UA73791C2 - Азабіциклічні сполуки, спосіб їх одержання і їх застосування як лікарських засобів, зокрема, як антибактеріальних засобів - Google Patents

Abstract

Винахід відноситься до гетероциклічних сполук загальної формули (І) і їх солей з основою або з кислотою. Винахід також відноситься до способу одержання цих сполук, а також до їх застосування як лікарських засобів, зокрема як антибактеріальних засобів. EMBED ISISServer (І)

Description

знаходитися в конфігурації В, 5 або Н5, і, отже, об'єктом винаходу є також сполуки формули (І), що знахо- дяться у формі чистих енантіомерів або чистих діастереоізомерів або у формі суміші енантіомерів, зокрема, у вигляді рацематів, або сумішей діастереоізомерів.

З вищезгаданого слідує, що замісники Ві, 2, Ва, кожний окремо, з одного боку, і Х, з іншого боку, можуть знаходитися в цис- і/або трансі-положенні по відношенню до циклу, з яким вони пов'язані, і, отже, об'єктом винаходу є сполуки формули (І), що знаходяться у формі цис- або транс-ізомерів або сумішей.

Під алкілом з 1 -6 атомами вуглецю розуміють метил, етил, пропіл, ізопропіл, а також лінійний або розга- лужений бутил, пентил або гексил.

Під -СНо-алкенілом з 3-9 атомами вуглецю розуміють, наприклад, аліл або бутеніл, пентеніл або гексеніл.

Під арилом з 6-10 атомами вуглецю розуміють феніл або нафтил.

Під аралкілом з 7-11 атомами вуглецю розуміють бензил, фенетил або мети л нафтил.

Під алкіл оксигрупою з 1-6 атомами вуглецю розуміють, зокрема, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигру- пу, ізопропоксигрупу, а також бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу або трет-бутоксигрупу.

Під атомом галогену розуміють атом фтору, хлору, брому або йоду.

Під скварат-радикалом розуміють радикал формули: о о

З солей з кислотами продуктів формули (І) можна назвати, нарівні з іншими солі, утворені з неорганічними кислотами, такими, як соляна кислота, бромоводнева кислота, йодоводнева кислота, сірчана кислота або фо- сфорна кислота, або з органічними кислотами, такими, як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, бензойна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, янтарна кислота, вин- на кислота, лимонна кислота, щавлева кислота, гліоксилова кислота, аспарагінова кислота, алкансульфокис- лоти, такі, як метансульфокислота і етансульфокислота, арилсульфокислоти, такі, як бензолсульфокислота і п-толуолсульфокислота.

З солей з основами продуктів формули (І) можна назвати, нарівні з іншими, солі, утворені з неорганічними основами, такими, як, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію, гідроксид кальцію, гідрок- сид магнію або гідроксид амоній, або з органічними основами, такими, як, наприклад, метиламін, пропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, М,М-диметилетаноламін, трис(гідроксиметил)амінометан, етаноламін, піридин, піколін, дициклогексиламін, морфолін, бензиламін, прокаїн, лізин, аргінін, гістидин, М-метилглюкамін, або ж фосфонієві солі, такі, як алкілфосфонієві, арилфосфонієві, алкіларилфосфонієві, алкеніларилфосфоні- єві солі, або четвертинні амонієві солі, такі, як тетра-н-бутиламонієва сіль.

Зі сполук формули (І) об'єктом винаходу є особливо сполуки, в яких Пп дорівнює 1, а також сполуки, де А означає групу сет ДН-Ж,

Ї описану вище, і, зокрема, серед них такі, в яких Н4 означає атом водню.

Зі сполук формули (І) об'єктом винаходу є, зокрема, сполуки, в яких Х означає двовалентну групу -СО-В-, в якій В означає групу -МАв-(СНг)п-, описану вище, і з них, більш конкретно, сполуки, в яких Нав означає групу Хі або ОХ в якій Мі має вищезгадане значення.

Зі сполук формули (І) винахід відноситься більш конкретно до наступних сполук: транс-7-оксо-6- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксамід і його солі з основами, зокрема, натрієва сіль; транс-7- оксо-М-(фенілметил)-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксамід і його солі з основами, зокрема, натрієва сіль; транс-7-оксо-К-(4-піридинілметил)-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксамід і його солі з основами, зокрема, натрієва сіль; транс-7-оксо-М-(З-піридинілметил)-6-(сульфокси)-1,6- діазабіцикло!|3,2,1|октан-2-карбоксамід і його солі з основами, зокрема, натрієва сіль; транс-7-оксо-1Ч-(2- аміно-2-оксоетил)-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксамід і його солі з основами, зокрема, натрієва сіль; фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло-І3,2,1 |октан-2-карбоксилат.

Іншим об'єктом винаходу є спосіб одержання сполук формули (1).

Цей спосіб полягає в тому, що здійснюють: (а) стадію, на якій сполуку формули (ІІ): «Ж бл ї ке в якій: - В'ї означає атом водню або радикал СМ, захищений СООН, СООНВ, (СнНг)п' А, СОМАєВ» або захищений радикал

Ка ши де - пу, В5 і В7 мають вищезгадані значення і - В'ї Р5 мають, відповідно, значення, вказані вище для В і Н5, в яких реакційноздатні групи, що можливо є захищені; - В» означає атом водню або групу (СНг)пВ5, де п" і В5 мають вищезгадані значення; - Вз має вищезгадані значення; - А! означає зв'язок між двома атомами вуглецю, що несуть радикали В': і В», або групу тет НВ,

ЦІ де Ва означає атом водню або групу (СНа)пі А, причому п' і Ах мають вищезгадані значення, пунктирна лінія означає можливий зв'язок з одним або іншим з атомів вуглецю, що несуть замісники В" і А; - п має вищезгадане значення; - НЯ означає групу НО-(СНг)п-, НМА 8-(СН)п- або НМА 8-О-, причому п" має вищезгадане значення і В'8 означає атом водню, захищений гідроксил, В, ОВ', радикал МУ або ОУ, причому У вибирають з груп: СОН,

СОВ', СООВ', СОМН»г, СОМНЕ", захищена СОМНОН, СОМН5ОО»В", захищена СН2СООН, СНгСООВ!', захищена

СНаСОМНОН, СНгСОМНОоМ, заміщений радикалом Я СНео-тетразоліл, СН»ЗО»В, СНгРО(ОВ)», захищена

СНа5БоО»з, захищена СНРРО(АЗОН, захищена СНгРО(АЗОН, захищена СНгРО(ОН)»; радикал У, або ОУЬь при- чому МІ вибирають з груп: 5028, 502МНСОН, 502МНСОВ 502МНСООВ, 502МНСОМН»г, 502МНСОМНЕ. і захищена група 5ОзіН; радикал У» або Оу", причому У» означає захищену групу РО(ОН)», захищену групу

РО(ОНХОВІ/), захищену групу РО(ОН)В: або групу РФО(ОВ)2; або радикал Уз, причому Уз вибирають із захище- ного тетразолілу, заміщеного радикалом В' тетразолілу, захищеного МН- або МВ'-тетразолілу, заміщеного радикалом В" МН- або МА'-тетразолілу, МНБО»2В і МАО», де В" має вищезгадане значення; вводять у взаємодію з карбонілуючим агентом, у разі необхідності, в присутності основи, для одержання проміжної сполуки формули (П1): т, хх Ж, я 2 З й ото в якій В", А», В, А" і п мають вищезгадані значення і або Хі означає атом водню і Хг означає групу -2-СО-

Хз, де Хз означає залишок карбонілуючого агента, або Хо означає групу -2Н і Х! означає групу СО-Хз, де Хз має вищезгадане значення; (Б) стадію, на якій одержану проміжну сполуку циклізують в присутності основи; і при цьому (с) при бажанні, стадії (а) передує і/або за стадією (Б) слідує одна або декілька наступних реакцій у відпо- відному порядку: захист реакційноздатних функціональних груп; видалення захисних груп від реакційноздат- них функціональних груп; етерифікація; омилення; сульфатація; фосфатація; амідування; ацилювання; суль- фонілування; алкілування; введення подвійного зв'язку; утворення карбамідної групи; введення тетразолільної групи; відновлення карбонових кислот; дегідратація аміду до нітрилу; солеутворення; іонообмін; розщеплення або розділення діастереоізомерів; окислення сірки до сульфоксиду і/або сульфону.

Як карбонілуючий агент можна використати реагент, такий, як фосген, дифосген, трифосген, арилхлорфо- рміат, такий як фенілхлорформіат або п-нітрофенілхлорформіат, аралкілхлорформіат, такий, як бензилхлор- форміат, алкіл-або алкенілхлорформіат, такий, як метил- або алілхлорформіат, алкілдикарбонат, такий, як трет-бутилдикарбонат, карбонілдіїмідазол і їх суміші.

Реакцію проводять переважно в присутності основи або суміші основ, яка нейтралізує кислоту, що утво- рюється. Основою, зокрема, може бути амін, такий, як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, диметиламі- нопіридин. Однак, можна також працювати при використанні початкового продукту формули (Ії) як основи. Цей продукт тоді використовують в надлишку. Цей варіант наводиться в експериментальній частині.

У разі необхідності, продукт формули (ІІ) використовують у формі солі з кислотою, як, наприклад, гідро- хлорид або трифторацетат.

Як основу в стадії (Б) можна також використати аміни або ж гідриди, алкоголяти, аміди або карбонати лу- жних або лужноземельних металів. Аміни можуть бути вибрані, наприклад, з вищенаведеного переліку. Як гідрид можна використати, зокрема, гідрид натрію або калію. Як алкоголят лужного металу переважно викори- стовують трет-бутилат калію. Як амід лужного металу можна використати, зокрема, бісстриметилсиліл)амід літію. Як карбонат можна використати, зокрема, карбонат або гідрокарбонат натрію або калію.

У разі необхідності, проміжна сполука формули (І) може бути одержана у формі солі з кислотою, що утворюється під час реакції карбонілування, і, зокрема, у вигляді гідрохлориду. Його потім використовують в реакції циклізації в цій формі.

У разі необхідності, реакцію циклізації можна здійснювати без виділення проміжної сполуки формули (11).

Вказані в стадії (с) реакції являють собою, як правило, добре відомі фахівцеві класичні реакції.

Реакційноздатними функціональними групами, які, у разі необхідності, треба захищати, є карбоксильні групи, аміногрупи, амідні групи, гідроксильні групи або гідроксиламіногрупи.

Захист кислотної функціональної групи здійснюють, зокрема, у формі складних алкілових, алілових, бен- зилових, бензгідрильних або п-нітробензилових ефірів. Видалення захисних груп здійснюють шляхом омилен- ня, кислотного гідролізу, гідрогенолізу або ж розщеплення за допомогою розчинних комплексів паладію-(о).

Приклади цих захистів і видалень захисних груп приводяться нижче в експериментальній частині.

Захист амінів і амідів здійснюють, зокрема, у формі бензильованих похідних, у формі карбаматів, зокрема, аліл-, бензил-, феніл- або трет-бутилкарбамату, або ж у формі силілованих похідних, таких, як трет- бутилдиметилсилільні, триметилсилільні, трифенілсилільні або ж дифеніл-трет-бутилсилільні похідні. Вида- лення захисних груп, в залежності від природи захисної групи, здійснюють за допомогою натрію або літію в рідкому аміаку, шляхом гідрогенолізу або за допомогою розчинних комплексів паладію-(О), шляхом впливу кислоти або шляхом впливу тетрабутиламонійфториду. Приклади приводяться нижче в експериментальній частині.

Захист гідроксиламінів здійснюють, зокрема, у формі простих бензилових або алілових ефірів. Розщеп- лення простих ефірів здійснюють шляхом гідрогенолізу або за допомогою розчинних комплексів паладію-(0).

Цей метод ілюструється в експериментальній частині.

Захист спиртів здійснюють класичним чином у формі простих ефірів, складних ефірів або карбонатів. Про-

стими ефірами можуть бути прості алкілові або алкоксіалкілові ефіри, переважно прості метилові або метоксі- етоксиметилові ефіри, прості арильні або переважно аралкілові, наприклад, бензилові, ефіри або прості силі- ловані ефіри, наприклад, вищезгадані силіловані похідні. Складними ефірами можуть бути будь-які, відомі фахівцеві, складні ефіри, що розщеплюються, і переважно ацетат, пропіонат або бензоат або п-нітробензоат.

Карбонати можуть являти собою, наприклад, метил-, трет-бутил, аліл-, бензил- або п-нітробензилкарбонат.

Видалення захисних груп здійснюють відомими фахівцеві способами, як, зокрема, омилення, гідрогеноліз, ро- зщеплення за допомогою розчинних комплексів паладію-(О), гідроліз в кислому середовищі або ж, у разі силі- лованих похідних, обробка тетрабутиламонійфторидом. Приклади приводяться в експериментальній частині.

Реакцію сульфатації здійснюють шляхом впливу комплексів 8Оз-аміни, таких, як 8Оз-піридин або БОз- диметилформамід, працюючи в піридині, причому сіль, що утворилася, наприклад, сіль піридину, потім може бути обмінена на сіль іншого аміну, четвертинну амонієву сіль або сіль лужного металу. Приклади приводять- ся в експериментальній частині.

Реакцію фосфатації здійснюють, наприклад, шляхом впливу хлорфосфату, такого, як диметил-, дибензил- або дифенілхлорфосфат.

Реакцію амідування здійснюють, виходячи з карбонової кислоти, за допомогою активатора, такого, як ал- кілхлорформіат або ЕОСІ, шляхом впливу гідроксиду амонію або відповідного аміну або їх солей з кислотами.

Приклади приводяться нижче в експериментальній частині.

Реакції ацилювання і сульфонілування здійснюють при використанні гідроксисечовин шляхом впливу, від- повідно, галоїдангідриду або ангідриду відповідної карбонової кислоти або галоїдангідриду відповідної суль- фокислоти.

Декілька прикладів приводиться нижче в експериментальній частині.

Реакцію алкілування здійснюють шляхом впливу на гідроксильовані похідні алкілгалогеніду або заміщено- го алкілгалогеніду, зокрема, за допомогою вільного або етерифікованого карбоксильного радикала. Пояснення приводяться нижче в експериментальній частині.

Можливе кінцеве введення подвійного зв'язку, який тоді переважно знаходиться між атомами вуглецю, що несуть радикали Ва і Ві, здійснюють шляхом впливу галогенованого похідного селену, потім окислення, згідно з відомими фахівцеві способам. Приклад приводиться нижче в експериментальній частині.

Утворення карбамідної групи, яка відноситься до замісника Нв, досягають переважно шляхом впливу від- повідного ізоціанату на вільну МН-групу. Приклад приводиться нижче в експериментальній частині.

Введення тетразолільної групи здійснюють шляхом впливу захищеного або заміщеного галогенованого, переважно фторованого, похідного тетразолу. Видалення захисних груп може бути здійснене шляхом гідроге- нолізу.

Відновлення кислот в спирти може бути здійснене шляхом впливу борану або через проміжний змішаний ангідрид шляхом впливу боргідриду лужного металу. Змішаний ангідрид одержують, наприклад, за допомогою алкілхлорформіату. Ілюстрація цієї реакції дана в експериментальній частині.

Дегідратацію аміду до утворення нітрилу можна здійснювати в умовах реакцій карбонілування і циклізації.

Окислення сульфідів з утворенням сульфоксиду і/або сульфону можна здійснювати шляхом впливу над- кислоти, такої, як м-хлорнадбензойна кислота або надфталева кислота, або будь-якого іншого реагенту, відо- мого фахівцеві.

Солеутворення за допомогою кислот, у разі необхідності, реалізовують шляхом додавання кислоти в роз- чинній формі до сполуки. Солеутворення за допомогою основ може стосуватися або сполук з кислотною гру- пою, зокрема, з карбоксильною групою, або кислот з сульфоксигрупою або групою, що походить від фосфор- ної кислоти, або кислот, що включає гетероцикл з кислотним характером. У першому випадку діють шляхом додавання відповідної основи, такого, як вищеописані основи. У другому випадку піридинієву сіль одержують безпосередньо під час впливу комплексу 5Оз-піридин і інші солі одержують з цієї піридинієвої солі. У тому або іншому випадку можна діяти шляхом іонообміну при використанні смоли. Приклади солеутворень представле- ні нижче в експериментальній частині.

Розділення енантіомерів і діастереоізомерів може бути здійснене відомими фахівцеві методами, зокрема, шляхом хроматографії.

Крім синтезу вищеописаними способами, сполуки формули (І), зрозуміло, можуть бути одержані способа- ми, в яких використовують як вихідні сполуки сполуку формули (І), в якій В", А", А», Аз і Н7 мають значення, які приводять прямо (без перетворення) до таких значень сполук, які бажають одержати. У разі необхідності, ті значення, які включають реакційноздатні функціональні групи, вказані вище, захищають, а видалення захис- них груп здійснюють в кінці стадії циклізації (Б) або в будь-який інший відповідний для цього момент синтезу.

Введення і видалення захисних груп тоді здійснюють, як описано вище. Такі способи представлені нижче в експериментальній частині.

Продукти загальної формули (І) володіють дуже хорошою антибіотичною активністю відносно грампозити- вних бактерій, таких, як стафілококи. Особливо значною є їх ефективність відносно грамнегативних бактерій, зокрема, відносно колі-подібних бактерій.

Ці властивості дозволяють використати вищезгадані продукти, а також їх фармацевтично прийнятні солі з кислотами і основами, як лікарські засоби при лікуванні захворювань, викликаних чутливими до медикаментів мікроорганізмами, і, зокрема, при лікуванні стафілококових інфекцій, таких, як стафілококові сепсиси, злоякісні стафілококові інфекції особи або шкіри, піодерміти, септичні або рани, що гнояться, карбункули, флегмони, бешихове запалення, гострі первинні або постгрипозні стафілококові інфекції, бронхопневмонії, легеневі на- гноєння.

Ці продукти також можуть бути використані як лікарські засоби у разі лікування колі-бактеріозів і супутніх інфекцій, інфекції, що викликаються Ргоїеиз, клебсіелою і сальмонелою і при лікуванні інших захворювань, викликаних грамнегативними бактеріями.

Отже, об'єктом даного винаходу є також застосування, як лікарських засобів, і, зокрема, як антибіотичних лікарських засобів, продуктів формули (І), вказаної вище, а також їх фармаце-

втично прийнятних солей з кислотами і основами.

Більш переважно, об'єктом винаходу є застосування, як лікарських засобів, продуктів формули (І), вказа- ної вище, в якій п дорівнює 1, а також продуктів, в яких А означає групу ї вказану вище, і, зокрема, сполук, в яких На означає атом водню.

Зокрема, об'єктом винаходу є застосування, як лікарських засобів, сполуки формули (І), в якій Х означає двовалентну групу -СО-В, в якій В означає групу -МАв-(СНг)п-, вказану вище, і більш конкретно, сполук, в яких

Аг означає групу ХУ: або ОХ, в якій Уї має вищезгадане значення.

Зі сполук формули (І) ще більш конкретно можна назвати як лікарські засоби, наступні сполуки: транс-7- оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксамід і його солі з основами, зокрема, натрієва сіль; транс-7-оксо-М-(фенілметил)-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло!/3,2,1|октан-2-карбоксамід і його солі з основами, зокрема, натрієва сіль; транс-7-оксо-К-(4-піридинілметил)-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2- карбоксамід і його солі з основами, зокрема, натрієва сіль; транс-7-оксо-М-(З-піридинілметил)-6-(сульфокси)- 1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксамід і його солі з основами, зокрема, натрієва сіль; транс-7-оксо-К-(2- аміно-2-оксоетил)-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло-І|3,2,1|октан-2-карбоксамід і його солі з основами, зокрема, натрієва сіль; фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклої3,2,1|октан-2-карбоксилат.

Об'єктом винаходу є також фармацевтичні композиції, що включають як діючий початок щонайменше одну зі сполук згідно з винаходом, визначених вище.

Ці композиції можуть бути введені перорально, ректально, парентерально, зокрема, внутрішньом'язово, або локально шляхом місцевого нанесення на шкіру і слизові оболонки.

Композиції згідно з винаходом можуть бути твердими або рідкими і можуть знаходитись у фармацевтичних формах, що звичайно використовуються в медицині людини, як, наприклад, прості або дражовані таблетки, желатинові капсули, гранули, супозиторії, препарати для ін'єкцій, мазі, креми, гелі; їх можна одержувати зви- чайними способами. Діючий початок або діючі початки можуть бути включені в них з ексципієнтами, що зви- чайно використовуються у цих фармацевтичних композиціях, такими, як тальк, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, масло какао, водні або неводні наповнювачі, жирові речовини тварини або рослинного похо- дження, парафінові похідні, гліколі, різні змочувачі, диспергатори або емульгатори, консерванти.

Ці композиції можуть знаходитись, зокрема, у формі порошку, призначеного для розчинення в момент вживання у відповідному розчиннику, наприклад, в стерильній апірогенній воді.

Доза, що вводиться, є змінною в залежності від захворювання, що виліковується, суб'єкта, який піддається лікуванню , шляху введення і продукту, що розглядається. Вона може становити, наприклад, 0,250-10г на добу при пероральному введенні людині з використанням продукту, описаного в прикладі 1, або 0,25-10г на добу при внутрішньом'язовому або внутрішньовенному введенні.

Продукти формули (І) також можуть бути використані як дезинфікуючі засоби для хірургічних інструментів.

Нарешті, об'єктом винаходу є нові промислові продукти формули (І) і, зокрема, проміжні продукти, необ- хідні для одержання продуктів формули (І), а також їх солі з кислотами і, зокрема, їх гідрохлориди.

Продукти формули (ІІ) відомі або їх одержують відомими фахівцеві способами. Літературні посилання, а також способи одержання приведені нижче в експериментальній частині.

Наступні приклади пояснюють винахід, однак не обмежують його об'єму охорони.

ПРИКЛАДИ

У нижченаведених прикладах використані наступні скорочення:

ОЕАбБ: діетилазодикарбоксилат

ТЕА: триетиламін

ОМАР: 4-диметиламінопіридин

ЕОСІ: 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлорид

ТГф: тетрагідрофуран

АІБН: 2,2'-азобісизобутиронітрил

М: молекулярна молярна маса

МС: мас-спектрометрія

ЕУ: електронний удар 5ІМ5: мас-спектрометрія вторинних іонів

ЕАВ: бомбардування швидкими атомами

ПРИКЛАД 1

Дифенілметил-цис-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло|3,2,1|октан-4-пропаноат

Змішують 3,16г (10,бммоль) гідрохлориду 3-оксо-1-(фенілметил)-4-піперидинпропанової кислоти (М-:297,7 г) (описується в заявці на патент Японії У54098-772) зі 100 мл етанолу і охолоджують до температури 10"С. У струмі азоту протягом 15 хвилин додають 1,84 г Мавнае, підтримуючи температуру при 8-13"С. Залишають те- мпературу підвищуватися аж до кімнатної температури і залишають контактувати протягом 1 години ЗО хви- лин. Додають ще 380 мг Мав і залишають реакцію на всю ночі при кімнатній температурі. Розчинник випа- ровують при зниженому тиску, обробляють за допомогою 50 мл води і значення рН доводять з 10 до 2 за допомогою концентрованої соляної кислоти. Знов випаровують при зниженому тиску. Твердий залишок (приб- лизно 10,8 г) промивають два рази за допомогою 100 мл етанолу, потім розчинник випаровують при знижено- му тиску. Таким чином одержують 3,10 г гідрохлориду 3-гідрокси- 1-(фенілметил)-4-піперидинпропанової кис- лоти (М- 299,7г), що відповідає виходу 97905. 3,10 г (10,3 ммоль) одержаної вище сполуки розбавляють в 100 мл етанолу, потім додають до нього 900 мг заздалегідь гідрогенізованого 1Омас.95-ного паладію-на-вугіллі і ЗОмл етанолу. Всю суміш витримують про- тягом ночі в атмосфері водню при нормальному тиску, потім каталізатор видаляють шляхом відфільтровуван- ня і етанол видаляють шляхом випаровування при зниженому тиску. Одержують 1,90 г гідрохлориду транс-3-

гідрокси-4-піперидинпропанової кислоти (М-209,6 г), або вихід становить 88905.

Змішують 1,79г (8,54ммоль) одержаної вище сполуки з 20мл етанолу і 20мл води. Потім додають концент- рований розчин гідроксиду натрію аж до досягнення значення рН приблизно 8,5. Після цього додають 1 мл алілхлор форміату і концентрований розчин гідроксиду натрію для підтримання значення рн від 8 до 9. Реак- ційну суміш екстрагують етилацетатом, потім водну фазу підкисляють до значення рН-2 шляхом додавання концентрованої соляної кислоти і повторно екстрагують етилацетатом. Після висушування і випаровування розчинника при зниженому тиску одержують 1,69г сирого продукту, який обробляють сумішшю дихлорметану і етанолу, потім відфільтровують і розчинник знов випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,40 г транс-3-гідрокси-1-((2-пропенілокси)карбоніл|-4-піперидинпропанової кислоти (М-257 г), або вихід ста- новить 60905.

При температурі 0"С і в атмосфері азоту, 3,24г (12,6ммоль) вищеодержаної гідроксикислоти і б,4г трифе- нілфосфіну розчиняють в бомл тетрагідрофурану. Потім додають 2,5 мл ОЕАЮ і через 15 хвилин реакційну суміш випаровують при зниженому тиску, одержуючи 12 г сирого продукту. Очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, поступово елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 9:1, 8:2, 7:3 для розділення цис- і трансу-лактонів. Таким чином одержують 2,72 г цис-лактону в суміші з відновленим

ОЕАбБ і фосфіноксидом.

Цей продукт знов розчиняють в 10мл диметоксіетану і додають 8 мл 1н розчину гідроксиду натрію. Після витримування в контакті протягом 1 години реакційну суміш екстрагують два рази етилацетатом, потім підкис- ляють аж до значення рН-2 за допомогою 2н соляної кислоти і повторно екстрагують етилацетатом. Після висушування і випаровування розчинника при зниженому тиску одержують 1,07 г гідроксикислоти. 1,0 г сирий гідроксикислоти розчиняють в суміші з 5 мл дихлорметану і 2 мл метанолу, потім обробляють надлишком дифенілдіазометану в дихлорметані аж до зникнення вихідного продукту. Розчинник випаровують при зниженому тиску і продукт очищають шляхом хроматографії, одержуючи 1,39 г дифенілметил-цис-3- гідрокси-1-(2-пропенілокси)карбоніл|-4-піперидинпропаноату (М-423 г), або загальний вихід становить 26905.

Потім, в атмосфері азоту, 1,2 г (2,83 ммоль) одержаного вище продукту розчиняють в 23 мл дихлормета- ну. Після цього додають 390 мкл оцтової кислоти, потім 86Омкл (СаНе)зОпН і 70мг РаГР(СвН5)з|4-: Розчинник випаровують при зниженому тиску, одержуючи 3,82 г сирого продукту, який промивають петролейним ефіром.

Одержують 1,27 г продукту, який хроматографують на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном, потім су- мішшю дихлорметану і метанолу у співвідношенні 95:5, потім 90:10. Таким чином одержують 0,87 г дифеніл- метид-цис-3-гідрокси-4-піперидинпропаноату (М-339 г), або вихід становить 7790. 400мг (1,00ммоль) одержаної вище сполуки розчиняють в 25 мл дихлорметану, додають 80 мкл дифосге- ну (СІЗСОСОСІ), 3З3бмкл триетиламіну, 144мг ОМАР. Залишають реакцію при кімнатній температурі протягом 5 годин 30 хвилин, потім розбавляють за допомогою дихлорметану. Промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім буферним розчином фосфату натрію з рнН-7, органічну фазу сушать над сульфатом на- трію, після чого розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 380 мг сирого продукту.

Очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 95:5 з 0,195 води. Одержують 184мг вказаної цільової сполуки (М-365,43г), або вихід становить

БО.

ІН-ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,60-1,88 (м): МОН»-СНо-СН; 2,48 (м): СНо-СНо-СО; 2,78 (д)-2,90 (м)-3,33-3,47 (м): СНо-М-СН»; 4,50 (д):

СНО-СН»; 6,89 (с): СО2СН(СвН5)2; 7,33 (м): (СвНв)».

ІН-спектр (СНОЇІ»з): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 см".

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: (МІ -365.

ПРИКЛАД 1бів цис-7-Оксо-6-окса-1 -азабіциклої3,2,1 |октан-4-пропанова кислота 176бмг (0,482ммоль) одержаного вище продукту розчиняють в 10мл ацетону. Додають 9Омг 10 мас.9У5-ного паладію-на-вугіллі. Залишають реакцію в атмосфері водню при нормальному тиску протягом З годин. Додають ще 25мг каталізатора і реакцію продовжують протягом 1 години 15 хвилин. Каталізатор відфільтровують, потім розчинник випаровують при зниженому тиску, одержуючи 146бмг продукту. Знов проводять реакцію в 10 мл ацетону при використанні З5мг т1Омас.9о-ного паладію-на-вугіллі в атмосфері водню і витримують додатково протягом 1 години для повноти протікання реакції. Каталізатор потім відфільтровують і фільтрат випаровують при зниженому тиску. Одержують 137мг сирого продукту, який кристалізують з суміші діетилового ефіру і пет- ролейного ефіру. Таким чином одержують 75мг цільового продукту (М-199 г), або вихід становить 78905.

ІН-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультипл етність): 1,30-1,63 (м) і 1,88 (м): МСНа-ОБ-СН; 2,25 (1): СН»-СНо-СО; 3,06 (м) і 3,38 (м): СН»2-М-СНе; 4,65 (д): С-СНО-

СН»; 12,08 (с): Н рухомий.

ІЧ-спектр (вазелінове масло): 1785, 1717 см".

МС (БАВ) т/2|М-АНИ-200; 159.

ПРИКЛАД 2

Дифенілметил-транс-7-оксо-6-окса-1 -азабіциклоїЇ3,2,1|октан-4-ацетат

В інертній атмосфері 94 мг (0,259ммоль) гідрохлориду дифенілметил-транс-3-гідрокси-4-піперидинацетату (М-361,87г) (описується в Еиг. 9). Мед. Спет.-Спіт. ТНег., 17 (6), 531-535 (1982)) змішують з 7мл дихлормета- ну. Охолоджують за допомогою бані з льодом і інжектують 19 мкл дифосгену. Перемішують протягом 25 хви- лин, потім інжектують 72мкл триетиламіну. Перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і роз- чинник випаровують при зниженому тиску. Після цього обробляють за допомогою 7 мл толуолу. Додають

Збмкл триетиламіну, потім 31 мг ОМАР. Нагрівають протягом 15 хвилин при температурі 100"С, потім зали- шають повертатися до кімнатної температури. Після цього промивають 2 рази за допомогою 4 мл 10965-ного водного розчину винної кислоти, потім за допомогою 4 мл водного насиченого розчину хлориду натрію. Су- шать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержують 78 мг ма- сла, якого хроматографують на діоксиді кремнію при використанні як елююючого засобу суміші дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 95:5. Таким чином одержують 35,7мг цільової сполуки (М-351,405 г) у вигляді кристалів білого кольору, або вихід становить 3995.

ПРИКЛАД 2бів транс-7-Оксо-6-окса-1-азабіциклої3,2,1 |октан-4-оцтова кислота

В інертній атмосфері 38,7 мг (0,110 ммоль) одержаного в прикладі 2 продукту змішують з 2 мл ацетону і 38 мг каталізатора 10 мас.9о-ного паладію-на-вугіллі.

Вміщують в атмосферу водню при нормальному тиску. Залишають реакцію протягом 45 хвилин, після чого каталізатор видаляють шляхом відфільтровують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 32,6 мг сирого продукту. Перекристалізовують з діетилового ефіру, одержуючи 14,2 мг кристалів білого кольору цільової сполуки (СвНіоМО4 М-185,181 г), або вихід становить 6995.

ПРИКЛАД З

Дифенілметил-цис-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло|3,2,1|октан-4-ацетат

Змішують 1,5г (5,78ммоль) транс-1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-3-гідрокси-4-піперидиноцтової кислоти (описується в Єиг. ). Мед. Спет. - Спіт. ТНег., 17 (6), 531-535 (1982)), 7мл дихлорметану, 3,03Зг трифенілфос- фіну і 22 мл тетрагідрофурану. Додають розчин 0,91мл ОЕАЮО в 2,5мл тетрагідрофурану. Залишають реакцію протягом З годин 20 хвилин, потім додають 8,7мл 1 н розчину гідроксиду натрію і перемішують протягом 1 го- дини 15 хвилин. Реакційну суміш екстрагують два рази етилацетатом, потім доводять до значення рн-а2 за допомогою 2н соляної кислоти. Після цього екстрагують три рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують і промивають водним насиченим розчином хлориду натрію, потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,37 г кристалів білого кольору 1,1 - диметилетил-(Заа, 7аа)-гексагідро-2-оксофурої(2,3-с|Іпіридин-6(2Н)-карбоксилату (С1і2Н21МО5-М-259,304 г), або вихід становить 9195.

В інертній атмосфері 1,37 г (5,28 ммоль) одержаної вище сполуки змішують з 32 мл дихлорметану. Вво- дять надлишок розчину дифенілдіазометану в дихлорметані аж до зникнення вихідного продукту. Потім роз- чинник випаровують при зниженому тиску і таким чином одержують 2,81 г сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, використовуючи як елююючий засіб дихлорметан, потім суміш ди- хлорметану і етилацетату у співвідношенні 95:5. Одержують 2,00 г дифенілметил-цис-1-((1,1-диметилетокси)- карбоніл|-3-гідрокси-4-піперидинацетату у вигляді кристалів білого кольору (М-425,528 г), або вихід становить 8995.

Вводять 0,6 г (1,41 ммоль) одержаної вище сполуки і 1,93мл розчину хлороводню в метанолі з концентра- цією 7,3 моль/л. Перемішують при кімнатній температурі і через 15 хвилин додають 1 мл дихлорметану. Через ще 15 хвилин реакційне середовище випаровують при зниженому тиску. Додають ще дихлорметан, після чого знов випаровують. Цю операцію повторюють декілька разів. Потім продукт кристалізують з діетилового ефіру.

Таким чином одержують 0,44 г гідрохлориду дифенілметил-цис-3-гідрокси-4-піперидинацетату брутто- формули СгоНгзМОз. НОСІ (М-361,871 г), або вихід становить 8695.

Ця реакція приводить також до утворення змінних кількостей гідрохлориду лактону -(Заа,7аа)- гексагідрофурої2,3-с| піридин-2(ЗН)-ону (М-177,6 г).

В інертній атмосфері 0,28 г (0,77 ммоль) одержаної вище сполуки СгоНг2зМОз.НСЇ змішують з 19 мл дихло- рметану. При температурі 0О"С додають 60 мкл дифосгену і перемішують. Через 25 хвилин вводять 0,32 мл триетиламіну. Потім додають 94 мг ОМАР і залишають до повернення до кімнатної температури. Перемішують протягом 4 годин 15 хвилин, після чого промивають послідовно 1096-ним водним розчином винної кислоти, потім водним насиченим розчином хлориду натрію. Після цього сушать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 0,265 г цільової сполуки брутто- формули С21Н21МО4 (М-351,405 г), або вихід становить 9895.

ІН-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,82 (м): МСН»-СНе»; 2,30-2,70 (м): СО-СНо-СН; 2,93 (д)-2,99 (д) і 3,45 (м): СН2-М-СНе; 4,60 (д): СН-СНО-СН»г; 6,87 (с): СОСН(СеНв)2; 7,10-7,35 (м): (СевНбв)».

ІН-спектр (СНСІ»з): 1786, 1734, 1600, 1587, 1496 см".

МС (5ІМ5) т/2: |МА-Ма) -374х.

ПРИКЛАД ЗбБів цис-7-Оксо-6-окса-1-азабіцикло|3,2,1|октан-4-оцтова кислота

Змішують 55 мг (0,156 ммоль) одержаного в прикладі З продукту, З мл етилацетату і 55 мг каталізатора 10 мас.до-ного паладію-на-вугіллі. Вміщують в атмосферу водню при нормальному тиску. Залишають реакцію протягом 1 години 30 хвилин, потім каталізатор відфільтровують і розчинник випаровують при зниженому тис- ку. Таким чином одержують 38 мг сирого продукту, який кристалізують з суміші пентану і діетилового ефіру.

Таким чином одержують 16 мг цільової сполуки у вигляді кристалів білого кольору (М-185,181 г), або вихід становить 55905. "Н-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мул ьтиплетність): 1,63-1,86 (м) і 1,91 (му: МСН»-СнН»; 2,27-2,49 (м) і 2,54 (дд): СО-СНо-СН; 2,98 (д) і 3,54 (д): СН»-М-СНо-СНе; 3,04 (д) і 3,41 (дд): СН»-М-СНе-СНе; 4,71 (д): СН-СНО-СН».

ІЧ-спектр (вазелінове масло): 1784, 1734, 1686 см'!.

МС (5ІМ5) т/2: МАНІ" - 1867, 1677.

ПРИКЛАД Зіег

Метил-цис-7-оксо-6-окса-1 -азабіцикло|3,2,1 |октан-4-ацетат 78 мг (0,421 ммоль) одержаної в прикладі Зріз сполуки розчиняють в 1 мл дихлорметану. Додають крап- лями надлишок діазометану доти, поки залишається жовте фарбування, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 80мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 95:5. Таким чином одер- жують 8,2 г цільової сполуки (М-199,208 г), або вихід становить 10905.

ПРИКЛАД 4 цис-7-Оксо-б-окса-1 -азабіцикло|3,2,1 |октан-4-ацетонітрил 6б7мг (0,3в8ммоль) гідрохлориду (Заа, 7аа)-гексагідрофурої(2,3-е|піридин-2(ЗН)-ону (М-177,6г), одержаного в прикладі 3, розчиняють в 1 мл розчину аміаку в метанолі з концентрацією 4,17 моль/л. Перемішують протягом годин, розчинник випаровують при зниженому тиску, потім знов додають 1 мл розчину аміаку в метанолі і залишають реакцію продовжуватися протягом 18 годин. Розчинник випаровують при зниженому тиску і таким чином одержують 79 мг цис-3-гідрокси-4-піперидинацетаміду брутто-формули С7Ні«О2М2 (М-158 г).

В інертній атмосфері 75 мг одержаної вище сполуки розчиняють в 9 мл дихлорметану. Охолоджують на бані з льодом і вводять 30 мкл дифосгену. Витримують при температурі 0-57С протягом 40 хвилин, після чого вводять 0,16 мл триетиламіну і, через 5 хвилин, 46 мг ОМАР. Перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі. Промивають два рази за допомогою 2 мл 1095-ного водного розчину винної кислоти, потім за до- помогою 2 мл водного насиченого розчину хлориду натрію. Сушать над сульфатом магнію, фільтрують, роз- чинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 35 мг сирого продукту, який обробляють сумішшю етилацетату і дихлорметану у співвідношенні 30:70. Домішки відфільтровують і фільтрат випарову- ють при зниженому тиску. Таким чином одержують 23 мг цільової сполуки (М-166,18 г) у вигляді масла, або вихід складає близько 2695.

ІЧ-спектр (вазелінове масло): 2241, 1777 см".

МС (ЕУ) т/27: |МІ-166, 137, 82, 55, 42.

ПРИКЛАД 5

З-Бензоїл-1,3-діазабіцикло|(2,2,1|гептан-2-он

В інертній атмосфері 1,01 г (5,43 ммоль) 1,1-диметилетил-3З-аміно-1-піролідинкарбоксилату (М- 186,25 г) (описується в міжнародній заявці на патент У/О-9801426) змішують з 10 мл дихлорметану, розчин охолоджу- ють до температури 0"С, потім додають краплями 0,76 мл триетиламіну. Перемішують протягом 15 хвилин, підтримуючи температуру 0"С, потім додають 0,63 мл бензоїлхлориду. Залишають до повернення до кімнатної температури, потім розбавляють шляхом додавання 10 мл дихлорметану. Після цього промивають за допомо- гою 1095-ного водного розчину винної кислоти, потім за допомогою 10 мл води. Сушать над сульфатом магнію, фільтрують і дихлорметан видаляють шляхом випаровування при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,30 г 1,1-диметилетил-3-(бензоїламіно)-1 -піролідинкарбоксилату (М-292,36 г) у вигляді масла жовтого ко- льору. Відповідний вихід становить 8295. 1,30 г (4,46 ммоль) цієї сполуки змішують з 10 мл метанолу. Розчин охолоджують до температури 0"С, по- тім поступово вводять 6,12 мл розчину хлороводню в метанолі з концентрацією 7,3 моль/л. Після цього роз- чинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,01 г гідрохлориду М-(3- піролідиніл)бензаміду (М-226,707 г), що знаходиться у вигляді масла каштанового кольору, або вихід складає близько 100965.

В інертній атмосфері 1,01 г (4,46 ммоль) одержаної вище сполуки змішують з 10 мл дихлорметану. Охо- лоджують до температури 0"С, потім додають краплями 1,36 мл триетиламіну. Перемішують протягом 15 хви- лин, потім додають краплями 1,44мл дифосгену. Витримують при температурі 0"С протягом 30 хвилин, після чого залишають до повернення до кімнатної температури. Після цього розбавляють за допомогою дихлорме- тану, промивають 10956-ним водним розчином винної кислоти, потім водою. Сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують шляхом випаровування розчинника при зниженому тиску, одержуючи 0,615 г сиро- го продукту. Очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацето- ну у співвідношенні 90:10. Таким чином виділяють 0,320 г хлорангідриду З3-(бензоїламіно)-1- піролідинкарбонової кислоти, який кристалізується. Відповідний вихід становить 28905.

Потім, в інертній атмосфері 0,585 г (2,31 ммоль) одержаної сполуки розчиняють в 18 мл тетрагідрофурану.

Розчин охолоджують до температури -78"С, потім додають краплями 2,55 мл 1 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Одержують розчин жовтого кольору, який витримують при температурі -78"С протягом 20 хвилин, потім продовжують перемішувати протягом 1 години при підвищенні температури. При температурі 0"С додають 350 мкл оцтової кислоти, потім 5 мл 1095-ного водного розчину винної кислоти. Розбавляють за допомогою етилацетату, після чого промивають 1095-ним розчином винної кислоти, потім розчином фосфатного буфера з рН-7, потім водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують шляхом випаровування розчинника при зниженому тиску. Таким чином одержують 0,315 г сирого продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Цей сирий продукт очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10. Таким чином одержують 0,140 г цільової сполуки С12Н12М20О» (М-216,24 г) у вигляді твердої речовини білого кольору, або вихід становить 28905.

ІН-спектр (СНСІз): 1801, 1775, 1675; 1620, 1603, 1582 см".

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: (МІ -216, 105,77.

ПРИКЛАД 6 транс-6- (фенілметокси)карбоніл|-2-оксо-1,3 -діазабіцикло(2,2,1 |гептан-3 -ацетат калію

Змішують 1 г (3,12 ммоль-М-186,25 г) 1-(1,1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)-транс-4-аміно-1,2- піролідиндикарбоксилату (описується в У. Огд. Спет., 56, 3009-3016 (1991)), 10 мл тетрагідрофурану, 560 мкл алілбромацетату і 660 мкл триетиламіну. Залишають реакцію при перемішуванні і при кімнатній температурі протягом 14 годин, потім протягом З годин при температурі 50"С. Після цього розбавляють етилацетатом і промивають 10956-ним водним розчином винної кислоти, потім водним насиченим розчином хлориду натрію.

Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують, після чого розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,21 г сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кре- мнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 80:20. Таким чином одержують 0,99 мг 1-(1,1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)-транс-4-(2-пропенілокси)карбоніл|метилі|аміно|-1,2- піролідиндикарбоксилату брутто-формули Сі2НзоОв (М-418 г).

До 0,99 г (2,36 ммоль) одержаної вище сполуки додають, в атмосфері азоту і при температурі 0"С, 6 мл 4

М розчину хлороводню в етилацетаті. Потім залишають реакцію при кімнатній температурі протягом 15 хви-

лин. Розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержують сирий продукт, який кристалізують з діетилово- го ефіру, одержуючи 0,95 г дигідрохлориду фенілметил-транс-4-(2-пропенілокси)карбоніл|метилі|аміно |-2- піролідинкарбоксилату брутто-формули С17Н2зМ2О4.2НС1 (М-394 г). 0,5 г цього продукту розчиняють в 20 мл дихлорметану і додають 1,3 мл 2н розчину гідроксиду натрію і З мл води. Декантують, екстрагують дихлорметаном, сушать над сульфатом магнію, потім фільтрують і розчин- ник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 339 мг вільного діаміну. Відповідний вихід становить 8395. 100 мг (0,314 ммоль) одержаного вище діаміну розчиняють, при температурі 0"С і в атмосфері азоту, в 5 мл ацетонітрилу. Додають 21 мкл дифосгену. Після контактування протягом 15 хвилин, цей розчин, в атмос- фері азоту і протягом 4 годин, додають до нагрітої до температури 70"С суміші, що містить 38 мг ОМАР, 88 мкл триетиламіну в 10 мл ацетонітрилу. По закінченні додавання, реакційну суміш нагрівають ще протягом однієї години, потім охолоджують, розбавляють етилацетатом і промивають послідовно 1095-ним водним роз- чином винної кислоти, потім водним насиченим розчином хлориду натрію. Після висушування над сульфатом натрію, фільтрації і випаровування розчинників при зниженому тиску одержують 58 мг сирого продукту. Цей продукт очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 8:22, одержуючи 19 мг 2-пропеніл-транс-6-(фенілметокси) карбоніл|-2-оксо-1,3-діазабіцикло(|(2,2,1|гептан-3- ацетату брутто-формули

СтівНгоїм2гО5 (М-344,57 г), або вихід становить 17905.

Потім 24 мг (0,069 ммоль) одержаної сполуки розчиняють в 250 мкл дихлорметану. У атмосфері азоту вводять З мг РаГР(СвН5)З3)45 потім додають 150 мкл 0,5 М розчину 2-етилгексаноату калію в етилацетаті. Через декілька хвилин випадає осад, який відділяють шляхом центрифугування і промивають два рази за допомогою 500 мкл етилацетату. Одержують 24 мг цільової сполуки ОБНІЗКМ2О5 (М-342 г), або вихід є кількісним.

ІН-ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,83 (ддд) і 2,56: М-СН»АСНМ-СНе; 2,50 і 2,79 (д): М-СН»-СНМ-СНе; 3,23 (д) і 3,41 (д): -С-М-СНо-С-0О; 3,62 (ддд): О-С-СНМ-СН»; 4,13 (с): М-СН»АСНМ-СНе»; 5,16 (с): «С-0О-СНе-СеНв; 7,38 (м): СеНь-СН».

МС (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: (2МКАНІ-723;

І2гМК-Ма-707; (МКК -381; |МК--Ма -365; |МК--АНІ-343.

ПРИКЛАД 7

Метил-транс-3-бензоїл-2-оксо-1,3-діазабіцикло(2,2,1|гептан-6-карбоксилат

В атмосфері азоту, 0,471г (1,93ммоль) 1-(1,1-диметилетил)- і 2-метил-транс-4-аміно-1,2- піролідиндикарбоксилату (описується в У. Огд. Спет., 56, 3009-3016 (1991)) змішують з 3,5 мл безводного ди- хлорметану для його розчинення. Розчин охолоджують до температури 0"С, потім додають краплями 269мкл триетиламіну. Перемішують протягом 15 хвилин при підтриманні температури 0"С, потім додають краплями 224мкл бензоїлхлориду. Після цього залишають для підвищення до 20"С протягом однієї години. Розбавляють за допомогою ЗОмл дихлорметану, після чого промивають 10905-ним водним розчином винної кислоти, потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію, потім водою. Сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концен- трують шляхом випаровування дихлорметану при зниженому тиску. Таким чином одержують 0,6бг масла жов- того кольору, які очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, використовуючи як елююючий засіб суміш дихлорметану і метанолу у співвідношенні 99:1. Таким чином виділяють 0,499г 1-(1,1-диметилетил)- і 2- метил-транс-4-(бензоїламіно)-1,2-піролідиндикарбоксилату брутто-формули СівНгаМ2гО5 (М-348 г), або вихід становить 74905.

Змішують, в атмосфері азоту, 0,400г (1,15ммоль) одержаної вище сполуки з З мл етилацетату для розчи- нення сполуки, потім розчин охолоджують до температури 0"С, додають 2,89 мл розчину хлороводню в ети- лацетаті з концентрацією 4моль/л. По закінченні 15 хвилин продовжують перемішувати при кімнатній темпера- турі протягом 1 години. Після цього розчинник видаляють шляхом випаровування при зниженому тиску. Таким чином одержують 0,350г гідрохлориду метил-транс-4-(бензоїламіно)-2-піролідинкарбоксилату брутто-формули

СізНі5М2гОз. НОСІ (М-284,744 г) у вигляді твердої речовини бежевого кольору.

В атмосфері азоту, 0,327 г (1,15 ммоль) одержаної вище сполуки змішують з 4 мл дихлорметану. Після цього суспензію охолоджують до температури 0"С, потім додають 352 мкл триетиламіну. Перемішують протя- гом 15 хвилин при температурі 0"С, потім додають 138 мкл дифосгену. Продовжують перемішування протягом хвилин при температурі 0"С, потім реакційну суміш залишають до повернення до кімнатної температури.

Залишають реакцію протягом 30 хвилин. Після цього розбавляють за допомогою дихлорметану і промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім водою і сушать над сульфатом магнію. Фільтрують і видаля- ють розчинник шляхом випаровування при зниженому тиску. Таким чином одержують 0,360 г сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у спів- відношенні 95:5. Таким чином одержують 93,7 мг гідрохлориду метил-транс-4-(бензоїламіно)-1-(хлоркарбоніл)- 2-піролідинкарбоксилату (С14Ні14М204-НСІ-М-310,74 г), або вихід становить 2695.

В атмосфері азоту, 93,7 мг (0,301 ммоль) одержаної вище сполуки змішують з Змл тетрагідрофурану.

Знижують температуру розчину до -78"С, потім додають краплями 332мкл 1 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані і реакційне середовище витримують при температурі -78 С ще протягом 5 хвилин. Протягом 30 хвилин перемішують при кімнатній температурі. Потім розчин охолоджу- ють до температури 0"С і додають 55 мкл оцтової кислоти. Додають 20 мл етилацетату і З мл фосфатного буфера з рн-7,0. Декантують, промивають водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують шляхом випаровування. Таким чином одержують 76 мг піни, яку очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 97:3. Виділяють 5 мг чистої цільової сполуки брутто-формули Сті4Ні«М2гО4-НСЇІ (М-274,279 г), або вихід становить 695.

ІН-спектр (СНОІз): 1805, 1779, 1743, 1669, 1603, 1589, 1486 см".

МО (ЕУ) т/2: МІ -274, 215, 169, 105, 77.

ПРИКЛАД 7брів

Фенілметил-транс-3-бензоїл-2-оксо-1,3-діазабіцикло|2,2,1|гептан-6-карбоксилат

Слідують методиці, подібній такій, вказаній в прикладі 7, виходячи з 0,92 г 1-(1,1 -диметилетил)- і 2- фенілметил-транс-4-аміно-1,2-піролідиндикарбоксилату (описується в .). Огд. Спет., 56, 3009-3016 (1991)) і одержуючи цільову сполуку із загальним виходом, в розрахунку на 4 стадії, 5,495.

ПРИКЛАД 8

Фенілметил-транс-2-оксо-3-(фенілсульфоніл)-1,3-діазабіцикло(|2,2,1|гептан-б6-карбоксилат

В атмосфері азоту, змішують 2,97 г (9,26 ммоль) 1-( 1,1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)-транс-4-аміно-1,2- піролідиндикарбоксилату (описується в у). Огд. Спет., 56, 3009-3016 (1991)) брутто-формули Сі17Н247"04 (М-320,392 г) з 25 мл дихлорметану. Охолоджують до температури 5"7С і додають 1,3 мл триетиламіну. Пере- мішують протягом 10 хвилин, потім додають 1,63 г бензолсульфонілхлориду. Перемішують при температурі 5 "С протягом 15 хвилин, потім температуру реакційної суміші доводять до 20"С протягом 45 хвилин. Розбавля- ють за допомогою дихлорметану, промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім фосфатним буфером з рне-7,0, після цього водним насиченим розчином хлориду натрію. Сушать над сульфатом магнію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 4,5 г сирого продукту, який хромато- графують на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10. Таким чином одержують 4,06 г 1-(1,1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)-транс-4-(фенілсульфоніл)аміно|-1,2- піролідиндикарбоксилату брутто-формули СгзНгвМгОво (М-460,552 г), що відповідає виходу 9595. 3,83 г (8,31 ммоль) одержаного вище сульфонаміду змішують з 10мл безводного метанолу. Розчин охоло- джують до температури 0"С і при цій температурі додають 8,2мл розчину хлороводню в метанолі з концентра- цією 10 моль/л. Перемішують при температурі 0"С протягом 5 хвилин, потім залишають до підвищення темпе- ратури до кімнатної температури. Через 30 хвилин метанол випаровують при зниженому тиску, залишок обробляють декілька разів метанолом, потім дихлорметаном. Після цього гідрохлорид кристалізують з діети- лового ефіру. Таким чином одержують 3,2 г гідрохлориду фенілметил-транс-4-(фенілсульфоніл)аміно1|-2- піролідинкарбоксилату брутто-формули СівНгоМм2гО45. НСІ (М-396,896 г), що відповідає виходу 96905.

В інертній атмосфері 2,78 г (7 ммоль) одержаного вище гідрохлориду змішують з 28 мл дихлорметану. По- тім охолоджують до температури близько 0-5"С, після чого додають 2,15 мл триетиламіну. Продовжують пе- ремішування протягом 15 хвилин при температурі 0-5"С, потім додають 0,46 мл дифосгену. Витримують при цій температурі протягом 4 хвилин, потім додають 1095-ний водний розчин винної кислоти, розбавляють дих- лорметаном, декантують, промивають водним насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску. Таким чином одержують 3,1г масла жовтого кольору, які очища- ють шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідно- шенні 971. Одержують 1,82 г фенілметил-транс-1-(хлоркарбоніл)-4-(фенілсульфоніл)аміно|-2- піролідинкарбоксилату брутто-формули СтіеНізСІМ2гО55 (М-422,89 г), що відповідає виходу 6190.

В інертній атмосфері 1,81 г (4,28 ммоль) одержаного вище карбамоїлхлориду змішують з 31 мл тетрагід- рофурану. Одержаний розчин охолоджують до температури -70"7С, потім при цій температурі протягом 10 хви- лин додають 4,7 мл 1 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Перемішують протягом 45 хвилин при температурі -70"С, потім температуру підвищують до приблизно 0"С. Реакційне середовище ви- тримують при цій температурі протягом 2 годин ЗО хвилин. Після цього додають 295 мкл оцтової кислоти. Ро- збавляють дихлорметаном, потім промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, розчином фосфат- ного буфера з рН-7 і водним насиченим розчином хлориду натрію. Сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску. Сирий продукт очищають шляхом хроматографії на діоксиді крем- нію, використовуючи як елююючий засіб суміш дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 95:5. Таким чи- ном одержують 244 мг цільової сполуки брутто-формули СізНівСІМ2О55 (М-386,429 г), що відповідає виходу 1496.

ІН-ЯМР-спектр (400 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мул ьтиплетність): 215 (м): ОС-СН-СН»,85 (д) і 3,08 (д): О-С-М-СН»е; 3,62 (м): О-0-СН-М-СНе; 4,94 (с): О25-М-СН-СНе; 5,16:

СОСНеСвнНв; 7,34 (м): СевНбв; 7,57 (м) - 7,68 (м) і 8,03 (м): 5О»СевН»5.

ІН-спектр (СНОЇІз): 1780, 1743; 1586, 1499 см'!.

МС (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/27: |2М--Ма)-795;

ІМ-Ма-СНзсСМ)-450; |М--Ма)"-409; |МАНІ-387.

ПРИКЛАД 9

Фенілметил-транс-3-бензоїл-4-метил-2-оксо-1,3-діазабіцикло|2,2,1|гептан-б6-карбоксилат

В інертній атмосфері 18,9 г (58,52 ммоль) 1-(1.1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)-4-оксо-1,2- піролідиндикарбоксилату (описується в СПпет. РІапт. Вшиї., 43 (8), 1302-1306 (1995)) брутто-формули

Сі7Наї МО» (М-319,361 г) змішують з 500 мл безводного діетилового ефіру. До одержаного розчину додають суспензію 10 г СесСіз в 50 мл безводного діетилового ефіру. Суспензію перемішують протягом 30 хвилин при температурі 207"С, потім охолоджують до температури -60"С. Після цього додають ЗМ розчин метилмаг- нійброміду в діетиловому ефірі. Залишають реакцію протягом 1 години при температурі -60"С, потім темпера- туру підвищують до 0"С протягом З30 хвилин. Нейтралізують за допомогою 1095-ного водного розчину хлориду амонію. Екстрагують дихлорметаном, фільтрують, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску. Таким чином одержують 19,33 г масла, яке очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і трет-бутилметилового ефіру у співвідношенні 90:10. Одержують 7,21 г 1-(1,1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)- цис-4-гідрокси-4-метил-1,2- піролідиндикарбоксилату брутто-формули СівН25МО» (М-335,404 г), або вихід становить 3695, а також 2,5 г епімерного спирту.

В інертній атмосфері 3,17 г (99345 ммоль) одержаної вище сполуки змішують з 70 мл дихлорметану. Охо- лоджують до температури 5"7С і додають краплями 2,3 мл триетиламіну, потім 1,28 мл метансульфонілхлори- ду. Перемішують протягом 45 хвилин при температурі 5"С. Промивають 10956-ним водним розчином винної кислоти, потім розчином фосфатного буфера з рН-7, потім водою. Органічну фазу, сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха при зниженому тиску. Таким чином одержують 3,9 г масла, яке очищають шля-

хом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10. Одержують 2,75 г 1-(1,1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)-цис-4-метил-4-((метилсульфоніл)окси|-1,2- піролідиндикарбоксилату брутто-формули СтізН27МО75 (М-413,494 г), що відповідає виходу 7095.

Готують розчин 2,54 г (6,14 ммоль) одержаного вище мезилату в 40 мл диметилформаміду. Потім, при те- мпературі 20"С, додають 519 мг (7,98 ммоль) МаМз, нагрівають при температурі 507С протягом 2 годин. Після охолоджування виливають в 250 мл води і екстрагують за допомогою 250 мл дихлорметану. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха при зниженому тиску. Одержують 2,4 г сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію при використанні як елююючого засобу суміші дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 95:5. Таким чином одержують 1,66 г 1-(1,1- диметилетил)- і 2-(фенілметил)- транс-4-азидо-4-метил-1,2-піролідиндикарбоксилату брутто-формули

СівНгаМаОх (М-360,42 г) (зміст близько 30 мас.95), що відповідає виходу приблизно 25905. 1,85 г (або близько 1,7 ммоль) одержаного вище азиду розчиняють в 18 мл толуолу. Потім, при темпера- турі 207С, додають 1,38 мл (С«Не)запнН і 84 мг АІБН. Доводять до температури 75 "С і витримують при цій тем- пературі протягом 2 годин. Толуол випаровують і залишок знов розчиняють в етилацетаті. Додають водний насичений розчин фториду калію і перемішують протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Фільтрують на сіагсе!, декантують і органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Після випаровування розчинника при зни- женому тиску одержують З г масла, якого хроматографують на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлор- метану і метанолу у співвідношенні 9:11. Одержують 560 мг 1-(1,1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)- транс-4- аміно-4-метил-1,2-піролідиндикарбоксилату брутто-формули СівНоєМ2гОх (М-334,419 г). Отже, вихід є кількіс- ним.

В інертній атмосфері 578 мг (1,72 ммоль) одержаного вище аміну змішують з 30 мл дихлорметану. Охоло- джують до температури 5"С і додають краплями 290 мкл триетиламіну, потім 240 мкл бензоїлхлориду. Продо- вжують перемішування при температурі 5"С протягом 30 хвилин. Розбавляють дихлорметаном, промивають 1096-ним водним розчином винної кислоти, водним насиченим розчином карбонату натрію, потім водою, орга- нічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одер- жують 950 мг масла, яке очищають шляхом хроматографії, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10. Таким чином одержують 732 мг 1-(1,1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)- транс-4- (бензоїламіно)-4-метил-1,2-піролідиндикарбоксилату брутто-формули С25НзоМгО5 (М-43 8,528 г), що відпові- дає виходу 97905. 636 мг (1,45 ммоль) одержаного вище аміду розчиняють в 1.9 мл етилацетату, охолоджують до темпера- тури близько 0-57 на бані з льодом, потім додають 3,2 мл розчину хлороводню в етилацетаті з концентрацією 4,6 моль/л. Температуру підвищують до 20 "С, потім, через 1 годину, розчинник випаровують при зниженому тиску. Після цього гідрохлорид кристалізують з діетилового ефіру. Таким чином виділяють 570 мг гідрохлориду фенілметил-транс-4-(бензоїламіно)-4-метил-2-піролідинкарбоксилату брутто-формули СгоНг2М2Оз. НС (М-374,87 г) у вигляді порошку білого кольору. Отже, вихід є кількісним.

В інертній атмосфері 100 мг (0,267 ммоль) одержаного вище гідрохлориду розчиняють в 1,5 мл дихлорме- тану. Охолоджують до температури близько 0-57С, потім додають 90 мкл триетиламіну. Перемішують протя- гом 15 хвилин при температурі 5"С, потім додають 20 мкл дифосгену. Продовжують перемішування протягом

ЗО хвилин при температурі 5"С. Після цього обробляють за допомогою 1095-ного водного розчину винної кис- лоти, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають водним насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 130 мг масла, яке очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилаце- тату у співвідношенні 9:1. Тоді одержують 72 мг фенілметил-транс-4-(бензоїламіно)-1-(хлоркарбоніл)-4-метил- 2-піролідинкарбоксилату брутто-формули СгіНгіМ2О4СІ (М-400,865 г), що відповідає виходу 67905. 373 мг (0,930 ммоль) одержаної вище сполуки розчиняють в 9 мл тетрагідрофурану. Потім розчин охоло- джують до температури -707С і протягом 5 хвилин додають 1 мл 1 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Реакційне середовище залишають нагріватися до температури 0"С протягом 45 хвилин, потім додають 69 мкл оцтової кислоти. Після цього розбавляють дихлорметаном, промивають 1095-ним вод- ним розчином винної кислоти, потім розчином фосфатного буфера з рн-7,0 і водним насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують досуха при зниженому тиску, одержуючи 330 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи су- мішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 98:2, що містить 0,1 об'ємн.9о триетиламіну. Таким чином одержують 123 мг цільової сполуки брутто-формули СгінНгоМ2г04(М-364,404 г), що відповідає виходу 3695.

ІН-ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,76 (с): СНз; 2,11 (дд) і 2,73 (ддд): М-СН-СНег; 2,93 (д) і 3,00 (д): М-СНг; 3,96 (ддд): М-СН-СН»; 5,21:

СОСН»гСвНв; 7,36 (м): СНоСеН5; 7,43 (т) і 7,57 (т) і 7,72 (д): СОСвН»5.

ІН-спектр (СНСІз): 1776, 1745, 1682; 1601, 1580, 1498 см". МС (іонізація електронним розпиленням з утво- ренням позитивних іонів) т/2: (2М-А-Ма|-751; (2МНІ-729; |М.-Ма|-387; |МААН) -365.

ПРИКЛАД 10 1 -Пропенілтрифенілфосфонієва сіль фенілметил-транс-2-оксо-3-(сульфокси)-1,3- діазабіцикло|(2,2,1|гептан-6-карбоксилату

В інертній атмосфері 15 г (46,71 ммоль) 1-(1,1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)-цис-4-гідрокси-1,2- піролідиндикарбоксилату (торговий продукт) брутто-формули С17Н23МО»5 (М-321,377 г) розчиняють в 225 мл безводного дихлорметану. До розчину додають 5,42 мл 2,6-лутидину.

Охолоджують до температури -70"С, потім протягом 5 хвилин вводять 8,25 мл ангідриду трифторметан- сульфокислоти. Перемішують протягом 10 хвилин при температурі -70"С, потім при температурі -707С вводять 4,43 г О-алілгідроксиламіну. Після цього реакційну суміш, доводять до кімнатної температури протягом 27 го- дин. Розбавляють дихлорметаном, потім промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, водним на- сиченим розчином гідрокарбонату натрію і водою. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 23 г сирого масла, яке очищають шляхом хрома-

тографії на діоксиді кремнію, причому елюювання здійснюють послідовно за допомогою суміші дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 95:5, 90:10, потім 80:20. Виділяють 7,18 г 1-(1,1-диметилетил)- і 2-(фенілметил)- транс-4-((2-пропенілокси)аміно|-1,2-піролідиндикарбоксилату брутто-формули С28ОН2гЗМ2О5 (М-376,456 г), що відповідає виходу 4095. 3,25 г (8,63 ммоль) одержаної вище сполуки розчиняють в 3,5 мл етилацетату. Охолоджують до темпера- тури близько 0-5"С, потім додають 19 мл розчину хлороводню в етилацетаті з концентрацією 4,6 моль/л. Реа- кцію проводять при температурі близько 0-57С протягом 40 хвилин при постійному перемішуванні. Розчинник випаровують при зниженому тиску, потім обробляють декілька разів діетиловим ефіром, відбираючи рідину над осадом. Таким чином одержують 2,54 г гідрохлориду у вигляді осаду білого кольору, який розчиняють при перемішуванні в 55 мл дихлорметану. Додають 7,3 мл 2н розчину гідроксиду натрію. Після декантації органіч- ну фазу сушать над сульфатом натрію. Дихлорметан випаровують при зниженому тиску. Таким чином одер- жують 2,12 г фенілметил-транс-4-(2-пропенілокси)аміно|-2-піролідинкарбоксилату брутто-формули Сі5НгоМ2гОз (М-276,337 г) у вигляді масла, або вихід становить 8995.

В інертній атмосфері 4,14 г (15 ммоль) одержаної вище сполуки розчиняють в 1,5 л ацетонітрилу. Охоло- джують до температури близько 0-57С і додають 1,14 мл дифосгену. Перемішують протягом 15 хвилин при підтриманні температури 0-57С, потім додають послідо- вно 4,6 мл триетиламіну і 1,83 г ОМАР в 80 мл ацетонітрилу. Температуру підвищують до кімнатної темпера- тури і реакцію проводять протягом 26 годин, потім випаровують половину розчинника при зниженому тиску.

Після цього обробляють 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім екстрагують дихлорметаном. Орга- нічну фазу промивають за допомогою водного насиченого розчину хлориду натрію, сушать її над сульфатом магнію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 43 г сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у спів- відношенні 90:10, що містить 0,195 триетиламіну. Одержують 312 мг фенілметил-транс-2-оксо-3-(2- пропенілокси)-1,3-діазабіцикло|2,2,1|гептан-6-карбоксилату брутто-формули СівНізМ2О4(М-302,33 г), що від- повідає виходу 7905.

В інертній атмосфері 70,2 мг (0,232 ммоль) одержаної вище сполуки розчиняють в 2,3 мл дихлорметану.

Потім вводять 26,5 мкл оцтової кислоти і 134 мг РаГР(СеНвз)з|4: Реакцію проводять протягом 40 хвилин при кімнатній температурі, потім температуру знижують до-20"С і додають 2,96 мл розчину комплексу 5Оз-піридин з концентрацією 0,314 моль/л. Реакцію проводять протягом 2,5 годин, потім додають дихлорметан і реакційне середовище випаровують при зниженому тиску. Після цього обробляють за допомогою 40 мл дихлорметану і промивають всі за допомогою 5 мл води. Органічну фазу відділяють і сушать над сульфатом натрію, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 280 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи послідовно сумішшю дихлорметану і ацетону у співвід- ношенні 80:20, що містить 0,195 триетиламіну, потім сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 50:50, що містить 0,195 триетиламіну. Виділяють 34,0 мг цільової сполуки брутто-формули С34НЗЗ3М2075Р (М-644,689) у вигляді масла жовтого кольору, або вихід становить 2395.

ІН-ЯМР-спектр (400 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультипл етність): 2,00 (м) і 2,48(м): СНІ-СН-СО; 2,72(д) і 3,12(с): СНА-СН»-М; 3,75(м): СН»А-СН-О0»; 4,71(с) СН-СН»-М; 5,18 ГАВІ

СН.2-СевНв; 7,35(м): СН2-СвНбв і 2,29(м): СНіз--СН-СН; 6,62 і 7,21 СНнНі-СНАСН; 7,60-7,85 Р(СвНб5)з.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних і негативних іонів) т/7: (М аніон)" «341;

ІМ катіоні!"-303.

ПРИКЛАД 11 1-Пропенілтрифенілфосфонієва сіль метил-транс-2-оксо-3-(сульфокси)-1,3-діазабіцикло(2,2,1|гептан-6- карбоксилату

Слідують методиці прикладу 10, але виходячи з 207 мг 1-(1,1-диметилетил)- і 2-метил-цис-4-гідрокси-1,2- піролідиндикарбоксилату. Таким чином одержують 12 мг цільового продукту формули С7НіоМ2гО75 (М-266,231 г).

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних і негативних іонів) т/7: (М аніон|--265;

ІМ катіон!"-303.

ПРИКЛАД 12а

Дифенілметил-транс-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло|3,21|октан-З-карбоксилат

В інертній атмосфері змішують 8 мл дихлорметану і 347 мг (1 ммоль) гідрохлориду дифенілметил-цис-5- гідрокси-3-піперидинкарбоксилату (описується в Асіа Спет. 5сапа., серія В, 35 (4), 289-294). Охолоджують до температури 0"С, потім додають 346 мкл триетиламіну і 72 мкл дифосгену. Реакцію проводять протягом 15 хвилин при підтриманні температури 0"С, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Обробляють за допомогою 25 мл безводного толуолу. Фільтрують для видалення триетиламінгідрохлориду. До фільтрату додають 553 мкл триетиламіну і протягом 4 годин кип'ятять із зворотним холодильником. Потім розбавляють за допомогою етилацетату і промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім водним насиченим розчином хлориду натрію і органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Потім випаровують при зниженому тиску і виділяють 339 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елюю- ючи сумішшю толуолу і етилацетату у співвідношенні 70:30. Таким чином одержують 146 мг цільової сполуки (М-337,378 г), що відповідає виходу 43905.

ІН-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультипл етність): 2,15 (ддд) і 2,73 (д квадруплет): М-СНаСНО-СН»; 2,92 (т): О20-СН-; 3,00 (д) і 3,45 (д): М-СНо-СНО; 3,48 (дд) і 4,07 (дд): М-СН»-СН-СО2; 4,79 (д): М-СНаСНО; 6,90 (с): СО»-СН-(СвНв)»; 7,33 (м): (СеНв)».

ІЧ-спектр (СНСІз): 1792, 1734; 1600, 1585, 1497 см".

МС (ЕУ) т/7: (МІ -337, 292, 183, 167.

ПРИКЛАД 1265 транс-7-Оксо-6-окса-1-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-3-карбонова кислота

Змішують 320 мг одержаної в прикладі 12а сполуки, 17 мл ацетону і 70 мг каталізатора 2095-ного паладію-

на-вугіллі в масі. Перемішують в атмосфері водню при нормальному тиску. Через 2 години ЗО хвилин дода- ють 70 мг каталізатора і проводять реакцію протягом ще 1 години 30 хвилин, потім реакційне середовище фі- льтрують. Розчинник випаровують при зниженому тиску і таким чином одержують 350 мг сирого продукту, який кристалізують з пентану. Відфільтровують і таким чином виділяють 158 мг цільового продукту брутто-формули

СТнНеМОЯ (Ме 171,154 г) у вигляді твердої речовини сірого кольору. Відповідний вихід становить 8995.

ІН-ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; хімічні зсуви піків в м.ч. і мул ьтиплетність): 2,10 (ддд) і 2,43 (дм): М-СН»А-СНО-СНе; 2,83 (т): О20-СН-; 3,13 (д) і 3,27 (дм): М-СН»-СНО; 3,40 (дд) і 3,72 (д): М-СН»АСН-СО»Н; 4,81 (м): М-СНо-СНО; 12,54 (с шир.): СОН.

ІЧ-спектр (вазелінове масло): 1782, 1692 см".

МС (ЕУ) т/2: (МІ -177, 155, 127, 82, 70.

ПРИКЛАД 12с (4-Нітрофеніл)метил-транс-7-оксо-6-окса-1 -азабіцикло(|3,2,1|октан-З-карбоксилат

В інертній атмосфері змішують З0 мг (0,175 ммоль) одержаної в прикладі 12Ь кислоти і 0,5 мл дихлорме- тану. Після цього додають 26,8 мг 4-нітробензилового спирту, 2,2 мг ОМАР і 37 мг ЕОСІ. Реакцію проводять при перемішуванні протягом 2 годин при кімнатній температурі. Органічну фазу потім розбавляють дихлорме- таном, промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти і розчином фосфатного буфера з рнН-?7. Після висушування органічної фази над сульфатом натрію і випаровування розчинника при зниженому тиску одер- жують 57 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю толуолу і етилацетату у співвідношенні 85:15. Продукт потім кристалізують з суміші діетилового ефіру і пентану, одержуючи 34 мг цільової сполуки у вигляді кристалів білого кольору (М-306,277 г). Відповідний вихід становить 63,5905.

ІН-ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 2,14 (ддд) і 2,84 (дм): М-СН»АСНО-СН»; 2,90 (т): О2б-СН-; 3,10 ії 3,49 (дм): М-СН»-СНО; 3,43 (дд) і 4,14 (уш.д): М-СН»-СН-СО»; 5,27 (АВІ: СО2-СНе-СеНв; 7,56 і 8,24 (АА"ВВ'|: С-СеНь-МО».

ІН-спектр (СНСІз): 1799, 1789, 1741; 1609, 1526, 1495 см,

МС (ЕУ) т/72: |МІ" - 306, 170, 136, 126, 106, 82.

ПРИКЛАД 13 6-(Фенілметил)- 1,6-діазабіциклоїЇ3,2,октан-7-он

Стадія А:

До розчину 20,71 г З-амінопіридину в 200 мл дихлорметану при температурі близько 0-53 додають 30,7 мл триетиламіну. Потім додають краплями протягом 15 хвилин 25,5 мл бензоїлхлориду і залишають для під- вищення до кімнатної температури. Після перемішування протягом 1 години промивають водою, потім наси- ченим розчином гідрокарбонату натрію, після чого органічну фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержують 42,29 г кристалічного цільового продукту (М-198,226Гг).

Стадія В:

До розчину 10г одержаного на стадії А продукту в 200 мл метанолу додають 4,3 мл концентрованої соля- ної кислоти і 500мг 5 мас.9о-ного родію-на-оксиді алюмінію. Витримують в атмосфері водню при тиску 60-110 бар протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрують, промивають метанолом, потім фільтрат концентрують при зниженому тиску. Гідрохлорид цільового продукту одержують в суміші з 1095 гідрохлориду вихідного про- дукту.

Продукт обробляють за допомогою 250 мл дихлорметану і додають 1,1 еквіваленти 1н розчину гідроксиду натрію. Після перемішування протягом 15 хвилин дихлорметан декантують, органічну фазу промивають во- дою, сушать і випаровують при зниженому тиску. Залишок хроматографують на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану, метанолу і триетиламіну у співвідношенні 92:8:3. Одержують 7,4 г кристалічного ці- льового продукту, або вихід становить 72905.

Стадія С:

ІЧ-(фенілметил)-З-пшеридинамін г одержаного на стадії В продукту розчиняють в 600 мл 1,2-диметоксіетану. До розчину протягом 30 хвилин додають 14,86 г літійалюмінійгідриду. Нагрівають, при перемішуванні і в атмосфері інертного газу, при температурі 75-807С протягом 16 годин, потім охолоджують до температури 0"С і протягом 45 хвилин, не пе- ревищуючи температуру 12"С, додають 11 мл води. Перемішують протягом 10 хвилин, фільтрують і осад промивають дихлорметаном. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Одержують 17,8 г цільового проду- кту у вигляді масла, яке переганяють при зниженому тиску (температура кипіння 114-1217С при 0,8 мбар).

Одержують 16 г цільового продукту, або вихід становить 86905.

Стадія Ю: 6-(фенілметил)-1,6-діазабіциклоїЇ3,2, Цоктан-7-он 1,06 г одержаного на стадії З продукту розчиняють в 28 см3 толуолу, потім охолоджують до температури

ОС і в атмосфері інертного газу додають 337мкл дифосгену. Залишають температуру підвищуватися і розчин витримують протягом 2 годин при температурі 20"С. Концентрують при зниженому тиску, потім залишок хро- матографують на діоксиді кремнію, елююючи послідовно за допомогою суміші дихлорметану і ацетону у спів- відношенні 95:5, потім 80:20, і, нарешті, за допомогою суміші дихлорметану, метанолу і триетиламіну у спів- відношенні 92:8:3, і одержують 362 мг цільового продукту СізНієМ2О (М-216,85 г), або вихід становить 3095.

СРМ/МС (ЕУ) т/2: |МІ -216, 125, 91.

ІЧ-спектр (СНС13): 1718; 1498 см".

ПРИКЛАД 14 б-Бензоїл-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-7-он

Стадія А:

З3-(Бензіламіно)-1 -піперидинкарбонова кислота

В атмосфері азоту, 5 г продукту, одержаного на стадії В прикладу 13, розчиняють в 1,25 л безводного то- луолу, потім додають 3,4 мл триетиламіну і при температурі 0-57С протягом З хвилин вводять 1,47 мл дифос-

гену. Після витримування протягом 20 хвилин при температурі 0-57С суміш залишають для підвищення тем- ператури до 20"С, перемішують протягом 75 хвилин, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. За- лишок хроматографують на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 8:2.

Одержують 3,44 г цільового продукту (вихід становить 52,695).

Стадія В: б-Бензоїл-1,6-діазабіцикло|З3,2Діоктан-7-он

В атмосфері азоту, вводять 48 мг гідриду натрію у вигляді 5095-ний дисперсії в маслі і 20 мл тетрагідрофу- рану. Охолоджують до температури близько 0-57С, потім за один раз додають 266 мг одержаного на стадії А продукту. Суміш залишають для підвищення температури до кімнатної, потім додають 60 мкл оцтової кислоти і 10 мл фосфатного буфера з рнН-7. Після цього додають трохи етилацетату, потім декантують і повторно екс- трагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, після чого розчинники випаровують при зниженому тиску. Сирий продукт хроматографують на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном, що містить 295 ацетону. Таким чином одержують 143 мг цільового продукту СізНі2М2О» (Ме228,25 г). Відповідний вихід становить 62905. 1ІН-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мул ьтиплетність): 1,20 - 2,15 (м) і 2,42 (м): МСН-СН2-СН2О5 2,80 (д) - 2,93 (д); 3,11 (м); 3,28-3,58 (м): СНо-М; 4,54 (м): СН-М; 7,АЗ (м); 7,55 (м); 7,69 (м.): СеН5.

ІЧ-спектр (СНСІз): 1758, 1672; 1605, 1586, 1492 см".

МО (ЕУ) т/7: ІМ -230, 125, 105, 77.

ПРИКЛАД 15 7-Оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3,2, Цоктан-б6-оцтова кислота

Стадія А: 5-(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|-1,6-діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-7-он

Вміщують в атмосферу азоту 843 мг літію і конденсують при температурі -707С 320 мл аміаку. При темпе- ратурі -707С протягом 10 хвилин додають 7,56 г (34,8 ммоль) одержаного в прикладі 13 продукту в 160 мл тетрагідрофурану. Перемішують протягом 5 хвилин, потім аміак відганяють в струмі азоту при повільному нагріванні до температури 20"С. При температу- рі 207С до одержаної суспензії повільно додають 7,9 г (ІД-диметилетил)диметилсилілхлориду в 10 см3 тетрагі- дрофурану, потім перемішують протягом 10 хвилин. Після цього додають 160 см етилацетату, потім 60 см 1095-ного водного розчину винної кислоти. Декантують, повторно екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать її над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержане масло хроматографують на діоксиді кремнію з 1096 води, елююючи дихлорметаном, потім сумішшю дихлор- метану і ацетону у співвідношенні 8:2 і одержують 3,04 г цільового продукту (вихід становить 36,290).

ІН-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність) : 0,21 (с) і 0,40 (с): БІСН»; 0,97 (с): 5ИВи; 1,5-1,8 (м) і 2,07(м): М-СН-СНо-СНег; 2,85 (д) і 3,32 (м); -«СН-СН.2-М: 2,93 (д) і 3,32 (м): -«СН»-СНе-М; 3,65 (м): СН-М.

ІЧ-спектр (СНСІз): 1710, 842 см".

МС (ЕУ) т/2: |МІ-240, 225, 183, 100, 83, 57.

Стадія В:

Фенілметил-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-б-ацетат

В атмосфері азоту, 1,44 г (5,99 ммоль) одержаного на стадії А продукту розчиняють в 14,4 мл тетрагідро- фурану, потім додають 941 мкл фенілметилбромацетату і потім, краплями, б мл 1 М розчину тетра-н-бутил- амонійфториду в тетрагідрофурані. Перемішують протягом 10 хвилин при температурі 20"С, потім розбавля- ють за допомогою 15 мл етилацетату і додають 5 мл водного розчину фосфатного буфера з рн-7. Деканту- ють, повторно екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать її над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Маслянистий залишок хроматографують на діоксиді кремнію з 1095 води, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 8:2. Одержують 140 мг цільового про- дукту. Відповідний вихід становить 995.

ІН-спектр (СНСІз): 1746, 1720 см".

МО (ЕУ) т/2: |ІМІ-274, 183, 155, 139, 91, 83.

Стадія С: 7-оксо-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-6-оцтова кислота 137 мг одержаного на стадії В продукту розчиняють в 1,5 мл етилацетату, потім до розчину додають 14 мг 1095-ного паладію-на-вугіллі і вміщують в атмосферу водню. Через 15 хвилин знов додають 15 мг паладію-на- вугіллі і витримують при перемішуванні протягом 15 хвилин. Каталізатор відфільтровують, промивають етила- цетатом, потім ацетоном і метанолом і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержують в цілому 68 мг сирого продукту, який кристалізують з простого ефіру. Одержують 58 мг цільового продукту брутто- формули Сі5НівМ2Оз (М-274,321 г). Відповідний вихід становить 63905.

ІН-ЯМР-спектр (400 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,48 (м), 1,63 (м), 1,73 (м) і 1,86 (м): М-СН-СНа-СНе 2,85-3,00 (м), 3,14 (дм) і 3,64 (м): СН2-М-СН» і СН-М; 3,78 і 4,14 ІАВІ. СОМ-СНо-СО.

МС (ЕУ) т/7: МІ -184, 139, 125, 111, 97, 83.

ПРИКЛАД 16 7-Оксо-М-феніл-1,6-діазабіцикло!|3,2,1 |октан-6-карбоксамід

В атмосфері інертного газу змішують 1 мл тетрагідрофурану і 99 мг (0,41 ммоль) одержаної на стадії А прикладу 15 сполуки. Послідовно додають 50 мкл фенілизоціанату, потім 450 мкл 1 М розчину тетрабутила- монійфториду в тетрагідрофурані. Реакцію проводять протягом 10 хвилин, потім розбавляють етилацетатом, промивають водою. Органічну фазу декантують і сушать над сульфатом магнію. Розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 140 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, використовуючи як елююючий засіб суміш дихлорметану і етилацетату у співвідношенні

90:10. Одержують 21 мг цільової сполуки брутто-формули СізНівМзО (М-245,283г), що відповідає виходу 2095.

ІН-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,78 (м), 2,02 (м) і 2,17 (м): М-СН-СНоСН»»; 2,88 (д), 3,13 (д) і 3,42 (м): СН.2-М-СНз; 4,49 (м): СН-М; 7,11 (т), 7,34 (т) і 7,54 (д): СеНв; 10,05: МН.

ІЧ-спектр (СНСІз): 3302, 3266; 1734; 1700; 1602, 1553, 1501 ст.

МС (ЕУ) т/7: (МІ -245, 153, 126, 119, 98, 92.

ПРИКЛАД 17а 6-(1-(Фенілметил)-1 Н-тетразол-5-іл|-1,6-діазабіцикло (3,21 |октан-7-он

Вміщують в атмосферу інертного газу 480 мг (2 ммоль) сполуки, одержаної на стадії А прикладу 15. Потім додають розчин 712 мг 5-фтор-1-(фенілметил)-1Н-тетразолу в 1,5 мл тетрагідрофурану, потім 2 мл 1 М розчи- ну тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. Реакцію проводять протягом 1 хвилини. Потім розбавляють етилацетатом, промивають водою, декантують, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник ви- паровують при зниженому тиску. Одержують 1,06 г маслянистого продукту, який хроматографують на діоксиді кремнію при використанні суміші дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10. Таким чином одержують 143 мг цільової сполуки брутто-формули С1і4НієМеО (М-284,324 г) у вигляді аморфного продукту білого кольо- ру. Відповідний вихід становить 2590. 1ІН-ЯМР-спектр (250 МГц; СОсСдуз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,80 (м), 2,04 (м) і 2,67 (м): М-СН-СНо-СНе»; 2,83 (д), 2,85 (дм), 3,10 (дд) і 3,44 (дд): СНо-М-СН»; 3,99 (м): СН-

М; 5,63 і 5,88 ІАВІ: СеНь-СНе; 7,18 (м) і 7,32 (м): СеН5.

ПРИКЛАД 176 6-(1нН-Тетразол-5-іл)-1,6-діазабіцикло ІЗ,2,1 |октан-7-он

Змішують 120 мг продукту, одержаного в прикладі 17а, і 2,4 мл суміші метанолу і етилацетату у співвідно- шенні 90:10, потім додають 2,4 мл тетрагідрофурану аж до досягнення повного розчинення. Після цього до- дають 24 мг каталізатора 1095-ного паладію-на-вугіллі, потім перемішують в атмосфері водню. Після протікан- ня реакції протягом З годин каталізатор відфільтровують, промивають сумішшю тетрагідрофурану і метанолу, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Після цього продукт кристалізують з діетилового ефіру.

Таким чином одержують 72 мг цільової сполуки брутто-формули С7НіомеО (М- 194,198 г) у вигляді кристаліч- ного продукту білого кольору. Відповідний вихід становить 88905.

ІН-ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,63 (м), 1,89 (м) і 2,07 (м): М-СН-СН2о-СНе; 3,14-3,20 (м) і 3,43 (м): СН2-М-СНг;4,51 (т)С Н-М.

ІЧ-спектр (вазелінове масло): 1744; 1594 см".

МС (ЕУ) т/2: |МІ-194, 165, 124, 111, 98, 83,68, 56, 41.

ПРИКЛАД 18 6-Ацетил-1,6-діазабіцикло!ї3,2,1|октан-7-он

У 1,4 мл тетрагідрофурану розчиняють 140 мг (0,582 ммоль) сполуки, одержаної на стадії А прикладу 15.

До одержаного розчину послідовно додають 55 мкл оцтового ангідриду, потім 0,58 мл 1 М розчину тетрабути- ламонійфториду в тетрагідрофурані. Після цього розбавляють етилацетатом, промивають водою, декантують, органічну фазу сушать над сульфатом магнію, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чи- ном одержують 116 мг сирого масла, яке хроматографують. на діоксиді кремнію при використанні суміші дих- лорметану і ацетону у співвідношенні 80:20. Таким чином одержують 18 мг цільової сполуки брутто-формули

СвНігМ2О» (Ме 168,196 г), що відповідає виходу 1895.

ІН-ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,65-2,20 (м): М-СН-СНео-СН»; 2,54 (с): СНзСО-М; 2,83 (д), 3,33 (дм), 3,10 (м) і 3,45 (дд) СН2-М-СН»; 4,55 (м):

ОСб-М-СН.

ІЧ-спектр (СНС15): 1758, 1696 см".

МС (ЕУ) т/7: |МІ-168, 140, 126, 98, 43.

ПРИКЛАД 19а 6-(Фенілметокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-7-он

Розчиняють 44,02 г (0,22 моль) 1Д-диметилетил-3-оксо-1-піперидинкарбоксилату (С1іоН17МОз; М-199,251 г) (описується в у. Мей. Спет., 29, 224-229 (1986)) в 440 мл етанолу. Потім додають 38,79 г 0- бензилгідроксиламінгідрохлориду. Після цього в суспензію краплями вводять 54 мл піридину. Реакцію прово- дять при перемішуванні протягом 4 годин при температурі близько 25"С, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Обробляють сумішшю дихлорметану і етилацетату, потім фільтрують і промивають дихлор- метаном, потім - сумішшю дихлорметану і етилацетату.

Фільтрат після цього концентрують досуха при зниженому тиску. Таким чином одержують 69,8 г масла сві- тло-жовтого кольору, які очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію. Елююючим засобом, що вико- ристовується, є суміш циклогексану і етилацетату у співвідношенні 80:20. Одержують 57,21 г 1,1-диметилетил-

З3-Кфенілметокси)іміно|-1 -піперидинкарбоксилату брутто-формули С17Нг2а«МзОз (М-304,39 г) у вигляді масла дуже блідо-жовтого кольору. Відповідний вихід становить 85905.

В атмосфері азоту 24,82 г (0,0815 ммоль) одержаного вище оксиму розчиняють в 163 мл охолодженого до температури -10"С етанолу. Після цього додають 25 мл комплексу боран-піридин, потім, краплями, протягом 1 години 15 хвилин, 204 мл 2н соляної кислоти. Розчин перемішують протягом 1 години 15 хвилин при темпера- турі -5"С, потім обробляють за допомогою 100 мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію, потім за допомо- гою З5г карбонату натрію, які додають маленькими порціями. Значення рН тоді становить 7-8. Реакційне сере- довище екстрагують етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом натрію, розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 39,0 г безбарвної маслянистої рідини, яку оброб- ляють за допомогою 400 мл етилацетату. Розчин промивають за допомогою 0,05 н соляної кислоти, потім ор- ганічні фази об'єднують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Виділяють 35,5 г маслянистої безбар- вної рідини, яку очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 95:5, потім сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 80:20. Таким чином одержують 17,89 г 1,1-диметилетил-3-(фенілметокси)аміно|-1 -піперидинкарбоксилату брутто-формули

С1і7НгвОз (МА306,41 г) у вигляді безбарвного масла. Відповідний вихід становить 72905. 6,72 г (21,9 ммоль) одержаного вище піперидину розчиняють в 22 мл етилацетату, охолодженого до тем- ператури -10"С. Протягом 30 хвилин додають краплями 28 мл розчину безводного хлороводню в етилацетаті з концентрацією 4,0 моль/л. Після витримування протягом 1 години при температурі 0"С додають 40 мл діети- лового ефіру, осад дигідрохлориду відфільтровують і промивають його діетиловим ефіром. Таким чином оде- ржують 3,87 г твердої речовини білого кольору. Шляхом кристалізації фільтрату одержують ще 1,80 г цільово- го продукту.

Одержаний продукт обробляють за допомогою 60 мл 1н розчину гідроксиду натрію і 120 мл етилацетату.

Після декантації водну фазу насичують хлоридом натрію, потім екстрагують два рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують і сушать над сульфатом магнію, потім концентрують досуха при зниженому тиску. Таким чи- ном одержують 3,67 г М-(фенілметокси)-3-піперидинаміну брутто-формули СігНівмгО (М-206,29 г), що відпові- дає виходу 81905. 518 мг (2,5 ммоль) одержаної вище сполуки розчиняють в 5 мл безводного дихлорметану, потім додають 0,5 мл триетиламіну. Одержану суспензію білуватого кольору охолоджують до температури -65 "С, потім про- тягом 15 хвилин додають 12,5 мл розчину дифосгену в дихлорметані з концентрацією 0,10 моль/л. Після про- тікання реакції протягом 45 хвилин безбарвний розчин розбавляють за допомогою 15 мл дихлорметану і об- робляють за допомогою 15 мл води. Середовище декантують, потім водну фазу екстрагують за допомогою 20 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, потім концентрують досуха при зниженому тиску. Таким чином одержують масло блідо-жовтого кольору, яке очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10, потім сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 80:20. Таким чином одержують 196 мг цільової сполуки брутто- формули СізНівМ2О» (М-232,28 г) у вигляді безбарвного масла. Відповідний вихід становить 3495.

ІН-ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультипл етність): 1,59 (м) і 1,93-2,18 (м): М-СН-СНео-СнНе; 2,73 (д), 2,94 (д), 3,17 (д) і 3,40 (дд): СН2-М-СНе; 3,29 (т): М-СН; 4,89 (д): М-О-СНе-(СеНв); 7,38: СеНв.

ІЧ-спектр (СНСІз): 1747; 1498 см".

МС (ЕУ) т/2: |МІ-232,91.

ПРИКЛАД 196 6-(Ацетилокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-7-он

Розчиняють 95 мг (0,41 ммоль) сполуки, одержаної в прикладі 19а, в 5 мл метанолу, додають 8 мг 10 мас.до-ного паладію-на-вугіллі, потім суспензію витримують в атмосфері водню при нормальному тиску протя- гом 1 години при температурі 25"С, після чого каталізатор відфільтровують. Після випаровування розчинника при зниженому тиску одержують 70 мг кристалів білого кольору. Кристали обробляють за допомогою 2 мл безводного дихлорметану. Розчин охолоджують до температури -107С в атмосфері азоту. Потім додають 70 мкл піридину, потім 40 мкл оцтового ангідриду і перемішують протягом 20 хвилин. Концентрують при зниже- ному тиску і одержують 75 мг кристалів білого кольору, які очищають на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 80:20. Одержують 49 мг цільової сполуки (М: 184,20 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Відповідний вихід становить 65905.

ІН-ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,60-2,2: М-СН-СН2-СН2; 2,24 (с): СНз; 2,95 (д) і 3,54 (дм): М-СН.2-СН; 3,07 (д) і 3,54 (уш.дд): М-СН2-СНо5; 3,94 (ушл): ОС-М-СН.

ІЧ-спектр (СНСІз): 1798; 1764 см".

МО (ЕУ) т/7: МІ -184, 142, 125, 43.

ПРИКЛАД 19с 6-(Бензоїлокси)-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-7-он

Слідують методиці, подібній такій, описаній в прикладі 1956, виходячи з 205 мг сполуки, одержаної в прик- ладі 19а, і 200 мг бензойного ангідриду. Таким чином одержують 64 мг цільової сполуки брутто-формули

СізНіаМ2Оз (М-246,27 г), або вихід становить 3095.

ІН-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,64-1,95 (м) і 2,10-2,35 (м): СН-СНо-СН 3,02 (д) і 3,65 (дм): М-СН2-СН; 3,13 (д) і 3,55 (уш.дд): М-СН»-СНе; 4,09 (уш.т): ОС-М-СН; 7,49 (м): 7,65 (т); 8,12 (м): СеН5.

ІЧ-спектр (СНСІз): 1774, 1756; 1602, 1585, 1495 см".

МС (ЕУ) т/7: |МІ-246, 105, 77.

ПРИКЛАД 19 6-(1-Оксопропокси)-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-7-он

Слідують методиці, подібній такій, описаній в прикладі 19с, виходячи з 163 мг сполуки, одержаної в прик- ладі 19а, і 70 мкл пропіонілхлориду. Таким чином одержують 17 мг цільової сполуки брутто-формули СеНі«М2О3 (М-1І98,23 г), або вихід становить 1295.

ІН-ЯМР-спектр (ЗООМГЦц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мул ьтипл етність): 1,25 (т): 0-0-СНо-СН»з; 1,65 (м), 1,78 (м) і 2,10 (м): М-СН-СНо-СНе; 2,52 (м) 0-0-СНо-СНз; 2,94 (д) і 3,55 (уш.д): М-СНо-СН; 3,07 (д) і 3,48 (дд): М-СНо-СНе; 3,93 (м): М-СН»о-СН.

ІЧ-спектр (СНСІЗ): 1792; 1763 см".

МС (ЕУ) т/7: (МІ -198, 170, 142, 125, 97, 57.

ПРИКЛАД 19е 6-І(4-Метилфеніл)сульфонілі|окси|-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-7-он

Слідують методиці, подібній такій, описаній в прикладі 194, виходячи з 139 мг сполуки, одержаної в прик- ладі 19а, і 126 мг тозилхлориду. Таким чином одержують 77 мг цільової сполуки брутто-формули СізНієМгО«5 (М-296,35 г), або вихід становить 4495. 1ІН-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність):

1.55 і 2,99 (м): М-СН-СНео-СНег; 2,45 (с): СНз; 2,89 (д), 3,00 (д), 3,29 (д) і 3,39 (дд): СН»-М-СНег; 4,04 (м): М-СН; 7,35 і 7,91 І(АА"ВВ') СНз-СеНа-50».

ІЧ-спектр (СНСІз): 1775; 1599, 1495, 1383; 1193, 1180 см".

МО (ЕУ) т/2: ІМ! -296, 155, 141, 125, 91.

ПРИКЛАД 19 6-(Метилсульфоніл)окси|-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-7-он

Слідують методиці, подібній такій, описаній в прикладі 19е, виходячи з 211 мг сполуки, одержаної в прик- ладі 19а, і 80 мкл мезилхлориду. Таким чином одержують 50 мг цільової сполуки брутто-формули Сі17Н12М2045 (М-220,25 г), або вихід становить 2595.

ІН -ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІ»в; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультипл етність): 1.56 і 2,38 (м): М-СН-СНе-СН; 3,00 (д), 3,12 (д) і 3,49 (м): М-ССНУ) 3,26 (с): СН3з; 4,12 (м): М-СН-

ІЧ-спектр (СНСІз): 1775; 1381, 1187 см".

МС (ЕУ) т/27: |МІ-220, 141, 125, 97, 79.

ПРИКЛАД 199 6-І(4-Нітрофеніл)сульфонілі|окси|-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-7-он

Слідують методиці, подібній такій, описаній в прикладі 19, виходячи з 270 мг сполуки, одержаної в прик- ладі 19а, і 283 мг 4-нітробензолсульфонілхлориду. Таким чином одержують 205,5 мг цільової сполуки брутто- формули СігНізМзОв5 (М-327,32 г), або вихід становить 5495.

ІН -ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,64 (д), 1,84 (м), 1,99 (м), 2,31 (дм): МСН-СНео-СНег; 2,94 (д), 3,30 (д), 3,04 (д), 3,40 (уш.дд): М(СіН?г)»2; 4,14:

О-С-М-СН; 8,25 і 8,41 (АА"ВВ'Ї: МО»-СеНа5О».

ІН-спектр (СНСІз): 1776; 1610, 1590, 1538; 1393, 1191 см".

МО (ЕХ)т/2: МІ -327, 186, 141, 125, 111.

ПРИКЛАД 20 6-((4-Метилфеніл)сульфонілі|аміно|-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-7-он г (25,1 ммоль) 1,1-диметилетил-3-оксо-1-піперидинкарбоксилату (описується в .). Мед. Спет., 29, 224- 229 (1986)) (С1оНі7МОз; М-199,251 г) розчиняють в 50 мл дихлорметану. Потім до розчину додають 4,67 г то- зилгідразину і залишають реагувати протягом 2 годин при перемішуванні, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують, з кількісним виходом, 9,56 г 1,1-диметилетил-3-(2-((4- метилфеніл)сульфонілігідразоно|-1 -піперидинкарбоксилату брутто-формули

Сі7Нг5МзО45 (М-367,47 г).

В атмосфері інертного газу змішують 4,5 г (12,2 ммоль) одержаної вище сполуки, 90 мл суміші метанолу і тетрагідрофурану у співвідношенні 50:50 і декілька крупинок бромкрезолового зеленого. Потім додають 1,62 г мМавнзесм, потім охолоджують до температури близько 0-57С і вводять, з метою збереження значення рн се- редовища в межах від 3,8 до 5,4, розчин газоподібного хлороводню в метанолі з концентрацією 0,7 моль/л.

Реакцію проводять при перемішуванні протягом 2,5 годин. Випаровують при зниженому тиску 2/3 розчинників, потім додають 200 мл дихлорметану і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Орга- нічну фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одер- жують 4,48 г 1,1-диметилетил-3-(2-(4-метилфеніл)сульфонілігідразино|-1-піперидинкарбоксилату брутто- формули Сі17Н27МзО45 (М-369,486 г). Відповідний вихід становить 99905.

В атмосфері інертного газу і при температурі 0"С змішують 4,48 г одержаної вище сполуки і 9 мл етилаце- тату. Додають ЗО мл розчину газоподібного хлороводню в етилацетаті з концентрацією 4 моль/л, перемішу- ють протягом 15 хвилин, потім фільтрують і гідрохлорид промивають етилацетатом. Висушують при знижено- му тиску і одержують 3,48 г дигідрохлориду 2-(З-піперидинил)гідразиду 4-метилбензолсульфо-кислоти брутто- формули Сі2Ні»МзО25.2НСЇІ (М-342,289 г). Відповідний вихід становить 84905.

Потім 3,48 г одержаної вище сполуки розчиняють в 5 мл демінералізованій води. При інтенсивному пере- мішуванні додають 10,2 мл 2н водного розчину гідроксиду натрію. Після контактування протягом 1-2 хвилин випадає осад. Потім перемішують протягом 10 хвилин, після чого осад відфільтровують і промивають його водою, потім етилацетатом. Одержану тверду речовину висушують при зниженому тиску. Таким чином одер- жують 2,21 г 2-(3-піперидиніл)гідразиду 4-метилбензолсульфокислоти брутто-формули С12Н19М43025 (М-269,328 г). Відповідний вихід становить 8195.

В атмосфері інертного газу змішують 500 мг (1,85 ммоль) одержаного вище аміну і 20 мл тетрагідрофура- ну. До одержаної суспензії, при температурі від 0"С до 5"С, додають 112 мкл дифосгену, потім 517 мкл триетиламіну і 23 мг ОМАР. Реакцію проводять при перемішуванні і підвищенні температури до 20"7С. Потім розбавляють етилацетатом, після чого промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім деміне- ралізованою водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, потім розчинник випаровують при зниже- ному тиску. Одержують 769 мг сирого продукту, який розчиняють в 7 мл дихлорметану і 517 мкл триетиламіну.

Реакцію проводять протягом ночі при перемішуванні. Розбавляють дихлорметаном, промивають водою, су- шать над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержану піну (395 мг) очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію за допомогою суміші дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 80:20. Одержують 44 мг цільової сполуки брутто-формули СізНі?7МзО25 (М-295,362 г). Відповідний вихід ста- новить 8905.

ІН-ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,55-1,80 (м) і 2,18 (м): М-СН-СНео-СНе; 2,42 (с): СНз; 2,88 (д) і 2,93 (м); М-СН»-СН; 3,18-3,32 (м): М-СН»-СНе; 4,08 (м): М-СН-СН»; 6,98 (уш.с): МН.

ІЧ-спектр (СНСІз): 3264, 1737, 1599, 1490 см".

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: (М--Ма!-318; (МАНІ -296.

ПРИКЛАД 21 6-((4-Метилфеніл)сульфоніл|)-1,6-діазабіцикло|3,2ДіІоктан-7-он

У З мл безводного дихлорметану розчиняють 305 мг (1,52 ммоль) 1,1-диметилетил-З-аміно-1-

піперидинкарбоксилату (описується в у). Мей. Спет., 35, 4334-4343 (1992)) брутто-формули СтоНгоМ2О» (М-200,282 г). Потім додають 212мкл триетиламіну, після чого охолоджують до температури 5"С і додають 278 мг тозилхлориду. Перемішують до досягнення температури 20"С і залишають реакцію протягом 2 годин.

Потім розбавляють дихлорметаном і промивають спочатку 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім розчином фосфатного буфера з рН-7. Органічну фазу відділяють і сушать над сульфатом магнію, потім роз- чинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують масло, яке очищають шляхом хроматог- рафії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 9:1. Одержують 440 мг 1,1-диметилетил-3-((4-метилфеніл)сульфоніл|аміно|-1-піперидинкарбоксилату (описується в .). Мей.

Спет., 35, 4334-4343 (1992)) брутто-формули С17Но2вМ2О45 (М-354,472 г). Відповідний вихід становить 8290.

Суміш з 425 мг одержаної вище сполуки і 2,1 мл суміші трифтороцтової кислоти і дихлорметану у співвід- ношенні 50:50 охолоджують до температури 0-57"С. Перемішують протягом 30 хвилин при температурі 570.

Потім розчинник випаровують при зниженому тиску, одержуючи 403 мг трифторацетату 4-метил-(3- піперидиніл)бензолсульфонаміду брутто-формули Сті4НіоЕзМ2гО45 (М-368,377 г). 228 мг одержаної вище сполуки суспендують в 2 мл метанолу. Обробляють за допомогою надлишку акти- вованої гідроксидом натрію смоли ОЮОМ/ЕХ 21 К, 20-50 меш. Відфільтровують, промивають смолу метанолом, потім фільтрат випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 123 мг 4-метил-М-(3- піперидиніл)/бензолсульфонаміду брутто-формули С1і2НівМ2О025 (М-254,353 г).

В атмосфері інертного газу 118 мг одержаного вище аміну розчиняють в 1,2 мл дихлорметану. Після цього послідовно вводять 98 мкл триетиламіну, потім 28 мкл дифосгену. Залишають реакцію при перемішуванні протягом 30 хвилин при температурі 0-5"С. Розбавляють дихлорметаном, органічну фазу промивають 1095- ним водним розчином винної кислоти, потім водою. Після висушування над сульфатом натрію, фільтрації і випаровування розчинника при зниженому тиску сирий продукт очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, використовуючи як елююючий засіб суміш дихлорметану і ацетону у співвідношенні 95:5. Таким чи- ном одержують 112 мг хлорангідриду 3-((4-метилфеніл)сульфоніл|аміно|-1-піперидинкарбонової кислоти брутто-формули СізНі?7СІМ2гОзМ (М-316,308 г). Відповідний вихід становить 7695.

В інертній атмосфері 10 мг гідриду натрію (у вигляді 55-6595-ної суспензії в маслі) змішують з 2 мл безвод- ного тетрагідрофурану. Потім додають 71 мг одержаних вище продукти. Перемішують при кімнатній темпера- турі протягом 15 хвилин, потім додають 12 мкл оцтової кислоти і 2 мл розчину фосфатного буфера з рнНе-7.

Перемішують ще протягом 5 хвилин, потім додають 5 мл етилацетату, декантують, потім повторно екстрагу- ють етилацетатом. Після цього органічну фазу відділяють і сушать над сульфатом магнію, фільтрують і роз- чинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 65 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 95:5.

Таким чином одержують 40 мг цільової сполуки брутто-формули СізНієМ2гОзо5 (М-280,348 г). Відповідний вихід становить 6495.

ІН -ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність) (в присутності двох ізомерів у співвідношенні 90/10): 1,46 (м), 1,76 (м) і 2,08 (дм): МСН-СНео-СН»; 2,44 (с) і 2,45 (с): СН3з; 2,82 (д) і 2,98 (м) і 3,28-3,50 (м): -М- (СнНг)»; 4,55 (м) і 4,65(м): СО-М-СН; 7,33 і 7,78, 7,35 і 8,02 (АДА"ВВ" СНгс;На-5С».

ІН-спектр (СНСІз): 1758, 1598, 1995, 1367, 1169 см".

МС (ЕУ) т/7: ІМІ-280, 216, 155, 125, 97, 91.

ПРИКЛАД 22 6-Окса-1 -азабіцикло (3,21 |окт-3-ен-7-он

В атмосфері інертного газу змішують 5 мл дихлорметану і 68 мг гідрохлориду 1, 2, 3,6-тетрагідропіридин-

З-олу (М-135,5 г) (описується в Спет. Ріапт. Виї!., 30 (10), 3617-3623 (1982)). Додають 33 мкл дифосгену і перемішують протягом 5 хвилин при температурі 0"С. Потім додають 140 мкл триетиламіну і 61 мг ОМАР. За- лишають реакцію при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розбавляють дихлорметаном і промива- ють 1096-ним водним розчином винної кислоти, потім водою. Органічну фазу декантують і сушать над сульфа- том магнію. Розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 5 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном, потім сумішшю дихлормета- ну і етилацетату у співвідношенні 95:5. Таким чином одержують 3 мг цільової сполуки брутто-формули

СвН?7МО»(М-125 г). Відповідний вихід становить 5905.

ПРИКЛАД 23

Фенілметил-транс-3-бензоїл-2-оксо-4-окса-1,3-діазабіцикло|3,2,1|октан-7-карбоксилат

В атмосфері інертного газу 5,50 г (13,7 ммоль) 1-( 1,1-дим етил етил)- і 2-(фенілметил)-цис-4- (метилсульфоніл)окси|-1,2-піролідиндикарбоксилату (описується в .). Огд. Спет., 56, 3009-3016 (1991)) брут- то-формули СівН25МО;5 (М-399,466 г) змішують зі ПО мл диметилформаміду, потім додають 2,58 г М- гідроксифталиміду, потім 1,52 г гідрокарбонату калію. Нагрівають при перемішуванні до температури 100" і реакційну суміш витримують при цій температурі протягом 4 годин. Охолоджують до температури 20"С, дода- ють 220 мл води і льоду, потім екстрагують дііззопропіловим ефіром. Сушать над сульфатом магнію, потім ви- паровують досуха при зниженому тиску. Залишок хроматографують на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10. Таким чином одержують 3,06 г 1-(1,1-диметилетил)- і 2- (фенілметил)-транс-4-((1,3-дигідро-1,3-диоксо-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|-1,2-піролідиндикарбоксилату брутто- формули Сг5НовіМм2О7 (М-466,494 г). Відповідний вихід становить 47905. 3,24 г (6,94 ммоль) одержаного вище фталіміду розчиняють в 33 мл дихлорметану. Додають 372 мкл гід- разингідрату. Перемішують ще протягом 2 годин ЗО хвилин при температурі 20"С. Осад, що випав, відфільт- ровують, промивають дихлорметаном, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержують 2,91 г сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10, потім 80:20 і 50:50. Таким чином виділяють в цілому 942 мг 1 -(1,1 - диметилетил)- і 2-(фенілметил)-транс-4-(аміноокси)-1,2-піролідин-дикарбоксилату брутто-формули

С17н24М205 (М-336,39 г). Відповідний вихід становить 4095.

В атмосфері інертного газу 853 мг (2,53 ммоль) одержаної вище сполуки змішують з 8,5 мл безводного дихлорметану. Охолоджують до температури близько 0-57С, потім додають 706 мкл триетиламіну і 588 мкл бензоїлхлориду. Перемішують протягом 10 хвилин при температурі 0-5"С, потім залишають знов нагріватися до температури 207С і залишають реакцію протягом 30 хвилин. Органічну фазу промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім водою. Органічну фазу декантують і сушать над сульфатом натрію, розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,38 г продукти, які змішують з 25 мл дихлормета- ну. Охолоджують до температури 10-157С і додають 123 мкл гідразингідрату. Реакцію проводять при перемі- шуванні і при температурі 20 "С протягом двох з половиною годин. Розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,13 г сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кре- мнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 80:20. Одержують 948 мг 1-( 1,1 - диметилетил)- і 2-(фенілметил)-транс-4-(бензоїламіно)окси|-1,2-піролідиндикарбоксилату брутто-формули

СбСгангамМм2о6 (М-440,50 г). Загальний вихід, отже, становить 85905.

При перемішуванні 948 мг одержаної вище сполуки розчиняють в 2 мл етилацетату. Охолоджують до тем- ператури 0-5"С, потім додають за один раз 4,7 мл приблизно 4,6 М розчину газоподібного хлороводню в ети- лацетаті. Через 1 годину розчинник випаровують при зниженому тиску і продукт обробляють З рази діетило- вим ефіром. Розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 842 мг гідрохлориду фенілметил-транс-4-(бензоїламіно)окси|-2-піролідинкарбоксилату у вигляді крихкої білої піни формули

Сте9н2гоМ204.НСЇІ (Ме376,84 г). Вихід є кількісним.

В атмосфері інертного газу 47 мг (0,125 ммоль) одержаного вище гідрохлориду розчиняють в 0,5 мл дих- лорметану. Додають 25,2 мкл піридину, потім охолоджують до температури 0-57С і додають 9,5 мкл дифосге- ну. Залишають температуру підвищуватися до 20"С, розбавляють дихлорметаном, потім реакційне середо- вище промивають 10906-ним водним розчином винної кислоти, потім водою. Органічну фазу декантують і сушать її над сульфатом натрію. Потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 43,8 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дих- лорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10. Одержують 34,9 мг фенілметил-транс-4-(бензоїламіноюкси|- 1 -'ухлоркарбоніл)-2-піролідинкарбоксилату брутто-формули СгоНізСІМ2гО5 (М-402,83 г). Відповідний вихід ста- новить 6990. 13 мг (0,032 ммоль) одержаної вище сполуки розчиняють в 4 мл толуолу. Додають 9 мкл триетиламіну і 7,8 мг ОМАР. Нагрівають при температурі 1007С протягом ночі. Розчинник випаровують при зниженому тиску, потім залишок очищають шляхом хроматографії, елююючи дихлорметаном. Таким чином одержують 4,3 мг цільової сполуки брутто-формули СгоНівМгО5 (М-336,37 г). Відповідний вихід становить 40905.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мул ьтипл етність): 1,97 (ддд) і 2,85 (ддд): М-О-СН-СНо-СН; 3,80 (дд) і 4,14 (дд): М-О-СН-СНе-М; 4,75 (дд): М-СН-СН»; 4,93 (т):

М-О-СН-СН»е; 5,04 і 5,31 (АВІ: О-СНе2-СеНв; 7,77: і 7,25-7,50 (м) СН2-СеНв і ОС-СеНв.

ІЧ-спектр (СНСІз): 1735; 1612, 1575, 1496 см".

ПРИКЛАД 24

З-Бензоїл-1,3-діазабіцикло(2,2,2|октан-2-он

В атмосфері азоту 2,4 г (10 ммоль) гідрохлориду Ме-(4-піперидиніл)бензаміду (описується в У. Мед. Спет.

ЕМ., 17, 736-739 (1974)) брутто-формули С12Н,6М2О розчиняють в 30 мл дихлорметану. Охолоджують до тем- ператури 0"С, при перемішуванні додають 2,93 мл триетиламіну і 0,66 мл дифосгену. Через декілька хвилин розбавляють дихлорметаном, потім промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім водою. Ор- ганічну фазу декантують, сушать її над сульфатом магнію і розчинник випаровують при зниженому тиску. За- лишок очищають на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10.

Одержують 1,62 г хлорангідриду 4-(бензоїламіно)-1-піперидинкарбонової кислоти брутто-формули

С13НІ15СІМ2О5 (М-266,5 г). Відповідний вихід становить 61905.

В атмосфері азоту 1,21 г (48 ммоль) одержаної вище сполуки розчиняють в 37 мл тетрагідрофурану. Роз- чин охолоджують до температури -78"С, потім додають краплями 5 мл 1 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Витримують при температурі -78"С протягом 15 хвилин, потім залишають для під- вищення температури до кімнатної і продовжують реакцію ще протягом години. Розчин охолоджують до тем- ператури 0"С, додають 720 мкл оцтової кислоти. Випадає осад.

Розбавляють етилацетатом, потім промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти і розчином фо- сфатного буфера з рнН-7,0. Органічну фазу декантують і сушать її над сульфатом магнію. Фільтрують, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10. Таким чином одержують 0,214 г цільової сполуки формули СівнНі«МгОг (М-230 г), кристалізованої з діетилового ефіру. Відповідний вихід становить 2095.

ІН -ЯМР-спектр (250 МГц; диметилсульфоксид; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,71-2,02 (м): (СНг)2-СНМ); 3,14 (т): М-(СНег)»; 4,84 (м): (Снг)2-СНМ; 7,39-7,65 (м): СеНв:

ІЧ-спектр(СНС Із): 1735, 1682; 1618, 1602, 1582; 1488 см".

МС (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/27: |2М--Ма)-483;

ІМ-Ма-СНзСМІ -294; |М-Ма) -253.

ПРИКЛАД 25

Дифенілметил-транс-7-оксо-6-окса-1-азабіциклої|3,21|октан-2-карбоксилат

В інертній атмосфері змішують 15 мл дихлорметану і 197 мг (0,633 ммоль) дифенілметил-транс-5- гідрокси-2-піперидинкарбоксилату (описується в Нес. Тгамх.

Спіт., 78,648-658 (1959)) брутто-формули С1і9НгіМОз. Охолоджують до температури 0"С, потім послідовно додають 42мкл дифосгену, 177 мкл триетиламіну, потім 77 мг ОМАР. Залишають реакцію протягом 4 годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, по- тім водним насиченим розчином хлориду натрію. Органічні фази об'єднують і сушать їх над сульфатом магнію,

розчинник випаровують при зниженому тиску і таким чином одержують 195 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном, що містить 0,195 води. Одержують мас- ло, яке кристалізують з суміші пентану і діетилового ефіру. Таким чином виділяють 108 мг цільової сполуки у вигляді кристалів білого кольору, відповідної брутто-формулі СгоНі»МО4 (М-337,338 г). Відповідний вихід становить 51905.

ІН -ЯМР-спектр (400 МГц; СОСІ»в; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,86 (м) і 2,03 (м): М-СН-СН2-СНо-СО; 2,27 (м): М-СН-СН2-СНг-СО; 3,07 (д) і 3,29 (м): М-СН»-СНО; 4,31 (дд):

М-Сн-СнНе; 4,73 (м): М-СН»-СНО; 6,93 (с): СО»-СН-(СвіНв)2; 727-741 (м): СН(СвНв5)».

ІН-спектр (СНСІз): 1788, 1736; 1496 см".

МС (5ІМ5) т/2: |М--Ма! -360; (МА І-344; МІ -337, 167.

ПРИКЛАД 26ба (4-Нітрофеніл)метил-транс-7-оксо-6-окса-1-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-2-карбоксилат

В інертній атмосфері 6б мл дихлорметану змішують з 1 г (3,56 ммоль) (4-нітрофеніл)метил-транс-5- гідрокси-2-піперидинкарбоксилату брутто-формули СІЗНІЄМ2О5 (М-280,282 г). Охолоджують до температури 02С і додають 0,24 мл дифосгену. Реакцію проводять при перемішуванні протягом 10 хвилин при температурі 0"С, потім залишають нагріватися до кімнатної температури. Розчинник випаровують при зниженому тиску.

Залишок розчиняють в 66 мл толуолу і додають 0,99 мл триетиламіну. Колбу занурюють в масляну баню з температурою 1102 і витримують там протягом 15 хвилин. Потім доводять температуру до кімнатної. Проми- вають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Органіч- ну фазу сушать над сульфатом магнію, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином оде- ржують 0,885 г сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю толуолу і етилацетату у співвідношенні 85:15. Таким чином одержують 0,184 г цільової сполуки брут- то-формули Сі4Ні«М2Ов (М-306,276 г) у вигляді масла жовтого кольору. Відповідний вихід становить 17905.

ІН -ЯМР-спектр (400 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,92 (м) і 2,07 (м): М-СН-СНо-СіНег-СО; 2,22 (м) і 2,30 (м): М-СН-СН2-СНг-СО; 3,17 (д) і 3,95 (дм): М-СН»-СНО; 4,28 (дд): М-СН-СН»; 4,79 (м): М-СН»-СНО; 5,33 (АВІ. СО»-СНе-СеНаМО»; 7,56 і 8,25 (АДА"ВВ'): СНо-СеНа МО».

ІЧ-спектр (СНСІз): 1791, 1745; 1609, 1526, 1495 см'!.

МС (ЕУ) т/7: МІ -306, 262, 136, 126, 82, 55.

ПРИКЛАД 266 транс-7-Оксо-6-окса-1-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-2-карбонова кислота

Змішують 140 мг (0,457 ммоль) складного ефіру, одержаного в прикладі 26а, 7 мл ацетону і 28 мг каталіза- тора 20 мас.95о-ного паладію-на-вугіллі. Потім реакцію проводять при перемішуванні протягом 25 хвилин в ат- мосфері водню при нормальному тиску. Каталізатор відфільтровують і розчинник потім випаровують при зни- женому тиску. Таким чином одержують 137 мг цільової сполуки брутто-формули С7НеМО»4 (Ме171,152 г) у вигляді масла, в суміші з одним молем п-толуїідіну. Відповідний вихід становить 97905.

ІН -ЯМР-спектр (400 МГц; диметилсульфоксид; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,84 (м) і 1,95-2,05 (м): М-СН-СНо2-СНо-СО; 3,13 (д) і 3,24 (дд): М-СН»-СНО; 4,02 (дд): М-СН-СН»; 4,81 (дм):

М-Сне-СНО.

ПРИКЛАД 26с

Метил-транс-7-оксо-6-окса-1 -азабіцикло(|3,2,1|октан-2-карбоксилат 17,25 мг (0,1 ммоль) одержаної в прикладі 2бЬ кислоти розчиняють в З мл дихлорметану. Обробляють надлишком діазометану у вигляді розчину в дихлорметані, потім розчинник випаровують при зниженому тиску.

Таким чином одержують ЗО мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю толуолу і етилацетату у співвідношенні 90:10. Одержують 6,7 мг цільової сполуки (М-485,187 г). Відповідний вихід становить 3695.

ПРИКЛАД 27 (4-Нітрофеніл)метил-цис-7-оксо-6б-окса-1-азабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксилат

В атмосфері азоту в 40 мл дихлорметану вводять 0,802 г (2,034 ммоль) трифторацетату (4- нітрофеніл)метил-цис-5-гідрокси-2-піперидинкарбоксилату (описується в Вес. Тгам. Спіт., 78,648-658 (1959)) брутто-формули СізНієМ2гО5. СЕзСО»Н (М-394, 303 г) і охолоджують до температури 0"С. Додають 0,135 мл дифосгену. Перемішують протягом 15 хвилин при температурі 0"С, температуру підвищують до кімнатної і продовжують перемішування протягом 35 хвилин. Розчинник випаровують при зниженому тиску. Цей продукт розчиняють в 40 мл толуолу і 1,1 мл триетиламіну. Реакційну суміш протягом 35 хвилин витримують при тем- пературі 100"С, потім залишають охолоджуватися до кімнатної температури. Промивають водою, потім розчи- ном фосфатного буфера з рн-7. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 0,56 г сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 95:55. Таким чином одержують

ПО мг цільової сполуки брутто-формули С14Ні4М20О6 (М-306,275 г) у вигляді масла. Відповідний вихід стано- вить 17905.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,80-1,94 і 2,10-2,45: М-СН-СН2-СН2-СО; 3,07 (д), 3,04 (дм) і 3,86 (дд): СН-М-СН»; 4,80 (т): О-С-О-СН; 5,281 5,43 (АВІ. 0-0-О-СНео-СенНв5; 7,61 і 8,24 (АА"ВВ'| Сена МО».

ІЧ-спектр(СНС Із): 1801, 1794, 1745, 1704; 1609, 1525, 1498 см".

МС (ЕУ) т/7: МІ -306, 262, 136, 126, 83, 55.

ПРИКЛАД 28а 1 -Пропенілтрифенілфосфонієва сіль фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан- 2-карбоксилату

Стадія А:

Фенілметил-цис-5-гідрокси-1-(трифторацетил)-2-піперидинкарбоксилат

В інертній атмосфері 6,19 г (22,77 ммоль) гідрохлориду фенілметил-5-гідрокси-2-піперидинкарбоксилату бруттоформули СізНівСІМОз (М-271,746 г) (описується в Вес. Тгам. Спіт., 78,648-658 (1959)) розчиняють в 80 мл безводного дихлорметану. Охолоджують до температури 5"С і додають 9,5 мл триетиламіну, потім, крап- лями, 6,46 мл трифтороцтового ангідриду. Реакцію ведуть при перемішуванні при температурі 5 "С протягом однієї години, потім розбавляють дихлорметаном, промивають послідовно 1095-ним розчином винної кислоти, водним розчином фосфатного буфера з рнНе?7 і водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу декантують і сушать її над сульфатом магнію. Потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують г масла червоного кольору, які розчиняють в 100 мл метанолу. Охолоджують до температури близько 107 і повільно, при температурі максимальне 20"С, додають 6,8 г (78 ммоль) гідрокарбонату натрію у вигляді роз- чину в 100 мл води. Реакцію ведуть при перемішуванні і при температурі 207С протягом 30 хвилин, екстрагу- ють дихлорметаном. Органічну фазу декантують, промивають її водним насиченим розчином хлориду натрію і сушать її над сульфатом магнію. Розчинник випаровують при зниженому тиску і таким чином одержують 7,6 г масла оранжевого кольору, які очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дих- лорметану і етилацетату у співвідношенні 95:5. Таким чином одержують 6 г цільової сполуки брутто-формули

Сі5НівЕзМОа (М-331,294 г). Відповідний вихід становить 6895.

Стадія В:

Фенілметил-транс-5-((2-пропенілокси)аміно|-1-(трифторацетил)-2-піперидинкарбоксилат

У 29 мл ацетонітрилу вводять 1,74 г (5,26 ммоль) одержаного вище спирту. Охолоджують до температури -40"С і при цій температурі додають 0,61 мл 2,6-лутидину (С5НзМ(СНвз)г), потім 0,91 мл ангідриду трифторме- тансульфокислоти. Реакцію ведуть при перемішуванні протягом 30 хвилин при температурі -40"С. Потім до- дають, весь час при температурі -40"С, протягом однієї хвилини 0,7 мл (10,52 ммоль) О-алілгідроксиламіну.

Доводять температуру до 0"С, потім додають 0,61 мл 2,6-лутидину і витримують реакційну суміш протягом ночі (15 годин) при температурі близько 5"С, потім ще 2 години при температурі 20"С. Після цього розбавля- ють дихлорметаном, промивають водним розчином гідрокарбонату натрію, потім 10956-ним водним розчином винної кислоти і водним насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу декантують, сушать її над су- льфатом магнію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 2,1 г масла жовтого кольору, які очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю толуолу і етилацетату у співвідношенні 90:10. Одержують 1,23 г цільової сполуки брутто-формули СІВН2ТЕЗМ20О04. (М-386,374 г). Від- повідний вихід становить 61905.

Стадія С:

Фенілметил-транс-5-((2-пропенілокси)аміно|-2-піперидинкарбоксилат

В інертній атмосфері 1,41 г (3,65 ммоль) одержаної вище сполуки розчиняють в 25 мл безводного метано- лу. Охолоджують до температури 0-57С, потім здійснюють З додавання, з проміжками в 45 хвилин, 145 мг мавн,4ї. Реакційне середовище потім підкисляють до рН-2 1н водним розчином соляної кислоти, заздалегідь охолодженої до 5"С. Екстрагують етилацетатом. Водну фазу охолоджують до температури 5 "С, додають 100 мл етилацетату і обробляють насиченим розчином карбонату натрію аж до досягнення рн, рівного 8,5-9. Потім амін екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водним насиченим розчином хлориду натрію, потім сушать над сульфатом магнію і концентрують шляхом випаровування розчинника при зниженому тиску.

Таким чином одержують 0,628 г цільового продукту брутто-формули СівНг2М2ОЗ (М-290,364 г). Відповідний вихід становить 5995.

Стадія Ю:

Фенілметил-транс-7-оксо-6-(2-пропенілокси)-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-2-карбоксилат

В інертній атмосфері 103 мг (0,35 ммоль) одержаного вище аміну розчиняють в 35 мл безводного дихлор- метану. Розчин охолоджують до температури близько 0-5 "С і при цій температурі додають краплями 0,1 мл триетиламіну, потім 21 мкл дифосгену. Реакцію ведуть при перемішуванні протягом 15 хвилин при температу- рі 0-5"С, потім залишають для підвищення до 207С і додають 42 мг

ОМАР. Продовжують перемішування при температурі 207С протягом приблизно 5 годин. Розбавляють ди- хлорметаном, промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і концентрують шляхом випаровування розчинника при зниженому тиску. Таким чином одержують 70 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на 5 г діоксиду кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і метанолу у співвідношенні 98:2. Одержують 48 мг цільового продукту формули

О07нН2гоМ204 (Ме316,36 г). Відповідний вихід становить 43905.

ІЧ-спектр(СНСІз): 1750; 1642; 1600, 1496 см-!.

МС (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: (М-Ма-СНзомМ|-380;

ІМ-Ма)!-339; |МАНІ -317.

Стадія Е: 1 -Пропенілтрифенілфосфонієва сіль фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло(|3,2,1 |ок- тан-2-карбоксилату

В інертній атмосфері 202 мг (0,638 ммоль) одержаної на стадії О сполуки розчиняють в 5,5 мл безводного дихлорметану. До одержаного розчину при температурі 207"С додають 73 мкл оцтової кислоти, потім 369 мг

Ра(Р(СвНв)з|4 Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі М-гідроксисечовину, що утворилася, обробляють за допомогою 5,5 мл піридину і 358 мг комплексу 8Оз-піридин. Реакцію ведуть при перемішуванні протягом 18 годин при температурі 20"С, потім реакційне середовище концентрують шляхом випаровування розчинника при зниженому тиску. Залишок обробляють за допомогою 50 мл дихлорметану і промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і дихлорметан випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 650мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кре- мнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 60:40, що містить 0,1 об'ємн.9о триетиламі- ну. Таким чином одержують 280мг фосфонієвої солі цільової сполуки брутто-формули СЗ5НЗБЗМ2О7РБ (М-646,705 г). Відповідний вихід становить 6895.

ІН-ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 2,05 (м), 2,22 (дм) і 2,33 (м): М-СН-СН2гОБ; 2,95 (д) і 3,30 (д); О-С-М-СНе;

4,10 (м) і 4,32 (м): ОС-М-СН і 0-0-М-СНг-СН; 5,12 (с): СОО-СНео-СеН5; 7,36: СеНв і 2,30 (м): СНУ-АСНАСН; 6,65 і 7,20 Снз-СНеСН; 7,65-7,85 Р(СвНв)з.

ІЧ-спектр (СНСІз): 1746; 1638, 1605, 1587, 1495 см".

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних і негативних іонів) т/7: (М аніон)" -355;

ІМ катіоні!"-303.

ПРИКЛАД 286

Фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло!/3,2,1|октан-2-карбоксилат натрію 236 мг (0,364 ммоль) фосфонієвой солі, одержаної на стадії Е прикладу 28а, розчиняють в 0,8 мл тетрагі- дрофурану і 4 краплях води. Одержаний розчин пропускають через колонку зі смолою ООУ/ЕХ 5ОМУХВ8 в Ма"- формі, елююючи водою. Після ліофілізації одержують 127 мг цільової натрієвої солі брутто-формули

СіаНі5М2гО75Ма (М-378,339 г). Відповідний вихід становить 9295.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,65-2,02: М-СН-СН2-СнНе; 2,91 (д) і 3,04 (д): О-С-М-СНе; 4,00-4,05: ОС-М-СН ії О-0-М-СНе-СН; 5,20 ІАВІ:

СОО-СНнео-СеНв; 7,39 (м): СеНб.

ІЧ-спектр (вазелінове масло): 1744; 1495 см".

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (МІ -355.

ПРИКЛАД 28с

Фенілметил-транс-7-оксо-6-(фенілсульфоніл)окси|-1,6-діазабіцикло!|3,2,1| октан-2-карбоксилат 48 мг (0,152 ммоль) похідного, одержаного на стадії О прикладу 28а, розчиняють в 1,2 мл дихлорметану.

При температурі 207С до одержаного розчину додають 26 мкл оцтового ангідриду, потім 88 мг Ра(Р(СвнН5)зі)х і реакцію ведуть протягом 2 годин при температурі 207 і при перемішуванні. Розбавляють шляхом додавання толуолу і розчинники випаровують при зниженому тиску. До одержаного сирого продукту додають 1,5 мл дих- лорметану, 25мкл піридину і 24мкл бензолсульфонілхлориду. Реакцію ведуть при температурі 207 і при пе- ремішуванні протягом 1 години, потім додають 12,5 мкл піридину і 10 мкл бензолсульфонілхлориду. Перемі- шують протягом 15 хвилин при температурі 2070 і розбавляють дихлорметаном. Потім послідовно промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, розчином фосфатного буфера з рне-?7 і водним наси- ченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержують 180 мг масла жовтого кольору, яке очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і трет-бутилметилового ефіру у співвідношенні 95:5. Таким чином одержують 20 мг цільової сполуки брутто-формули СгоНгоМ2Ов5 (М-416,456 г). Відповідний вихід становить

З19ро.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1.83 (м) і 2,00-2,25 (м): М-СН-СНо-СНе; 3,02 (д) і 3,16 (дм): ООМ-СіІз»; 4,04. (м) і 4,11 (дд): О-С-М-СН і О-0-М-

СнНе-СН; 5,21 (с): СОО-СН2-СвнН5; 7,34 (м): СеНбв; 7,56 (м), 7,70 (м) і 8,03 (м): О25-СеНБ5.

ІЧ-спектр(СНСІз): 1780, 1738; 1600, 1585, 1498; 1386, 1193 см".

МС (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/27: |2М--Ма)-855;

ІМ-Ма-СНзСНнІ-480; |М--Ма)" -439; |МНІ-417.

ПРИКЛАД 284

Фенілметил-транс-7-оксо-6-(2-тієнілсульфоніл)окси|-1,6-діазабіцикло (3,2,1|октан-2-карбоксилат

Виходячи з 100 мг (0,316 ммоль) сполуки, одержаної на стадії О прикладу 28а, слідують методиці, подібній щойно описаної, за винятком того, що замість бензолсульфонілхлориду використовують -2- тиенилсульфонілхлорид. Таким чином одержують 8 мг цільової сполуки брутто-формули СівНівМмгОвО2 (М-422,481 г). Відповідний вихід становить 30905.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1.84 (м) і 2,10-2,25: М-СН-СН2-СНІ2; 3,02 (д) і 3,24 (д): О-0-М-СНе; 4,06 (м): О-С-М-СНо-СН; 4,14 (дд): О-0-

М-СН; 5,22 (с): СОО-СН2-СеН5; 7,17 (дд): 5О03-0-5-СНЕСН; 7,35 (уш.с): СеН5; 7,80 (дд): 503-ОСН; 7,87 (м): 503-

С-5-СН.

ІН-спектр (СНСЇІ»з): 1780, 1739; 1600, 1503, 1495 см"

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/л:

ІМ-Ма-СНзСмМ -867; |2М--Ма)"-445; 339, 298, 91.

ПРИКЛАД 28е

Фенілметил-транс-6-(2-гідрокси-2-оксоетокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло ІЗ,2.1|октан-2-карбоксилат

Стадія А:

Фенілметил-транс-7-оксо-6-(2-оксо-2-(2-пропенілокси)етокси|-1,6-діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-2-карбоксилат

В інертній атмосфері 48 мг (0,15 ммоль) сполуки, одержаної на стадії О прикладу 28а, розчиняють в 1,5 мл безводного дихлорметану. При температурі 207С додають 18 мкл оцтової кислоти, потім 88 мг Ра(Р(Сві55)з)е і перемішують протягом 1 години при температурі 207С. Хроматографують на діоксиді кремнію, елююючи сумі- шшю дихлорметану і метил-трет-бутилового ефіру у співвідношенні 7:3. Розчинник випаровують при знижено- му тиску і одержують 7Омг гідроксисечовини, яку обробляють за допомогою 2 мл дихлорметану, потім дода- ють 85 мкл триетиламіну і б4мкл алілбромацетату. Перемішують протягом трьох з половиною годин при температурі 2070. Промивають послідовно 1095-ним водним розчином винної кислоти, водним розчином фос- фатного буфера з рне-?7 і водою. Органічну фазу сушать і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 60 мг сирого продукту, якого хроматографують на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дих- лорметану і метил-трет-бутилового ефіру у співвідношенні 90:10, що містить 0,195 триетиламіну. Одержують 22 мг продукту брутто-формули С19Нг2М2гОв (М-374,396 г). Відповідний вихід становить 3995.

Стадія В

Фенілметил-транс-6-(2-гідрокси-2-оксоетокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло (З,2,1|октан-2-карбоксилат

В інертній атмосфері 22 мг (0,0587 ммоль) одержаної вище сполуки розчиняють в 1 мл безводного дихло- рметану. При температурі 20 "С додають 10 мкл оцтової кислоти і 34 мг РаГР(СенНв)з)« і реакцію ведуть при пе- ремішуванні протягом 30 хвилин при температурі 20"С. Реакційне середовище концентрують і обробляють толуолом для видалення оцтової кислоти. Таким чином одержують 49 мг сирого продукту, до якого додають 2 мл фосфатного буфера з рнНе-7, потім промивають 2 рази за допомогою 1 мл дихлорметану. Розчинник випа- ровують і одержують 46 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елю- юючи спочатку сумішшю дихлорметану і метилом-трет-бутилового ефіру у співвідношенні 90:10, потім суміш- шю дихлорметану і етанолу у співвідношенні 60:40. Таким чином одержують 4,5 мг цільової сполуки брутто- формули Сз7Нз7М2гОєР (М-636,691 г). Відповідний вихід становить 12905.

ПРИКЛАД 29а (4-Нітрофеніл)метил-транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-2-карбоксилат

Стадія А: 1-(1,1-Диметилетил)- і 2-((4-нітрофеніл)метилі|-цис-5-(метилсульфоніл)окси-1,2-піперидиндикарбоксилат

В інертній атмосфері в 112 мл дихлорметану розчиняють 11,25 г (29,5 ммоль) 1 -(1,1 -диметилетил)- і 2- (4-нітрофеніл)метил|-цис-5-гідрокси-1,2-піперидин-дикарбоксилату (описується в Вес. Тгам. Спіт., 78,648-658 (1959)) брутто-формули СівіНгаМ2О7 (М-380,398 г). Охолоджують до температури 0-5"С, потім послідовно вво- дять 5 мл триетиламіну, потім 2,44 мл метансульфонілхлориду. Температуру доводять до 20"С при перемішу- ванні і реакцію ведуть таким чином протягом 1 години. Потім розбавляють дихлорметаном, промивають два рази водою, сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одер- жують 16 г сирого масла, яке очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном, що містить 295 етилацетату. Одержують 9,14 г цільового продукту брутто-формули СізНовМ2гОв5 (М-458,491 г).

Відповідний вихід становить 67905.

Стадія В: 1-(1,1 -Диметилетил)- і 2-((4-нітрофеніл)метил|-транс-5-азидо-1,2-піперидиндикарбоксилат

В інертній атмосфері 11,1 г (24,2 ммоль) одержаного вище мезилату розчиняють в 111 мл диметилфор- маміду. Потім додають 1,73 г азиду натрію МаМз. Нагрівають при перемішуванні до температури 807С і витри- мують при цій температурі протягом 18 годин. Температуру доводять до 20"С, потім диметилформамід випа- ровують при зниженому тиску аж до одержання незначного об'єму, потім розбавляють етилацетатом і промивають 2н розчином гідроксиду натрію, потім водою. Сушать над сульфатом магнію, потім розчинники випаровують при зниженому тиску. Одержане сире масло очищають шляхом хроматографії на діоксиді крем- нію, елююючи дихлорметаном, що містить 295 етилацетату. Таким чином одержують 7,34 г цільової сполуки брутто-формули С1І8Н2З3М5О6 (М-405,413 г) у вигляді масла жовтого кольору, яке кристалізується. Відповід- ний вихід становить 75905.

Стадія С: 1-(1,1-Диметилетил)- і 2-((4-нітрофеніл)метил|-транс-5-аміно-1,2- піперидиндикарбоксилат 7,34 г (18,1 ммоль) одержаного вище азиду вводять в 150 мл тетрагідрофурану і ЗО мл води. Додають 7,2 г трифенілфосфіну, потім реакцію ведуть при перемішуванні при температурі 20"С протягом ночі. Після цього розчинник випаровують при зниженому тиску і здійснюють дві обробки з відганянням при використанні етила- цетату. Таким чином одержують сухий екстракт, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном, що містить 595 метанолу. Одержують 5,62 г цільової сполуки брутто-формули

СівНг5МзОв (М-379,416 г). Відповідний вихід становить 82905.

Стадія Ю: 1 -(1,1 -Диметилетил)- і 2-((4-нітрофеніл)метил|-транс-5-(бензоїламіно)-1,2-піперидиндикарбоксилат 700 мг (1,84 ммоль) одержаного вище аміну розчиняють в 8 мл дихлорметану. Охолоджують до темпера- тури 0"С, потім вводять 257 мкл триетиламіну, потім 214 мкл бензоїлхлориду. Температуру доводять до 2076.

Після протікання реакції протягом 40 хвилин розбавляють дихлорметаном, промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, потім водою. Сушать над сульфатом натрію, розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 867 мг цільової сполуки брутто-формули С25Н29М307 (М-483,525 г). Відповід- ний вихід становить 97905.

Стадія Е:

Гідрохлорид (4-нітрофеніл)метил-транс-5-(бензоїламіно)-2-піперидинкарбоксилату

Змішують 861мг (дммоль) одержаного вище аміду, 9 мл метанолу і 2,3 мл розчину газоподібного хлорово- дню в метанолі з концентрацією 8 моль/л. Температуру доводять до 20"С і реакцію ведуть протягом З годин.

Потім додають 1,15 мл розчину хлороводню в метанолі. Перемішують протягом 20 хвилин при температурі 20"С, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Після цього здійснюють два відганяння при викорис- танні дихлорметану, потім два відганяння при використанні діетилового ефіру. Продукт кристалізують з діети- лового ефіру. Таким чином одержують 715 мг цільової сполуки брутто-формули СгоНггСІМзО5 (М-419,967 г).

Відповідний вихід становить 96905.

Стадія Е: (4-Нітрофеніл)метил-транс-5-(бензоїламіно)-1-(хлоркарбоніл)-2-піперидинкарбоксилат

Змішують 1,08 г (2,58 ммоль) одержаного, як указано вище, гідрохлориду і 11 мл дихлорметану. Одержану суспензію охолоджують до температури близько 0-57С і додають 791 мкл триетиламіну, потім до одержаного розчину додають 161 мкл дифосгену. Перемішують протягом 5 хвилин при температурі 0-57С, потім темпера- туру доводять до 20"С і перемішують ще протягом ЗО хвилин. Після цього розбавляють дихлорметаном, про- мивають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім водою. Сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи дихлорметаном, що містить 5906 ацетону. Одержують 969 мг цільової сполуки брутто-формули

СгіНгоСіІМзОв (М-445,862 г). Відповідний вихід становить 8490.

Стадія В: (4-Нітрофеніл)метил-транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-2-карбоксилат

В атмосфері інертного газу, змішують 928 мг (2,08 ммоль) одержаної вище сполуки і 27 мл тетрагідрофу- рану. Одержаний розчин охолоджують до температури -78"С при перемішуванні, потім вводять 2,1 мл 1 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Перемішують при температурі -787С протягом 10 хвилин, потім додають 13Омкл оцтової кислоти і перемішують при доведенні температури до 15"С. Розбавля- ють етилацетатом, потім промивають послідовно 10956-ним водним розчином винної кислоти, розчином фос- фатного буфера з рне-?7 і водою. Сушать над сульфатом магнію і розчинник випаровують при зниженому тис- ку. Таким чином одержують 1,6 г сухого екстракту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 98:2. Продукт потім кристалізують з діетилового ефіру, одержуючи 204 мг цільової сполуки брутто-формули С2г1Н1ізМзОв (М-409,441 г). Відповідний вихід ста- новить 2490.

ІН -ЯМР-спектр (250 МГц; СОСТ1»з; хімічні зсуви піків в м.ч. і мул ьтипл етність): 1,98 (м), 2,22 (м) і 240 (м): М-СН-СНо-СН»г; 3,08 (д) і 3,42 (д): О-С-М-СНг; 4,23 (дд): ОС-М-СН; 4,53 (м):

О-6-М-Сно-СН; 5,34 ІАВІ: СОО-СНе-СеН5; 7,69 (м): 8,25 (м): 7,44 (м) і 7,56 (м): СвН5 і СвНаМО».

ІЧ-спектр (СНСІз): 1763, 1744, 1676; 1609, 1603, 1583, 1526, 1492 см".

МС (ЕУ) т/2: |МІ"-409, 304, 273, 201, 105, 77.

ПРИКЛАД 296 транс-6-Бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбонова кислота

Змішують 89 мг одержаного в прикладі 29а складного ефіру, 4 мл ацетону і 6 мг каталізатора 1095-ного паладію-на-вугіллі. Реакцію ведуть при перемішуванні, при температурі 20"С і в атмосфері водню протягом 2 годин 45 хвилин, потім каталізатор відфільтровують і фільтрат випаровують при зниженому тиску. Таким чи- ном одержують 88 мг смоли, які кристалізують з 0,5 мл діетилового ефіру. Таким чином одержують 54 мг ці- льової сполуки брутто-формули Сті4НіаМ2Ол (М-274,278 г). Відповідний вихід становить 9195.

ІН -ЯМР-спектр (250 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,96 (м) 2,10 (м) і 2,37 (м): М-СН-СНо-СнН»; 3,13 (д) і 3,41 (дм): О-С-М-СН»е; 4,10 (уш.д): ОС-М-СН; 4,52 (м):

О-0-М-Сно-СН; 7,44 (м): 7,56 (т) і 7,69 (дд) СеН5.

МО (ЕУ) т/2: ІМ -274, 229, 169, 105, 77.

ПРИКЛАД 29с

Метил-транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-2-карбоксилат

При перемішуванні до 28 мг (0,102 ммоль) одержаної в прикладі 29Ь кислоти додають 2 мл розчину діазо- метану в дихлорметані з концентрацією 12,7 г/л. Розчинник випаровують при зниженому тиску і залишок очи- щають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвід- ношенні 98:2. Одержують 18,4 мг цільової сполуки брутто-формули С1і5НієМ2О4 (М-288,305 г). Відповідний вихід становить 63905.

ІН НА-ЯМР-спектр (300 МГц; СОС»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,90-2,42: М-СН-СНо-Сне; 3,12 (д) і 3,44 (д): О-С-М-СНе; 3,83 (с): СНз; 4,17 (уш.д): ОС-М-СН; 4,54 (м): О-0-

М-Сно-СН; 7,44 (т), 7,56 (1) і 7,69 (д): СеН5.

МС (ЕУ) т/7: |ІМІ-288, 229, 183, 155, 105, 77.

ПРИКЛАД 290 транс-6-Бензоїл-7-оксо-М-(фенілметил)-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-2-карбоксамід

Змішують 30 мг (0109 ммоль) одержаної в прикладі 296 транс-6б-бензоїл-7-оксо-1,6- діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбонової кислоти, 0,5 мл дихлорметану, 23 мг ЕОСІ і 13 мкл бензиламіну. Реакцію ведуть протягом 30 хвилин при перемішуванні. Потім розбавляють дихлорметаном, промивають 1095-ним во- дним розчином винної кислоти, декантують і сушать органічну фазу над сульфатом натрію. Розчинник випа- ровують при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 98:2. Таким чином одержують 19,5 мг цільової сполуки брутто-формули СгіНгіМзОз (М-363,419 г). Відповідний вихід становить 49905.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,97 (м), 2,34 (м) і 2,59 (м): М-СН-СН,СН»; 2,90 (д), 3,33 (м), 3,99 (уш.д) і 4,50 (м): О-С-М-СН, О-0-М-СНео-

СН, 0-6-М-СНг, СО-МН-СНе-СеНв; 6,94 (уш.т): МН; 7,24-7,58 (м) і 7,68 (м): СеНь-СО і СеНь-СН».

ІН-спектр (СНСЇІз): 3411, 1763, 1680; 1603, 1583, 1519, 1498 см'!,

ПРИКЛАД 29е 6-Бензоїл-1М-Іметил(фенілметил)|-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксамід

Слідують методиці, аналогічної такій прикладу 294, виходячи з 50 мг (0,182 ммоль) одержаної в прикладі 29Ь кислоти і 45 мкл М-метилбензиламіну. Таким чином одержують 12 мг цільової сполуки брутто-формули бг2гн2агЗ3М3о3 (Ме377,45 г). Відповідний вихід становить 1795.

МС (ЕУ) т/7: (МІ -377, 272, 105.

ПРИКЛАД 297 6-Бензоїл-2-(гідроксиметил)-1,6-діазабіцикло|З3,2Д |октан-7-он

В інертній атмосфері в З мл тетрагідрофурану розчиняють 100 мг (364 ммоль) одержаної в прикладі 295 транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбонової кислоти. Охолоджують до температури -107С і додають 40 мкл метилморфоліну, потім 38 мкл етилхлорформіату. Реакцію ведуть протягом 15 хвилин при температурі -107С, потім температуру доводять до 0"С і додають 27 мг Мавна, потім, краплями, 1,5 мл мета- нолу. Перемішують при температурі 0"С протягом 2 годин, потім температуру доводять до кімнатної темпера- тури. Додають З мл води, перемішують протягом 15 хвилин, потім додають декілька крапель розчину хлориду амонію. Екстрагують етилацетатом, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 85 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і метанолу у співвідношенні 98:2. Таким чином одержують мг цільової сполуки брутто-формули Сі4НієМ2гОз (М-260,3 г). Відповідний вихід становить 2690.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; СОС», хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,61 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 2,30 (м, 13): СН-СНо-СНе-СН; 2,19: 3,23 (д) і 3,26 (д): М-СН»е; 3,60 (м): М-СН-СНе-

ОН; 3,70 (м) і 3,77 (дд): СН-СН»-0; 4,56 (м): М-СН-СНе-М.

МС (5ІМ5) т/2: |М--Ма)" -283; МАНІ -261; МИ -260, 229, 105.

ПРИКЛАД 30 (4-Нітрофеніл)метил-транс-б-ацетил-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3,2Д |октан-2-карбоксилат 1 г (2,63 ммоль) одержаного на стадії С прикладу 29 продукту розчиняють в 12 мл дихлорметану. Додають 250 мкл оцтового ангідриду, реакцію ведуть протягом 10 хвилин при перемішуванні, потім розбавляють дих- лорметаном і промивають водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, випаровують досуха при зниженому тиску, одержуючи 1,2 г і-ІД-диметилетил)- і 2-(4- нітрофеніл)метил|-транс-5-(ацетиламіно)-і ,2-піперидиндикарбоксилату брутто-формули СгоНг?МзО?7 (М-421,453 г). Цей продукт використовують без очищення на стадіях, подібних стадіям Е-2 прикладу 29, і та- ким чином одержують 14 мг цільової сполуки брутто-формули СівНі?7МзОв (М-347,330 г). Відповідний вихід становить 17905.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; СОС»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мул ьтипл етність): 1,87 (м), 2,00-2,30 (м): М-СН-СНе-СнНе; 2,54 (с): М-СО-СНз; 2,95 (д) і 3,21 (м): О-0-М-СНе; 4,26 (уш.д): О-С-

М-СН; 4,55 (м): О-С-М-СНе-СН; 5,3.4 ІАВІ: СО»-СНе-СеНие; 7,57 і 8,25 (АА"ВВ'): СеНа-МО».

МС (ЕУ) т/2: (МІ -347, 304, 211, 169, 125, 43.

ПРИКЛАД 31 (4-Нітрофеніл)метил- і 2-пропеніл-транс-7-оксо-1,6-діазабіцикло!|3,2,1|октан-2,6-дикарбоксилат

В атмосфері азоту, в 8 мл дихлорметану розчиняють 1,24 г (3,278 ммоль) продукти, одержаного на стадії

С прикладу 29а. Розчин охолоджують до температури 0"С, потім додають краплями 0,45 мл триетиламіну, потім 0,35 мл алілхлорформіату. Витримують при температурі 0"С протягом 15 хвилин, потім реакцію ведуть при перемішуванні протягом 1 години при кімнатній температурі. Після цього розбавляють за допомогою 20 мл дихлорметану, промивають водним розчином гідрокарбонату натрію і два рази водою. Сушать над сульфатом магнію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,5 г 1-(1,1-диметилетил)- і 2- (4-нітрофеніл)метил|-транс-5-|(2-пропенілокси)(карбоніл|іаміно|-1,2-піперидиндикарбоксилату брутто-формули

Сг2НагвМзОв (М-462,486 г). Відповідний вихід становить 9995.

Цей продукт використовують на стадіях, подібних стадіям Е- прикладу 29а, і таким чином одержують 30,6 мг цільової сполуки брутто-формули Сі8вН1ізМзО?7 (М-389,368 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Відповідний вихід становить 4095.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,91 (м), 2,00-2,29 (м): М-СН-СНо-СнНе; 2,98 (д) і 3,25 (уш.д): О-С-М-СН»; 4,27 (1) ОС-М-СН; 4,37 (уш.с): О-0-

М-Сне-СН; 4,77 (уш.д): СО0-СНо-СНе; 5,33 (с): СОО-СНо-СвНи; 5,29-5,46: СН"СН; 5,98 (м): СН»-СН; 7,96 і 8,29

ІАА"ВВ'|: СеНа-МО».

ІН-спектр (СНСІз): 1801, 1775, 1738, 1724; 1649; 1608, 1595, 1526 см".

МС (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/27: |2М--Ма)"-801;

ІМ-Ма-СНзСМ -453; |М--Ма)-412.

ПРИКЛАД З рів

Фенілметил-транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-2-карбоксилат

В інертній атмосфері змішують 200 мг фенілметил-транс-5-(бензоїламіно)-1-(хлоркарбоніл)-2- піперидинкарбоксилату брутто-формули СгіНаіСІМ2Оз (М-400,87 г), одержаного згідно з методиками, подібним таким стадій А-Е прикладу 29а, і 6 мл безводного тетрагідрофурану і охолоджують до температури -787С. До- дають краплями 0,55 мл 1 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Реакцію ведуть при перемішуванні при температурі -787С протягом 10 хвилин, потім додають 25 мкл оцтової кислоти. Температу- ру доводять до кімнатної, потім виливають в 10 мл 1095-ного водного розчину винної кислоти. Екстрагують етилацетатом, промивають водним розчином фосфатного буфера з рне-7, потім водою і сушать над сульфа- том магнію. Доводять досуха шляхом випаровування розчинника при зниженому тиску. Таким чином одержу- ють 158 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 98:22. Таким чином одержують 70 мг цільової сполуки брутто- формули СгіНгоМгОх (М-364,40 г). Відповідний вихід становить 3995.

ІН -ЯМР-спектр (400 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 2.15 (м) і 2,25 (м): МСН-СН»-СНо-СН-СО»; 1,94 (м) і 2,36 (м): МСН-СН»-СНо-СН-СО»; 4,20 (д) М-СН-СО»; 4,50 (квадруплет): МСН-СНа-СНо-СН-СО»; 3,08 (д) і 3,40 (д): М-СН»е; 5,25 (АВІ|: СО2-СН2-Свін5; 7,38 (уш.с): СНо-СеНв; 7,43 (ушт) і 7,55 (уш.т) і 7,69 (уш.д) СвНь5-СО.

ІЧ-спектр (СНСІз): 1764, 1744, 1675; 1602, 1584, 1498 см".

МО (5ІМ5) т/2: |М--Ма! -387; МАНІ -365, 259, 257, 229, 105, 91.

ПРИКЛАД 31 їег

Фенілметил-б-бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіциклої3,2 1|окт-2-ен-2-карбоксилат

В атмосфері азоту змішують 46 мг (0,126 ммоль) одержаного в прикладі З Іріз продукту і 0,5 мл безводного тетрагідрофурану. Охолоджують до температури -707С і додають 0,31 мл 1М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Реакцію ведуть протягом 2 годин при температурі -70"С, потім температуру доводять до -157С і при цій температурі додають 0,41 мл розчину СеНь5есі в тетрагідрофурані з концентрацією 0,7 моль/л. Перемішують при температурі -157С протягом 15 хвилин, потім температуру доводять до кімнатної температури протягом 15 хвилин і виливають в суміш води і льоду, що містить декілька крапель водного наси- ченого розчину гідрокарбонату натрію. Екстрагують етилацетатом, промивають водою, сушать і розчинник випаровують при зниженому тиску. Залишок очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 98:2, і таким чином одержують 15 мг фенілметил-б-бензоїл- 7-оксо-2-(фенілселеніл)-1,6-діазабіциклої3,2,1|октан-2-карбоксилату брутто-формули б27НгаМ2О45е (М:519,46 г). Відповідний вихід становить 2395.

Змішують 15 мг (0,029 ммоль) одержаної вище сполуки і 0,3 мл дихлорметану. Охолоджують до темпера- тури 0"С і додають 15 мг м-хлорнадбензойної кислоти у вигляді розчину в 0,15 мл дихлорметану. Перемішу- ють при температурі 0"С протягом 15 хвилин, потім температуру доводять до кімнатної температури. Вилива- ють приблизно в 20 мл води, екстрагують дихлорметаном і органічну фазу промивають водним розчином фосфатного буфера з рн-7. Сушать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник випаровують при зниже- ному тиску. Таким чином одержують 15 мг сирого продукту, який очищають на діоксиді кремнію, елююючи су- мішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 98:2. Таким чином одержують 5 мг цільової сполуки брутто- формули СгінНівіч2О54 (М-362,39 г). Відповідний вихід становить 48905.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІз; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 2,66 (тд) і 2,99 (тдд): М-СН-СНе»; 3,03 (д) і 3,77 (ддд): М-СН»е; 4,76 (т): М-СН; 5,23 |АВІ: СО2-СНг-СеНв; 7,02 (д): М-С-СН; 7,30-7,38 (м): СН2-СвНб; 7,42 (тм), 7,54 (тм) і 7,62 (дм); СвНь-СО.

ПРИКЛАД З1 дпагег б-Бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіцикло!ї3,2,1|окт-2-ен-2-карбонова кислота

Змішують 20 мг (0,055 ммоль) одержаного в прикладі З1їег продукту, 0,4 мл ацетону і 4 мг каталізатора 1095-ного паладію-на-вугіллі. Вміщують в атмосферу водню і реакцію ведуть протягом З годин при інтенсив- ному перемішуванні. Відфільтровують і промивають каталізатор ацетоном, потім метанолом. Фільтрат випа- ровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 14 мг цільової сполуки брутто-формули Сі«Ні2М2О4 (М-272,4 г). Відповідний вихід становить 93905.

МС (ЕУ) т/2: МІ": 272, 105.

ПРИКЛАД 32а 2-Пропеніл-транс-7-оксо-6-(2-фенілметокси)-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-2-карбоксилат

Стадія А: 2-Пропеніл-цис-5-гідрокси-1-(трифторацетил)-2-піперидинкарбоксилат

В 17 мл етилацетату розчиняють 17 г (0,059 моль) 1-(1,1-диметилетил)- і 2-(2-пропеніл)-цис-5-гідрокси-1,2- піперидиндикарбоксилату (описується в Нес. Тгам. Спіт., 78,648-658 (1959)) брутто-формули С14Н2З3МО5 (М-285,3431 г). При температурі 0"С додають 51 мл розчину хлороводню в етилацетаті з концентрацією 150 г/л. Температуру доводять до кімнатної температури і реакцію ведуть при перемішуванні протягом 1 години 30 хвилин. Етилацетат випаровують при зниженому тиску, потім залишок обробляють діетиловим ефіром, який в свою чергу видаляють при зниженому тиску. Таким чином одержують 12 г твердої речовини блідо-жовтого кольору, яку змішують з 200 мл тетрагідрофурану. Охолоджують до температури 0"С, потім додають 37,6 мл триетиламіну. Витримують при температурі 0"С, потім повільно додають 16,8 мл трифтороцтового ангідриду.

Залишають температуру підвищуватися до 20"С і реакцію ведуть ще протягом 20 хвилин при перемішуванні.

Після цього додають 20 мл води. Одержаний розчин перемішують протягом 1 години при кімнатній температу- рі і виливають в 300 мл води. Екстрагують етилацетатом, промивають водою, сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержують 15,7 г сирого продукту, який очищають шляхом хро- матографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату у співвідношенні 90:10. Таким чином одержують 12,3 г цільової сполуки брутто-формули С Ні«ЕзМО4 (М-281,23 г) у вигляді масла жовтого кольору. Відповідний вихід становить 73905.

Стадія В: 2-Пропеніл-транс-5-(фенілметокси)аміно!|-1-(трифторацетил)-2-піперидинкарбоксилат

Змішують 10,9 г (38,7 ммоль) одержаної на стадії А сполуки і 150 мл ацетонітрилу. Одержаний розчин блі- до-жовтого кольору охолоджують до температури -30"С, потім додають 4,94 мл 2,6-лутидину і 6,7 мл ангідри- ду трифторметансульфокислоти. Перемішують протягом 15 хвилин, потім додають, весь час при температурі -

ЗО"С, 9,57 г О-бензилгідроксиламіну. По закінченні додавання температуру доводять до 0"С і реакцію ведуть протягом 1 години при цій температурі. Після цього додають 4,9 мл 2,6-лутидину і залишають контактувати протягом З днів при температурі 0"С. Потім реакційну суміш виливають в 500 мл води і екстрагують етилаце- татом. Промивають послідовно водою, водним розчином фосфатного буфера з рН-7,0, водним насиченим розчином хлориду натрію, потім знов водою. Сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зни- женому тиску. Таким чином одержують 23 г сирого продукту, який розчиняють в 150 мл дихлорметану. Проми- вають 1095-ним водним розчином винної кислоти, потім сушать над сульфатом натрію, випаровують розчин- ник при зниженому тиску. Таким чином виділяють 16,1 г масла жовтого кольору, які очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію. Одержують 12,1 г цільової сполуки брутто-формули СівН2іЕЗМ2Ох (М-386,37 г) в кристалічній формі. Відповідний вихід становить 72905.

Стадія С: 2-Пропеніл-транс-5-(фенілметокси)аміно|-2-піперидинкарбоксилат

Охолоджують до температури -107С 80 мл метанолу, потім додають 4,15 г (37,8 ммоль) МавВнае. До цієї су- міші при перемішуванні повільно додають, протягом 30 хвилин, при підтриманні температури -10"С, розчин 10,6 г (27,4 ммоль) одержаної вище сполуки в 80 мл метанолу. Залишають потім температуру підвищуватися до 0"С, потім підтримують цю температуру протягом З годин. Реакційну суміш виливають в 450 мл води з льо- дом і 150 мл етилацетату. Декантують, промивають водою, органічну фазу потім сушать над сульфатом на- трію і після цього розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 8,2 г масла жовтого кольору, які розчиняють в 80 мл тетрагідрофурану, додають розчин 2,43 г щавлевої кислоти в 25 мл тетрагід- рофурану. Викристалізуваний оксалат відфільтровують і промивають невеликою кількістю тетрагідрофурану, потім висушують при зниженому тиску і розчиняють в насиченому розчині гідрокарбонату натрію. Екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 4,39 г цільової сполуки брутто-формули СІбН22М2О3 (М-290,36 г) у вигляді масла, яке кристалізується, коли температура нижче 20"С. Відповідний вихід становить 5595.

Стадія Ю: 2-Пропеніл-транс-7-оксо-6-(2-фенілметокси)-1,6-діазабіцикло (3,211 октан-2-карбоксилат

В атмосфері азоту 3,2 г (11 ммоль) одержаного вище масла розчиняють в 500 мл ацетонітрилу. Одержа- ний розчин охолоджують до температури 0"С за допомогою бані з льодом і додають 3,37 мл триетиламіну, потім 0,796 мл дифосгену і 1,48 г ОМАР. Температуру доводять до 20"С і реакцію ведуть протягом 2 годин при перемішуванні. Після цього реакційну суміш виливають в 200 мл водного розчину соляної кислоти, додають 400 мл води, екстрагують дихлорметаном, промивають водою і сушать над сульфатом натрію. Потім розчин-

ник випаровують при зниженому тиску, одержуючи 3,1 г цільової сполуки брутто-формули С17Н20М204 (М-316,36 г) у вигляді кристалів. Відповідний вихід становить 89905.

ІН-ЯМР-спектр: 1,66 (м) і 2,00-2,16 (м) 0О-0-СН-СНо-СН2; 2,94 (д) і 3,07 (д) М-СН»; 3,91 (м) М-СНо-СН; 4,14 (дд) О-С-СН, 4,68 (д) СН-АСНІСН»; 4,90 і 5,06 (АВІ СНо-СенНб5; 5,26 (д. квадруплет) і 5,34 (д. квадруплет) СН-АСНІСН»; 5,92 (м) СНАСНІСН5; 7,37-7,42 (м) СеН5.

ІН-спектр (СНСІз): 1748; 1646; 1496 см".

МС (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: |2М--Ма)"-655;

ІМ-Ма-СНзсСм -380; |М-А-Ма)"-339; МАН) -317, 289, 91.

ПРИКЛАД 3265 транс-7-Оксо-6-(фенілметокси)-1,6-діазабіциклоЇЗ,2ДіІоктан-2-карбонова кислота і її сіль з циклогексиламі- ном

В атмосфері азоту 2,21 г (6,98 ммоль) одержаної у прикладі 32а сполуки розчиняють в 44 мл дихлормета- ну. Додають 0,5 М розчин етилгексаноату натрію в етилацетаті. Потім за один раз додають 242 мг тетракист- рифенілфосфінпаладію, після чого перемішують протягом 1 години. Розбавляють за допомогою 22 мл етила- цетату і виливають в 75 мл насиченого розчину МанегРО»-4: Потім екстрагують етилацетатом і органічну фазу сушать над сульфатом натрію. Розчинник випаровують при зниженому тиску, одержуючи 3,5 г залишку жовто- го кольору, який розчиняють в суміші з 11 мл етилацетату і 0,8 мл циклогексиламіну. Кристалічну сіль циклоге- ксиламіну відділяють шляхом відфільтровування і промивають діетиловим ефіром, потім розчинник випаро- вують при зниженому тиску. Таким чином одержують в цілому 2,51 г кристалічної солі, яку розчиняють в 25 мл водного насиченого розчину МангРОх4. Екстрагують етилацетатом, органічні фази об'єднують і сушать їх над сульфатом натрію, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,82 г цільової сполуки брутто-формули СтіаНівМ2Ох4 (М-276,29 г) у кристалічній формі. Відповідний вихід становить 9495.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; СОСІ»; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,68 (м) і - 2,20-2,22 (м): СН-СНІ-СНз-СН; 2,89 (д) і 3,11 (ддд): М-СН»е; 3,34 (дд): М-СН2-СН, 4,13 (уш.д): М-

СН-О0; 4,90 і 5,05 ІАВІ: СНе»-О; 7,32-7,43: СеН5.

МС (5ІМ5) т/2: |М--Ма|" -299; МАНІ -277,91.

ПРИКЛАД ЗЗа

Піридинієва сіль транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-2-карбоксаміду

Стадія А: транс-7-Оксо-6-(фенілметокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-2-карбоксамід

У 30 мл дихлорметану розчиняють 1,1 г (4 ммоль) одержаної в прикладі З20 сполуки. До цього розчину додають 0,67 мл триетиламіну. Розчин охолоджують до температури 5"7С і досить швидко додають 0,57 мл ізобутилхлорформіату. Перемішують протягом 20 хвилин при температурі 5"С, потім повільно, при інтенсив- ному перемішуванні, додають З мл концентрованого розчину аміаку. Продовжують перемішування протягом години при кімнатній температурі, реакційне середовище розбавляють за допомогою ЗОмл води, екстрагують дихлорметаном, промивають водою, сушать над сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Та- ким чином одержують 1,1 г цільового продукту брутто-формули 0О4Н17М3О3 (М-275,31 г). Вихід є кількісним.

Стадія В: транс-6-Пдрокси-7-оксо-1,6-діазабіцикло!ї3,2,1|октан-2-карбоксамід

Змішують 1,1г одержаної на стадії А сполуки, ЗО мл метанолу і 300 мг 1095-ного паладію-на-вугіллі. Вмі- щують в атмосферу водню, потім суміш інтенсивно перемішують протягом 45 хвилин. Каталізатор після цього відфільтровують, промивають метанолом, потім сумішшю дихлорметану і метанолу.

Фільтрат випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 800 мг цільового продукту брутто- формули С7НиМзОз (М- 185,18 г) у вигляді безбарвної піни.

Стадія С:

Піридинієва сіль транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3,2,1|октан-2-карбоксаміду

В атмосфері азоту змішують 800 мг одержаної вище сполуки і 20 мл безводного піридину. Потім додають 1,91 г комплексу БОз-піридин. Суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Реакційне середовище після цього відфільтровують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одер- жують цільовий продукт брутто-формули Сі2НієМаОв5.СеН5ьМ (М-344,35 г) у вигляді продукту жовтого кольору.

ПРИКЛАД 336

Тетрабутиламонієва сіль транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло І3,2.1|октан-2-карбоксаміду

Одержаний вище продукт вводять в 40 мл водного концентрованого розчину

МангРох так, щоб досягнути значення рн, рівного 4. Екстрагують етилацетатом, потім у водну фазу дода- ють 1,01 г тетрабутиламонійгідросульфату. Перемішують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, екст- рагують 4 рази за допомогою 300 мл етилацетату, органічну фазу сушать над сульфатом натрію і концентру- ють при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,530 г безбарвної піни, яку очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю ацетону, дихлорметану і триетиламіну у співвідношенні 50:48:22. Таким чином одержують 1,02 г цільового продукту брутто-формули СгзіНаєМаОв5 (М-506,71 г) у вигляді безбарвної піни. Відповідний загальний вихід становить 5095.

ПРИКЛАД 33с транс-7-Оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксамід натрію

Одержаний в прикладі ЗЗЬ продукт розчиняють в 7 мл суміші ацетону і води у співвідношенні 1:1, потім вносять в колонку з 180 г смоли ОПОМ/ЕХ 5ОМУХВ8 в Ма"-формі і елююють водою. Після випаровування води при зниженому тиску продукт кристалізується. Таким чином одержують 542 мг цільової сполуки формули

С7НіоМмзМаОв5 (М-287,23 г). Відповідний вихід становить 94905.

ІН -ЯМР-спектр (300 МГц; диметилсульфоксид; хімічні зсуви піків в м.ч. і мультиплетність): 1,55-2,10 (ЗН): СН-СНо-СНо-СН; 2,91 (д) і 3,02 (уш.д): М-СН»г; 3,38 (уш.с): М-СНо-СН; 3,68 (д): М-СН-С-О; 7,23 1 7,44: МН|/-

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/л2: (М) 264.

ПРИКЛАДИ 34-47

Згідно з методикою, подібною такій, яку використовують в прикладі 33, виходячи з ПО мг одержаної в при- кладі 320 кислоти, одержують нижченаведені карбоксаміди. Єдина відмінність полягає в тому, що на стадії 1 реагент, що використовується, тобто, розчин аміаку, замінюють розчином відповідного аміну. Таким чином, тільки змінюється група Ні яка описана у формулі (1).

ПРИКЛАД 34

Виходячи з 49 мкл бензиламіну, одержують 64 мг транс-7-оксо-М-(фенілметил)-6-(сульфокси)-1,6- діазабіцикло!|3,2 1|октан-2-карбоксаміду натрію, або загальний вихід становить 3895.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: (М--Ма!" -400; (МАНІ -378.

ПРИКЛАД 35

Виходячи з 43 мкл 2-піридинметанаміну, одержують 37 мг транс-7-оксо-М-(2-піридинілметил)-6- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або загальний вихід становить 1495.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: (МАНІ -379.

ПРИКЛАД 36

Виходячи з 51,3 мг З-піридинетанаміну, одержують 42 мг транс-7-оксо-ІЧ-(2-(З-піридиніл)етил|-6- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або загальний вихід становить 2095.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: (МАНІ -393.

ПРИКЛАД 37

Виходячи з 51,3 мг 4-піридинетанаміну, одержують 40 мг транс-7-оксо-ІЧ-(2-(4-піридиніл)етил|-6- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід становить 2095.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: (М--Ма!"-415; МАНІ -393.

ПРИКЛАД 38

Виходячи з 50,2 мг 2-піридинетанаміну, одержують 45 мг транс-7-оксо-ТЧ-(2-(2-піридиніл)етил|-6- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід становить 2395.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів) т/2: (МАНІ -393.

ПРИКЛАД 39

Виходячи з 58,3 мг З-амінобензаміду, одержують 43 мг ТранНс-М-|З-(амінокарбоніл)феніл|-7-оксо-6- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід становить 2295.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2:

ІМ -383.

ПРИКЛАД 40

Виходячи з 58,3 мг 4-диметиламінобензоламіну, одержують 65,3 мг транс-М-(4-(диметиламіно)феніл|-7- оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід становить 40905.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (МІ -383.

ПРИКЛАД 41

Виходячи з 58,3 мг З-диметиламінобензоламіну, одержують 91 мг транс-М-|ІЗ--диметиламіно)феніл|-7-оксо- 6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід становить 5495.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (МІ -383.

ПРИКЛАД 42

Виходячи з 43 мкл 4-піридинметанаміну, одержують 24,6 мг транс-7-оксо-М-|(4-піридиніл)метил|-6- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід становить 1595.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (М|-355.

ПРИКЛАД 43

Виходячи з 44 мкл З-піридинметанаміну, одержують 44,7 мг транс-7-оксо-М-(З-піридинілметил)-6- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід становить 2695.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (МІ -355.

ПРИКЛАД 44

Виходячи з 84 мг (5)-х-амінобензолпропанаміду, одержують 55 мг транс-М-(1-аміно-1-оксо-3-феніл-2- пропіл)-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло!ї3,2,1| октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід становить 27905.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/7: (МІ 2:411,321.

ПРИКЛАД 45

Виходячи з 46 мг гідрохлориду 2-аміноацетаміду і 61 мкл триетиламіну, одержують 25 мг транс-1чї-(2- аміно-2-оксоетил)-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло-І3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід стано- вить 13905.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/7: (МІ -321,249.

ПРИКЛАД 46

Виходячи з 64 мг (З-амінофеніл)сечовини, одержують 43 мг транс-М-ІЗ-Камінокарбоніл)аміно|феніл|-7- оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід становить 2495.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/7: (МІ-398,153, 111.

ПРИКЛАД 47

Виходячи з 63 мг (5)-а-амінобензолацетаміду, одержують 64 мг транс-|Ч-(2-аміно-2-оксо-1-фенілетил)-7- оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксаміду натрію, або вихід становить 38905.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (М|-397.

ПРИКЛАДИ 48-51

Наступні сполуки одержують, виходячи з 110 мг сполуки, одержаної на стадії Е прикладу 32, яку етерифі- кують кожний раз за допомогою відповідного спирту для одержання кінцевого продукту. Потім слідують мето- диці, подібній такій, яка описана у разі стадій Е прикладу 33.

ПРИКЛАД 48

Виходячи з 31,5 мг 2-гідроксиацетаміду, одержують 54 мг 2-аміно-2-оксоетил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-

1,6-діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-2-карбоксилату натрію, або вихід становить 3295.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (МІ -322.

ПРИКЛАД 49

Виходячи з 51,7 мг 4-піридинетанолу, одержують 20 мг 2-(4-піридиніл)етил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)- 1,6-діазабіцикло!Ї3,2,1|октан-2-карбоксилату натрію, або вихід становить 8,595.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (МІ -370.

ПРИКЛАД 50

Виходячи з 47,3 мг 2-піридинетанолу, одержують 47 мг 2-(2'-піридиніл)етил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)- 1,6-діазабіцикло!ї3,2,1|октан-2-карбоксилату натрію, або вихід становить 23,4905.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (МІ -370.

ПРИКЛАД 51

Виходячи з 57,7 мг З-піридинетанолу, одержують 50 мг 2-(З-піридиніл)етил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)- 1,6-діазабіцикло!ї3,2,1|октан-2-карбоксилату натрію, або вихід становить 2695.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (МІ -370.

ПРИКЛАД 52

Натрієва сіль З-метокси-6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклої3,2,1|окт-3-ен-7-ону

Стадія А:

Розчиняють 10 г (50 ммоль) 1,1-диметилетил-3,5-діоксо-1-піперидинкарбоксилату в 10 мл метанолу, потім додають 6 г (54 ммоль) О-алілгідроксиламінгідрохлориду. Перемішують протягом З годин, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Залишок обробляють водою, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають водою, потім сушать її над сульфатом натрію. Після фільтрації і випаровування розчинника при зниженому тиску одержують 10,6 г 1,1-диметилетил-5-метокси-3-(2-пропенілокси)іміно|-3,6-дигідро-1(2Н)- піридинкарбоксилату брутто-формули С1і4Нг2М2Ох4 (М-282,342 г). Відповідний вихід становить 75905.

Стадія В:

У колбу вводять 10,6 г (37,6 ммоль) одержаного на стадії А продукту і 212 мл метанолу. Розчин охоло- джують до температури -5"С, додають 37,8 г ціаноборгідриду натрію, потім 58,2 мл ефірату трифториду бору.

Після цього розбавляють дихлорметаном, потім сумішшю води і 2н гідроксиду натрію, екстрагують дихлорме- таном, органічну фазу промивають водою, сушать її над сульфатом натрію, фільтрують і розчинник випарову- ють при зниженому тиску. Одержаний продукт очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і дихлорметану у співвідношенні 10:90. Таким чином одержують 5,5 г 1,1-диметилетил-

Б5-метокси-3-((2-пропенілокси)аміно!|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату брутто-формули (М-284,36 г). Від- повідний вихід становить 51905.

Стадія С:

У колбу вводять 5,5 г (19,3 ммоль) одержаного на стадії В продукту, 27,5 мл дихлорметану і 4,2 мл анізо- лу. Потім додають 27,5 мл трифтороцтової кислоти. Трифтороцтову кислоту і дихлорметан видаляють при зниженому тиску. Залишок обробляють водою і екстрагують З рази етилацетатом. Водну фазу підлуговують шляхом додавання гідроксиду амонію, потім екстрагують етилацетатом. Органічні фази промивають водою, сушать їх над сульфатом натрію. Фільтрують, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чи- ном одержують 2,45 г 5Б-метокси-М-(2-пропенілокси)-1,2,3,6-тетрагідро-З-піридинаміну брутто-формули

СеНівім2О» (М--| 84,24 г). Відповідний вихід становить 6995.

Стадія Ю:

В інертній атмосфері 2,45 г (0,0133 ммоль) одержаного на стадії С продукту розчиняють в 826 мл ацетоні- трилу і розчин охолоджують до температури 0"С. Додають 0,778 мл дифосгену. Залишають для підвищення до кімнатної температури, потім додають 5,56 мл триетиламіну. Перемішують протягом ночі при кімнатній те- мпературі, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Залишок обробляють водою, екстрагують ети- лацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать її над сульфатом натрію, фільтрують, потім розчинник випаровують при зниженому тиску. Залишок очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і дихлорметану у співвідношенні 1:9. Таким чином одержують 1,13 г З-метокси-6-(2- пропенілокси)-1,6-діазабіцикло!|3,2, ПЦокт-3-ен-7-ону брутто-формули СчіоНі«МгОз (Ме210,23 г). Відповідний ви- хід становить 40,3905.

Стадія Е:

У колбі з інертною атмосферою 105 мг (0,5 ммоль) одержаного на стадії О продукту розчиняють в 1,1 мл дихлорметану, додають 57 мкл оцтової кислоти, потім 317 мг Ра(Р(СвН5)з|«: Після протікання реакції протягом 1 години додають 1,1 мл піридину, потім 238 мг комплексу 8Оз-піридин. Перемішують протягом ночі, потім ро- зчинник випаровують при зниженому тиску. Залишок обробляють водою, екстрагують його дихлорметаном, екстракт промивають водою, органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують і розчинник випаро- вують при зниженому тиску. Залишок очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи суміш- шю трихлорметану і ацетонітрилу у співвідношенні 50:50. Таким чином одержують 148 мг 1- пропенілтрифенілфосфонієвої солі З-метокси-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|окт-3З-ен-7-ону брутто- формули СгвНгоМгОєР5. Відповідний вихід становить 53905.

Стадія Е: 148мг продукту, одержаного на стадії Е, розчиняють у воді, що містить 1095 тетрагідрофурану. Одержаний розчин пропускають через колонку зі смолою ООМ/ЕХ 50МУХВ8 в Ма"-формі, елююючи за допомогою води, що містить 10905 тетрагідрофурана. Зібраний продукт ліофілізують, одержуючи 51 мг цільової натрієвої солі брут- то-формули С7НеМгОв5Ма (М-272,21 г). Відповідний вихід становить 70905. 1нН-ЯМР-спектр: 3,04 (д) і 3,25 (дд): С-СН-СН-СНо-М; 3,41 (д) і 3,71 (дд): М-СН»-С-СН; 3,47 (с): СНз-О; 4,20 (дд): С-СН-СН-

СНе-Мм; 5,19 (уш.д): С-СН-СН-СНе-М.

МС (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (МІ -249; |МА-СНз)-235.

Приклад 53

Натрієва сіль З-метокси-6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3,2, Цокт-3-ен-7-ону

Стадія А: 1,03 г (5,2 ммоль) 1,1-диметилетил-3,б-дигідро-3-оксо-1(2Н)-піридинкарбоксилату брутто-формули

СіоНі5МО»з розчиняють в 15 мл етанолу. Додають 572 мг (5,2 ммоль) О-алілгідроксиламіну, потім 1,3 мл піри- дину. Перемішують протягом 15 хвилин, потім додають 100 мл дихлорметану, промивають 10956-ним водним розчином винної кислоти, після чого органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Фільтрують і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 1,36 г 1,1-диметилетил-3,6-дигідро-3-

К2-пропенілокси)имино!|-1(2Н)-піридинкарбоксилату брутто-формули СізНгоМмгОз (М-252,32 г). Відповідний вихід є кількісним.

Стадія В:

Слідують методиці, вказаній у разі стадії А прикладу 52, виходячи з 1,38 г одержаного на стадії А продукту, 15,1 г ціаноборгідриду натрію і 8,3 мл ефірату трифториду бору. Таким чином, після очищення, одержують 0,99 г суміші з 2/3 1,1-диметилетил-3-|(2-пропенілокси)аміно|-1-піперидинкарбоксилату і 1/3 1,1-диметилетил- 3,6б-дигідро-3 -((2-пропенілокси)аміно|-1 (2Н)-піридинкарбоксилату брутто-формули СІЗН22М2О3 (М-254,33 г).

Відповідний вихід становить 71905.

Стадія С: 1,07 г (4,26 ммоль) одержаної на стадії В суміші розчиняють в 2 мл етилацетату. Охолоджують до темпе- ратури ОС, потім додають 5,8 мл 7,3 М розчину хлороводню в етилацетаті. Залишають реагувати протягом 2 годин ЗО хвилин при температурі 0"С. Розчинник випаровують при зниженому тиску, потім обробляють прос- тим ефіром, осад відфільтровують і потім висушують при зниженому тиску. Таким чином одержують 560 мг дигідрохлориду М-(2-пропенілокси)-1,2,3,6-тетрагідро-3-піридинаміну брутто-формули СвН11єСЬч2О (М-227,14 г). Відповідний вихід становить 5790.

Стадія Ю: 560 мг (2,46 ммоль) одержаного на стадії С продукту розчиняють в 6 мл дихлорметану, потім додають 2,5 мл 2н розчину гідроксиду натрію. Декантують і водну фазу екстрагують етилацетатом. Органічні фази об'єд- нують, сушать їх над сульфатом магнію, фільтрують їх, потім розчинник випаровують при зниженому тиску.

Таким чином одержують 278 мг 1-(2-пропенілокси)-1,2,3,6-тетрагідро-З-піридинаміну брутто-формули

СвНіаМго (МІ 54,21 г). Відповідний вихід становить 73905.

Стадія Е:

В атмосфері аргону 270 мг (1,75 ммоль) одержаного на стадії О продукту розчиняють в 45 мл ацетонітри- лу, додають 760 мкл триетиламіну і 105 мкл дифосгену. Залишають реагувати протягом 15 хвилин при темпе- ратурі 0"С, потім температуру доводять до кімнатної температури і залишають реагувати ще протягом 2 го- дин. Після цього додають 213 мг ОМАР і реакцію ведуть протягом ночі. Додають етилацетат, потім промивають 1095-ним водним розчином винної кислоти і водою. Органічну фазу сушать над сульфатом маг- нію, фільтрують її і розчинник випаровують при зниженому тиску. Одержаний сирий продукт очищають на діо- ксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону у співвідношенні 95:5, що містить 0,190 триетиламі- ну. Таким чином одержують 36 мг 6-(2-пропенілокси)-1,6-діазабіциклоЇ3,2,1|окт-3-ен-7ону брутто-формули

СвНігім2О» (М--І 80,21 г). Відповідний вихід становить 1195.

Стадія Е:

Слідують методиці, аналогічній такій, описаній у випадку стадії Е прикладу 52, виходячи з 51 мг (0,27 ммоль) одержаного на стадії Е продукту, 33 мкл оцтової кислоти, 165 мг Ра|Р(СеН»5)з|4 і 132 мг комплексу 803- піридин. Таким чином одержують 29,6 мг 1-пропенілтрифенілфосфонієвої солі б-(сульфокси)-1,6- діазабіцикло|З3,2ДіІокт-3-ен-7-ону. Цю сіль пропускають через колонку зі смолою ООУУЕХ 50МУХВ в Ка"-формі, елююючи водою, що містить 1095 тетрагідрофурану. Зібраний продукт ліофілізують, одержуючи 13 мг цільової натрієвої солі брутто-формули СеН7МгО55Ма (М-242,19 г). Відповідний вихід становить 2095.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/2: (М|-219.

ПРИКЛАД 54

Натрієва сіль 6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3,2, Цоктан-7-ону

Стадія А:

Слідують методиці, вказаній у разі стадії А прикладу 53, виходячи з 12 г (0,061 моль) 1,1-диметилетил-3,6- дигідро-3-оксо-1(2Н)-піридинкарбоксилату брутто-формули Сіобі5МОз, 09,7 г гідрохлориду --0О- бензилгідроксиламіну і 15 мл піридину. Таким чином одержують 19,4 г 1,1-диметилетил-3,б-дигідро-3-

Кфенілметокси)іміно|-1(2Н)-піридинкарбоксилату брутто-формули С17Нг2"Оз (М-302,38 г). Відповідний вихід є кількісним.

Стадія В:

Слідують методиці, вказаній у разі стадії В прикладу 53, виходячи з 14,9. г (0,0496 моль) одержаного на стадії А продукту, 12 г ціаноборгідриду натрію і 30 мл ефірату трифториду бору. Таким чином, після очищення, одержують 8,2 г суміші з 2/3 1,1-диметилетил-3,б-дигідро-З(фенілметокси)аміно|-1(2Н)-піридинкарбоксилату і 1/3 1/1-диметилетил-3-(фенілметокси)асміно|-1-піперидинкарбоксилату брутто-формули Сі7НгаМ2Оз (М-304,39 г). Відповідний вихід становить 5595.

Стадія С:

Слідують методиці, вказаній у разі стадії С прикладу 53, виходячи з 9,3 г (0,0306 моль) одержаної на стадії

В суміші і 106 мл розчину хлороводню в етилацетаті з концентрацією 7 моль/л. Таким чином одержують 8,39 г суміші з 2/3 дигідрохлориду К-(фенілметокси)-1,2,3,6-тетрагідро-З-піридинаміну і 1/3 дигідрохлориду 2«|- (фенілметокси)-3-піперидинаміну брутто-формули

Сі2НівСЬМгО (М-277,20 г). Відповідний вихід становить 9895.

Стадія Ю:

Слідують методиці, вказаній у разі стадії О прикладу 53, виходячи з 8,30 г (0,0299 моль) одержаної на ста- дії С суміші і 30 мл 2н розчину гідроксиду натрію. Таким чином одержують 5,95 г суміші з 2/3 1чії- (фенілметокси)-1,2,3,6-тетрагідро-З-піридинаміну і 1/3 М-(фенілметокси)-З-піперидинаміну брутто-формули

Сті2НівМ2О (М-204,27 г). Відповідний вихід становить 98905.

Стадія Е:

Слідують методиці, вказаній у разі стадії Е прикладу 53, виходячи з 5,02 г (0,0246 моль) одержаної на ста- дії О суміші, 2,43 мл дифосгену, 7,4 мл триетиламіну і З г ОМАР. У колбу, забезпечену магнітної мішалкою, при температурі 0"С і в атмосфері аргону, вводять 5,020 г (0,0246 моль) одержаного на стадії О продукту і 1,2 мл 1,2-дихлоретану. Додають 2,43 г дифосгену. Таким чином, після очищення, одержують 2,4 г 6-(фенілметокси)- 1,6-діазабіцикло!|3,2,1|окт-3-ен-7-ону брутто-формули СізНі«М2О2 (М-230,27 г). Відповідний вихід становить 4295. Також одержують 512 мг б6-(фенілметокси)-1,6-діазабіцикло |З, 2,1|октан-7-ону брутто-формули

СізНівМ2О» (Ме232,27 г). Відповідний вихід становить 9905.

Стадія Е: 0,128 г (0,551 ммоль) одержаного на стадії Е б-(фенілметокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-7-ону розчиня- ють в 1 мл метанолу. Додають 0,035 г каталізатора паладію-на-вугіллі і витримують в атмосфері водню при нормальному тиску. По закінченні реакції реакційне середовище фільтрують, промивають метанолом і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 76 мг б-гідрокси-1,6- діазабіцикло!|3,2,1|октан-7-ону брутто-формули СеНоїМмгОг(М-142,16 г). Відповідний вихід є кількісним.

Стадія В:

У колбу з інертною атмосферою вводять 75 мг (0,528 ммоль) одержаного на стадії Е продукту в 2 мл піри- дину. Додають 235 мг комплексу 5Оз-піридин і реакцію ведуть протягом 2 годин. Потім додають декілька капіж води і розчинник випаровують при зниженому тиску. Таким чином одержують 361 мг сирого продукту, який очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану і етанолу у співвід- ношенні 6:4, що містить 0,1 мас.9о триетиламіну. Таким чином одержують 32 мг обчищених триетиламонієвої солі 6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-7-ону брутто-формули С11НізМзО55 (Ме301,32 г). Відповідний вихід становить 17905.

Стадія Н: 31 мл одержаного на стадії С продукту розчиняють в 0,5 мл води, що містить 1095 тетрагідрофурану. Оде- ржаний розчин пропускають через колонку зі смолою ЮОУМ/ЕХ 5ОМУХВ8 в Ме"-формі, елююючи водою, що міс- тить 1095 тетрагідрофурану. Зібраний продукт ліофілізують, одержуючи 20 мг цільової натрієвої солі брутто- формули СеНеМгО5оМа (М-221 г). Відповідний вихід становить 7790.

Ме (іонізація електронним розпиленням з утворенням негативних іонів) т/7: (М-НІ-221.

Фармакологічне дослідження продуктів згідно з винаходом

Активність іп міо, метод розведень в рідкому середовищі

Готують ряд пробірок, в які вміщують одну і ту ж кількість стерильного живильного середовища. У кожну пробірку вводять зростаючі кількості продукту, що досліджується, потім в кожну пробірку проводять посів бак- теріального штаму. Після інкубації протягом двадцяти чотирьох годин в термостаті при температурі 377"С шля- хом діафаноскопії оцінюють інгібування зростання, що дозволяє визначати мінімальні інгібуючі концентрації (М.І.К.), виражені в мкг/мл.

Тести здійснювали при використанні наступних продуктів:

Тест А: транс-1І-І-(2-аміно-2-оксоетил)-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксамід на- трію, одержання якого описане в прикладі 45.

Тест В: транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-2-карбоксамід натрію, одержання якого описане в прикладі 33с. - Тест С: транс-7-оксо-М-(З-піридинілметил)-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло (З,2,1|октан-2-карбоксамід на- трію, одержання якого описане в прикладі 43.

Тест 0: транс-7-оксо-М-(4-піридиніл)уметил|-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло!|3,2,1|октан-2-карбоксамід на- трію, одержання якого описане в прикладі 42.

Тест Е: транс-7-оксо-М-(фенілметил)-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло (3,2,1|октан-2-карбоксамід натрію, одержання якого описане в прикладі 34.

Тест Е: фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3,2,1|октан-2-карбоксилат натрію, одер- жання якого описане в прикладі 285.

Результати представлені в наступній таблиці:

Таблиця 11111111 Штам | Код, | А | В | с | 0 | Е |ЕЄ

Бсої 77777777 | оБОНТИ! | 160 | 80 | 2го | 20 | »580 | "

ЕвсоїОСег(проникний)ї | 250нтб | 80 | 40 | 20 | 20 | 580 | " "не визначено

Сполуки згідно з винаходом, отже, виявляють антибактеріальну активністі

Приклад фармацевтичної композиції

Готують фармацевтичну композицію для ін'єкції, що включає: сполуку, одержану в прикладі 33с 5

00 мг водний стерильний ексципієнт до зага- 5 льної кількості см