DE10133277A1

DE10133277A1 - ß-Alanin-Derivate

Info

Publication number: DE10133277A1
Application number: DE2001133277
Authority: DE
Inventors: Joachim Krueger; Michael Brands; Rainer Endermann; Reinhold Gahlmann; Frank-Ulrich Geschke; Hein-Peter Kroll; Siegfried Raddatz; Juergen Stoltefus
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-07-09
Filing date: 2001-07-09
Publication date: 2003-01-23

Abstract

Die folgende Anmeldung betrifft neue beta-Alanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.

Description

Die folgende Anmeldung betrifft neue β-Alanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.

Die WO 00/12484 offenbart Antibiotika der allgemeinen Formel (I)

worin unter anderem
X eine Gruppe der Formel -(CH₂)_m darstellt, worin m 0, 1 oder 2 ist, D ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln D₁ bis D₃

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen mit neuer Substruktur in dieser Strukturklasse zur Verfügung zu stellen, die antibakterielle Wirkung aufweisen.

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, dass neue β-Alanin-Derivate zur Verfügung gestellt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₅-Alkandiylgruppe bedeutet, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NR^Z1R^Z2 bedeutet, worin
R^Z1 C₆-C₁₀-Aryl bedeutet, welches mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Cyano oder einer Gruppe -SO₂NR^Z11RZ¹² substituiert ist, worin
R^Z11 gleich Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, und
R^Z12 gleich Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder
R^Z1 Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₃-C₆- Cycloalkyl, Pyridyl oder -NR^Z3R^Z4 bedeutet,
R^Z2 Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl oder -NR^Z3R^Z4-, worin
R^Z3 und R^Z4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C₁-C₄- Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeuten, wobei die letztgenannten Ringe mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können,
oder
R^Z3 und R^Z4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino oder
R^Z1 und R^Z2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄ -Dialkylamino
oder
Z steht für eine Gruppe der Formel

worin R^Z5, R^Z6 und R^Z7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R^Z8 Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R^Z9 steht, R^Z9 Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, Benzyl oder Pyridylmethyl steht,
oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen Trifluormethyl, Amino-C₁-C₄ -Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino,
Z steht für C₁-C₆-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet,
R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder
R² und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R³ steht für eine Gruppe
-C(O)R^3-1
worin
R^3-1 C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₄- Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino bedeutet oder
R^3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
oder
R³ steht für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R⁴ steht für Wasserstoff oder
R⁴ bildet zusammen mit R² einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Gegenstand der vorliegenden Verbindung sind außerdem Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₅-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NR^Z1R^Z2 bedeutet, worin
R^Z1 = Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NR^Z3R^Z4-, worin
R^Z3 und R^Z4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C₁-C₄- Alkyl bedeuten, C₃-C₆-Cycloalkyl, einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
R^Z1 und R^Z2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C₁-C₆-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Amino- C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino,
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet,
R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Cl-C₄-Alkoxycarbonyl oder
R² und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, R³ steht für eine Gruppe
-C(O)R^3-1
worin
R^3-1 C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₄- Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino bedeutet oder
R^3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R⁴ steht für Wasserstoff oder
R⁴ bildet zusammen mit R² einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Pharmazeutisch verträgliche (physiologisch unbedenkliche) Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.

(C₁-C₆-)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.

(C₂-C₆)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiyl-Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ist ein 1,ω-Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl und Pentan-1,5-diyl.

(C₆-C₁₀)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugter Arylrest ist Phenyl.

(C₁-C₆)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.

(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonykest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.

Ein 4- bis 6-gliedriger, partiell ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen monocyclischen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten oder aromatisch sein kann, ein bis drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe Y für eine geradkettige C₃-Alkandiylgruppe.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe Z für eine Gruppe -NR^Z1R^Z2-.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe R¹ für Methyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe R⁴ für Wasserstoff.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe R² für Wasserstoff.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen antibakterielle Wirkung auf und können daher bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren wirksam sein.

Außerdem wurde ein einfaches Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

oder deren Salze,
in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat
und
PG für eine geeignete Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyloxycarbonyl steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
R¹, R³ und PG die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe PG nach üblichen Bedingungen abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

in welcher
R², R⁴ und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für eine der oben unter Z aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in vorzugsweise durch tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden: Reaktionsschema

Als Kupplungsmittel in der Reaktion des aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach Abspaltung der Schutzgruppe abgeleiteten Amins und der Carbonsäure der allgemeinen Formel (V) können bekannte Reagenzien wie z. B. [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorophosphat (HATU) oder [Bromtrispyrrolidino-phosphonium]hexafluorophosphat (PyßroP) verwendet werden, da mit ihnen die Kupplung glatt und mit hohen Ausbeuten verläuft.

Als Aminoschutzgruppe können jeweils die üblichen in der Peptidchemie verwendeten Aminoschutzgruppen eingesetzt werden. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Isovaleroyl, 2-Chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brom-benzoyl, 4- Nitrobenzoyl, Benzyloxymethylen, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl, wobei tert.-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl besonders bevorzugt sind.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt jeweils nach konventionellen Verfahren (vgl. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991), und zwar vorzugsweise tert.- Butoxycarbonyl mit Salzsäure in Dioxan oder mit Trifluoressigsäure, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl mit Piperidin und Benzyloxycarbonyl durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Katalysatoren wie z. B. Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Kohle, Palladium(II)-chlorid oder Platin, oder mit Bromwasserstoff in Eisessig.

Die Reaktionen werden in der vorliegenden Erfindung in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Dimethylformamid oder Acetonitril.

Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei nomalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen Natrium- oder Lithiumbistrimethylsilylamid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, Natriumhydrid, organische Tri(C₁-C₆)alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin eingesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Pyridin, Diisopropylethylamin und Triethylamin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können, wie in WO-A-00/12484 und A. de Meijere et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 777 beschrieben, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. WO-A-00/12484 und H. M. M. Bastiaans et al., Tetrahedron Lett. 35, 7659 (1994)].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1I) sind teilweise neu und können hergestellt werden, in dem man Amine der allgemeinen Formel (VI)

R³-NH₂ (VI),

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel (VII)

zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, in einem nächsten Schritt in Gegenwart einer Base die Benzoylgruppe zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
abspaltet und abschließend mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (X)

CH₃-X (X),

in welcher
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Iod steht,
umsetzt.

Die Reaktionen werden in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel oder Gemische einzelner Lösungsmittel mit Wasser einzusetzen. Besonders bevorzugt sind für die Verfahrensschritte (VI) + (VII) → (VIII) und (IX) + (X) → (II) Aceton oder Acetonitril.

Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei nomalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Base für die Abspaltung der Benzoylgruppe im Verfahrensschritt (VIII) → (IX) können im allgemeinen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat eingesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid und Natriumhydroxid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI), (VII) und (X) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) und (IX) sind bekannt oder neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.

Aufgrund der beschriebenen Verfahrensschritte ist das Verfahren besonders für Kombinationschemie geeignet.

Das Herstellungsverfahren soll durch folgende Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden: Beispiel 1 und 2

Beispiel 3

Beispiel 13

Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK)

Die MHK wurde im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime (S. aureus 133) wurden 1 : 1000 in fötalem Kälberserum (FKS) verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert.

Der MHK-Wert für einige Beispiele ist in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1

Die Verbindungen sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch sensitive Erreger, insbesondere Staphylokokken, hervorgerufen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen ein antibakterielles Spektrum mit besonders guter Wirkung gegen gram-positive Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.

Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime (mit besonders guter Wirkung gegen Staphylokokken, einschließlich Methillicin-resistentem Staph. aureus), bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Exzipienten eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 0,68 g (0,01 mol) Imidazol und 0,75 g (0,01 mol) 3-Amino-1- propanol wurden 2,75 g (0,01 mol) tert-Butyl-diphenylsilylchlorid portionsweise zugegeben. Es wurde 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde mit 20 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Man erhielt 3.59 g (quant.) 3-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}propylamin.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,05 (s, 9H), 1,82 (quint, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,60 (s, breit, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,65 (m, 4H).
Unter Eiskühlung in einer Argonatmosphäre wurden 44,6 g (275 mmol) Acrylsäurebenzylester tropfenweise zu einer Lösung von 90,1 g (250 mmol) 3-{[tertbutyl(diphenyl)silyl]oxy}propylamin in 500 ml Acetonitril innerhalb 1 h zugegeben. Es wurde 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde über eine Flash-Säule gereinigt (Laufmittel: Essigester / Cyclohexan 1 : 1 polarer werdend auf 4 : 1). Man erhielt 3,4 g (33%) des gewünschten N-(3-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy)propyl)-β-alaninbenzylesters.
MS (DCI, NH₃): [M+H] = 476
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1,0 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 2,41-2,62 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,33 (m, breit, 1H), 3,70 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,31-7,45 (m, 11H), 7,61 (m, 4H).
Eine Aufschlämmung von 12,0 g (25,2 mmol) N-(3-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy} propyl)-β-alaninbenzylester, 6,38 g (63,1 mmol) Triethylamin und 12,9 g (12,6 mmol) Rapp-Chlortritylpolystyrolharz (Beladung 0,98 mmol/g) in 300 ml Dichlormethan wurde 16 h bei RT geschüttelt.
Es wurde filtriert und anschließend dreimal mit je 100 ml DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Harz wurde im Ölpumpenvakuum von Lösungsmittekesten befreit.
Das so erhaltene Harz wurde in 200 ml THF aufgeschlämmt, mit 15,5 ml (17,0 mmol) einer 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in THF versetzt und 48 h bei RT geschüttelt. Es wurde filtriert und dreimal mit jeweils 100 ml Wasser, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Es wurde im HV von Lösungsmittelresten befreit. Man erhielt 13,3 g polymer gebundenen N-(3-Hydroxypropyl)- β-alaninbenzylester, der direkt weiter umgesetzt wurde.
Es wurden 6,0 g (Beladung 0.71 mmol/g) dieses Harzes in 200 ml 1,2-Dichlorethan aufgeschlämmt und mit 25.5 ml (146 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 18,6 g (97.6 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid versetzt. Anschließend wurden katalytische Mengen DMAP zugegeben und es wurde 24 h bei 40°C und 24 h bei RT vorsichtig gerührt. Es wurde filtriert und das Harz wurde dreimal mit je 100 ml Dichlormethan, DMSO und erneut mit Dichlormethan gewaschen. Man erhielt 7,0 g des gewünschten Tosyl-Harzes.
Man versetzte eine Suspension von 60 mg (42.3 µmol) diese Harzes in 1 ml DMSO und 0,5 ml N,N-Diisopropylamin mit 500 mg N-methyl-N-(3-pyridinylmethyl)amine und ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml DMSO, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Es wurde in 2 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser/Dioxan aufgenommen und mit 9,5 mg (0,40 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Man ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml Dioxan/Wasser (1 : 1), DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Das so erhaltene Polymer wurde in 0,5 ml abs. NMP aufgeschlämmt und mit einer Lösung von 51,3 mg (135 µmol) HATU und 17,4 mg (135 µmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Man ließ 10 min bei RT schütteln und gab dann eine Lösung von 29,6 mg (135 µmol) 5-(methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6-dihydro-4(1H)- pyrimidinon in NMP zu. Es wurde über Nacht geschüttelt.
Es wurde dreimal mit je 1,5 ml DMSO, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Man versetzte mit 0,5 ml einer Lösung von Dichlormethan/ Trifluoressigsäure (5%) / Trüsopropylsilan (5%), ließ 30 min bei RT schütteln und filtrierte. Es wurde zweimal mit je 1 ml einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1) nachgewaschen und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt 42,7 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M+H] = 453; HPLC R_f = 4,03 HPLC-Bedingungen Säule: Kromasil RP-18 125 × 4 mm
Eluent: A: PIC B 7 low UV, 4 Flaschen/l H20; PIC B7 ist Heptansulfonsäure (WAT 084282 Fa. Waters)
B: Acetonitril
Gradientenprogramm:
0-1 min 90% A
1-9 min 90%A nach 90% B
9-13 min 90% B
Fluss: 2 ml/min
Temp.: Raumtemperatur Beispiel 2
Die Synthese von Beispiel 2 erfolgte in Analogie zu Beispiel 1
MS (ESI): [M+H] = 433,5; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) R_f= 3,60 Beispiel 3
Als Startmaterial für die Synthese von Beispiel 3 wurden 100 mg (ca. 70,5 µmol) des Tosyl-Harzes eingesetzt, dessen Synthese bei Beispiel 1 beschrieben ist.
Man versetzte eine Suspension von 100 mg (70,5 µmol) diese Harzes in 0,5 ml DMSO und 0,2 ml N,N-Diisopropylethylamin mit einer Lösung von 200 mg 4- Ethoxyanilin in 0,5 ml DMSO und ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml DMSO, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Das Harz wurde in 1 ml einer Lösung von Dioxan/Isopropanol (3 : 1) aufgenommen, mit 154 mg BOC-Anhydrid und 20 µl Triethylamin versetzt. Es wurde über Nacht bei RT geschüttelt. Anschließend wurde filtriert und der Rückstand wurde zweimal mit je 2 ml DMF, Dioxan / Wasser (1 : 1), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Es wurde in 2 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser/Dioxan aufgenommen und mit 16,8 mg (0,71 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Man ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml Dioxan/- Wasser (1 : 1), DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Von dem so erhaltenen Polymer wurden 50 mg in 0,5 ml abs. NMP aufgeschlämmt und mit einer Lösung von 51,3 mg (135 µmol) HATU und 17,4 mg (135 µmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Man ließ 10 min bei RT schütteln und gab dann eine Lösung von 29,6 mg (135 µmol) 5-(methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6- dihydro-4(1H)-pyrimidinon in NMP zu. Es wurde über Nacht geschüttelt.
Es wurde dreimal mit je 1,5 ml DMSO, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Man versetzte mit 0,5 ml einer Lösung von Dichlormethan / Trifluoressigsäure (5%)/Trüsopropylsilan (5%), ließ 30 min bei RT schütteln und filtrierte. Es wurde zweimal mit je 1 ml einer Lösung von Dichlormethan / Methanol (1 : 1) nachgewaschen und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt 21,2 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M+H] = 468,4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) R_f = 4,67

Beispiele 4-12

Beispiele 4-12 wurden analog zu Beispiel 3 synthetisiert.

Beispiel 13
Es wurden 4,50 g (Beladung: 0,82 mmol/g) polymer gebundener N-(3-Hydroxypropyl)-β-alaninbenzylester (Darstellung vgl. Beispiel 1) in 20 ml Dichlormethan suspendiert. Man versetzte mit 5,10 ml (36.6 mmol) Triethylamin und gab bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 2,91 g (18.3 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in 5 ml DMSO zu. Man ließ auf RT kommen und rührte 20 h bei RT. Es wurde dreimal mit je 20 ml Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Polymer wurde im Ölpumpenvakuum von Lösungsmittelresten befreit.
Es wurden 90 mg (ca. 73,4 µmol) des so erhaltenen Harzes in 0,8 ml eines Gemisches von Trimethylorthoformiat / DMF (8 : 1) aufgeschlämmt, mit 0,2 ml Methanol, 20 µl Eisessig, 70 mg Benzotriazol und 100 mg 3-Phenoxyanilin versetzt und 20 h bei RT geschüttelt. Es wurde 1 ml einer 1 M Natriumcyanoborhydrid- Lösung in THF zugegeben und 16 h bei RT geschüttelt. Es wurde filtriert und dreimal mit je 2 ml Wasser, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Das Harz wurde in 1 ml THF aufgenommen, mit 87 µl Triethylamin, 69 mg BOC- Anhydrid und 8,6 mg DMAP versetzt. Man ließ 7 h bei RT schütteln, filtrierte und wusch zweimal mit je 2 ml DMF, Methanol und Dichlormethan.
Es wurde in 1 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser/Dioxan aufgenommen und mit 18 mg Lithiumhydroxid versetzt. Man ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und zweimal mit je 2 ml Dioxan/ges. aq. Ammoniumchlorid-Lsg. (1 : 1), Dioxan/Wasser (1 : 1), DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Von dem so erhaltenen Polymer wurden 50 mg in 0,5 ml abs. NMP aufgeschlämmt und mit einer Lösung von 69,5 mg (183 µmol) HATU und 33,1 mg (257 µmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Man ließ 10 min bei RT schütteln und gab dann eine Lösung von 40,1 mg (183 µmol) 5-(methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6- dihydro-4(1H)-pyrimidinon in NMP zu. Es wurde über Nacht geschüttelt.
Es wurde dreimal mit je 2 ml wässrige Essigsäure-Lösung (5%ig), wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (S %ig), DMSO, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Man versetzte mit 0,5 ml einer Lösung von Dichlormethan / Trifluoressigsäure (5 %)/ Triisopropylsilan (5%), ließ 30 min bei RT schütteln und filtrierte. Es wurde zweimal mit je 1 ml einer Lösung von Dichlormethan / Methanol (1 : 1) nachgewaschen und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Man nahm in 1 ml einer 2 M Trifluoressigsäure-Lösung in Dichlormethan auf, ließ 2 h bei RT stehen und dampfte ein. Man erhielt 26,2 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M+H] = 516.4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) R_f = 5.44

Beispiel 14-19

Beispiele 14-19 wurden analog zu Beispiel 13 synthetisiert.

Beispiel 20
Beispiel 20 wurde analog zu Beispiel 13 hergestellt. Hier wurde an Stelle des 5- (methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6-dihydro-4(1H)-pyrimidinons das N-[5- (methylamino)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl]cyclopropanecarboxamid eingesetzt. Man erhielt 16.8 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M+H] = 507.5; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) R_f = 5.41 Beispiel 21
Beispiel 21 wurde analog Beispiel 20 hergestellt.
MS (ESI): [M+H] = 483.4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) R_f = 5.20. Beispiel 22
Eine Lösung von 3,00 g (12,3 mmol) Benzyl 3-aminopropylcarbamat in 10 ml Ethanol wird auf 0°C gekühlt. Man tropft eine Lösung von 1,35 g (13,5 mmol) Ethylacrylat in 20 ml Ethanol zu. Nach vollständiger Zugabe wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert an Kieselgel. Man erhält zwei Fraktionen:
Fraktion 1: Eluent Cyclohexan : Ethylacetat = 1 : 1, 1,92 g (51%) Ethyl-N-(3- {[(benzyloxy)carbonyl]amino}propyl)-β-alaninat. ¹H-NMR (DMSO): 1,21 (t, 3H), 1,73 (quin., 2H), 2,74 (t, 2H), 2,88 (dd, 2H), 3,09 (m, 4H), 4,12 (q, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,34 (m, 6H), MS (ESI): 309 [M+H]⁺.
Fraktion 2: Eluent Ethylacetat : Methanol = 10 : 1, 1,50 g (30%) Ethyl-N-(3-{ [(benzyloxy)carbonyl]amino}propyl)-N-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-β-alaninat. ¹H-NMR (DMSO): 1,18 (t, 6H), 1,49 (quin., 2H), 2,35 (t, 6H), 2,66 (dd, 4H), 2,98 (q, 2H), 4,02 (q, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,34 (m, 5H). MS (ESI): 409 [M+H]⁺.
Eine Lösung aus 1,9 g (6,2 mmol) Ethyl-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}- propyl)-β-alaninat und 690 mg (6,8 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wird bei 0°C mit 1,16 g (6,8 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Man rührt nach vollständiger Zugabe 2 h bei Raumtemperatur nach, engt im Vakuum ein und chromatographiert an Kieselgel (Eluent Cyclohexan : Ethylacetat = 1 : 1). Man erhält 2,64 g (97%) Ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]- amino}-propyl)- β-alaninat. ¹H-NMR (DMSO): 1.17 (t, 3H), 1.63 (quin., 2H), 2,52 (m, 2H), 2,98 (q, 2H), 3,23 (dd, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,35 (m, 11H). MS (ESI): 443 [M+H]⁺.
Eine Lösung von 2,60 g (5.9 mmol) des Zwischenprodukts in 20 ml Dichlormethan wird mit 830 mg (6,5 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, wäscht mit 1 M Salzsäure, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Man erhält 2,1 g (86%) N-[(Benzyloxy)- carbonyl]-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-propyl)-β-alanin. ¹H-NMR (DMSO): 1,62 (quin., 2H), 2,45 (m, 2H), 2,96 (q, 2H), 3,22 (dd, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,33 (m, 11H), 12,30 (s, br, 1H). MS (ESI): 415 [M+H]⁺.
Eine Lösung von 200 mg (0,48 mmol) der Zwischenverbindung, 89 mg (0,48 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-2-acetylamino-5-methylaminopyrimidin-4-on, 367 mg (0,97 mmol) [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorophosphat (HATU) und 125 mg (0,97 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml DMF wird bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 2 M Salzsäure verrührt. Die wässrige Phase wird vom Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wird in Dichlormethan auf genommen. Die resultierende Lösung wird zweimal mit 2 M Salzsäure extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 155 mg (55%) des Kupplungsprodukts als weißen Feststoff [MS (ESI): 581 (M+H)⁺]. Dieser wird in 50 ml Dichlomethan : Methanol = 1 : 1 gelöst. Die Lösung wird mit 66 mg (0.37 mmol) Palladium(II)chlorid versetzt und 4 h unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Abdekantieren und Trocknen des Rückstands im Vakuum ergeben die Titelverbindung als weißen Feststoff (96 mg, 99%). ¹H-NMR (CD₃OD): 2,12 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,08 (dd, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H). MS (ESI) 313 [M+H]⁺. Beispiel 23
Ausgehend von 89 mg (0,48 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-5-methylamino-2- ureidopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 112 mg (60%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. ¹H-NMR (CD₃OD): 2,11 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,07 (dd, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 5,17 (dd, 1H). MS (ESI) 314 [M+H]⁺. Beispiel 24
Ausgehend von 101 mg (0.48 mmol) N-[S-(Methylamino)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydro- 2-pyrimidinyl]cyclopropancarboxamid erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 80 mg (41%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. ¹H-NMR (CD₃OD): 1,17 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,97 (dd, 2H), 3,08 (dd, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 5,21 (dd, 1H). MS (ESI) 339 [M+H]⁺. Beispiel 25
Eine Lösung von 200 mg (0,53 mmol) N-[(tert-Butoxy)carbonyl)-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl)amino}-propyl)-β-alanin, 134 mg (0,53 mmol) 5-(Methylamino)-2-(2- pyridinylamino)-5,6-dihydro-4(1H)-pyrimidinon, 400 mg (1,05 mmol) HATU und 136 mg (1,05 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml DMF wird bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser digeriert und im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Kupplungsprodukt wird in 5 ml 33% Bromwasserstoff in Eisessig suspendiert. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, filtriert und wäscht mit Aceton Trocknen im Vakuum ergibt 208 mg (77%) der Titelverbindung. ¹H-NMR (CD₃OD): 2,12 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,10 (dd, 2H), 3.18 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,00 (dd, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 5,28 (dd, 1 H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H). MS (ESI): 348 [M+H)⁺. Beispiel 26
Eine Lösung von 1,40 g (3.4 mmol) Ethyl-N-(3-f [(benzyloxy)carbonyl)amino}- propyl)-N-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-β-alaninat (vgl. Beispiel 22) in 20 ml Dichlormethan wird mit 970 mg (7,5 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird mit 1 M Salzsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wird durch Zugabe von konzentrierter Natromlauge alkalisch geteilt. Das dabei erhaltene weiße Präzipitat wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,25 g (97%) N-(3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}propyl)-N-(3-ethoxy-3- oxopropyl)- β-alanin. ¹H-NMR (DMSO): 1,21 (t, 3H), 1,81 (quin., 2H), 2,82 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 4,12 (q, 4H), 5,03 (s, 2H), 7,35 (m, 6H), 12,7 (s, br, 1H). MS (ESI): 381 [M+H]⁺.
Ausgehend von 145 mg (0.79 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-2-acetlyamino-5- methylaminopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 110 mg (29%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. ¹H-NMR (CD30D): 1.29 (t, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.95 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.23 (q, 2H), 5.20 (dd, 1H). MS (ESI) 413 [M+H)⁺. Beispiel 27
Ausgehend von 146 mg (0,79 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-5-methylamino-2- ureidopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 112 mg (29%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. ¹H-NMR (CD₃OD): 1.27 (t, 3H), 2.23 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H), 5,16 (dd, 1H). MS (ESI) 414 [M+H]⁺. Beispiel 28
Die benötigte Säure N-[(Benzyloxy)carbonyl]-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}- pentyl)-β-alanin wird analog der in Beispiel 22 beschriebenen Prozedur hergestellt.
1H-NMR (DMSO): 1,21 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,33 (m, 11H), 12,30 (s, br, 1H). MS (ESI): 443 [M+H]⁺.
Ausgehend von 42 mg (0,23 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-5-methylamino-2- ureidopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 70 mg (73%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. ¹H-NMR (CD₃OD): 1,53 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 3,07 (dd, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,88 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 5,19 (dd, 1H). MS (ESI) 342 [M+H]⁺. Beispiel 29
Ausgehend von 42 mg (0,23 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-2-acetylamino-5- methylaminopyrimidin-4-on und unter Verwendung der in Beispiel 29 beschriebenen Säure erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 70 mg (32%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. ¹H-NMR (CD₃OD): 1,52 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,05 (dd, 2H), 3,16 (s, 3H), 3.31(m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H). MS (ESI) 341 [M+H]⁺

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₅-Alkandiylgruppe bedeutet, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NR^Z2R^Z2 bedeutet, worin
R^Z1 C₆-C₁₀-Aryl bedeutet, welches mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenoxy, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Cyano oder einer Gruppe
-SO₂N R^Z11RZ¹² substituiert ist, worin
R^Z11 gleich Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, und
R^Z12 gleich Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder
R^Z1 Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₃-C₆-Cycloalkyl, Pyridyl oder -NR^Z3R^Z4- bedeutet, R^Z2 Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl oder -NR^Z3R^Z4-, worin
R^Z3 und R^Z4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff,
C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeuten, wobei die letztgenannten Ringe mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können,
oder
R^Z3 und R^Z4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino oder
R^Z1 und R^Z2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino
oder Z steht für eine Gruppe der Formel

worin
R^Z5, R^Z6 und R^Z7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁- C₆)-Alkanoyl, Benzyl und Pyridylmethyl besteht,
R^Z8 Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet,
Q für doppelt gebundenes O oder S oder für eine doppelt gebundene Gruppe der Formel N-R^Z9 steht,
R^Z9 Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, Benzyl oder Pyridylmethyl steht,
oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen Trifluormethyl, Amino-C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄ -Dialkylamino,
Z steht für C₁-C₆-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet,
R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder
R² und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R³ steht für eine Gruppe
-C(O)R^3-1
worin
R^3-1 C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino bedeutet oder
R^3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
oder
R³ steht für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R⁴ steht für Wasserstoff oder
R⁴ bildet zusammen mit R² einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₅-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NR^Z1R^Z2- bedeutet, worin
R^Z1 = Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NR^Z3R^Z4-, worin
R^Z3 und R^Z4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeuten, C₃-C₆-Cycloalkyl, einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
R^Z1 und R^Z2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C₁-C₆-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Amino-C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino,
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet,
R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder
R² und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R³ steht für eine Gruppe

-C(O)R^3-1

worin
R^3-1 C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino bedeutet oder
R^3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R⁴ steht für Wasserstoff oder
R⁴ bildet zusammen mit R² einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, 5 und N aufweisen kann, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₅-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NR^Z1R^Z2 bedeutet, worin
R^Z1 = Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NR^Z3R^Z4-, worin
R^Z3 und R^Z4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeuten, C₃-C₆-Cycloalkyl, einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
R^Z1 und R^Z2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C₁-C₆-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C₁- C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Amino-C₁-C₄-Alkylamino oder C₁-C₄- Dialkylamino,
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet,
R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder
R² und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R³ steht für eine Gruppe

-C(O)R^3-1

worin
R^3-1 C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Amino,
C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino bedeutet oder
R^3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R⁴ steht für Wasserstoff oder
R⁴ bildet zusammen mit R² einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin
Y für eine geradkettige C₃-Alkandiylgruppe steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin
Z für eine Gruppe -NR^Z1R^Z2- steht.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R¹ für Methyl steht.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R⁴ für Wasserstoff steht.

8. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R² für Wasserstoff steht.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

oder deren Salze,
in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
PG für eine geeignete Aminoschutzgruppe steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
R¹, R³ und PG die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe PG abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

in welcher
R², R⁴ und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für eine der oben aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in geschützter Form vorliegen, in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.

10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.

12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels.

13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen.

14. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1.