DE3852065T2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencephamderivaten. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencephamderivaten.Info
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencephamderivaten.
- Diese 3-Exomethylencephamverbindungen (im folgenden auch als 3-Methylencephamverbindungen bezeichnet) sind wertvolle Zwischenprodukte in der halbsynthetischen Herstellung verschiedener therapeutisch wertvoller Antibiotika. Beispielsweise können die 3-Methylencephamsulfoxide (auch 2-Methylen-1-oxocephamverbindungen genannt) in 7-ADCA und Derivate derselben, in 7-ACA und andere 3-Acyloxymethylcephalosporine, und 3-Heteroarylthiomethylcephalosporine umgewandelt werden. Einige dieser Verbindungen können als solche in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, andere müssen weiter umgewandelt werden, ehe sie für therapeutische Zwecke brauchbar sind.
- Es waren bisher mehrere Wege zur Herstellung von 3-Methylencephamverbindungen bekannt, diese Wege sind aber fast gänzlich auf die Herstellung von 3-Methylencephamsulfiden beschränkt.
- Das US-Patent Nr. 4 354 022 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamsulfiden durch Reaktion unter anderem von 3-Halogenmethyl-3- cephemsulfiden mit einer Kombination eines Metalls (Zink, Zinn oder Eisen) und gewisser Ammoniumsalze (Ammoniumhalogenide, Ammoniumcarbonat und Ammoniumacetat). Es sei vermerkt, daß von den 3-Halogenmethyl-3- cephemverbindungen nur das Chlormethyl in dieser Publikation durch Beispiele belegt ist.
- Im Chem. Pharm. Bull. 36(2) 528-591 (1988) wird die Herstellung der 7-Amino-3-methylen-cepham-4-carbonsäure durch Reduktion der entsprechenden 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephemverbindung mit Zink entweder in einem wäßrigen sauren oder in einem wasserfreien neutralen Medium beschrieben.
- Andere bekannte Verfahren zur Herstellung der 3- Methylencephamsulfide umfassen die Umwandlung der 3- Acetoxymethyl-, der 3-Thiomethyl- und der 3-Carbamoyloxy-cephemsulfide.
- In Synth. Comm. 16(6) 649-652 (1986) wird die Herstellung von 3-Methylen-1-oxocephamverbindungen durch Reduktion der entsprechenden 3-Acetoxymethylcephemverbindungen mit aktiviertem Zinkstaub und Ammoniumchlorid beschrieben.
- Nun stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung der 3-Methylencephamverbindungen von hoher Reinheit und mit guten Ausbeuten zur Verfügung.
- Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese 3-Methylencephamverbindungen vorteilhafterweise aus den entsprechenden 3-Phosphoniomethyl-3-cephemverbindungen erhalten werden können. Deshalb wird gemäß einem Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephamderivaten der allgemeinen Formel I zur Verfügung gestellt:
- worin
- A eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist,
- B eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe oder ein Salz davon ist und
- n 0, 1 oder 2 ist,
- welches umfaßt die Umsetzung eines 3-Phosphoniomethyl- 3-cephemderivates der Formel 2:
- worin
- A, B und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben,
- Y Chlorid oder Bromid ist,
- Z Y oder Wasserstoff ist und
- R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die gleichen oder verschiedene Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen darstellen,
- in eine Verbindung der Formel I in alkalischem Medium. Geeignete "geschützte Aminogruppen" - wie in dieser Beschreibung verwendet wird - umfassen solche durch eine geeignete Schutzgruppe substituierte Aminogruppen, welche üblicherweise in der Cephalosporin- und Penicillinchemie als protektive Gruppen an der 7-Stellung bzw. der 6-Stellung, wie Acylamino, Phenyl(nieder)alkylamino, (Cyclo)alkylamino, (Cyclo)alkylidenamino, verwendet werden.
- Geeignete "Acylamino"-Gruppen umfassen aliphatische, aromatische und heterozyklische Acylaminogruppen, deren Acylgruppe beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Toluyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl und Phenoxycarbonyl ist. Prinzipiell fallen dieselben Gruppen, die im US-Patent Nr. 4 354 022 erwähnt werden, und andere, dem Fachmann auf dem Gebiet der Cephalosporin- und Penicillinchemie bekannte Gruppen in den Erfindungsbereich.
- Geeignete "geschützte Carboxygruppen" - wie in dieser Beschreibung verwendet-- umfassen solche durch eine geeignete Schutzgruppe substituierte Carboxygruppen, welche üblicherweise in der Cephalosporin- und Penicillinchemie als Carboxyschutzgruppen an der 4- Stellung bzw. der 3-Stellung verwendet werden.
- Geeignete Beispiele solcher geschützter Carboxygruppen umfassen Ester, wie den Methylester, den Ethylester, den Propylester, den Butylester, insbesondere den t.Butylester, den gegebenenfalls substituierten Benzylester, wie den 4-Nitrobenzylester und den Diphenylmethylester. Siehe auch das oben erwähnte US-Patent Nr. 4 354 022.
- Geeignete "Salze" der Verbindungen der Formel I und die Ausgangsprodukte (und Zwischenprodukte) zur Herstellung dieser Verbindungen umfassen übliche nicht toxische Salze wie jene, die in dem oben erwähnten US- Patent Nr. 4 354 022 aufgezählt werden.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel I, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind die 3-Methylencephamderivate und insbesondere die (besonders bevorzugten) 3-Methylen-1-oxocepham- und die 3-Methylen-1,1-dioxocephamverbindungen.
- Geeigneterweise wird die oben definierte Reaktion ausgeführt, indem dem Phosphoniumsalz der Formel 2 eine zuvor hergestellte, auf ein pH oberhalb 7 eingestellte Suspension oder Lösung eines anorganischen Salzes in Wasser zugegeben wird.
- Geeignete anorganische Salze umfassen Zinnsalze, wie die Zinn(II)- oder Zinn(IV)-halogenide; Stannite, beispielsweise Natriumstannit; Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Bor-, Phosphor-, Zink- und Tellursalze, insbesondere Halogenide; und Kombinationen derselben. Von diesen sind das Zinn(II)-chlorid und -bromid und die Stannite bevorzugt, das Zinn(II)-chlorid ist besonders bevorzugt.
- Das anorganische Salz wird vorzugsweise in etwas Wasser suspendiert oder aufgelöst. Hierauf wird der pH vorzugsweise auf Werte von 9 und darüber durch Zugabe einer starken Hydroxidlösung eingestellt. Die Suspension oder Lösung wird dann der Phosphoniumcephemverbindung, welche vorzugsweise in Lösung vorliegt, zugegeben. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise das (bevorzugte) Tetrahydrofuran, das Methylenchlorid und das Acetonitril. Die Reaktion findet auch statt, wenn eine starke Base ohne ein anorganisches Salz zugegeben wird.
- Die Reaktionsbedingungen sind nicht besonders kritisch und können experimentell optimiert werden. Geeignete Temperaturen liegen üblicherweise im Bereich zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei etwa 40ºC. Die Reaktionsdauer kann in weitem Masse variieren, geeigneterweise liegt sie im Bereich zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden, üblicherweise zwischen einer und zwei Stunden. Geeigneterweise werden die Isolierung und die Reinigung durch herkömmliche Techniken durchgeführt, beispielsweise durch Einstellen des pH auf Neutralität, Ausgießen des Reaktionsgemisches in ein mit Wasser schwach mischbares organisches Lösungsmittel, Extrahieren, Trennen, Waschen, Eindampfen und Wiederauflösen.
- Die Umwandlung des Phosphoniumsalzes in die Exomethylengruppe in Gegenwart einer Base war überraschend, weil die Bildung einer Phosphorangruppe erwartet wurde.
- Die Phosphoniumcephemverbindungen (Sulfide, Sulfoxide und Sulfone) der Formel 2 werden als neu betrachtet und sie bilden einen Aspekt der Erfindung. In dem US-Patent Nr. 4 705 851 sind einige spezifische entsprechende Iodsulfidverbindungen erwähnt, welche aus einer 3-Hydroxymethylcephemverbindung hergestellt worden sind. Die gefundenen Verbindungen können auf geeignete Weise durch Reaktion einer entsprechenden (2-Halogen)-3-halogenmethyl-3-cephemverbindung der allgemeinen Formel 3:
- worin A, B, Y, Z und n jeweils wie oben definiert sind, mit einer Phosphinverbindung der Formel 4:
- worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Phosphine sind, unter anderem, Trialkyl-(C&sub1;&submin;&sub6;, geradkettig oder verzweigt), Triaryl- oder Triaralkyl- (beides unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen substituiert)-phosphine, von welchen das Triphenylphosphin bevorzugt ist. Vorzugsweise ist die Carboxygruppe an der 4-Stellung durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt. Geeignete Lösungsmittel umfassen das Tetrahydrofuran, welches bevorzugt wird. Obschon die Reaktionsbedingungen nicht besonders kritisch sind, wird die Reaktion auf geeignete Weise bei leicht erhöhter Temperatur (ca. 40ºC) während mehrerer Stunden (üblicherweise etwa 3 Stunden) in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
- Die gewünschten Phosphoniumcephemverbindungen können auch aus anderen Phosphoniumcephemverbindungen durch Umwandlung einer oder mehrerer Gruppen der Moleküle hergestellt werden. Beispielsweise kann ein 3- Phosphoniomethyl-3-cephemsulfidderivat aus dem entsprechenden 3-Phosphoniomethyl-3-cephemsulfoxidderivat, beispielsweise durch Reaktion des Sulfoxids mit PCl&sub3;, hergestellt werden.
- Die Isolierung und die Reinigung der erhaltenen Phosphoniumcephemverbindungen können durch herkömmliche Techniken (beispielsweise Zentrifugieren, Waschen und Trocknen) durchgeführt werden.
- Bevorzugte Phosphoniumcephemverbindungen sind jene Verbindungen der Formel 2, in welcher Z Wasserstoff und Y Brom ist. Besonders bevorzugt sind jene Verbindungen, in welchen überdies n 1 ist und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Phenyl sind.
- Die Ausgangsprodukte (2-Halogen)-3-halogenmethyl- 3-cephemderivate (Sulfide, Sulfoxide und Sulfone) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können zur Herstellung von analogen Verbindungen nach bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe beispielsweise EP-A- 0 015 629 und EP-A-0 034 394. Vorzugsweise werden als Ausgangsprodukte 3-Brommethyl-3-cephemderivate verwendet. Solche 3-Brommethyl-3-cephemderivate werden auf geeignete Weise, zum Beispiel durch Bromierung der entsprechenden 3-Methyl-3-cephemverbindungen hergestellt.
- Die Bromierung wird geeingeterweise mit N-Bromsuccinimid (NBS) in einem nicht hydrolytischen Lösungsmittel, beispielsweise in Methylenchlorid oder Methylenchlorid/Essigsäure, vorzugsweise unter Verwendung eines Initiators und ganz besonders von Licht (Bestrahlung) durchgeführt. Vorzugsweise wird die Bromierungsreaktion mit NBS und Licht bei tiefer Temperatur (etwa 0ºC), üblicherweise während einer Zeitdauer von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden, beispielsweise zwischen I und 4 Stunden, durchgeführt. Gewünschtenfalls können während der Bromierungsreaktion entstandene Nebenprodukte, wie 2-Brom-3-brommethyl-3-cephemderivate, durch Zugabe eines geeigneten Debromierungsmittels, beispielsweise eines Phosphites wie Tributylphosphit, an der 2-Stellung debromiert werden. Nach der Bromierung wird das Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt, wobei die gewünschten 3- Brommethyl-3-cephemverbindungen erhalten werden.
- Zur Herstellung von anderen (2-Halogen)-3-halogenmethyl-3-cephemverbindungen können ähnliche Methoden, die alle dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, verwendet werden.
- Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die 3-Methylenverbindungen der Formel 3 auch aus den 3-Halogenmethyl-3-cephemderivaten der Formel 3 über die Phosphoniumcephemverbindungen der Formel 2 als Zwischenprodukte direkt, jedoch ohne Isolierung der besagten Zwischenprodukte hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen mit den Bedingungen identisch, welche hier oben jeweils für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 aus den 3-Phosphonioethyl-3-cephemderivaten der Formel 2 und die Herstellung letzterer Verbindungen aus den 3- Halogenmethyl-3-cephemderivaten beschrieben worden sind.
- Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung vorgelegt. Es wurden zur Optimierung der Ausbeuten keine Versuche gemacht.
- Die Beispiele 1-6 zeigen die Herstellung bestimmter neuer 3-Brommethylcephemderivate. Die Beispiele 7- 13 veranschaulichen die Herstellung der 3-Phosphoniomethylcephemverbindungen und die Beispiele 14-22 die Herstellung der 3-Exomethylencephame aus solchen Phosphoniumverbindungen. Schließlich zeigen die Beispiele 23- 30 "Eintopf"-Synthesen der 3-Exomethylencephame über die Phosphoniumsalze, jedoch ohne Isolierung dieser Zwischenprodukte.
- Eine Lösung von 6 g (14,27 mMole) (6R,7R)-3- Methyl-1,1-dioxo-7-phenylamido-3-cephem-4-carbonsäuretert.butylester in 90 ml Methylenchlorid wurde bei 0ºC unter wasserfreiem Stickstoff mit 3,5 g (19,66 mMole) N-Bromsuccinimid gerührt und mit 26 Leuchtröhren (Philips O3T; 20 W) während 60 Minuten bestrahlt. Die Lösung wurde mit Wasser (pH 7) gewaschen, mit dem Methylenchlorid aus dem Nachwaschen der wäßrigen Phase vereinigt, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel H vom Typus 60 mit einer Jobin-Yvon-Säule für präparative Zwecke chromatographiert. Durch Elution mit Toluol/Essigsäureethylester (5 : 1) wurden nach Verreiben mit Ether 1,43 g Titelverbindung mit einer Reinheit von 94% erhalten.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 3420, 3000, 1790, 1720, 1680, 1600, 1500, 1260, 1230, 1040, 1020, 990, 820, 700 und 680.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CDCl&sub3;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,54 (s, 9H); 3,64 (s, 2H); 3,72 und 4,08 (ABq, 2H; J = 19,0 Hz); 4,19 und 4,48 (ABq; 2H; J = 10,8 Hz); 4,81 (d, 1H; J = 4,6 Hz); 6,13 (dd, 1H; J = 4,6 und 10,2 Hz); 6,78 (d, 1H; J = 10,2 Hz); 7,3 (m, 5H).
- Eine Lösung von 1 g (2,1 mMole) (1S,6R,7R)-3- Methyl-1-oxo-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure- (4-nitrobenzyl)ester in 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Essigsäure wurde bei 4ºC unter wasserfreiem Stickstoff mit 620 mg (3,4 mMole) N-Bromsuccinimid gerührt und während 90 Minuten mit einer Wolframlampe von 150 W bestrahlt. Nach Eindampfen der Lösungsmittel unter Zusatz von etwas Toluol wurde der Rückstand mit einer kalten Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen und es wurde 1,0 g der Titelverbindung erhalten.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,59 und 4,05 (ABq, 2H; J = 19 Hz); 3,65 (s, 2H); 4,22 (s, 2H); 4,84 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 5,31, 5,38 (ABq, 2H; J = 15,6 Hz); 6,05 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 7,0 - 8,2 (m, 9H):
- Eine Lösung von 2,6 g (Reinheit 82%; 4,27 mMole) (1S,6R,7R)-3-Methyl-1-oxo-7-phenoxyacetamido-3-cephem- 4-carbonsäure-(4-nitrobenzyl)ester in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Essigsäure wurde bei 0ºC unter wasserfreiem Stickstoff mit 1,85 g (10,39 mMole) N- Bromsuccinimid gerührt und während 200 Minuten mit einer Wolframlampe von 150 W bestrahlt. Nach Eindampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst, die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser und Phosphatpuffer gewaschen und eingedampft. Durch Verreiben mit Ether/Petrolether (40-60ºC) wurden 2,17 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 67% (Ausbeute 48%) erhalten.
- PMR-Spektrum (360 MHz; DMSO-d&sub6;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz): 3,81 und 4,02 (ABq, 2H; J = 18,5 Hz); 4,53 und 4,59 (ABq, 2H; J = 9,8 Hz); 4,67 8s, 2H), 5,06 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 5,48 (s, 2H); 6,11 (d, 1H; J = 4,4 und 9,8 Hz); 6,96 und 7,16 (m, 5H); 7,73 und 8,25 (ABq, 4H; J = 8,3 Hz); 8,19 (d, 1H; J = 9,8 Hz).
- Eine Lösung von 2,3 g (6,1 mMole) (1S,6R,7R)-3- Methyl-1-oxo-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäuremethylester in 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Essigsäure wurde bei 0ºC unter wasserfreiem Stickstoff mit 1,5 g N-Bromsuccinimid gerührt und während 60 Minuten mit einer Wolframlampe von 150 W bestrahlt. Nach Zugabe von 0,3 ml Tributylphosphit und Rühren während 4 Stunden bei -5ºC wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser gegossen. Nach Auftrennung der Schichten wurde die organische Schicht 4 mal mit 100 ml Wasser gewaschen, mit dem zum Nachwaschen der wäßrigen Phase verwendeten Methylenchlorid (100 ml) vereinigt, getrocknet und eingedampft. Durch Verreiben des Rückstandes mit Ether wurden 2,55 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 58% erhalten. Ausbeute 53%.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 3380, 2955, 1790, 1728, 1697, 1599, 1522, 1495, 1435, 1375, 1305, 1240, 1174, 1098, 1065, 1020, 735 und 690.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6; (3 : 1); Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,81 und 3,90 (ABq, 2H; J = 18,0 Hz); 3,91 (s, 3H); 4,41 und 4,59 (ABq, 2H; J = 10,1 Hz); 4,60 (s, 2H); 4,99 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 6,10 (dd, 1H; J = 4,5 und 10,1 Hz); 6,9 - 7,3 (m, 5H); 8,04 (d, 1H; J = 10,1 Hz).
- Eine Lösung von 2 g (5,84 mMole) (1S,6R,7R)-7- Formamido-3-methyl-1-oxo-3-cephem-4-carbonsäure-(4- nitrobenzyl)ester in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Essigsäure wurde bei 0ºC unter wasserfreiem Stickstoff mit 1,4 g (7,8 mMole) N-Bromsuccinimid gerührt und während 90 Minuten mit einer Wolframlampe von 150 W bestrahlt. Nach Zugabe von 0,2 ml (0,7 mMol) Tributylphosphit und Rühren während 15 Minuten bei -5ºC wurden die Lösungsmittel eingedampft. Nach Auflösen des Rückstandes in einem Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureethylester und Waschen mit Wasser wurde die Lösung eingedampft. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether und Petrolether (40-60ºC) gewaschen und getrocknet, wobei 1,6 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 79% erhalten wurden. Ausbeute 61%.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 3280, 1780, 1730, 1720, 1665, 1522, 1386, 1350, 1260, 1242, 1172, 1030, 852, 739, 696 und 620.
- PMR-Spektrum (360 MHz; DMSO-d&sub6;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,82 und 3,99 (ABq, 2H; J = 18,6 Hz); 4,52 und 4,62 (ABq, 2H; J = 10,2 Hz); 5,03 (d, 1H; J = 4,9 Hz); 5,46 und 5,50 (ABq, 2H; J = 13,6 Hz); 6,04 (dd, 1H; J = 4,9 und 9,8 Hz); 7,73 und 8,25 (ABq, 4H; J = 8,7 Hz); 8,16 (s, 1H); 8,44 (d, 1H; J = 9,8 Hz).
- Eine Suspension von 6,3 g (20 mMole) (1S,6R,7R)- 3-Methyl-7-formamido-1-oxo-3-cephem-4-carbonsäuretert.butylester in 150 ml Methylenchlorid wurde bei 4ºC unter wasserfreiem Stickstoff mit 9,8 g (55 mMole) portionenweise zugesetztem N-Bromsuccinimid gerührt und während 5,5 Stunden mit einer Wolframlampe von 150 W bestrahlt. Nach dem Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser, der Behandlung mit Aktivkohle und der Trocknung wurden 6,7 g eines rohen Gemisches der bromierten Produkte mit Petrolether (40-60ºC) ausgefällt. Die Fällung wurde auf Kieselgel H in Methylenchlorid/Essigsäureethylester (7 : 3) mit einer Jobin-Yvon-Säule chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wobei 2,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 3320, 3092, 1798, 1718, 1678, 1610, 1500, 1397, 1373, 1152, 1000, 646.
- PMR-Spektrum (60 MHz; DMSO-d&sub6;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,51 (s, 9H); 3,77, 4,07, 4,17 und 4,47 (ABq, 2H; J = 18 Hz); 5,14 (d, 1H; J = 5 Hz); 6,08 (dd, 1H; J = 5 und 9,5 Hz); 7,32 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,65 (d, 1H; J = 9,5 Hz).
- Ein Gemisch von 1 g (2 mMole) (6R,7R)-3-Brommethyl-1,1-dioxo-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbon säure-tert.butylester (siehe Beispiel 1), 20 ml Tetrahydrofuran und 800 mg (3,1 mMole) Triphenylphosphin wurde während 3 Stunden bei 40ºC unter Stickstoff gerührt. Durch Zentrifugieren, Waschen mit Ether und Trocknen wurden 1,54 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 85% erhalten. Ausbeute 91%.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 3400, 2980, 2855, 1800, 1710, 1690, 1500, 1440, 1370, 1335, 1300, 1155, 1135, 1110, 1000, 840, 750, 720, 692, 540 und 500.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CDCl&sub3;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,24 (s, 9H); 3,29 (d, 1H; J = 19 Hz); 3,62 (s, 2H); 5,13 und 5,75 (2xt, 2H; J = 14,4 und 14,4 Hz); 5,14 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 5,49 dd, 1H; J = 19,0 und 5,4 Hz); 6,12 (dd, 1H; J = 4,5 und 10,1 Hz); 6,92 (d, 1H; J = 10,1 Hz); 7,2 - 7,8 (m, 20 H).
- Ein Gemisch von 447 mg (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-1- oxo-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (4-nitrobenzyl)ester (siehe Beispiel 2), 600 mg Triphenylphosphin und 15 ml Tetrahydrofuran wurde während 3 Stunden bei 40ºC gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels und Zugabe von Ether wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, was 600 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 57% ergab.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 3400, 1795, 1724, 1680, 1520, 1438, 1349, 1255, 1170, 1111, 1030, 853, 739, 720, 690 und 500.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CDCl&sub3;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,50 (d, 1H; J = 19,4 Hz); 3,60 (s, 2H); 4,84 (dd, 1H; J = 19,4 und 4,5 Hz); 4,98 und 5,11 (ABq, 2H, J = 13,3 Hz); 5,10 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,11 und 5,45 (2xt, 2H; J = 14,4 und 14,4 Hz); 6,06 (dd, 1H; J = 4,4 und 10,1 Hz); 6,94 (d, 1H; J = 10,1 Hz); 7,2 - 8,3 (m, 24H).
- Einer Lösung von 1,73 g (Reinheit 67%; 2 mMole) (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-1-oxo-7-phenoxyacetamido-3- cephem-4-carbonsäure-(4-nitrobenzyl)-ester (siehe Beispiel 3) in 55 ml Tetrahydrofuran wurden 1,58 g (6 mMole) Triphenylphosphin zugegeben und das Gemisch wurde während 3 Stunden bei 40ºC unter Stickstoff gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht ergab die Ausfällung mit Ether 2,29 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 59%. Ausbeute 80%.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 3400, 1800, 1725, 1700, 1605, 1592, 1524, 1495, 1442, 1390, 1350,1300, 1245, 1175, 1114, 1070, 1035, 755, 695 und 510.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CDCl&sub3;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,51 (d, 1H; J = 19,5 Hz); 4,54 (s, 2H); 4,97 (dd, 1H; J = 19,5 und 5,9 Hz); 5,00 und 5,14 (ABq, 2H; J = 13,2 Hz); 5,13 und 5,51 (2xtr, 2H; J = 14,6 und 17,1 Hz); 5,21 (d, 1H; J = 4,9 Hz); 6,16 (dd, 1H; J = 4,9 und 10,7 Hz); 6,94, 7,02 und 7,29 (m, 5H); 7,44 und 8,18 (ABq, 4H; J = 8,8 Hz); 7,5 - 7,9 (m, 15H).
- Ein Gemisch von 1,37 g (Reinheit 58%; 1,74 mMole) (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-1-oxo-7-phenoxyacetamido-3- cephem-4-carbonsäuremethylester (siehe Beispiel 4), 1,18 g (4,5 mMole) Triphenylphosphin und 15 ml Tetra- hydrofuran wurde während 3 Stunden bei 40ºC gerührt. Nach Zugabe von Ether wurde der entstandene Niederschlag durch Zentrifugieren isoliert, wobei 1,93 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 64% erhalten wurden. Ausbeute 99%.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 3390, 1795, 1720, 1691, 1530, 1490, 1438, 1370, 1297, 1260, 1240, 1170, 1110, 1028, 750, 720, 690 und 500.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CDCl&sub3;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,56 (s, 3H); 3,57 (d, 1H; J = 19,0 Hz); 4,54 (s, 2H); 4,88 (dd, 1H; J = 19,0 und 5,9 Hz); 5,09 und 5,52 (2xt, 2H; J = 14,6 und 17,1 Hz); 5,0 (d, 1H; J = 4,9 Hz); 6,13 (dd, 1H; J = 4,9 und 10,3 Hz); 6,93, 7,02 und 7,29 (m, 5H): 7.6 - 8,0 (m. 15H).
- Eine Gemisch von 2 g (Reinheit 74%; 2,94 mMole) (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-7-formamido-1-oxo-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester (siehe US-Patent Nr. 3 769 277), 3 g Triphenylphosphin und 50 ml Tetrahydrofuran wurde während 16 Stunden bei 40ºC unter Stickstoff gerührt und mit Ether behandelt, wobei 2,97 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 73% erhalten wurden. Ausbeute 96%.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 3400, 3060, 2970, 2860, 1795, 1690, 1500, 1460, 1370, 1250, 1160, 1110, 745, 690 und 500.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CDCl&sub3;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,60 (d, 1H; J = 19,1 Hz); 4,97 (dd, 1H; J = 19,1 und 5,4 Hz); 5,17 und 5,49 (2xt, 2H; J = 14,7 und 14,1 Hz); 5,21 (d, 1H; J = 4,9 Hz); 6,14 (dd, 1H; J = 4,9 und 10,3 Hz); 6,48 (s, 1H); 7,02 (d, 1H; J = 10,3 Hz); 7,1 - 7,9 (m, 25H); 8,17 (s, 1H).
- 24,2 g (Reinheit 89%; 44,6 mMole) (1S,6R,7R)-3- Brommethyl-1-oxo-7-phenylacet-amido-3-cephem-4-carbonsäure-tert.butylester wurden in 250 ml Tetrahydrofuran auf 40ºC erhitzt. Nach Zugabe von 14,4 g (55 mMole) Triphenylphosphin wurde das Rühren während 2 Stunden fortgesetzt und hierauf wurden 250 ml Diethylether zugegeben. Durch Filtrieren des Niederschlags, Waschen mit Diethylether und Trocknen wurden 37,3 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 84% erhalten. Ausbeute 94%.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 1795, 1710, 1690, 1620, 1505, 1445, 1365, 1310, 1280, 1265, 1160, 1115, 1040, 1005, 840, 745, 725 und 700.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CDCl&sub3;; δ-Werte in ppm; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz): 1,23 (s, 9H); 3,41 (dd, 1H; J = 18,7 und 2,0 Hz); 3,58 (s, 2H); 4,87 (dd, 1H; J = 18,7 und 5,4 Hz); 4,95 (d, 1H; J = 5,0 Hz); 5,14 (dd, 1H; J = 14,4 und 17,6 Hz); 5,48 (dd, 1H; J = 14,4 und 13,7 Hz); 6,06 (dd, 1H; J = 5,0 und 10,1 Hz); 6,76 (d, 1H; J = 10,1 Hz); 7,2 - 7,9 (m, 20H).
- Einer Suspension von 1,85 g (2,23 mMole) (1S,6R,7R)-4-tert.Butoxycarbonyl-1-oxo-7-phenylacetamido-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephem-bromid (siehe Beispiel 12) in 25 ml Tetrahydrofuran wurde 0,35 ml (4 mMole) Phosphortrichlorid bei 0ºC zugegeben. Nach 30 Minuten wurden dem klaren Reaktionsgemisch 20 ml Wasser zugegeben, der pH wurde auf 5 mit einer 4N-Natriumhydroxidlösung eingestellt und das Rühren wurde während 45 Minuten unter Aufrechterhaltung des pH auf 5 fortgesetzt. Nach Zugabe von 20 ml Essigsäureethylester, Auftrennung der Schichten und Extraktion der wäßrigen Schicht mit 2·10 ml Essigsäureethylester wurden die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Magnesiumacetat) und zur Trockene eingedampft. Durch Isolierung durch Verreiben und Trocknung wurden 1,73 g der Titelverbindung erhalten. Reinheit 82%. Ausbeute 87%.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 1786, 1710, 1676, 1630, 1540, 1445, 1380, 1310, 1280, 1160, 1115, 1010, 845, 730 und 700.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CDCl&sub3;; δ-Werte in ppm; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz): 1,22 (s, 9H); 3,10 (dd, 1H; J = 18,9 und 2,1 Hz); 3,98 (dd, 1H; J = 18,9 und 5,9 Hz); 3,63 und 3,70 (ABq, 2H; J = 14,7 Hz); 4,79 (d, 1H; J = 4,6 Hz); 5,01 und 5,29 (2xtr, 2H; J = 14,6 und 14,7 und 13,9 Hz); 5,62 (dd, 1H; J = 4,6 und 8,8 Hz); 7,1 - 7,8 (m, 20H).
- Eine Suspension von 385 mg Zinn(II)-chloriddihydrat in 5 ml Wasser, deren pH mit einer 4N-Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt war, wurde einer Suspension von 765 mg (Reinheit 85%; 0,85 mMol) (6R,7R)-4-tert.Butoxycarbonyl-1,1-dioxo-7-phenylacetamido-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephembromid (siehe Beispiel 7) in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 90 Minuten auf 40ºC erhitzt, wobei der pH auf 9 aufrechterhalten und nach Abschluß der Reaktion auf 7 eingestellt wurde, und in Essigsäureethylester gegossen. Die organische Schicht wurde mit Lauge gewaschen-und hierauf wurden die Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit Ether und Petrolether (40-60ºC) versetzt, wobei 510 mg eines Gemisches der Titelverbindung (Ausbeute 45%) und des Ausgangsproduktes (25%), wie durch PMR-Spektroskopie bestätigt wurde, erhalten wurden.
- Eine Suspension von 265 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser, deren pH mit einer 4N-Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt war, wurde einer Lösung von 548 mg (Reinheit 57%; 0,38 mMol) (1S,6R,7R)- 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-1-oxo-7-phenylacetamido-3- triphenylphosphoniomethyl-3-cephembromid (siehe Beispiel 8) in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 90 Minuten auf 40ºC erhitzt, wobei der pH auf 9 aufrechterhalten und nach Abschluß der Reaktion auf 7 eingestellt wurde, und in Essigsäureethylester gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (4 mal) und Lauge gewaschen, mit dem Essigsäureethylester aus dem Nachwaschen der wäßrigen Phase vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit Ether und Petrolether (40-60ºC) behandelt, wobei nach Zentrifugieren die Titelverbindung erhalten wurde. Die Struktur wurde durch PMR-Spektroskopie bestätigt.
- PMR-Spektrum (360 MHz; DMSO-d&sub6;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,51 und 3,64 (ABq, 2H; J = 15,6 Hz); 3,71 und 3,89 (ABq, 2H; J = 14,4 Hz); 5,01 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 5,32, 5,39 und 5,72 (3xs, 3H); 5,47 (s, 2H); 7,1 - 8,3 (m, 10H).
- Eine Lösung von 385 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser, deren pH mit einer 4N-Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt war, wurde einer Suspension von 840 mg (Reinheit 59%; 0,59 mMol) (1S,6R,7R)-4- Nitrobenzyloxycarbonyl-1-oxo-7-phenoxyacetamido-3- triphenylphosphoniomethyl-3-cephembromid (siehe Beispiel 9) in 15 ml Tetrahydrofuran bei 40ºC zugegeben und das Gemisch wurde während 90 Minuten unter Einhalten des pH auf 9 gerührt und danach in Essigsäureethylester gegossen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Aceton aufgelöst. Nach Zugabe von Ether und Petrolether (40-60ºC) wurde der entstandene Niederschlag zentrifugiert (330 mg). Die Struktur wurde durch PMR-Spectroskopie bestätigt.
- PMR-Spektrum (360 MHz; DMSO-d&sub6;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,77 und 3,97 (ABq, 2H; J = 14,4 Hz); 4,67 (s, 2H); 5,12 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,34, 5,53 und 5,67 (3xs, 3H); 5,42 (s, 2H); 5,84 (dd, 1H; J = 4,4 und 10,2 Hz); 6,9 - 8,3 (m, 10 Hz).
- Eine Suspension von 385 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser, deren pH mit einer 4N-Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt war, wurde einer Suspension von 720 mg (Reinheit 64%; 0,64 mMol) (1S,6R,7R)-4-Methoxycarbonyl-1-oxo-7-phenoxyacetamido- 3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephembromid (siehe Beispiel 10) in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 90 Minuten bei 40ºC gerührt, wobei der pH auf 9 aufrechterhalten und nach Abschluß der Reaktion auf 7 eingestellt wurde, und in Essigsäureethylester gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (4·) und Lauge gewaschen, mit dem Essigsäureethylester aus dem Nachwaschen der wäßrigen Phase vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit Ether und Petrolether (40-60ºC) behandelt, wobei nach Zentrifugieren die Titelverbindung erhalten wurde. Die Struktur wurde durch PMR-Spektroskopie bestätigt.
- PMR-Spektrum (360 MHz; DMSO-d&sub6;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,70 (s, 3H); 3,79 und 3,93 (ABq, 2H; J = 14,2 Hz); 4,62 (s, 2H); 5,11 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,34, 5,41 und 5,71 (3xs, 3H); 5,80 (dd, 1H; J = 4,4 und 10,2 Hz); 6,9 - 7,6 (m, 5 Hz); 8,27 (d, 1H; J = 10,2 Hz).
- Eine Suspension von 385 mg Zinn(II)-chloriddihydrat in 5 ml Wasser, deren pH mit einer 4N-Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt war, wurde einer Suspension von 765 mg (Reinheit 73%; 0,73 mMol) (1S,6R,7R)-4-Diphenylmethyloxycarbonyl-1-oxo-7-formamido-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephembromid (siehe Beispiel 11) in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 90 Minuten bei 40ºC gerührt, wobei der pH auf 9 aufrechterhalten und nach Abschluß der Reaktion auf 7 eingestellt wurde, und in 100 ml Essigsäureethylester gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit dem Essigsäureethylester aus dem Nachwaschen der wäßrigen Phase vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit Ether und Petrolether (40-60ºC) behandelt, wobei nach Zentrifugieren 260 mg eines Gemisches der Titelverbindung und Triphenylphosphinoxid erhalten wurden, in welchem die Titelverbindung 53,4% ausmachte. Ausbeute 45%.
- Einer Suspension von 750 mg (Reinheit 84%; 0,84 mMole) (1S,6R,7R)-4-tert.Butoxycarbonyl-1-oxo-7-phenylacetamido-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephembromid (siehe Beispiel 12) in 15 ml Tetrahydrofuran wurde eine Suspension von pH 9 zugegeben, welche durch Zugabe einer 4N-Natriumhydroxidlösung zu 385 mg Zinn(II)chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser hergestellt worden war. Nach Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 60ºC und Aufrechterhalten des pH auf 9 mittels einer IN-Natriumhydroxidlösung wurde das Reaktionsgemisch während 20 Minuten gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Einstellen des pH auf 7 und Ausgießen des Reaktionsgemisches in 60 ml Essigsäureethylester wurden die Schichten aufgetrennt, die wäßrige Schicht wurde 3 mal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Lauge gewaschen. Die Essigsäureethylesterlösung, welche gemäß Bestimmung durch Hochdruck-Flüssigchromatographie 96% der Titelverbindung enthielt, wurde zur Trockene eingedampft. Hierauf wurde der Rückstand in Aceton aufgelöst und mit Diethylether und Petrolether (40-60ºC) ausgefällt. Es wurde isoliert durch Zentrifugieren, gewaschen und getrocknet, wobei 470 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 68% erhalten wurden. Ausbeute 94%.
- A. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde ohne Zugabe von Zinn(II)-chlorid-dihydrat wiederholt. Die Reaktion wurde während 2 Stunden bei 35ºC unter Einhalten des pH auf 9 durchgeführt. Die Ausbeute in der Lösung war 39%. Nach Isolierung wurden 200 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 20% erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 12%.
- B. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurden 400 mg Zinn(IV)-bromid anstelle von Zinn(II)-chlorid-dihydrat verwendet. Die Reaktion wurde während 90 Minuten bei 35ºC durchgeführt. Die Ausbeute in der Lösung war 92%. Nach Isolierung wurden 540 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 55% erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 87%.
- C. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurde 0,2 ml Zinn(IV)-chlorid anstelle von Zinn(lI)-chlorid-dihydrat verwendet. Die Reaktion wurde während 2 Stunden bei 35ºC durchgeführt. Die Ausbeute in der Lösung war 82%. Nach der Isolierung wurden 370 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 70% erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 76%.
- D. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurden anstelle von Zinn(II)-chlorid-dihydrat 250 mg Dinatriumhydrogenphosphat verwendet. Die Reaktion wurde ,während 2 Stunden bei 35ºC durchgeführt. Die Ausbeute in der Lösung war 88%. Nach der Isolierung wurden 370 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 77% erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 82%.
- E. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurden anstelle von Zinn(II)-chlorid-dihydrat 680 mg eines Natriumstannit enthaltenden festen Rückstandes verwendet, welcher folgendermaßen hergestellt worden war: Eine Lösung von 450 mg Zinn(II)chlorid-dihydrat in 80 ml einer 0,1N-Natriumhydroxidlösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei 800 mg des erwähnten Rückstandes erhalten wurden. Eine Suspension des Ausgangsproduktes in Tetrahydrofuran wurde mit 680 mg von diesem Rückstand während einer Stunde bei 40ºC behandelt und es wurden hierauf 570 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 48% nach der Isolierung erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 80%.
- F. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von Zinn(II)-chlorid Natriumstannit verwendet, welches in situ hergestellt wurde, indem der Suspension von 750 mg der Cephembromidverbindung in 15 ml Tetrahydrofuran eine Lösung von 385 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat und 100 mg Natriumchlorid in 5 ml Wasser, deren pH mit einer 4N-Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt war, zugegeben wurde. Nach Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 40ºC und Einhalten des pH mit einer 1N-Natriu:nhydroxidlösung auf 9 wurde das Reaktionsgemisch währen 90 Minuten gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Einstellen des pH auf 7 und Ausgießen des Reaktionsgemisches in 60 ml Essigsäureethylester wurden die Schichten aufgetrennt, die wäßrige Schicht wurde 3 mal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Lauge gewaschen. Die Essigsäureethylesterlösung, welche gemäß Bestimmung durch Hochdruck-Flüssigchromatographie 92% der Titelverbindung enthielt, wurde zur Trockene eingedampft. Hierauf wurde der Rückstand in Aceton aufgelöst und mit Diethylether und Petrolether (40-60ºC) ausgefällt. Es wurde durch Zentrifugieren isoliert, gewaschen und getrocknet, wobei 490 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 61% erhalten wurden. Ausbeute 88%.
- G. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurden anstelle von Zinn(lI)-chlorid-dihydrat 175 mg Natriumbromid verwendet. Die Reaktion wurde während 2 Stunden bei 35ºC durchgeführt. Die Ausbeute in der Lösung war 86%. Nach der Isolierung wurden 360 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 51% erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 79%.
- H. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurden anstelle von Zinn(II)-chlorid-dihydrat 100 mg Natriumchlorid verwendet. Die Reaktion wurde während 90 Minuten bei 35ºC durchgeführt. Die Ausbeute in der Lösung war 86%. Nach der Isolierung wurden 610 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit vom 44% erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 79%.
- I. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurden anstelle von Zinn(II)-chlorid-dihydrat 230 mg Aluminiumchlorid verwendet. Die Reaktion wurde während 90 Minuten bei 40ºC durchgeführt. Die Ausbeute in der Lösung war 83%. Nach der Isolierung wurden 600 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 46% erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 81%.
- J. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von Zinn(II)-chlorid-dihydrat 0,14 ml Bortrichlorid verwendet. Die Reaktion wurde während 2 Stunden bei 35ºC durchgeführt. Die Ausbeute in der Lösung war 77%. Nach der Isolierung wurden 370 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 65% erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 67%.
- K. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von Zinn(II)-chlorid-dihydrat 0,14 ml Phosphortrichlorid verwendet. Die Reaktion wurde während 2 Stunden bei 35ºC durchgeführt. Die Ausbeute in der Lösung war 84%. Nach der Isolierung wurden 380 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 73% erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 82%.
- L. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurden anstelle von Zinn(II)-chlorid-dihydrat 250 mg Zinkchlorid verwendet. Die Reaktion wurde während 90 Minuten bei 40ºC durchgeführt. Die gemäß Bestimmung durch Hochdruck-Flüssigchromatographie ermittelte Ausbeute in der Lösung war 88%. Nach der Isolierung wurden 531 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 53% erhalten. Ausbeute nach der Isolierung: 82%.
- M. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurden anstelle von Zinn(II)-chlorid-dihydrat 435 mg Tellurtetrachlorid verwendet. Die Reaktion wurde während 2 Stunden bei 30ºC durchgeführt. Nach der Isolierung wurden 302 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 48% erhalten. Ausbeute: 57%.
- N. Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch wurde die hinzugefügte Suspension von Zinn(II)-chlorid-dihydrat durch Zugabe einer 4 N-Natriumhydroxidlösung zu 385 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser und Rühren dieses Gemisches während 15 Minuten auf pH 12 eingestellt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 40ºC und Einhalten des pH auf 10,5 durch eine IN-Natriumhydroxidlösung wurde das Reaktionsgemisch während 45 Minuten gerührt und in Essigsäureethylester gegossen. Nach Einstellen des pH auf 7, Auftrennen der Schichten und Eindampfen des organischen Lösungsmittels zur Trockene wurde der Rückstand mit Aceton, Diethylether und Petrolether (40-6OºC) behandelt. Nach dem Sammeln und Trocknen des festen Stoffes wurden 500 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 68% erhalten. Ausbeute: 100%.
- A. Einer Lösung von 750 mg (Reinheit 84%; 0,84 mMol) (1S,6R,7R)-4-tert.Butoxycarbonyl-1-oxo-7-phenylacetamido-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephembromid (siehe Beispiel 12) in 15 ml Acetonitril wurde eine Suspension von pH 9 zugegeben, welche durch Zugabe einer 4 N-Natriumhydroxidlösung zu 385 mg Zinn(II)chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser hergestellt worden war. Nach Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 40ºC und Einhalten des pH auf 9 durch eine IN-Natriumhydroxidlösung wurde das Reaktionsgemisch während 90 Minuten gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zentrifugieren und Extraktion des Rückstandes (2·) mit Essigsäureethylester wurde die organische Lösung, welche gemäß Bestimmung durch Hochdruck-Flüssigchromatographie 66% der Titelverbindung enthielt, mit Lauge gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Hierauf wurde der Rückstand mit Aceton, Diethylether und Petrolether (40-60ºC) behandelt. Nach Sammeln und Trocknen des festen Stoffes wurden 540 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 35% erhalten. Ausbeute 56%.
- B. Einer Lösung von 1,5 g (Reinheit 84%; 1,68 mMole) (1S,6R,7R)-4-tert.Butoxycarbonyl-1-oxo-7-phenylacetamido-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephembromid (siehe Beispiel 12) in 30 ml Methylenchlorid wurde eine Suspension von pH 9 zugegeben, welche durch Zugabe einer 4N-Natriumhydroxidlösung zu 770 mg Zinn(II)chlorid-dihydrat in 10 ml Wasser hergestellt worden war. Nach Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 40ºC und Einhalten des pH auf 9 mit einer IN-Natriumhydroxidlösung wurde das Reaktionsgemisch während 90 Minuten gerührt und in Essigsäureethylester gegossen. Nach Auf trennen der Schichten wurde die organische Schicht mit Lauge gewaschen und zur Trockene eingedampft. Hierauf wurde der Rückstand in Aceton aufgelöst und mit Petrolether behandelt. Nach Sammeln und Trocknen des festen Stoffes wurden 1,08 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 21% erhalten. Ausbeute 33%.
- Einem gerührten Gemisch von 729 mg (Reinheit 79%; 0,79 mMol) (6R,7R)-4-tert.Butoxycarbonyl-7-phenylacet amido-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephembromid in 15 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff eine Lösung von 385 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser, deren pH auf 9 eingestellt worden war, zugegeben. Nach Steigerung der Temperatur auf 40ºC wurde der pH während 90 Minuten bei 9 - 9,5 aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester gegossen, die Schichten wurden aufgetrennt und es wurde in der organischen Schicht die Menge der erhaltenen Titelverbindung bestimmt. Ausbeute 95%.
- Einer Lösung von 5 g (Reinheit 89%; 9,2 mMole) (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-1-oxo-7-phenylacetamido-3- cephem-4-carbonsäure-tert.butylester in 150 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei 40ºC 4 g (15,3 mMole) Triphenylphosphin zugegeben.
- Unter ständigem Rühren bei 40ºC bildete sich nach und nach das Phosphoniumsalz in Form eines weißen Niederschlages. Nach 2 Stunden wurde die Suspension auf 2ºC abgekühlt und mit 1,3 g (14,9 mMole) Phosphortrichlorid behandelt. Nach Rühren während 90 Minuten bei 2ºC und Einstellen des pH der klaren Lösung auf 9,5 mit einer 4N-Natriumhydroxidlösung wurde das Reaktionsgemisch während 60 Minuten bei 30ºC gerührt.
- Nach Einstellen des pH auf 6,8 mit einer 1N-Salzsäurelösung wurde das Reaktionsgemisch 2 mal mit insgesamt 400 ml Essigsäureethylester extrahiert. Durch Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht und Reinigung des organischen Rückstandes durch Chromatographie auf Silicagel (Toluol/Essigsäurebutylester 4 : 1 (Volumen/Volumen)) wurden zwei Fraktionen erhalten. Nach dem Eindampfen zur Trockene und dem Verreiben mit Diethylether ergab die zweite Fraktion 1,81 g (Ausbeute 50%) der Titelverbindung.
- IR-Spektrum (KBr-Scheibe; Werte in cm&supmin;¹): 3300, 1780, 1742, 1670, 1550, 1382, 1340, 1280, 1160, 940, 735 und 710.
- PMR-Spektrum (360 MHz; CDCl&sub3;; δ-Werte in ppm; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz): 1,45 (s, 9H); 3,15 und 3,63 (2xd, 2H, J = 13,2 Hz); 3,61 (s,H); 4,92 und 5,17 (3s, 3H); 5,36 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,64 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 6,34 (d, 1H; J = 9,6 Hz); 7,30 (m, 5H).
- Einer klaren Lösung von 3,85 g (Reinheit 88%; 7,01 mMole) (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-1-oxo-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-tert.butylester in 150 ml Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff 3,9 g (15 mMole) Triphenylphosphin zugegeben. Es wurde während 3 Stunden bei 40ºC gerührt und hierauf eine Suspension von pH 9,5 zugegeben, welche durch Zugabe einer 4N-Na- Triumhydroxidlösung zu 3,85 g Zinn(II)-chlorid in 50 ml Wasser hergestellt worden war, worauf das Rühren während 90 Minuten unter Einhalten des pH auf 9,5 und der Temperatur auf 40ºC fortgesetzt wurde. Nach dem Ausgießen des Reaktionsgemisches in 200 ml Essigsäureethylester, Auftrennung der Schichten und Extraktion der wäßrigen Schicht (3·) mit Essigsäureethylester wurden die vereinigten organischen Schichten mit Lauge gewaschen. Gemäß einer quantitativen Bestimmung durch Hochdruck-Flüssigchromatographie wurde die Ausbeute an der Titelverbindung in der Essigsäureethylesterlösung als 98% ermittelt. Nach Einengen der Lösung im Vakuum, Behandlung mit Aktivkohle und Filtrationshilfsmittel und Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst. Durch Ausfällen mit Diethylether und Petrolether (40-60ºC), Abfiltrieren des Niederschlags, Waschen und Trocknen wurden 6,31 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 41,5% erhalten. Die Ausbeute der Titelverbindung war 93%.
- Einer Suspension von 565 mg (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-7-[(2-brom-2-phenyl)acetamido]-1-oxo-3-cephem-4- carbonsäure-tert.butylester in 15 ml Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff 720 mg Triphenylphosphin zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 40ºC wurde eine Suspension von pH 9,5 zugegeben, welche durch Zugabe einer 4N-Natriumhydroxidlösung zu 385 mg Zinn(II)chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser hergestellt worden war, und das Rühren wurde während 90 Minuten fortgesetzt, wobei der pH auf 9,5 und die Reaktionstemperatur auf 40ºC aufrechterhalten wurde. Nach dem Ausgießen des Reaktionsgemisches in Essigsäureethylester, Auftrennen der Schichten und Extraktion der wäßrigen Schicht (3·) mit Essigsäureethylester wurden die vereinigten organischen Schichten mit Lauge gewaschen. Gemäß einer quantitativen Bestimmung durch Hochdruck- Flüssigchromatographie wurde die Ausbeute der Titelverbindung in der Essigsäureethylesterlösung als 30% ermittelt. Nach Eindampfen der Lösung zur Trockene wurde der Rückstand in Aceton aufgelöst. Durch Ausfällung mit Diethylether und Petrolether (40-60ºC), Abfiltrieren des Niederschlags, Waschen und Trocknen wurden 750 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 15% erhalten. Die Ausbeute der Titelverbindung war 27%.
- Einer Lösung von 240 mg (0,48 mMol) (6R,7R)-3- Brommethyl-1,1-dioxo-7-phenylacetamido-3-cephem-4- carbonsäure-tert.butylester (siehe Beispiel 1) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 262 mg (1 mMol) Triphenylphosphin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 16 Stunden bei 40ºC gerührt und hierauf wurde eine Suspension von 185 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser zugegeben, welche mit einer 4N-Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 9 eingestellt worden war. Nach Rühren während 90 Minuten unter Einhalten des pH auf 9 mittels einer IN-Natriumhydroxidlösung wurde der pH auf 7 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester gegossen. Nach Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Lauge wurden die Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton und Ether aufgelöst und es wurde Petrolether (40-60ºC) zugegeben, wobei nach Zentrifugieren und Trocknen 190 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 59% erhalten wurden. Ausbeute 60%.
- Einer gerührten Lösung von 200 mg (0,5 mMol) (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-7-formamido-1-oxo-3-cephem-4- carbonsäure-tert.butylester in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 400 mg Triphenylphosphin zugegeben. Nach Rühren während 5 Stunden bei 40ºC wurde eine Suspension von pH 9 durch Zugabe einer 4N-Natriumhydroxidlösung zu 200 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser hergestellt. Unter Einhalten des pH auf 9 mittels einer IN-Natriumhydroxidlösung wurde das Reaktionsgemisch während 90 Minuten bei 40ºC gerührt und hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Einstellen des pH auf 7 und Ausgießen des Reaktionsgemisches in Essigsäureethylester wurden die Schichten aufgetrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3·) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Lauge gewaschen. Durch Eindampfen der Essigsäureethylesterlösung zur Trockene wurden 242 mg der Titelverbindung mit einer Reinheit von 46% erhalten, welche 47% Triphenylphosphinoxid enthielten. Die Ausbeute war 52%.
- Durch Zugabe von 530 mg (2,0 mMole) Triphenylphosphin zu 475 mg (Reinheit 79%; 0,79 mMol) (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-7-formamido-1-oxo-3-cephem-4- carbonsäure-(4-nitrobenzyl)ester (siehe Beispiel 5) in 15 ml Tetrahydrofuran und Rühren während 6 Stunden bei 40ºC wurde eine Suspension hergestellt und dieser wurde eine Suspension von 385 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser zugegeben, deren pH mittels einer 4N-Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde während 90 Minuten bei 40ºC unter Einhalten des pH auf 9 gerührt. Hierauf wurde der pH auf 7 eingestellt und das Reaktionsgemisch in Essigsäureethylester ausgegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (4·) und Lauge gewaschen, mit dem zum Nachwaschen der wäßrigen Phase verwendeten Essigsäureethylester vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit Ether und Petrolether (40-60ºC) behandelt, wobei nach Zentrifugieren die Titelverbindung erhalten wurde. Ihre Struktur wurde durch PMR-Spektroskopie bestätigt.
- PMR-Spektrum (360 MHz; DMSO-d&sub6;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz): 3,82 und 3,95 (ABq, 2H; = 14,4 Hz); 5,09 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,34, 5,49 und 5,74 (3xs, 3H); 5,42 (s, 2H); 5,73 (dd, 1H; J = 4,4 und 10,2 Hz).
- Einer durch Zugabe von 390 mg (1,5 mMole) Triphenylphosphin zu 460 mg (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-1-oxo- 7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäuremethylester (siehe Beispiel 4) in 15 ml Tetrahydrofuran hergestellten Suspension wurde eine Suspension von 385 mg Zinn(lI)-chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser zugegeben, deren pH mittels einer 4N-Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde während 90 Minuten bei 40ºC unter Einhalten des pH auf 9 gerührt. Hierauf wurde der pH auf 7 eingestellt und das Reaktionsgemisch in Essigsäureethylester gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (4·) und Lauge gewaschen, mit dem zum Nachwaschen der wäßrigen Phase verwendeten Essigsäureethylester vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit Ether und Petrolether (40-60ºC) behandelt, wobei nach Zentrifugieren die Titelverbindung erhalten wurde ihre Struktur wurde durch PMR-Spektroskopie bestätigt.
- PMR-Spektrum (360 MHz; DMSO-d&sub6;; Tetramethylsilan als interne Referenzsubstanz): 3,70 (s, 3H); 3,79 und 3,93 (ABq, 2H; J = 14,2 Hz); 4,62 (s, 2H); 5,11 (d, 1H; = 4,4 Hz); 5,34, 5,41 und 5,71 (3xs, 3H); 5,80 (dd, 1H; J = 4,4 und 10,1 Hz); 6,9 - 7,6 (m, 5H); 8,27 (d, 1H; J = 10,2 Hz).
- Einem Gemisch von 500 mg (Reinheit 74%; 0,74 mMol) (1S,6R,7R)-3-Brommethyl-7-formamido-1-oxo-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (siehe US-Patent Nr. 3 769 277), 780 mg Triphenylphosphin und 15 ml Tetrahydrofuran wurde eine Suspension von 385 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 5 ml Wasser zugegeben, deren pH mittels einer 4N-Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde während 90 Minuten bei 40ºC unter Einhalten des pH auf 9 gerührt. Hierauf wurde der pH auf 7 eingestellt und das Reaktionsgemisch in 100 ml Essigsäureethylester gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit dem zum Nachwaschen der wäßrigen Phase verwendeten Essigsäureethylester vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit Ether und Petrolether (40-60º) behandelt, wobei nach Zentrifugieren 550 mg eines Gemisches der Titelverbindung und Triphenylphosphinoxid erhalten wurde, welches zu 37% aus der Titelverbindung bestand. Ausbeute 64%.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung eines
3-Methylencephamderivates der allgemeinen Formel 1:
worin
A eine Aminogruppe oder eine geschützte
Aminogruppe ist,
B eine Carboxygruppe oder eine geschützte
Carboxygruppe oder ein Salz davon ist und
n 0, 1 oder 2 ist,
gekennzeichnet durch die Umsetzung eines
3-Phosphoniomethyl-3-cephemderivates der Formel 2:
worin
A, B und n je die oben definierte Bedeutung
haben,
Y Chlorid oder Bromid ist,
Z Y oder Wasserstoff ist und
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die gleichen oder verschiedene
Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen darstellen,
in eine Verbindung der Formel I in alkalischem Medium.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man dem
3-Phosphoniomethyl-3-cephemderivat der Formel 2 eine vorher zubereitete Suspension
oder Lösung eines anorganischen Salzes in Wasser
zusetzt, die auf einen pH über 7 eingestellt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, in welchem das
anorganische Salz ein Natrium-, Kalium-, Aluminium-,
Bor-, Phosphor-, Zink-, Zinn- oder Tellursalz ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, in welchem
das anorganische Salz Zinn(II)-chlorid oder -bromid
oder ein Stannit ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4,
dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einem pH
über 9 durchgeführt wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines
3-Phosphoniomethyl-3-cephemderivates der Formel 2:
worin
A eine Aminogruppe oder eine geschützte
Aminogruppe ist,
B eine Carboxygruppe oder eine geschützte
Carboxygruppe oder ein Salz davon ist,
Y Chlorid oder Bromid ist,
Z Y oder Wasserstoff ist,
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die gleichen oder verschiedene
Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen darstellen
und
n 0, 1 oder 2 ist,
gekennzeichnet durch die Umsetzung einer 3-Halomethyl-
3-cephemverbindung der Formel 3:
worin
A, B, Y, Z und n die oben definierten Bedeutungen
haben, mit einer Phosphinverbindung der Formel
4:
worin
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die oben definierten Bedeutungen
haben,
gefolgt, gewünschtenfalls, von der Umsetzung der
erhaltenen Verbindung in eine andere Verbindung der Formel
2.
7. Verfahren nach Anspruch 6, in welchem ein 3-
Phosphonimethyl-3-3-cephemderivat der Formel 2
hergestellt wird, worin Z Wasserstoff und Y Brom ist.
8. Verfahren zur Herstellung von
3-Methylencephamderivaten der Formel 1, wie in Anspruch 1
definiert, gekennzeichnet durch die Reaktion einer 3-
Halomethyl-3-cephemverbindung der Formel 3, wie in
Anspruch 6 definiert, mit einer Phosphinverbindung der
Formel 4, wie in Anspruch 6 definiert, und die
Umsetzung des erhaltenen Produktes in eine Verbindung der
Formel I.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, in
welchem die Phosphinverbindung Triphenylphosphin ist.
10. Verfahren nach Anspruch 8, in welchem-das
erhaltenen Produkt durch Zugabe einer vorher
zubereiteten, auf einen pH über 7 eingestellten Suspension
oder Lösung eines anorganischen Salzes in Wasser zum
Reaktionsgemisch umgesetzt wird.
11. 3-Phosphoniomethyl-3-cephemderivat der Formel
2 wie in Anspruch 1 definiert.
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