JPS63119471A - ２−オキソ−４−カルボキシ−ピリミジン - Google Patents

２−オキソ−４−カルボキシ−ピリミジン

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Publication number
JPS63119471A
JPS63119471A JP62220095A JP22009587A JPS63119471A JP S63119471 A JPS63119471 A JP S63119471A JP 62220095 A JP62220095 A JP 62220095A JP 22009587 A JP22009587 A JP 22009587A JP S63119471 A JPS63119471 A JP S63119471A
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JP
Japan
Prior art keywords
compound according
alkyl
formula
oxo
group
Prior art date
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Pending
Application number
JP62220095A
Other languages
English (en)
Inventor
カール・ヨハン・シユマルツル
スレツシユ・チヤンドラ・シヤーマ
リチヤード・イアン・クリストフアーソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Melbourne
University of Sydney
Original Assignee
University of Melbourne
University of Sydney
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Filing date
Publication date
Application filed by University of Melbourne, University of Sydney filed Critical University of Melbourne
Publication of JPS63119471A publication Critical patent/JPS63119471A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物、それらの製造法および組成物に関
する。特に本発明は酵素ジヒドロオロターゼに対する阻
害剤およびそれらの製造のための化合物に関する。
ピリミジンヌクレオチドの生合成は全ての生細胞におけ
る遺伝材料（ＤＮＡおよびＲＮＡ　）の生成にとって必
須である。哺乳動物細胞において、ピリミジンヌクレオ
チド（ＵＴＰおよびＣＴＰ　、）は新生経路を経て簡単
なプリカーサ−からまたはサルベージ経路を用い血液中
に存在する削成ヌクレオシド（ウリジンおよびシチジン
）から合成できる。マラリア寄生菌プラスモデイウムフ
ァルシパルム（Ｐ１ａｓａ＋ｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐ
ａｒｕｍ　）はピリミジンヌクレオシドの利用のための
サルベージ経路に欠け、新生経路を経てＵＴＰおよびｃ
’ｒｐを合成できるだけである。
ＤＮＡの合成をもたらす経路における遅れた生化学反応
を接触作用する特別の酵素を阻害する幾つかの有用な抗
癌剤が開発された。メｌ−）　ＩＪキセートは酵素ジヒ
ドロ葉酸レダクターゼのタイト結合性阻害剤であり、小
児白血病の治ゆに他の薬剤と共に使用される。５−フル
オロウラシルは細胞内で５−フルオロデオキシＵＭＰ　
（ＦｄＵＭＰ　）に変換され、デオキシヌクレオシドモ
ノホスフエートは酵素チミジル酸合成酵素であるので、
５−フルオロウラシルは人間における一定の中実性腫瘍
を処置するために使用される。
これらの両薬剤は癌細胞に対し選択毒性を有する。何故
なら多くの種類の癌は体の正常細胞よりも急速に生長す
る、従って早い速度でＤＮＡおよびＲＮＡを合成しなけ
ればならない。更ｉこ癌細胞は、それらがかかる薬剤に
感受性である細胞生長サイクルの８期でより時間を消費
する。メトトレキセートおよび５−フルオロウラシルの
両者は、チミジル酸合成酵素を直接的にまたは間接的に
阻害することによってＤＮＡの合成をブロックする。本
発明者等は、新生経路の第三酵素、ジヒドロオロターゼ
に対する新規阻害剤を開発した。クリストファーソン博
士による初期の研究はジヒドロオロターゼの接触作用機
構の解説を生んだ。接触作用される反応において、カル
バミルアスパルテートが、ジヒドロピリミジン環の６位
での２個の酸素原子が酵素の表面に結合した亜鉛原子と
強力に相互作用する転移状態を介して変換されると考え
られる。転移状態がこわれて生成後、ジヒドロオロター
ゼを与える。本発明者等はジヒドロオロターゼのタイト
結合性阻害剤であるジヒドロオロターゼの硫黄およびカ
ルボキシ同族体を合成した。
本発明は酵素ジヒドロオロターゼに対する阻害剤として
使用する化合物を提供し、これは−般式 〔式中（１）ＡおよびＢは一緒で＝Ｓであるか或いは（
ＩＩ）　Ａが−Ｈであり、Ｂが−ｃｏ−または−ＳＲ。
であるの何れかである； Ｒ１および−は同じであっても異なってもよく、−ＯＨ
；ジー、トリー、またはポリペプチド基、−ＯＲ但しＲ
は飽和または不飽和Ｃ１−Ｉｌ＋アルキル、Ｃ１−、−
ｔｓアルコキシメチル、または４−アルキル−ピペリジ
ニル−アルキルｉ　−ＮＲ富但し各Ｒ′はそれぞれ独立
に−Ｈ１飽和または不飽和Ｃ１〜！Ｓアルキル、または
インビボでヒドロキシに加水分解されつる基である； −およびＲ１は同じであっても異なってもよく、−ＨＳ
　Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣｌＮ１ｍアルキル、
ヒドキシＣ１，＠エーテル基、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、糖またはアセチル化糖基、ヘキ
シルカルバミル、メチルグリシン−Ｎ−カルボニル、ま
たはインビボで一■に加水分解されろうる基である； へは−Ｂ、ハロまたはＣ１〜６アルキルである；−はＣ
１〜６アルキルまたは１−メチル−４−二トロイミダゾ
ール−５−イルである； そして点線は４−５位に存在しても存在しなくてもよい
二重結合を表わす〕 の化合物である。
亜鉛−酵素に固く結合することによって作用すると信ぜ
られる阻害剤の一つの好ましい群は、ＡおよびＢが一緒
で−Ｓであり、Ｒ□がＯＲであるとき形成される。反応
の転移状態の同族体として固く結合することによって作
用すると信ぜられる別の好ましい群は、ＡがＨであり、
Ｂが−Ｃ０Ｒ１であり、Ｒ１ｊ６よび−がＯＨであると
き形成される。
Ｒ１またはちがアルキルであるとき、それらはメチルで
あるのが好ましい。ジー、トリーまたはポリペプチド基
は、アラニル−グルタメート、グルタミル−アラニン、
およびグリシル−グリシンの如き任意の天然産生アミノ
酸を用いて形成するとよい。−ＯＲ基はアセトキシメト
キシまたは４−メチルピペリジニルエトキシであるのが
好ましい。
ちまたはＲ４が塘またはアセチル化糖であるとき、それ
らはペントースまたはヘキソース塘であることができる
。インビボで加水分解されうる基は例えば例えばヒドロ
キシ−エトキシ−メチルであることができる。八はメチ
ルであるのが好ましい。
特に好ましい化合物には、ヘキサヒドロ−２−オキソー
６−チオキソ−４−ピリミジン力ルボン酸（ＴＤ）１０
と称する）；２−オキソ−１，２゜３．６−テトラヒド
ロピリミジン−４，６−ジカルボン酸（ＨＤＤＰと称す
る）；および（４ＲＮ。
６　Ｒ”　）−２−オキソ−へキサヒドロ−４，６−ピ
リミジンジカルボン酸（ＨＴＤＰと称する）を含む。
本発明はまたプロトラグ、即ち一般式（Ｉ）の化合物に
インビボで変換される化合物、特にエステルまたは塩も
含む。好ましいエステルは脂質可溶性であるよう非極性
であり、インビボで遊離酸に酵素的に加水分解できるも
のである。
本発明はまた医薬的に許容しうるキャリヤーと共に一般
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。組成
物は注射、経口または肛門投与に好適な形または除放性
配合物であることができる。
化合物は抗癌剤および抗マラリア剤として有用である。
癌の処置のためには、前述した交互サルベージ経路もブ
ロックする剤を、好ましくはそれを阻害剤と同じ配合物
中に含有させることによって同時投与することが有利で
あろう。かかるブロック剤にはジピリダモール（ｄｉｐ
ｙｒｉｄａｍｏｌｓ　）、ジラゼツプ（ｄｉｌａｚｅｐ
　）　ｊｄよびニトロベンジルチオイノシンを含む。
マラリアの処置のためには、好ましくは同じ配合物中で
、ピリミジンヌクレオチドプリカーサ−ウリジンまたは
シチジンと阻害剤を同時投与することが有用であろう。
一般式（Ｉ）の化合物はケト−エノール互変異性を示す
ことができる。従って構造が一つの互変異性体を表わす
べくなされた事実または命名が−の互変異性体を示す事
実を、限定的なものとして考えるべきでない。エノール
の形で形成するとき、ヒドロキシル基は容易に置換され
ることができる。
本発明はまた一般式Ｃカの化合物の製造方法も提供する
、この方法は、 （Ａ）　ＡおよびＢが一緒で−Ｓであるとき、一般式（
式中Ｒ１，Ｒ，、Ｒ，およびへは前述した通りである）
の化合物をチェート化し、次いで少なくとも一つの二重
結合を還元する； （Ｂ）　ＡがＨであり、Ｂが−ＣＯ−であるとき、式（
式中も、Ｒ１および−は前述した通りである）の化合物
を酸化し、次いで少なくとも一つの二重結合を還元する ことを含む。
ＡがＨであり、ＢがＣＯ−であるとき、この方法は相当
するピリミジン化合物のメチル基を酸化してカルボキシ
ル基とし、好ましくはプロトン性溶媒中に溶解した金属
を用いてピリミジン環をジヒドロピリミジンに部分的に
還元することを含む。一般的には酸自体よりもエステル
で還元を実施するのが好ましい。
ＡおよびＢが＝Ｓである場合の化合物における環二重結
合を還元するための種々の方法が知られている、それら
の中、金属または金属合金または他の還元剤とプロトン
源を含有する不活性溶媒を用いる方法またはプロトン化
溶媒を利用する方法が好ましい。亜鉛を作るため、亜鉛
と乾燥酢酸中でチオオロチン、酸またはその互変異性体
のエステルまたは他の誘導体を反応させるのが好ましい
。その後遊離酸、エステルまたは他の誘導体を得ること
ができる。
６−チオオロチン酸はそれ自体知られており、それを製
造する方法は刊行されている。しかしながら本発明者は
また、オロチン酸またはＬ−ジヒドロオロチン酸の誘導
体のチェート化を含む新規な合成法を発明した。好まし
い試薬には五硫化リンおよび２．４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３゜２．４−ジチアジホスヘタン−
２，４−ジサルファイド〔ラウエソンズ試薬（Ｌａｗ＠
ｓｇｏｎ’ｓ＋　Ｒｅａｇｓｎｔ　）として普通に知ら
れている〕を含む。オロチン酸自体に対するチェート化
条件は好ましくは、３０分〜２時間、６０〜１００℃、
更に好ましくは約８０℃で三値化リンとピリジン中で加
熱することからなる。
過加熱および／または過反応時間はそれ以上の反応また
は分解をもたらすことがある。
下記実施例は本発明を示す。
実施例　ｌ（チオオロチン酸） （２−ヒドロキシ−６−メルカブトー４−ピリミジンカ
ルボン酸または１，２．３．６−テトラヒドロ−２−オ
キソ−６−チオキツーピリミジンー４−カルボン酸）。
無水オロチン酸（２，８−ジヒドロキシ−ピリミジン−
４−カルボン酸）　（５０ｍｙ　）を温ピリジン（５Ｒ
１）中に溶解し、三値化リン（２１５〜）を加えた後、
撹拌混合物を油浴中で９０℃に３０分間加熱した。９０
℃での撹拌および加熱を更に３０分間続けた。冷却後、
ピリジン溶液を反応容器の底の非溶解残渣から傾瀉し、
４０℃で水流ポンプ減圧下口−タリー蒸発器で濃縮し、
形成された残渣を、室温で１５分間１０に塩酸（３１１
Ｌｌ）と共に撹拌し、沈澱した生成物を濾過し、少量の
水およびエタノールで洗浄し、あんず橙色の結晶固体（
３５■）を得た、これは未反応オロチン酸および目的の
表記化合物の混合物からなっていた。
実施例　２（チオジヒドロオロチン酸、ＴＤＥ［０）（
２−オキソ−６−チオキソ−へキサヒドロ−ピリミジン
−４−カルボン酸）。
乾燥し、再蒸溜した氷酢酸（２００ｄ）に窒素を吹き込
みつつ６−チオオロチン酸（３５０＊）を懸濁した。混
合物を３０分間室温で撹拌し、３０分間５５〜６０℃で
油浴中で撹拌加熱し、このときまでに橙色固体は完全に
溶解した。
窒素を吹きこみながら、６０℃で烈しく撹拌した溶液に
１０分にわたって少しづつ過剰の亜鉛粉末（５００＃　
）を加えた。
密封したフラスコを烈しく撹拌しつつ更に５０分間油浴
の温度を６０〜６４℃で保った、この間に溶液の色は暗
赤色に変った。次いで溶液を室温に冷却した。（製造の
この段階で亜鉛塩としてＴＤＨＯを分離することを望む
ときには、溶液を焼結ガラスロートを通して急速に吸引
沖過し、ろ液を液体窒素浴中で凍結し、室温で減圧下凍
結乾燥する）。
遊離酸を製造するため、乾燥し、再蒸溜した氷酢酸（２
０ｄ）中の無水修酸（８３１４）を反応混合物に加えた
。２０分間室温で撹拌した後、沈澱した修酸亜鉛および
未反応亜鉛粉末を焼結ガラスロートを通して吸引除去し
、炉液を液体窒素浴中で凍結し、次いで０．０５〜０．
１ｆｌＨｇの減圧上室温で凍結乾燥した。最後に形成さ
れた淡褐色固体を０．０５　ＪａｌＩＨ９の減圧下５時
間６０℃で油浴中で加熱して残存揮発性有機酸を除去し
た。生成物（３３２４）は、約６５重ｆにのＴＤ）ＩＯ
（収率７１π）および約８重ｉにのジヒドロオロチン酸
（ＤＨＯ）を含有していた。
実施例　３ メチルＬ−２，６−シオキソーへキサヒドロピリミジン
−４−カルボキシレート。
Ｌ−２，６−シオキソーへキサヒドロピリミジン−４−
カルボン酸（Ｉ、−ジヒドロオロチン酸）（１，１３ｇ
、７．１５　ｍｍｏｌ！’）を乾燥エタノール（ｌｏｏ
ｓｅ）中に懸濁した。乾燥塩酸ガスを１５分間混合物中
に吹き込んだ。反応混合物を１．５時間還流加熱し、冷
却し、溶媒を除去して白色固体を得た。粗製生成物をア
セトンから再結晶してメチルＬ−２，６−シオキソーへ
キサヒドロピリミジン−４−カルボキシレートを無色針
状結晶（９２０〜、７５に）として得た。
融点１８３〜１８５℃。
”ｕｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＤＭ！３０／ＣＤＣ／、　）
　：δ１０．１５　、　ｂｒｓ。
ＮＨ，７，８０，ＭＳ、ＮＨｉ４．２０．ｄｄｄ、δ４
．ｓ７、２　ＨＥ　、　δ４，５３．６　Ｈｚ　、　δ
４．Ｎｕ　３．６　Ｒ２＋　１４　；３、７３　＋　’
　＋　Ｃ０ｔＣ馬；２．８６　＋　ｄｄ＊　ＪＳ、！　
１８．８ＨｚｔＪｌ、４７．２Ｈｚ　、　Ｒ５；　２．
６９　＋　ｄｄ　、　ＪＳ、ｓ１５．８Ｈｚ。
Ｊｌ、４３．６　Ｈｚ　Ｈ５゜ ”Ｃｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ！３　）
　：δ１６９．４　、１６６．９゜１５１．７．５１．
１　．４７．８．３１．４゜νｗａｘ（ＫＢｒ）３２５
６．３０９２．１７３４゜１７００．１４７４，１４３
７．１３７５゜１３４５．１２９１．１２４０．１２１
６゜１１９４．１０２８．８５０ｆｆｌ−１実施例　４ メチルＬ−２−オキソ−６−チオキソ−ヘキサヒドロピ
リミジン−４−カルボキシレート。
メチルＬ−２，６−シオキソーへキサヒドロピリミジン
−４−カルボキシレート（５０ｑ、０、２９　ｍｍｏｚ
）を室温で撹拌しつつ無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ
り中に溶解した。ラウエソンズ試薬（７１〜、０．１７
１１ＩｆｆｉｏＩりを加え、反応混合物を２４時間撹拌
した。溶媒を除去し、黄色結晶残渣をクロマトグラフィ
で処理しくフラッシュシリカ、軽油次いでエーテル）、
純粋のチオンを得た。クロロホルムから再結晶して淡黄
色針状結晶としてメチルＬ−２−オキソ−６−チオキソ
−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボキシレートを得
た（４６〜，８４％）。融点１５７〜１５９　℃。
”Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ／３）　　ｉ　　１　０．４
０　　、　　ｂｒｌ　　、　　ＮＨ；８、ＱＱ、ｂｒｓ
、ＮＨ；　　４．２５．ｍ、Ｈ４，３，７４゜”　ＣＯ
ｚ”ｓ　；　３．２７および３．１３　、　ｍ　、　２
ＸＨ５゜（アセトン）：δ４．４２　、　ｆｆｉ　、　
Ｈ４；３．７５゜ａ　　、　　Ｃｏ、Ｃ馬；３．３３．
ｍ、２ＸＨ５゜実施例　５ ２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４゜６−ジカル
ボン酸（Ｈ’ｌ’ＤＰ　）。
２−ヒドロキシピリミジン−４，６−ジカルボン酸を、
ハンツエの方法（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイ第８９巻１９６７年、第６７２
０頁〜第６７２５頁）によってロジウムの如き金属触媒
の存在下直接水素化によってＨＴＤＰに還元した。
実施例　６ ２−ヒドロキシピリミジン−４，６−ジカルボン酸（Ｈ
ＤＰ　）。
４．６−シメチルー２−ヒドロキシピリミジン（９，９
７９，０，０８ｍｏｌ　）を水酸化ナトリウム（２，５
Ｍ、１０（１ｍ／）中に溶解し、７０℃に加熱した。水
（３６０ｒｄ’）中の過マンガン酸カリウム（５４，０
９，０，３４＋！１０／　）の溶液を７０℃に加熱し、
上記溶液に１．５時間〜２時間にわたって満願した。反
応混合物を７０℃で２時間撹拌し、冷却し、を過した。
沖液中の紫色をメタ重亜硫酸ナトリウムで除去した。炉
液を減圧下に濃縮し、濃塩酸（１０Ｍ、３５ゴ）の***
液を５℃で加えてｐＨ２〜３にした。反応混合物をｒ過
し、水から再結晶して、無色結晶として２−ヒドロキシ
ピリミジン−４，６−ジカルボン酸（６，５８９，４４
に）を得た。融点〉２５０℃（分解）。
”Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、スペク　トル（Ｄ２０）：　　δ
６．３１．　　日。
Ｈ５゜ 質量スペクトｎｔｍ／ｚ　：　９６　（Ｍ”−２ＸＣＯ
２゜８に）、６８（５）、４４（１００）。
実施例　７ ジメチル２−ヒドロキシピリミジン−４，６−ジカルボ
キシレート。
２−ヒドロキシピリミジン−４，６−ジカルボン酸（６
，８６９，３６，２ｍｍｏ／　）を無水メタノール（３
５０ｘ／）中のアセチルクロライド（５，６８ｇ、７２
．４　ｍｍｏ／　）で２時間還流加熱した。
反応混合物を冷却し、溶媒を除去し、淡黄色固体を得た
。粗製生成物をメタノールから再結晶し、無色針状結晶
のジメチル２−ヒドロキシピリミジン−４，６−ジカル
ボキシレート（３，７５９，６２％）を得た。融点１８
６〜１８８℃。
１Ｈｎ、　ｒｎ、　ｒ、スペクトル（ＤＭＳＯ／ＣＤＣ
Ｊ３）　：δ７゜８４゜ｓ　、　Ｈ５；　３．９９　、
　ａ　、　２ｘＣＯ２Ｃ％。
νｃｏａｘ（Ｋ１１１ｒ）３４６０，３４３３．３３２
９゜１７４７．１６７２．１８５３，１６１１　。
１４５７．１４４２．１２６７．１２３４゜１１５９．
１１０３．１０４４．８８５．７８３．：？ｆｆ−１０
質量スペクト／Ｉ／　Ｉｌｌ／Ｚ　：　２１２　（Ｍ”
　、　８％）。
１８２（２４）、１５４（１００）、１３９（１１）、
１２１（２５）、９１（３１）、８１（１４）、６６（
２０）。
実施例　８ ジメチル２−オキソ−１，２，３，８−テトラヒドロピ
リミジン−４，６−ジカルボキシレート。
ジメチル２−ヒドロキシピリミジン−４，６−ジカルボ
キシレート（１，０９，４，７ｍｍｏｊ’　）を温酢酸
（１７Ｍ、７０　ｔｔｔｌ　）に溶解し、７０℃に加熱
した。この撹拌溶液に亜鉛粉末（１，５９，２２、９ｍ
１ｌｌｏＪ　）を１時間で少しづつ加えた。亜鉛の各添
加毎に、反応混合物の紫色変化を伴った。
この色は徐々に消失し、次いで同じ形式で完了まで以後
の亜鉛を加えた。形成された混合物を７０℃で３０分撹
拌した。反応混合物を一過し、酢酸（１７Ｍ、２　Ｘ　
Ｉ　Ｏｍ　）で洗った。ｒ液を減圧上乾燥するまで蒸発
させて無色の油を得た。
残存油をクロロホルム（１００１１Ｌｔ）に溶解し、一
過し、溶媒を除去して無色の結晶を得た。粗製生成物を
メタノールから再結晶して、無色のプリズムとしてジメ
チル２−オキソ−１，２゜３．６−テトラヒドロピリミ
ジン−４，６−ジカルポキシレート（２８３〜、２８に
）を得た。
融点１７７〜１７９℃。
”Ｆｉｎ、ｍ、ｒ、スヘク）　／Ｌ／　（ＤＭＳＯ／Ｃ
ＤＣＡ’、）　：　ａ　８．１３゜ｂｒｇ、ＮＨ；７，
１７ｂｒｓ、ＮＨ；５．７９．ｄｄｄ。
’＊＊８　５．３　Ｈｚ　　＋　　Ｊｌ、Ｍｌ！　　１
．７　Ｈ２、Ｊｓ、ｍ　　１．７　Ｈｚ　、　５Ｈ；４
．７４　、　　ｄｄ　＋　’Ｉｓ、ｓ　５．３Ｈｚ、Ｊ
ｇ、ｘｕ２．４Ｈｚ、Ｈ６；３．７３　　、　　ａ　　
、　　ＣｏｔＣ鳥。
νｗａｘ（ＫＢｒ）３４５０　　、　１７５７　．１７
２９゜１８８５．１４７２．１４５７，１３４９゜１２
８９．１２２３，１１７６．１１１１゜１０４４．１０
０８，９８４，８４５，７４１ｃｒｎ−’。
質量スペクトルｒｒｒ／Ｚ　：　２１４　（Ｍ”　、　
５９６’　）　。
２１３（５）、１５５（１００）、１２３（２５）。
９５（７１）、８８（１３）。
実施例　９ （４Ｒ只　６ＨＭ）−ジメチル２−オキソ−ヘキサヒド
ロピリミジン−４，６−ジカルボキシレート。
ジメチル２−ヒドロキシピリミジン−４，６−ジカルボ
キシレート（１，４２９，５，７ｍｍｏ／　）をｙ’　
夕／−ル３００Ｗｔｔ中に溶解し、ｌ　Ｑ　９（Ｐｄ／
Ｃ触媒上で水素化した。反応混合物を一過し、減圧下メ
タノールを除去した。粗製生成物をメタノール／エーテ
ルから再結晶して無色針状結晶として（４Ｒ’、５Ｒ’
ｅ）−ジメチル２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−
４，６−ジカルボキシレート（１，２７ｇ、８８に）を
得た。融点１７８〜１７９℃。
’Ｈｎ、ｙａ、ｒ、スペクト／Ｌ、　（ＤＭＳＯ／Ｄ、
Ｏ）　：　δ２．２８゜ｄｄｄ＋　Ｊｆｉａｚ、１へ１
４　”　ｌ　’Ｓ＆！、　ｔａｘ（ｓａｗ）　８　”　
＋　５　”　；２、３６　、　ｄｄｄ　、　Ｊｓｅｑ、
ｓａｘ　１４　ＨＥ　、　Ｊｓ８ｑ、４ａｘ（ｓａｚ）
４　　Ｈｚ　　　、　　　５　　　’Ｉｑ　　　；　　
　４．　　ｌ　　　２　　　＊　　　ｄｄｍ　　　Ｊ４
ａｘ（６ａｘ）、ｓａｗ　　６　　Ｈｚ＊Ｊ４ａｚ（ｓ
ａｚ）、ｓｓｑ　４　Ｈｌ　、　４　ａ３ｅおよび５ａ
ｘ０１３Ｃｎ、ｆｆ１．ｒ、スペクト／Ｌ、　（ＤＭＳ
Ｏ／Ｄ、Ｏ）　：　δ２５．１゜Ｃ５；５０．３および
５１．８　、２ｘＣＨＳ、　Ｃ４およびＣ６；１５１．
５．Ｃ２；１７１．５．２ｘＣＯｔＣＨｓ。
νｍａｘ（ＫＢｒ）３２４９．３０９９，２９６３゜１
７５１．１８９５，１５３３，１４５０゜！　２５３．
１２０２．１０４２．８１７，７７５ｃｒ＋ｇ−’。
質ｆ／ｌｘベクトルＩ！＋／’　；　２１６　（”　＋
　１０９ｆ；　）　＋１５７（Ｚｏｏ）、１１４（７３
）、９７（３４）。
８２（２３）。
実施例　１０ 一般加水分解法 エステル（Ｑ、　５　ｍｍｏＪ　）を３０分間水酸化ナ
トリウムの溶液（ＩＭ、２．５ｍ／）中で還流加熱し、
冷却した。反応混合物を一過し、製塩［（１０Ｍ）でｐ
Ｈ３〜４に酸性にし、溶媒を凍結乾燥した。混合物を水
から再結晶した。
（Ａ）　（４Ｒ誉、　６　Ｒ’　）　−２−オキソ−ヘ
キサヒドロピリミジン−４，６−ジカルボン酸（ＨＴＤ
Ｐ）。
ジメチル２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４，６
−ジカルボキシレートを前記−膜性によって加水分解し
、白色結晶として（４Ｒ％。
６Ｒ’）−２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４，
６−ジカルボン酸（３６に）を得た。
１Ｈｎ、　ｒｎ、　ｒ、スペクトル（Ｄ２０　）　：　
δ２．１０　、　ｄｄｄ。
ＪＩＪＬＸ、＄１１（ｌ　　ｌ　　　３．　５　　　Ｈ
ｚ　　　、　　　ＪＳａｚ、４ａｚ（ｇａｚ）　　　５
．　　ＯＨ２、５ｅｑ　　’。
４、１　３　　＊　　ｄｄ　　＋　　Ｊ４ａｚ（Ｉａｘ
）、Ｉａｘ　ｓ、　ＯＨｚ　、　Ｊ４ａｚ（ａａｘ）、
５ｅｑ５、Ｑ　Ｈｚ　、　４　ａｘおよびｆ３ａｘ０質
量スペクトルｍ／ｚ　：　ｌ　４４　（Ｍ−ｃｏ２．　
Ｉ　Ｋ）。
１００　（６）　、　　７１　（４）　、　　５８　（
５）　、　　４４　（ｌ　ＯＯ）。
（Ｂ）２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ミジン−４，６−ジカルボン酸（ＨＤＤＰ　）。
前記一般法によってジメチル２−オキソ−１゜２．３．
６−テトラヒドロピリミジン−４，６−ジカルポキシレ
ートを加水分解して無色針状結晶として２−オキソ−１
，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４，６−ジカ
ルポン酸（５０π）を得た。
’Ｈｎ、　ｌＩＩ、　ｒ、　スペクトル（Ｄ２０）：　
δ６．０８．ｄ。
’ｓ、ａ　　５．ＯＨ”　　＋Ｈ５ｉ４．９　０　　＋
　　ｄ＋　　Ｊ＠、ｓ　　５．０　”＋Ｈ６゜質量スペ
クトルｍ／ｚ　：　１５８（Ｍ−ｃｏ　、０．４π）、
１４２（０，１）、１２６（０，１）、１００（０，４
）、９０（５）、５６（１５）、４８（８０）。
４５（１００）、４４（８９）。
（Ｃ）２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ミジン−４，６−ジカルボン酸（ＩＩＩＤＤＰ　）。
２−ヒドロキシピリミジン−４，６−ジカルボン酸（２
ａ　９１ｎｆ、　　１．３０　ａｒｍｏｌりを撹拌しつ
ツ７０℃で酢酸（１７Ｍ、６０ｍ）中に懸濁した。
亜鉛粉末（６００４，９，１７ｍｍｏＪ　）を３０分間
で少しづつ加え、混合物を７０℃で１時間撹拌し、次い
で室温に冷却した。酢酸（１０ｍｌ）中の修酸（２００
ｑ、２．２２　ａ＋ｍｏｊ’　）の溶液を加え、反応混
合物を５時間放置した。混合物を一過し、炉液を乾燥す
るまで蒸発させた。残渣を熱水５−に溶解し、一過し、
４日間４℃に冷却した。
灰白色結晶として２−オキソ−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリミジン−４，６−ジカルボン酸（５８ｒｎｇ
、２４％）を得た。
実施例　１１ エステルからアミドを製造する一般法。
エステル（ｌ　ａｒｍｏｌ　）をメタノール２０ゴに溶
解し、０〜５℃に冷却した。混合物を撹拌しながら４０
分間アンモアを溶液中に吹き込んだ。
反応容器に栓をして混合物を室温まで温め、１６時間放
置した。反応混合物を一過し、エタノールで洗い白色固
体を得た。
（Ａ）　２−ヒドロキシピリミジン−４，６−ジカルボ
キシアミド。
前記一般法によって、ジメチル２−ヒドロキシピリミジ
ン−４，６−ジカルボキシレートをアンモノリシスして
２−ヒドロキシピリミジン−４，６−ジカルボキシアミ
ドを得た。
１Ｈｎ、　ｍ、ｒ、　スペクト／ｌ／（Ｄ、Ｏ）：δ７
．５１，８゜Ｈ５゜ ’Ｃｎ、　ｍ、ｒ、スペクトル（Ｄ！０）：　δ１７１
．５゜１７１．４，１６３．６．Ｃ２，Ｃ３およびＣ５
゜２ｘＣＯＮＨ，；　ｌ　Ｏ４，９、Ｃ５゜質量スペク
トルｍ／ｚ　：１８２（Ｍ”、　３５９（）。
１３９（１００）、９３（２０）、６７（４０）。
４４（６２）。
（Ｂ）　（４Ｒ共、５Ｒ誉）−２−オキソ−ヘキサヒド
ロピリミジン−４，６−ジカルボキシアミド。
前述した一般法によりジメチル２−オキソ−ヘキサヒド
ロピリミジン−４，６−ジカルボキシレートをアンモノ
リシスして白色固体として（４Ｒ’、６Ｒ“）−２−オ
キソ−ヘキサヒドロピリミジン−４，６−ジカルボキシ
アミド（７２に）を得た。
実施例　１２ ［（１，０ｍｍｏ７Ｆ）、ブロモエチルアセテート（１
、１ａｒｍｏｌ　’）および無水トリエチルアミン（１
，２ｍｍａｌ　）の無水アセトニトリル（１０ｘ／）ｉ
３よび無水アセトン（１０ｘ／）中の混合物を室温で４
８時間撹拌した。反応混合物を一過し、溶媒を除去した
。残渣をアセトンから再結晶し、トリエチルアミン臭化
水素酸塩の無色結晶を得た。
実施例　１３ グリシルグリシンエチルエステルの製造。
無水ジメチルホルムアミド（２５ｔｕｇ　）中のピリミ
ジンカルボン酸（３，ＯＯｍｍｏｌ　）、ＩＩＤＱ　（
２−インブトキシ−１−イソブトキシカルボニル−１，
２−ジヒドロキノリン）　（３，７５ｍｍｏｌ）グリシ
ルグリシンエチルエステル塩酸［（３，７５ｍｍｏ／　
）　ｇよび無水トリエチルアミン（３，７５＋＋ｍｏＩ
りの溶液を５０〜５５℃で３６時間撹拌した。溶媒を減
圧下に除去し、残渣をエタノール（２５ｘ／）に溶解し
、塩酸（ＩＭ、２００ｍ／）中に注入した。沈澱を一過
し、乾燥し、クロマトグラフイ（フラッシュシリカ）で
精製した。
この製造法はヘプチド、ジペプチドおよびポリペプチド
の合成に一般に使用した。
実施例　１４ ピリミジンジペプチド酸の製造。
ピリミジングリシルグリシンエチルエステル（１，Ｏｍ
ｍｏ／　）を、氷酢酸（ＬＭ、６ｍ１）中の塩酸の溶液
に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下にＨＣ
Ｉ！を除去した。酢酸を凍結乾燥して除去し、残渣を無
水エーテルで洗い、白色結晶を得た。これを更−ζ！’
１ＰＬＣで精製した。
実施例　１５ Ｎ−へキシルカルバモイルピリミジンの製造。
ピリミジン（１，０ｍｍｏ／　’）およびヘキシルイソ
シアネート（１，５ｍｍｏ／　）を９０℃で１時間ピリ
ジン（４ｒｘｌ　）中で加熱し、室温に冷却し、溶媒を
減圧下５０℃で除去した。残渣を熱エタノール（５ゴ）
に溶解し、濾過し、０〜４℃に２４時間冷却し、結晶生
成物を得た。
実施例　１６ Ｎ−メトキシカルボニルメチルカルバモイルプリミジン
の製造。
これらの化合物は１−メトキシカルボニルメチルイソシ
アネートを用い上述した一般法によって作った。
試験　１（ジヒドロオロターゼの精製）ジヒドロオロタ
ーゼを１００倍より多くまでターゲット酵素を過生成す
る突然変異ハムスター細胞系から確立された方法で精製
した〔ニューヨーク、アカデミツク・プレス１９７８年
発行、メソツズ・イン・エンザイモロジー（ピー・ニー
・ホラフィーおよびエム・イー・ジョンズ編）のピー・
エフ・コレマン、ディー・ピー・サラトルおよびジー・
アール・スタークの論文；ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリー１９７７年、第２５２巻、第６３
７９頁〜第８３８５頁のピー・エフ・コレマン、ディー
・ピー・サラトルおよびジー・アール・スタークの論文
参照）。精製したジヒドロオロターゼを、３０に（Ｖ／
マ）ジメチルスルホキサイド、５％（ｖ／ｖ）グリセロ
ール、５０＋ａＭＫＣ／１４ｍＭＬ　＋、グルタミン、
４　ｍＭ　Ｌ−アスパルテート、Ｑ、ｌ　ｍＭ　ＥＤＴ
Ａおよびｌ　ｍＭジチオスレイトールを含有する溶液中
で一７０℃で貯蔵した。
試験　２　（ＴＤＨＯの阻害発生能） ジヒドロオロターゼはＮ−カルバミル−Ｌ−アスパルテ
ートのＬ−ジヒドロオロテートへの変換を接触作用した
。このターゲラ）９素の潜在阻害剤の効果を評価するた
め、ジヒドロオロターゼにより接触作用されたＬ−ジヒ
ドロオロテート（７）Ｎ−カルバミル−Ｌ−アスパルテ
ートへの変換速度を、阻害剤の成る範囲の濃度の存在下
に測定した。’Ｉ’ＤＦ！Ｏの如くタイト結合性阻害剤
に対し、全てのジヒドロオロターゼ活性を終らせるのに
極度に低濃度で充分であった。ＴＤＨＯの阻害発生能を
示すため、下記実験結果を提示する。ジヒドロオロター
ゼ活性に対する分析混合物は、２５μｌの５　ｍＭのケ
ー・へペスバソファーＰＦ！７．４中に、５９ｇ　（ｖ
／ｖ）　’ｆ　’Ｊ　セａ　−／Ｌ／、１２．５μＭの
Ｌ−（１４Ｃ］ジヒドロオロテート（比放射能４７．１
　０１／ｍｏ／　）、およびＺｎＣ１ｔを３０倍モル過
剰に含有するＯ〜１，５μｌの範囲のＴＤＨＯ濃度を含
有させた。触媒作用はジヒドロオロターゼ３９　ｎ９の
添加によって開始させた。確立された方法（アナリテイ
カル・バイオケミストリ−１９７８年第１００巻第１８
４頁〜第１８７頁のアール・アイ・クリストファーソン
、ティ・マツウラおよびエム・イー・ションズの論文参
照）を用い、種々の濃度のＴＤＨＯの存在下に、ｒｌ、
−Ｃ１４Ｃ］ジヒドロオロテートのＮ−［１４Ｃ］カル
バミル−Ｌ−アスパルテートへの変換速度を測定した。
ＴＤＨＯの欠如している分析混合物は最も早い反応速度
を有していた、一方’！’りＨＯの最高濃度の存在下１
こは最低の速度が測定された。得られたデータをＴＤＨ
Ｏの濃度に対する反応速度の逆数（１／Ｖ　’）として
プロットし、それから酵素−ＴＤＨＯ複合体からのＴＤ
ＨＯに対する解離定数（Ｋｉ値）に対する価を得ること
ができる。
データから、５３　ｎＭのＫｉ値が計算された、これは
インビボでターゲット酵素ジヒドロオロターゼ３よびＴ
ＤＨＯの間の非常に強力な相互作用を示す。結果はまた
ＺｎＣ１，単独（同濃度で）は中程度の阻害効果しか有
せず、ＴＤＨＯの遊離酸（Ｚｎ”＋の不存在）は４．５
μＭのＫｉ値を有し、有効性の劣った阻害剤であること
も示した。
試験　４　（ＨＤＤＰの阻害発生能） ジヒドロオロターゼに対する分析混合物は、２５μｍ、
５ｍＭのケー・ヘペスバツファーｐＨ７，４中に、５％
（ｖ／ｖ）グリセロール、１２μＭのＩ、−Ｃ１４Ｃ）
ジヒドロオロテート（比放射能４７．ＩＣ１／ｍｏ／　
）、およびＯ〜０，５μＭの範囲のＨＤＤＰ濃度を含有
させた。接触作用は３９ｎ９のジヒドロオロターゼを加
えて開始させた。試験３と同じ方法で、ＨＤＤＰの種々
異なる濃度の存在下に測定した。
データから、０．４８μ輩のｘｉ値を計算した、これは
インビトロでターゲット酵素、ジヒドロオロターゼとＨ
ＤＤＰの間の強力な相互作用を示した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、（ｉ）ＡおよびＢは一緒で＝Ｓであるか、また
    は（ｉｉ）Ａが−Ｈであり、Ｂは−ＣＯＲ＿２または−
    ＳＲ＿３であるの何れかである； Ｒ＿１およびＲ＿２は同じであつても異なつてもよく−
    ＯＨ、ジ−、トリ−またはポリペプチド基、−ＯＲ但し
    Ｒは飽和または不飽和Ｃ＿１＿〜＿１＿８アルキル、Ｃ
    ＿１＿〜＿１＿６アルコキシメチル、または４−アルキ
    ル−ピベリジニル−アルキル、−ＮＲ′Ｒ′但し各Ｒ′
    はそれぞれ独立に−Ｈ、飽和または不飽和Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿６アルキル、またはインビボでヒドロキシに加水分
    解されうる基である、 Ｒ＿３およびＲ＿４は同じであつても異なつてもよく、
    一Ｈ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ
    ＿１＿６アルキル、ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６エーテル
    基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、糖
    またはアセチル化糖基、ヘキシルカルバミル、メチルグ
    リシン−Ｎ−カルボニル、またはインビボで−Ｈに加水
    分解されうる基である、 Ｒ＿５は−Ｈ、ハロまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルであ
    る、Ｒ＿６はＣ＿１＿〜＿６アルキルまたは１−メチル
    −４−ニトロイミダゾール−５−イルであり、 点線は４−５位に存在しても或いは存在しなくてもよい
    二重結合を表わす〕 を有し、酵素ジヒドロオロターゼに対して阻害剤として
    使用するための化合物。 ２、ＡおよびＢが一緒で＝Ｓである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３、Ａが−Ｈであり、Ｂが−ＣＯＲ＿２である特許請求
    の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれメチルである特許請
    求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＿３が−Ｈであり、Ｒ＿４がリボシルである特許
    請求の範囲第１項〜第４項の何れか一つに記載の化合物
    。 ６、２−オキソ−６−チオキソ−ヘキサヒドロピリミジ
    ン−４−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ７、２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミ
    ジン−４，６−ジカルボン酸である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ８、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４，６−ジ
    カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、インビボで特許請求の範囲第６項、第７項または第
    ８項の化合物に変換しうる特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １０、医薬的に許容しうるキャリヤーと共に特許請求の
    範囲第１項〜第９項の何れか一つに記載の化合物を含有
    する組成物。 １１、癌の処置のため特許請求の範囲第１項〜第９項の
    何れか一つに記載の化合物の使用。 １２、マラリヤの処置のため特許請求の範囲第１項〜第
    ９項の何れか一つに記載の化合物の使用。 １３、（Ａ）ＡおよびＢが一緒で＝Ｓであるとき、式（
    II）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求
    の範囲第１項におけると同じである）の化合物をチエー
    ト化し、次いで少なくとも一つの二重結合を還元し、 （Ｂ）ＡおよびＢが一緒で＝Ｓであるとき、式（IV）▲
    数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求
    の範囲第１項におけると同じである）の化合物をチエー
    ト化し、 （Ｃ）ＡがＨであり、Ｂが−ＣＯＲ＿２であるとき、式
    （III）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求の範囲第
    １項におけると同じである）の化合物をチエート化し、
    次いで少なくとも一つの二重結合を還元する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の一般式（
    I ）の化合物の製造方法。 １４、（Ａ）におけるチエート化剤が五硫化リンまたは
    ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，
    ４−ジチアジホスフエタン−２，４−ジサルファイドで
    ある特許請求の範囲第１３項記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004505088A (ja) * 2000-08-01 2004-02-19 アベンティス　ファルマ　ソシエテ　アノニム 新規な複素環式化合物、それらの製造法及びそれらの薬剤、特に抗菌剤としての使用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2004505088A (ja) * 2000-08-01 2004-02-19 アベンティス　ファルマ　ソシエテ　アノニム 新規な複素環式化合物、それらの製造法及びそれらの薬剤、特に抗菌剤としての使用

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