 15 min. reagovať pri -10 °C, potom sa teplota nechá vzrásť na 0 °C a pridá sa 27 mg NaBH₄ a následne po kvapkách 1,5 ml metanolu.

Reakčné prostredie sa nechá 2 h reagovať za miešania pri 0 °C, načo sa nechá ohriať späť, na izbovú teplotu.

Pridajú sa 3 ml vody a reakčné prostredie sa nechá reagovať za miešania 15 min., načo sa pridá niekoľko kvapiek chloridu amónneho. Uskutoční sa extrakcia etylacetátom, po ktorej nasleduje sušenie nad bezvodným síranom horečnatým, filtrácia a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 85 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 98 : 2 zmesou dichlórmetánu a metanolu.

Týmto spôsobom sa izoluje 25 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₁₄H_I6N₂O₃ (M = = 260,3 g). Zodpovedajúci výťažok robí 26 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,61 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,30 (m, 1H) : CH-CH₂-CH₂-CH; 2,19, 3,23 (d) a 3,26 (dt) : N-CHs 3,60 (m) : N- CH-CH₂-OH; 3,70 (m) a 3,77 (dd): CH-CH^O; 4,56 (m) N-CH- CH₂-N.

MS (SIMS) m/z: [M + Na]⁺ = 283; [M + H]⁺ = 261, [M]⁺ = 260, 229, 105.

Príklad 30 (4-Nitrofenyl)metyl-traní-6-acetyl-7-oxo-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát g (2,63 mmol) produktu pripraveného v stupni C príkladu 29 sa rozpustí v 12 ml dichlórmetánu. Pridá sa 250 μΐ anhydridu kyseliny octovej, reakčné prostredie sa nechá reagovať 10 min. za miešania, načo sa nariedi dichlórmetánom a prepláchne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáza sa suší nad bezvodným síranom sodným, odparí do sucha za zníženého tlaku, čím sa získa 1,2 g 1- (1,1-dimetyletyl)- a 2-[(4-nitrofenyl)metyl]-írans-5-(acetylamino)-l,2-piperidíndikarboxylátu molekulového vzorca C₂oH₂₇N₃0₇ (M = 421, 453 g).

Tento produkt sa použije bez ďalšej purifikácie v stupňoch podobných stupňom E až G z príkladu 29, čím sa získa 14 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₁₆Hi₇N₃O₆(M = 347,330 g). Zodpovedajúci výťažok robí 17%.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,87 (m), 2,00 až 2,30 (m): N-CH-CHrCHj; 2,54 (s): N-CO-CH3; 2,95 (d) a 3,21 (m): 0C-N-CH₂; 4,26 (br d): O=C-N-CH; 4,55 (m): O=C-N-CH₇-CH; 5,34 [AB] :CO₂-CH₂-C₆H₄; 7,57 a 8,25 [AA'BB^CÄ-NOj.

MS (El) m/z: [M]⁺= 347, 304,211, 169, 125,43.

Príklad 31 (4-Nitrofenyl)metyl- a 2-propenyl-trans-7-oxo-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2,6-dikarboxylát

Pod dusíkovou atmosférou sa rozpustí 1,24 g (3,278 mmol) produktu pripraveného v stupni C príkladu 29a v 8 ml dichlórmetánu.

Roztok sa ochladí na 0 °C, potom sa pridá 0,45 ml TEA a následne po kvapkách 0,35 ml allylchlórformiátu.

Reakčné prostredie sa udržuje 15 min. pri 0 °C, načo sa nechá reagovať 1 h za miešania pri izbovej teplote.

Reakčné prostredie sa nariedi 20 ml dichlórmetánu, prepláchne vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou.

Reakčné prostredie sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 1,5 g 1 -(1,1 -dimetyletyl)a 2-[(4-nitrofenyl)metyl]-íraus-5-[[(2-propenyloxy)karbonyl]amino]-l,2-piperidíndikarboxylátu s molekulovým vzorcom C₂₂H₂₈N₃O₈, (M = 462, 986 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 99 %.

Tento produkt sa použije v stupňoch podobných stupňom E až G príkladu 29a a získa sa 30,6 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom Ci₈Hi₉N₃O₇ (M = 389, 368 g) vo forme bielej pevnej látky. Zodpovedajúci výťažok robí 40 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,91 (m), 2,00 až 2,29 (m): N-CH-CHz-CHj; 2,98 (d) a 3,25 (br d): O=C-N-CH₂; 9,27 (t) O=C-N-CH; 4,37 (br s): O=C-N-CH₂-CH; 4,77 (br d): COO-CHj-CH- 5,33 (s): COO-CH₂- C₆H₄; 5,29 až 5,46: CH₂=CH; 5,98 (m): CH₂=CH; 7,96 a 8,29 [AA'BB']: C₆H₄-NO₂.

IR(CHC1₃) : 1801, 1775, 1738, 1724, 1649, 1608, 1595, 1526 cm¹.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [2M + Na]⁺ = 801, [M + Na + CH₃CN]⁺ = 453, [M + Na]⁺ = 412.

Príklad 31a Fenylmetyl-ŕruus-6-benzoyl-7-oxo-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát

200 mg fcnylmetyl-Zra».v-5-(benzoylamino)-l-(chlórkarbonyl)-2-piperidínkarboxylátu s molekulovým vzorcom C_2lH₂iClN₂O₄ (M = 400, 87 g) pripraveného podobným spôsobom ako v stupňoch A až F príkladu 29a a 6 ml bezvodného tetrahydrofuránu sa zmieša pod inertnou atmosférou a ochladí na -78 °C.

Po kvapkách sa pridá 0,55 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne.

Reakčné prostredie sa nechá 10 min. reagovať za miešania pri -78 °C a potom sa pridá 25 μΐ kyseliny octovej .

Teplota sa nechá vzrásť na izbovú teplotu a potom sa reakčné prostredie naleje do 10 ml 10 % vodného roztoku kyseliny vínnej. Uskutoční sa extrakcia etylacetátom, po ktorej nasleduje prepláchnutie vodným roztokom fosfátového pufra pri pH = 7 a následne vodou a sušenie nad bezvodným síranom horečnatým.

Reakčné prostredie sa uvedie do sucha odparovaním rozpúšťadla za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 158 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 98 : 2 zmesou dichlórmetánu a acetónu.

Týmto spôsobom sa izoluje 70 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₂]H₂₀N₂O₄ (M = = 364,40 g). Zodpovedajúci výťažok robí 39 %.

NMR protónové spektrum

V CDC1₃ pri 400 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

2,15 (m) a 2,25 (m): NCH-CH₂-CH₂-CH-CO₂; 1,94 (m) a 2,36 (m): NCH-Clfy-CHz-CH-COz; 4,20 (d): N-CH-CO₂; 4,50 (q): NCH-CH₂-CH₂-CH-CO₂; 3,08 (d) a 3,40 (dt) : N-CH₂; 5,25 [AB] : CCfyCEL-CeHs; 7,38 (br s) : CH₂-C₆H₅; 7,43 (br t) a 7,55 (br t) a 7,69 (br d): C₆H₅-CO.

IRtCHClj): 1764, 1744, 1675, 1602, 1584, 1498 cm¹.

MS (SIMŠ) m/z: [M + Na]⁺ = 387, [M + H]⁺ = 365, 259, 257, 229, 105, 91.

Príklad 31b

Fenylmetyl-6-benzoyl-7-oxo-1,6-diazabicyklo[3,2,1 ]okt-2-én-2-karboxylát

Zmieša sa 46 mg (0,126 mmol) produktu získaného v príklade 31a a 0,5 ml bezvodného tetrahydrofuránu.

Reakčné prostredie sa ochladí na -70 °C a pridá sa 0,31 ml IM lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne.

Reakčné prostredie sa nechá 2 h reagovať pri -70 °C, potom sa nechá teplota zvýšiť na -15 °C a pri tejto teplote sa pridá 0,41 ml roztoku C₆H₅-SeCl pri koncentrácii 0,7 mol/1 v THF.

Reakčné prostredie sa nechá 15 min. reagovať za miešania pri -15 °C, načo sa počas 15 min. nechá ohriať späť na izbovú teplotu a naleje do zmesi vody a ľadu obsahujúcej niekoľko kvapiek nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Reakčné prostredie sa extrahuje etylacetátom, prepláchne vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 98 : 2 zmesou dichlórmetánu a acetónu a týmto spôsobom sa izoluje 15 mg fenylmetyl-6-benzoyl-7-oxo-2-(fenylselenyl)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylátu s molekulovým vzorcom C₂₇H₂₄N₂O₄Se (M = = 519,46 g). Zodpovedajúci výťažok robí 23 %.

Zmieša sa 15 mg (0,029 mmol) získanej zlúčeniny a 0,3 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C a pridá sa 15 mg kyseliny meta-chlórperbenzoovej v roztoku v 0,15 ml dichlórmetánu.

Reakčné prostredie sa nechá 15 min. reagovať za miešania pri 0 °C, načo sa nechá ohriať na izbovú teplotu.

Reakčné prostredie sa naleje do približne 20 ml vody, extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa prepláchne vodným roztokom fosfátového pufra pri pH = Ί. Nasleduje sušenie nad bezvodným síranom horečnatým, filtrácia a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 15 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 98 : 2 zmesou dichlórmetánu a acetónu.

Týmto spôsobom sa izoluje 5 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₂[H_lgN₂O₄ (M = = 362,39 g). Zodpovedajúci výťažok robí 48 %.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

2,66 (td) a 2,99 (tdd) : N-CH-CH₂; 3,03 (d) a 3,77 (ddd): N-CIfy; 4,76 (tt) : N-CH; 5,23 [AB] : CO₂-CH₂-C₆H₅; 7,02 (dt) : N-C=CH; 7,30 až 7,38 (m): CH₂-C₆H₅; 7,42 (tm), 7,54 (tm) a 7,62 (dm) : C₆H₅-CO.

Príklad 31c

Kyselina 6-benzoyl-7-oxo-l,6-diazabicyklo[3,2,l]okt- 2-én-2-karboxylová

Do miešaných 20 mg (0,055 mmol) produktu získaného v príklade 31b sa pridá 0,4 ml acetónu a 4 mg 10 % Pd/C katalyzátora.

Reakčné prostredie sa umiestni pod vodíkovú atmosféru a 3 h nechá reagovať za búrlivého miešania.

Katalyzátor sa odfiltruje a prepláchne acetónom a následne metanolom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 14 mg očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C₁₄H₁₂N₂O₄ (M = 272,4 g). Zodpovedajúci výťažok robí 93 %.

MS (EI) m/z: [M]⁺: 272, 105.

Príklad 32a

2-Propenyl-ú'««.s-7-oxo-6-(2-fenylmetoxy)-l, 6- diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát

Stupeň A:

2-Propenyl-cís-5-hydroxy-1 -[(trifluóracetyl)-2- piperidínkarboxylát g (0, 059 mol) l-(l,l-dimetyletyl)- a 2-(2-propenyl)-c7.s-5-hydroxy-l,2-piperidíndikarboxylátii (opísaného v Rec. Tráv. Chim. (1959), 78, str. 648 až 658) s molekulovým vzorcom C₁₄H₂₃NOs (M = 285, 3431 g) sa rozpustí v 17 ml etylacetátu.

Pri 0 °C sa pridá roztok 51 ml chlorovodíka v etylacetáte pri koncentrácii 150 g/1.

Reakčné prostredie sa nechá ohriať späť na izbovú teplotu a 1 h a 30 min. nechá reagovať za miešania.

Etylacetát sa odparí za zníženého tlaku, načo nasleduje zachytávanie v etyléteri, ktorý sa opäť odstráni za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 12 g bledožltej pevnej látky, ktorá sa zmieša s 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá 37,6 ml TEA.

Teplota sa udržuje na 0 °C a potom sa pozvoľna pridá 16,8 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej.

Teplota sa nechá vzrásť na 20 °C a reakčné prostredie sa nechá 20 min. reagovať za miešania.

Pridá sa 20 ml vody.

Získaný roztok sa 1 h mieša pri izbovej teplote a potom sa naleje do 300 ml vody. Roztok sa extrahuje etylacetátom, prepláchne vodou, suší nad bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 15,7 g surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 90 : 10 zmesou dichlórmetánu a etylacetátu.

Týmto spôsobom sa získa 12,3 g očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom CnH_l4F₃NO₄ (M = = 281,23 g) vo forme žltého oleja. Zodpovedajúci výťažok robí 73 %.

Stupeň B: 2-Propenyl-/rans-5-[(fenylmetoxy)amino]-l-(trifluóracetyl)-2-piperidínkarboxylát

Zmieša sa 10,9 g (38,7 mmol) zlúčeniny získanej v stupni A a 150 ml acetonitrilu.

Získaný bledožltý roztok sa ochladí na -30 °C a potom sa pridá 4,94 ml 2,6-lutidínu a 6,7 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Reakčné prostredie sa mieša 15 min. a potom, stále pri -30 °C, sa pridá 9,57 g O-benzylhydroxylamínu.

Po pridaní celého objemu sa teplota nechá vzrásť na 0 °C a reakčné prostredie sa pri tejto teplote nechá reagovať 1 h. Potom sa pridá 4,9 ml 2,6-lutidínu a všetko sa ponechá v kontakte 3 dni pri 0 °C.

Reakčná zmes sa potom naleje do 500 ml vody a extrahuje etylacetátom. Reakčné prostredie sa postupne prepláchne vodou, vodným roztokom fosfátového pufra pri pH = 7,0 a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a následne opäť vodou.

Sušenie sa uskutoční nad bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 23 g surového produktu, ktorý sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu, načo nasleduje prepláchnutie 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a potom sušenie nad bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa izoluje 16,1 g žltého oleja, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom.

Týmto spôsobom sa získa 12,1 g očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C|_gH₂iF₃N₂O₄ (M = ~ 386,37 g) v kryštalickej forme. Zodpovedajúci výťažok robí 72 %.

Stupeň C:

2-Propenyl-fra«.s'-5-[(fenylmetoxy)amino]-2- piperidínkarboxylát ml metanolu sa ochladí na -10 °C a potom sa pridá 4,15 g (37,8 mmol) NaBH₄.

Za miešania sa do tejto zmesi počas 30 min., pri ktorom sa teplota udržuje na -10 °C, pozvoľna pridá roztok 10,6 g (27,4 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni v 80 ml metanolu.

Teplota sa nechá vzrásť na 0 °C a na tejto teplote sa udržuje 3 h.

Reakčná zmes sa naleje do 450 ml ľadu a vody a 150 ml etylacetátu, načo nasleduje dekantácia a prepláchnutie vodou a potom sa organická fáza suší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 8,2 g žltého oleja, ktorý sa rozpustí v 80 ml tetrahydrofuránu, a pridá sa roztok 2,43 g kyseliny oxalovej v 25 ml THF. Oxalát, ktorý kryštalizuje, sa odfiltruje a prepláchne malým množstvom THF, potom sa suší za zníženého tlaku a rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Uskutoční sa extrakcia etylacetátom, organická fáza sa prepláchne vodou, vysuší nad bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 4,39 g očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C|₆H₂₂N₂O₃ (M = = 290,36 g) vo forme oleja, ktorý kryštalizuje, len čo teplota klesne pod 20 °C. Zodpovedajúci výťažok robí 55 %.

Stupeň D:

2-Propenyl-traw5-7-oxo-6-(2-fenylmetoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylát

3,2 g (11 mmol) Olej získaný v predchádzajúcom stupni sa rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 500 ml acetonitrilu.

Získaný roztok sa ochladí na 0 °C pomocou ľadového kúpeľa a pridá sa 3,37 ml TEA, potom 0,796 ml difosgénu a 1,48 g DMAP.

Teplota sa nechá vzrásť na 20 °C a prostredie sa nechá reagovať 2 h za miešania.

Reakčná zmes sa potom naleje do 200 ml 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pridá sa 400 ml vody, načo nasleduje extrakcia dichlórmetánom, prepláchnutie vodou a sušenie nad bezvodným síranom sodným.

Rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 3,1 g očakávanej zlúčeniny s molekulovým vzorcom C17H20N2O4 (M = 316,36 g) vo forme kryštálov. Zodpovedajúci výťažok robí 89 %.

NMR protónové spektrum

1,66 (m) a 2,00 až 2,16 (m): O=C-CH-CH₂-CH₂; 2,94 (d) a 3,07 (dt): N-CH₂; 3,31 (m): N-CH₂-CH; 4,14 (dd): O=C-CH; 4,68 (dt) : CH2-CH=CH₂; 4,90 a 5,06 [AB] : CH2-C₆H₅; 5,26 (dq) a 5,34 (dq) : CH₂-CH=CH2; 5,92 (m): CH₂-CH=CH₂; 7,37 až 7,42 (m) : C₆H₅.

IR (CHCI3): 1748, 1646, 1496 cm'.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z; [2M + Na]⁺ = 655, [M + Na + CH₃CN]⁺ = 380, [M + Na]⁺ = 339, [M + H]⁺ = 317,289,91.

Príklad 32b

Kyselina trans-Ί-oxo-6-(fenylmetoxy)-1,6-diazabicyklo[3,2,1 ]oktán-2-karboxylová a j ej cyklohexylamínová soľ

2,21 g (6,98 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 32a sa rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 44 ml dichlórmetánu.

Pridá sa 0,5M roztok etylhexanoátu sodného v etylacetáte.

Potom sa naraz pridá 242 mg tetrakistrifenylfosfinpaládia a reakčné prostredie sa udržuje 1 h za miešania, načo nasleduje nariedenie 22 ml etylacetátu a naliatie do 75 ml nasýteného roztoku NaH₂PO₄.

Uskutoční sa extrakcia etylacetátom a organická fáza sa suší nad bezvodným síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 3,5 g žltého zvyšku, ktorý sa rozpustí v zmesi 11 ml etylacetátu a 0,8 ml cyklohexylamínu.

Kryštalická cyklohexylamínová soľ sa separuje filtráciou a prepláchne etyléterom, načo sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa napospol získa 2,51 g kryštalickej soli, ktorá sa rozpustí v 25 ml nasýteného vodného roztoku NaH₂PO₄. Po extrakcii etylacetátom sa organické fázy zlúčia a vysušia nad bezvodným síranom sodným a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa izoluje 1,82 g očakávanej zlúčeniny molekulového vzorca C₁₄H₁₆N₂O₄ (M = 276,29 g) v kryštalickej forme. Zodpovedajúci výťažok robí 94 %.

NMR protónové spektrum

V CDCI3 pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,68 (m) a 2,20 až 2,22 (m): CH-CH₂-CH₂-CH; 2,89 (d) a 3,11 (ddd): N-CFf,; 3,34 (dd) N-CH₂-CH; 4,13 (br d): N- CH-C=O; 4,90 a 5,05 [AB] : CH₂-0; 7,32 až 7,43: C₆H₅.

MS (S IMS) m/z: [M + Na]⁺ = 299, [M + H]⁺ = 277, 91.

Príklad 33a

Pyridíniová soľ íra/í.s-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu

Stupeň A: rraMó’-7-Oxo-6-(fenylmetoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid

1,1 g (4 mmol) zlúčeniny získané v príklade 32b sa rozpustia v 30 ml dichlórmetánu.

Do tohto roztoku sa pridá 0,67 ml TEA.

Roztok sa ochladí na 5 °C a pomerne rýchlo sa pridá 0,57 ml izobutylchlórformiátu.

V miešaní sa pokračuje 20 min. pri 5 °C, načo sa pozvoľna za búrlivého miešania pridajú 3 ml koncentrovaného amoniaku.

V miešaní sa pokračuje 1 h pri izbovej teplote, reakčné prostredie sa nariedi 30 ml vody, načo nasleduje extrakcia dichlórmetánom, prepláchnutie vodou, sušenie nad bezvodným síranom sodným a zahustenie za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 1,1 g očakávaného produktu molekulového vzorca C₁₄H_I7N3O₃ (M = 275,31 g). Výťažok je kvantitatívny.

Stupeň B:

trans-6-Hydroxy-7-oxo-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid

Zmieša sa 1,1 g zlúčeniny získanej v stupni A, 30 ml metanolu a 300 mg 10 % Pd/C.

Reakčné prostredie sa umiestni pod vodíkovú atmosfém a potom sa zmes búrlivo mieša 45 min.

Katalyzátor sa potom odfiltruje, prepláchne metanolom a následne zmesou dichlórmetánu a metanolu. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 800 mg očakávaného produktu molekulového vzorca C7H11N3O3 (M = 185,15 g) vo forme bezfarebnej peny.

Stupeň C:

Pyridíniová soľ tran.s-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu

Pod dusíkovou atmosférou sa zmieša 800 mg získanej zlúčeniny a 20 ml bezvodného pyridínu.

Potom sa pridá 1,91 g SO₃-pyridínového komplexu.

Zmes sa mieša 20 h pri izbovej teplote.

Reakčné prostredie sa potom odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa očakávaný produkt molekulového vzorca C_I2H₁₆N₄O₆S · C₅H₅N (M = 344,35 g) vo forme žltého produktu.

Príklad 33b

Tetrabutylamóniová soľ íraws-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu

Produkt získaný v predchádzajúcim kroku sa zavedie do 40 ml koncentrovaného vodného roztoku NaH₂PO₄, takže sa získa pH hodnota 4.

Uskutoční sa extrakcia etylacetátom a do vodnej fázy sa potom pridá 1,01 g hydrogénsíranu tetrabutylamónneho.

Miešanie sa uskutoční 10 min. pri izbovej teplote, načo nasleduje extrakcia 4x 300 ml etylacetátu, sušenie organickej fázy nad bezvodným síranom sodným a zahustenie za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 1,530 g bezfarebnej peny, ktorá sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 50 : 48 : 2 zmesou acetónu, dichlórmetánu a TEA.

Týmto spôsobom sa získa 1,02 g očakávaného produktu s molekulovým vzorcom C₂₃H₄₆N₄O₆S (M = = 506,71 g) vo forme bezfarebnej peny. Celkový zodpovedajúci výťažok robí 50 %.

Príklad 33c

Sodná soľ írawx-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu

Produkt získaný v príklade 33b sa rozpustí v 7 ml 1 : 1 zmesi acetónu a vody a následne zavedie do kolóny 180 g DOWEX 50WX8 živica v Na⁺ forme a eluuje vodou. Po odparení vody za zníženého tlaku produkt kryštalizuje.

Týmto spôsobom sa získa 542 mg očakávanej zlúčeniny všeobecného vzorca C₇H|₀N₃NaO₆S (M = 287, 23 g). Zodpovedajúci výťažok robí 94 %.

NMR protónové spektrum

V DMSO pri 300 MHz, chemické posuny píkov v ppm a multiplicita:

1,55 až 2,10 (3H) : CH-CHj-CHz-CH; 2,91 (d) a 3,02 (br d): N-CH₂; 3,38 (br s): N-CH₂-CH; 3,68 (d): N-CHC=O; 7,23 a 7,44: NH₂.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]' = 264.

Príklady 39 až 47

Nasledujúce karboxamidy sa pripravia postupom, ktorý je podobný postupu použitému v príklade 33, pričom sa vychádza zo 110 mg kyseliny získanej v príklade 32b.

Jediným rozdielom je to, že sa reakčné činidlo použité v stupni 1, t. j. roztok amoniaku, nahradí roztokom zodpovedajúceho amínu.

Mení sa teda iba R_t skupina definícia všeobecného vzorca (I).

Príklad 34

Vychádza sa zo 49 μΐ benzylamínu a získa sa 64 mg sodnej soli tra/«-7-oxo-N-(fenylmetyl)-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyklo [3,2,1] oktán-2-karboxamidu, t. j. celkový výťažok 38 %.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [M + Na]⁺ = 400, [M + H]⁺ = 378.

Príklad 35

Vychádza sa zo 43 μΐ 2-pyridínmetánamínu a získa sa 37 mg sodnej soli Ta«.v-7-oxo-N-(2-pyndinylmetyl)-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. celkový výťažok 14 %.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [M + H]⁺ = 379.

Príklad 36

Vychádza sa z 51,3 mg 3-pyridínetánamínu a získa sa 42 mg sodnej soli ŕrans-7-oxo-N-[2-(3-pyridinyl)etyl]-6- (sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. celkový výťažok 20 %.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [M + H]⁺ = 393.

Príklad 37

Vychádza sa z 51,3 mg 4-pyridínetánamínu a získa sa 40 mg sodnej soli írans^,-7-oxo-N-[2-{4-pyridinyl)etyl]-6- (sulfooxy)-l,6-diazabicyklo{3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. výťažok 20 %.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [M + Na]⁺ = 415, [M + H]⁺ = 393.

Príklad 38

Vychádza sa z 50,2 mg 2-pyridínetánamínu a získa sa 45 mg sodnej soli Zraw.s-7-oxo-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-6- (sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. výťažok 23 %.

MS (pozitívny elektrosprej) m/z: [M + H]⁺ = 393.

Príklad 39

Vychádza sa z 58,3 mg 3-aminobenzamidu a získa sa 43 mg sodnej soli /rans-jV-[3-(aminokarbonyl)fenyl]-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. výťažok 22 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]’ = 383.

Príklad 40

Vychádza sa z 58,3 mg 4-dimetylaminobenzenamínu a získa sa 65,3 mg sodnej soli ír««.s-N-[4-(dimetyl amino)fenyl]-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. výťažok 40 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]⁺ = 383.

Príklad 41

Vychádza sa z 58,3 mg 3-dimetylaminobenzénamínu a získa sa 91 mg sodnej soli ŕra«.y-/V-[3-(dimetylamino)fenyl]-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. výťažok 54 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]^- = 383.

Príklad 42

Vychádza sa zo 43 μΐ 4-pyridínmetánamínu a získa sa 24,6 mg sodnej soli /ra«5-7-oxo-N-[(4-pyridinyl)metyl]-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. výťažok 15 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]⁺ = 355.

Príklad 43

Vychádza sa zo 44 μΐ 3-pyridínmetánamínu a získa sa 44,7 mg sodnej soli /ra/«-7-oxo-N-(3-pyridinylmetyl)-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. výťažok 26 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]’ = 355.

Príklad 44

Vychádza sa z 84 mg (±)-cc-aminobenzénpropánamidu a získa sa 55 mg sodnej soli traws-N-(l-amino-1-oxo-3-fenyl-2-propyl)-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabícyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. výťažok 27 %. MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]’ = 411, 321.

Príklad 45

Vychádza sa zo 46 mg 2-aminoacetamidu, hydrochloridu a 61 μΐ TEA a získa sa 25 mg sodnej soli trans-N-(2-amino-2-oxoetyl)-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, t. j. výťažok 13 %. MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]⁺ = 321, 249.

Príklad 46

Vychádza sa zo 64 mg (3-aminofenyl)močoviny a získa sa 43 mg sodnej soli /rans-N-[3-[(aminokarbonyl)amino]fenyl]-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2- karboxamidu, t. j. výťažok 24 %. MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]~ = 398, 153, 111.

Príklad 47

Vychádza sa zo 63 mg (±)-cc-aminobenzénacetamidu a získa sa 64 mg sodnej soli trans-7V-(2-amino-2-oxo-l-fenyletyl)-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]-oktán-2-karboxamidu, t. j. výťažok 38 %. MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]’ = 397.

Príklady 48 až 51

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia zo 110 mg zlúčeniny získanej v stupni E príkladu 32, ktorá sa v každom prípade esterifikuje vhodným alkoholom, v snahe pripraviť finálny produkt.

Potom sa uskutočňuje podobný postup, aký bol opísaný v stupňoch B až E príkladu 33.

Príklad 48

Vychádza sa z 31,5 mg 2-hydroxyacetamidu a získa sa 54 mg sodnej soli 2-amino-2-oxoetyl-íraz«-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylátu, t. j. výťažok 32 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]' = 322.

Príklad 49

Vychádza sa z 51,7 mg 4-pyridínetanolu a získa sa 20 mg sodnej soli 2-(4-pyridinyl)etyl-írazM-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylátu, t. j. výťažok 8,5 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]' = 370.

Príklad 50

Vychádza sa zo 47,3 mg 2-pyridínetanolu a získa sa 47 mg sodnej soli 2-(2-pyridinyl)etyl-trans-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylátu, t. j. výťažok 23,4 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]' = 370.

Príklad 51

Vychádza sa z 57,7 mg 3-pyridínetanolu a získa sa 50 mg sodnej soli 2-(3-pyridinyl)etyl-tranó-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylátu, t. j. výťažok 26 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]' = 370.

Farmakologická štúdia produktov podľa vynálezu

In vitro aktivita, spôsob riedenia v kvapalnom prostredí

Pripraví sa rad skúmaviek, do ktorých sa rozdelí rovnaké množstvo sterilného výživného prostredia. Do jednotlivých skúmaviek sa umiestni zvyšujúce sa množstvo produktu, ktorý má byť podrobený štúdii, a následne sa každá skúmavka naočkuje bakteriálnym kmeňom. Po 24 h inkubácie v inkubátore pri 37 °C sa pomocou transiluminácie, ktorá umožňuje hodnotiť minimálne inhibičné koncentrácie (M.I.C.), hodnotí inhibícia rastu, vyjadrené v pg/ml.

Pre testy sa použijú nasledujúce produkty podľa vynálezu:

Test A: Sodná soľ traws-7V-(2-amino-2-oxoetyl)-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, ktorej príprava je opísaná v príklade 45.

Test B: Sodná soľ traní-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, ktorej príprava je opísaná v príklade 33c.

Test C: Sodná soľ íranx-7-oxo-N-(3-pyridinylmetyl)-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, ktorej príprava je opísaná v príklade 43.

Test D: Sodná soľ tranx-7-oxo-N-[(4-pyridinyl)metyl]-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, ktorej príprava je opísaná v príklade 42.

Test E: Sodná soľ írans-7-oxo-N-(fenylmetyl)-6-(sulfboxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamidu, ktorej príprava je opísaná v príklade 34.

Test F: Sodná soľ fenylmetyl-íra?K-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxylátu, ktorej príprava je opísaná v príklade 28b.

Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

	M. I.C. merané v pg/ml
TEST č.
Kmene	Kód	A	B	C	D	E	F
S. aureus SG511	011 HT3	>160	>160	>80	>80	5	160
S. aureus Exp.5414 6	011UC4	>160	>160	>80	>80	5	160
S. Pyogenes A561	02A1UC1	160	>160	>80	>80	1,2	*
E. coli	250HT11	160	80	20	20	>80	*
E. coli DC2 (priepustný)	250HT6	80	40	20	20	>80	*
E. coli (nadmerne priepustný)	250IP5	20	10	5	2,5	20	*

* Neurčené

Zlúčeniny podľa vynálezu teda majú antibakteriálnu účinnosť.

Príklad farmaceutickej kompozície

Pripraví sa farmaceutická kompozícia určená pre injekciu, ktorá obsahuje:

Zlúčenina z príkladu 33c - 500 mg a sterilný vodný excipient, v množstve potrebnom na doplnenie do cm³.

Príklad 52

Sodná soľ 3-metoxy-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]-okt-3-én-7-ónu

Stupeň A:

g (50 mmol) l,l-dimetyletyl-3,5-dioxo-l-piperidínkarboxylátu sa rozpustí v 10 ml metanolu a potom sa pridá 6 g (54 mmol) O-allylhydroxylamínamínu, hydrochloridu.

Reakčné prostredie sa nechá 3 h miešať a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Zvyšok sa zachytáva vo vode, načo nasleduje extrakcia dichlórmetánom. Organická fáza sa prepláchne vodou a potom vysuší nad bezvodným síranom sodným.

Po filtrácii a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 10,6 g l,l-dimetyletyl-5-metoxy-3-[(2-propenyloxy)imino]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridínkarboxylátu s molekulovým vzorcom C14H22N2O4 (M = = 282,342 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 75 %.

Stupeň B:

10,6 g (37,6 mmol) produktu získaného v stupni A a 212 ml metanolu sa umiestni do banky.

Roztok sa ochladí na -5 °C a pridá sa 37,8 g kyanoborohydridu sodného a potom 58,2 ml éterátu fluoridu boritého.

Reakčné prostredie sa následne nariedi dichlórmetánom, vleje do zmesi vody a 2N roztoku sódy, extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa prepláchne vodou, následne sa suší nad bezvodným síranom sodným, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Získaný produkt sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 10 : 90 zmesou AcOEt a dichlórmetánu.

Týmto spôsobom sa získa 5,5 g l,l-dimetyletyl-5-metoxy-3-[(2-propenyloxy)amino]-3,6-dihydro-l(2H) -pyridínkarboxylátu molekulového vzorca (M = 284,36 g). Zodpovedajúci výťažok robí 51 %.

Stupeň C:

Do banky sa zavedie 5,5 g (19,3 mmol) produktu získaného v stupni B, 27,5 ml dichlórmetánu a 4,2 ml anizolu.

Potom sa pridá 27,5 ml kyseliny trifluóroctovej.

TFA a dichlórmetán sa odstráni za zníženého tlaku.

Zvyšok sa zachytáva vo vode a následne trikrát extrahuje AcOEt. Vodná fáza sa alkalizuje pridaním hydroxidu amónneho a potom opäť extrahuje AcOEt.

Organické fázy sa prepláchnu vodou, potom vysušia nad bezvodným síranom sodným, prefiltrujú a potom odparovaním zbavia rozpúšťadla za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 2,45 g 5-metoxy-A^ľ-(2-propenyloxy)-l,2,3,6-tetrahydro-3-pyridínamínu molekulového vzorca C₉H₁₆N₂O₂ (M = 184, 24 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 69 %.

Stupeň D:

Pod inertnou atmosférou sa rozpustí 2,45 g (0,0133 mmol) produktu získaného v stupni C v 826 ml acetonitrilu a roztok sa ochladí na 0 °C. Pridá sa 0,778 ml difosgénu.

Teplota sa nechá opäť vzrásť na izbovú teplotu a potom sa pridá 5,56 ml TEA.

Miešanie sa uskutoční cez noc pri izbovej teplote a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Zvyšok sa zachytáva vo vode, načo nasleduje extrakcia AcOEt, organická fáza sa prepláchne vodou a potom vysuší nad bezvodným síranom sodným, načo nasleduje filtrácia a potom odparenie rozpúšťadla za zníženého tlaku.

Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 1 : 9 zmesou AcOEt a dichlórmetánu.

Týmto spôsobom sa získa 1,13 g 3-metoxy-6-(2-propenyloxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]okt-3-én-7-ónu s molekulovým vzorcom C₁₀H₁₄N₂O₃ (M = 210,23 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 40,3 %.

Stupeň E:

105 mg (0,5 mmol) produktu získaného v stupni D sa rozpustí v banke umiestnenej pod inertnou atmosférou v 1,1 ml dichlórmetánu a pridá sa 57 μΐ kyseliny octovej a potom 317 mg Pd[P(C₆H₅)₃]4.

Po 1 h trvajúcej reakcii sa pridá 1,1 ml pyridínu a následne 238 mg SO₃-pyridínového komplexu.

Miešanie sa uskutočňuje cez noc, načo sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

Zvyšok sa zachytáva vo vode, nasleduje extrakcia dichlórmetánom a prepláchnutie vodou. Organická fáza sa suší nad bezvodným síranom sodným, nasleduje filtrácia a odparenie rozpúšťadla za zníženého tlaku.

Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 50 : 50 zmesou trichlórmetánu a acetonitrilu.

Týmto spôsobom sa získa 148 mg 1-propenyltrifenylfosfóniovej soli 3-metoxy-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]okt-3-én-7-ónu molekulového vzorca C2₈H₂₉N₂O₆PS. Zodpovedajúci výťažok robí 53 %.

Stupeň F:

148 mg produktu získaného v stupni E sa rozpustí vo vode obsahujúcej 10 % THF.

Získaný roztok sa vedie cez kolónu DOWEX 50WX8 živice v Na⁺ forme, kedy sa ako elučná sústava použije voda obsahujúca 10 % THF.

Zachytávaný produkt sa lyofilizuje, čím sa získa 51 mg očakávanej sodnej soli s molekulovým vzorcom C₇H₉N₂O₆SNa (M = 272,21 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 70 %.

NMR protónové spektrum

3,04 (d) a 3,25 (dd) : C=CH-CH-CH₂-N; 3,41 (d) a 3,71 (dd) : N-CH₂-C=CH; 3,47 (s): CH₃-O; 4,20 (dd) : C=CH-Cg-CH₂- N; 5,19 (br d): C=CH-CH-CH₂-N.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]' = 249, [M - CH₃] = 235.

Príklad 53

Sodná soľ 3-metoxy-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]okt-3-én-7-ónu

Stupeň A:

1,03 g (5,2 mmol) l,l-dimetyletyl-3,6-dihydro-3-oxo-l(2//)-pyridínkarboxylátu molekulového vzorca Ci₀H₁₅NO₃ sa rozpustí v 15 ml etanolu. Pridá sa 572 mg (5,2 mmol) O-allylhydroxylamínamínu a potom 1,3 ml pyridínu.

Reakčná zmes sa nechá stáť za miešania 15 min., potom sa pridá 100 ml dichlórmetánu, nasleduje prepláchnutie 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a potom sa organická fáza suší nad bezvodným síranom horečnatým.

Uskutoční sa filtrácia a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 1,36 g l,l-dimetyletyl-3,6-dihydro-3-[(2-propenyloxy)imino]-l(2//)-pyridínkarboxylátu s molekulovým vzorcom Ci₃H₂₀N₂O₃ (M = 252,32 g). Zodpovedajúci výťažok je kvantitatívny.

Stupeň B:

Zopakuje sa postup naznačený v stupni A príkladu 52, pričom sa vychádza z 1,38 g produktu získaného v stupni A, 15,1 g kyanoborohydridu sodného a 8,3 ml éterátu fluoridu boritého.

Týmto spôsobom sa po purifikácii získa 0,99 g zmesi, ktorej dve tretiny tvoria l,l-dimetyletyl-3-[(2-propenyloxy)amino]-l-piperidínkarboxylát a jednu tretinu tvorí l,l-dimetyletyl-3,6-dihydro-3-[(2-propenyloxy)amino]-l(2/7)-pyridínkarboxylát s molekulovým vzorcom C_I3H₂₂N₂O₃ (M = 254,33 g). Zodpovedajúci výťažok robí 71 %.

Stupeň C:

1,07 g (4,26 mmol) Zmes získaná v stupni B sa rozpustí v 2 ml AcOEt. Reakčné prostredie sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá 5,8 ml 7,3M roztoku chlorovodíka v AcOEt. Reakčné prostredie sa nechá reagovať 2 h a 30 min. pri 0 °C.

Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, potom sa zvyšok zachytáva v éteri, zrazenina sa odfiltruje a suší za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 560 mg N-(2-propenyloxy)-l,2,3,6-tetrahydro-3-pyridínamínu, dihydrochloridu s molekulovým vzorcom C₈H₁₆C_]2N₂O (M = 227, 14 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 57 %.

Stupeň D:

560 mg (2,46 mmol) produktu získaného v stupni C sa rozpustí v 6 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 2,5 ml 2N roztoku sódy.

Reakčné prostredie sa dekantuje a vodná fáza sa extrahuje AcOEt.

Organické fázy sa zlúčia, potom sušia nad bezvodným síranom horečnatým, načo nasleduje filtrácia a odparenie rozpúšťadla za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 278 mg N-(2-propenyloxy)-l,2,3,6-tetrahydro-3-pyridínamínu s molekulovým vzorcom CgHi^O (M = 154, 21 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 73 %.

Stupeň E:

Pod argónovou atmosférou sa rozpustí 270 mg (1,75 mmol) produktu získaného v stupni D v 45 ml acetonitrilu a potom sa pridá 760 μΐ TEA a 105 μΐ difosgénu.

Reakčné prostredie sa nechá reagovať 15 min. pri 0 °C, potom sa nechá ohriať späť na izbovú teplotu a reagovať ďalšie 2 h.

Pridá sa 213 mg DMAP a potom sa reakčné prostredie nechá reagovať cez noc.

Pridá sa AcOEt a nasleduje prepláchnutie 10 % vodným roztokom kyseliny vínnej a vodou.

Organická fáza sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a nasleduje filtrácia a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Získaný surový produkt sa purifikuje na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 95 : 5 zmesou dichlórmetánu a acetónu obsahujúcou 0,1 % TEA.

Týmto spôsobom sa získa 36 mg 6-(2-propenyloxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]okt-3-én-7-ónu s molekulovým vzorcom C₉H₁₂N2O2 (M = 180, 21 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 11 %.

Stupeň F:

Uskutoční sa podobný postup ako v kroku E príkladu 52, pričom sa vychádza z 51 mg (0,27 mmol) produktu získaného v stupni E, 33 μΐ kyseliny octovej, 165 mg Pd [P(C₆H₅)₃]₄ a 132 mg SO₃-pyridínového komplexu.

Týmto spôsobom sa získa 29, 6 mg 1-propenyltrifenylfosfóniovej soli 6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo [3,2,1 ]okt-3 -én-7-ónu.

Táto soľ sa vedie cez kolónu DOWEX 50WX8 živice v Na⁺ forme a eluuje vodou obsahujúcou 10 % THF.

Zachytávaný produkt sa lyofilizuje, čím sa získa 13 mg očakávanej sodnej soli s molekulovým vzorcom C₆H₇N₂O₅SNa (M = 242,19 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 20 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M]' = 219.

Príklad 54

Sodná soľ 6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-oónu

Stupeň A:

Zopakuje sa postup zo stupňa A príkladu 53, pričom sa vychádza z 12 g (0,061 mol) l,l-dimetyletyl-3,6-dihydro-3-oxo-l(2/7)-pyridínkarboxylátu s molekulovým vzorcom Ci₀Hi₅NO₃, 9,7 g O-benzylhydroxylamínu, hydrochloridu a 15 ml pyridínu.

Týmto spôsobom sa získa 19,4 g l,l-dimetyletyl-3,6-dihydro-3-[(fenylmetoxy)imino]-l(2ŕ/)-pyridínkarboxylátu s molekulovým vzorcom C₁₇H₂₂N₂O₃ (M = 302,38 g). Zodpovedajúci výťažok je kvantitatívny.

Stupeň B:

Zopakuje sa postup naznačený v stupni B príkladu 53, pričom sa vychádza zo 14,9 g (0,0496 mol) produktu získaného v stupni A, 12 g kyanoborohydridu sodného a 30 ml éterátu fluoridu boritého.

Po purifikácii sa týmto spôsobom získa 8,2 g zmesi tvorenej z dvoch tretín l,l-dimetyletyl-3,6-dihydro-3-[(fcnylmetoxy)amino]-l/7/7)-pyridínkarboxylátom a z jednej tretiny l,l-dimetyletyl-3-[(fenylmetoxy)amino]-l-piperidínkarboxylátom s molekulovým vzorcom Ci₇H₂₂N2O₃ (M = 304,39 g). Zodpovedajúci výťažok robí 55 %.

Stupeň C:

Zopakuje sa postup naznačený v stupni C príkladu 53, pričom sa vychádza z 9,3 g (0,0306 mol) zmesi získanej v stupni Ba 106 ml 7 mol/1 roztoku chlorovodíka v AcOEt.

Týmto spôsobom sa získa 8, 39 g zmesi tvorenej z dvoch tretín N-(fenylmetoxy)-l,2,3,6-tetrahydro-3-pyridínamínom, dihydrochloridom a z jednej tretiny 7V-(fenylmetoxy)-3-piperidínamínom, dihydrochloridom s molekulovým vzorcomC₁2H_l8C12N₂O(M=277,20 g). Zodpovedajúci výťažok robí 98 %.

Stupeň D:

Zopakuje sa postup naznačený v stupni D príkladu 53, pričom sa vychádza z 8,30 g (0,0299 mol) zmesi získanej v stupni C a 30 ml 2N roztoku sódy.

Týmto spôsobom sa získa 5, 95 g zmesi tvorenej z dvoch tretín A'-(fenylmetoxy)-l,2,3,6-tetrahydro-3-pyridínamínom a z jednej tretiny N-(fenylmetoxy)-3-piperidínamínom s molekulovým vzorcom C12H16N2O (M = 204,27 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 98 %.

Stupeň E:

Zopakuje sa postup naznačený v stupni E príkladu 53, pričom sa vychádza z 5,02 g (0,0246 mol) zmesi získanej v stupni D, 2,43 ml difosgénu, 7,4 ml TEA a 3 g DMAP.

Do banky vybvenej magnetickým miešadlom sa pri 0 °C a pod argónovou atmosférou zavedie 5,020 g (0,0246 mol) produktu získaného v stupni D a 1,2 ml 1,2-dichlóretánu. Pridá sa 2,43 g difosgénu.

Týmto spôsobom sa po purifikácii zachytáva 2,4 g 6-(fenylmetoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]okt-3-én-7-ónu s molekulovým vzorcom C|₃H|₄N₂O₂ (M = 230,27 g). Zodpovedajúci výťažok robí 42 %.

Taktiež sa zachytáva 512 mg 6-(fenylmetoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ónu s molekulovým vzorcom C₁₃H₁₆N₂O₂ (M = 232, 27 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 9 %.

Stupeň F:

0,128 g (0,551 mmol) 6-(fenyImetoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ónu získaného v stupni E sa rozpustí v 1 ml metanolu.

Pridá sa 0, 035 g Pd/C katalyzátora a reakčné prostredie sa umiestni za normálneho tlaku pod vodíkovú atmosféru.

Na konci reakcie sa reakčné prostredie prefiltruje, prepláchne metanolom a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 76 mg 6-hydroxy-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-7-ónu s molekulovým vzorcom C₆H|₀N₂O₂ (M = 142,16 g). Zodpovedajúci výťažok je kvantitatívny.

Stupeň G:

Do banky umiestnenej pod inertnou atmosférou sa zavedie 75 mg (0,528 mmol) produktu získaného v stupni F v 2 ml pyridínu.

Pridá sa 235 mg SO₃-pyridínového komplexu a zmes sa nechá reagovať 2 h.

Potom sa pridá niekoľko kvapiek vody a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.

Týmto spôsobom sa získa 361 mg surového produktu, ktorý sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej sústavy tvorenej 6 : 4 zmesou dichlórmetánu a etanolu obsahujúcou 0,1 % hmotn. TEA.

Týmto spôsobom sa zachytáva 32 mg purifikovanej trietylamóniovej soli 6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,I]oktán-7-ónu s molekulovým vzorcom C11H15N3O5S (M = 301,32 g). Zodpovedajúci výťažok robí 17 %.

Stupeň H:

mg produktu získaného v stupni G sa rozpustí v 0,5 ml vody obsahujúcej 10 % THF.

Získaný roztok sa vedie cez kolónu DOWEX 5OWX8 živice vo forme Na⁺ a eluuje vodou obsahujúcou 10 % THF.

Získaný produkt sa lyofilizuje, čím sa získa 20 mg očakávanej sodnej soli s molekulovým vzorcom C₉H₉N₂O₅SNa (M = 221 g).

Zodpovedajúci výťažok robí 77 %.

MS (záporný elektrosprej) m/z: [M-H]' =221.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (17)

1. Heterocyklická zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jedna z ich solí s bázou alebo kyselinou, kde

R, reprezentuje atóm vodíka, COOH, CN, COOR, CONR₆R₇, C(CH₂)n'R₅ alebo radikál všeobecného vzorca cC

TWTCy

R sa zvolí z množiny tvorenej alkylovým radikálom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaným pyridylovým alebo karbamoylovým radikálom, -CH₂-alkenylovým radikálom obsahujúcim nanajvýš 3 až 9 atómov uhlíka, arylovým radikálom obsahujúcim 6 až 10 atómov uhlíka alebo arylalkylovým radikálom obsahujúcim 7 až 11 atómov uhlíka, pričom kruh arylového alebo arylalkylového radikálu je prípadne substituovaný OH, NH₂, NO₂, alkylovým radikálom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyradikálom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka alebo jedným, alebo viacej atómami halogénu,

R₆ a R- sú identické alebo rozdielne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, alkylového radikálu obsahujúceho 1 až 6 atómov uhlíka, arylového radikálu obsahujúceho 6 až 10 atómov uhlíka a arylalkylového radikálu obsahujúceho 7 až 11 atómov uhlíka, prípadne substituovaných karbamoylovým radikálom, ureidoradikálom alebo dimetylaminoradikálom a alkylovým radikálom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka substituovaným pyridylovým radikálom, n' sa rovná 1 alebo 2 a R₅ sa zvolia z množiny tvorenej COOH, CN, OH, NH₂, CO-NR_f,R₇, COOR, OR, OCOH, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH₂, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO₂R, NH-COOR, NH-CO-NHR alebo NHCONH₂, R, R₆ a R₇ sú definované skôr;

R₂ reprezentuje atóm vodíka alebo (CH₂)_{n l}R₅ skupinu, n'i sa rovná 0, 1 alebo 2 a R₅ je definované skôr;

R₃ reprezentuje atóm vodíka alebo alkylový radikál obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka;

A reprezentuje väzbu medzi dvomi uhlíkovými nosičmi Ri a R₂ alebo

OH}—R, il skupinu, kde R4 reprezentuje atóm vodíka alebo (CH₂)_{n t}R₅ skupinu, n', a R₅ sú definované, bodkovaná čiara reprezentuje prípadnú väzbu s jedným alebo druhým uhlíkovým nosičom substituentov R] a R₂;

n sa rovná 1 alebo 2;

X reprezentuje dvojväzbovú -C(O)-B- skupinu naviazanú na atóm dusíka cez atóm uhlíka,

B reprezentuje dvojväzbovú -O-(CH₂)_nn- skupinu naviazanú na karbonylovú skupinu cez atóm kyslíka, -NR₈-(CH₂) _n- alebo -NR₈-O- skupinu naviazanú na karbonylovú skupinu cez atóm dusíka, n sa rovná 0 alebo 1 a R₈ sa zvolí z množiny tvorenej atómom vodíka, OH, R, OR, Y, OY, Yi, OYj, Y₂, OY₂, Y₂, OCH₂CH₂SO_mR, OSiRaRblC, a SiR_aR_bR_t radikálom, R_a, R_b a R_c jednotlivo znamenajú lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylový radikál obsahujúci 6 až 10 atómov uhlíka, R je definované a m sa rovná 0, 1 alebo 2;

Y sa zvolí z množiny tvorenej COH, COR, COOR, CONH₂, CONHR, CONHOH, CONHSO₂R, CH₂COOH, CH₂COOR, CH₂CONHOH, CH₂CONHCN, CH₂-tetrazolom, chráneným CH₂-tetrazolom, CH₂SO₃H, CH₂SO₂R,CH₂PO(OR)₂, CH₂PO(OR)(OH), CH₂PO(R)(OH) a CH₂PO(OH)₂ radikálmi,

Yi sa zvolí z množiny tvorenej SO₂R, SO₂NHCOH, SO₂NHCOR, SO₂NHCOOR, SOONHCONHR, SO₂NHCONH₂ a SO₃H radikálmi,

Y₂ sa zvolí z množiny tvorenej PO(OH)₂, PO(OR)₂, PO(OH)(OR) a PO(OH)(R) radikálmi,

Y₃ sa zvolí z množiny tvorenej tetrazolovými radikálmi, tetrazolom substituovaným R radikálom, skvarátom, NH- alebo NR-tetrazolom, NH- alebo NR-tetrazolom substituovaným R radikálom, NHSO₂R a NRSO₂R, kde R je definované;

pričom je treba chápať, že pokiaľ sa n rovná 1 a A reprezentuje atóm vodíka a =C(H)—R, skupinu, kde R4 znamená atóm vodíka buď X reprezentuje -C(O)-O-(CH₂)_n- skupinu, kde n znamená 0 alebo 1, alebo X reprezentuje -CO-NR₈-(CH₂)_n skupinu, kde n znamená 1 a R₈ znamená izopropylovú skupinu, alebo X reprezentuje -CO-NR₈- (CH₂)_n skupinu, kde n znamená 0 a R₈ znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, potom nemôžu všetky tri R_b R₂ a R₃ súčasne reprezentovať atóm vodíka.

2. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že n sa rovná 1.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že A reprezentuje

C(H)---R, skupinu, ako je definované v nároku 1.

4. Zlúčenina podľa nároku 3,vyznačujúca sa tým,žeR4 reprezentuje atóm vodíka.

5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že X reprezentuje -CO-B dvoj väzbovú skupinu, v ktorej B reprezentuje -NR₈-(CH₂)_n- skupinu, ako je definované v nároku 1.

6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa t ý m , že R₈ znamená Y! skupinu alebo OYj skupinu, kde sa Y, zvolí SO₂R, SO₂NHCOR, SO₂NHCOOR, SO₂NHCONHR a SO₃H radikálov a R má význam definovaný v nároku 1.

7. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 majúce nasledujúce názvy: íraz«-7-oxo-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, trazzs-7-oxo-A-(fenylmetyl)-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, trans-7-oxo-N-(4-pyridinylmetyl)-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, traní-7-oxo-A-(3-pyridinylmetyl)-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, írans-7-oxo-A-(2-amino-2-oxoetyl)-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]oktán-2-karboxamid a jeho bázické soli, najmä sodná soľ, fenylmetyl-rrans-7-oxo-6-(sulfoxy)-l,6-diazabicyklo [3,2,l]oktán-2-karboxylát.

8. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:

a) stupeň, počas ktorého sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) uvedie do reakcie s karbonylačným činidlom, pokiaľ je to vhodné v prítomnosti bázy:

(Π), kde:

R'i reprezentuje atóm vodíka alebo CN, chránený COOH, COOR, (CH₂)_n R'₅, CONR₍„ R₇ alebo chránený radikál;

n', R_f, a R₇ majú významy definované v nároku 1 a R' a R'₅ majú rovnakú definíciu ako skôr uvedené R a R₅ definované v nároku 1, kde sú prípadne prítomné reakčné skupiny chránené;

R'₂ reprezentuje atóm vodíka alebo (CH₂)_n ^R's skupinu, kde n'i je definovaný rovnako ako v nároku 1 a R'₅ je definovaný skôr;

R₃ má význam definovaný v nároku 1;

A' reprezentuje väzbu medzi dvomi uhlíkovými nosičmi R'i a R'₂ alebo

C(H)----R,' skupinu, R’₄ reprezentuje atóm vodíka alebo (CH₂) _n|R'₅ skupinu, n', a R'₅ majú definovaný význam, bodkovaná línia reprezentuje prípadnú väzbu s jedným alebo druhým uhlíkovým nosičom substituentov R'₍ a R ₂;

n má význam definovaný v nároku 1;

HZ reprezentuje HO-(CH₂)_n·-, HNR'₈-(CH₂)_n- alebo HNR'₈-O- skupinu, n má definovaný význam a R'₈ reprezentuje atóm vodíka, chránenú OH skupinu, R', OR' radikál, Y' radikál alebo OY' radikál, pričom Y' sa zvolí z COH skupiny, COR' skupiny, COOR' skupiny, CONH₂ skupiny, CONHR' skupiny, chránenej CONHOH skupiny, CONHSO₂R' skupiny, chránenej CH₂COOH skupiny, CH₂COOR' skupiny, chránenej CH₂CONHOH skupiny, CH₂CONHCN skupiny, CH₂-tetrazolovej skupiny substituovanej R', CH₂SO₂R' skupiny, CH₂PO(OR')₂ skupiny, chránenej CH₂SO₃ skupiny, chránenej CH₂PO(OR')OH skupiny, chránenej CH₂PO(R')OH skupiny, chránenej CH₂PO(OH)₂ skupiny, Y'i radikál alebo OY'i radikál, kde sa Y'] zvolí zo SO₂R' skupiny, SO₂NHCOH skupiny, SO₂NHCOR' skupiny, SO₂NHCOOR'skupiny, SO₂NHCONH₂ skupiny, SO₂NHCONHR' skupiny a chránenej SO₃H skupiny, Y'₂ radikál alebo O Y'₂radikál, kde Y'₂ reprezentuje chránenú PO(OH)₂ skupinu, chránenú PO(OH)(OR') skupinu, chránenú PO(OH)(R') skupinu alebo PO(OR')₂ skupinu, alebo Y'₃ radikál, kde sa Y'₃ zvolí z chránenej tetrazolovej skupiny, tetrazolovej skupiny substituovanej R' radikálom, NH alebo NR' chránenej tetrazolovej skupiny, NH alebo NR' tetrazolovej skupiny substituovanej R' radikálom, NHSO₂R' skupiny a NR'SO₂R' skupiny, pričom R' je definované;

za vzniku medziproduktu všeobecného vzorce (III): (III), kde:

R'i, R'₂,R₃, A' a n majú definované významy a buď Xi znamená atóm vodíka a X₂ reprezentuje -Z-CO-X₃ skupinu, kde X₃ reprezentuje zvyšok karbony lačné ho činidla, alebo X₂ znamená -ZH skupinu a X] reprezentuje CO-X₃ skupinu, kde X₃ má definovaný význam;

b) stupeň, počas ktorého sa získaný medziprodukt cyklizuje v prítomnosti bázy; a

c) prípadne stupňu a) predchádza a/alebo za stupňom b) nasleduje jedna alebo viacej nasledujúcich reakcií volených vo vhodnom poradí:

- ochrana reakčných funkčných skupín;

- odstránenie ochrany reakčných funkčných skupín;

- esterifikácia;

- zmydelnenie;

- sulfatácia;

- fosfatácia;

- amidácia;

- acylácia;

- sulfonylácia;

- alkylácia;

- zavedenie dvojitej väzby;

- tvorba močovinovej skupiny;

- zavedenie tetrazolovej skupiny;

- redukcia karboxylových kyselín;

- dehydratácia amidu na nitril;

- salifikácia;

- iónová výmena;

- rezolúcia alebo separácia diastereoizomérov a

- oxidácia sulfídu na sulfoxid a/alebo sulfón.

9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa karbonylačné činidlo zvolí z množiny tvorenej fosgénom, difosgénom, trifosgénom, arylchlórformiátmi, arylalkylchlórformiátmi, alkylchlórformiátmi, alkenylchlórformiátmi, alkyldikarbonátmi, karbonyldiimidazolom a ich zmesami.

10. Spôsob podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že sa karbonylačná reakcia uskutočňuje v prítomnosti bázy.

11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že bázou je amín.

12. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa báza v stupni b) zvolí z množiny tvorenej amínmi, hydridmi, alkoholátmi, amidmi alebo karbonátmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.

13. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, a rovnako tak ich soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami a bázami, ako liečiva.

14. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 7, a rovnako tak ich soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami a bázami, ako liečiva.

15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku aspoň jedno liečivo podľa nároku 13 alebo 14.

16. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) alebo jedna z ich solí s kyselinou, najmä hydrochlorid:

kde:

R'i, R'₂, R₃, A', n, X| a X₂ majú významy definované v nároku 8.

17. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je sodná soľ ŕran.s-7-oxo-6-(sulfooxy)-l,6-diazabicyklo[3,2,l]-oktán-2-karboxamidu.