KR0137221B1

KR0137221B1 - 3-엑소메틸렌세팜유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR0137221B1
Application number: KR1019890700458A
Authority: KR
Inventors: 베르웨유 얀; 야코부스 데 코닝 얀; 아드리아누스 위트캠프 헨드릭
Original assignee: 안스 월터 라벤; 기스트 브로카데스 나암로제 베노오트하프
Priority date: 1987-07-13
Filing date: 1988-07-13
Publication date: 1998-04-25
Also published as: US5109132A; NO891044D0; AU2078388A; US4994454A; HU207865B; HUT52512A; WO1989000572A1; EP0299587A1; JPH0742291B2; FI891191A0; DE3852065T2; IL87110A; KR890701593A; FI891191A; NZ225388A; PT87985A; US4985554A; JPH02500843A; AU619201B2; IL87110A0

Abstract

내용없음

Description

3-엑소메틸렌세팜유도체의 제조방법

본 발명은 3- 엑소메틸렌 및 3-엑소할로메킬렌세팜유도체의 신규 제조 방법에 대한 것이다.

이러한 3-엑소메틸렌세팜화합물( 이하에서는 3- 메틸렌세팜화합물이라 칭한다 ) 은 다양한 치료상의 유용한 항생제의 반합성 제조에서 가치있는 중간체이다. 예를들어서, 3-메틸렌세팜-술폭시화물(3-메틸렌-1-옥소세팜화합물)은 7-ADCA 및 그것의 유도체로, 7-ACA 및 여타의 3-아실옥시메틸 세팔로스포린으로 및 3-헤테로아릴티오메틸 세팔로스포린으로 전환할 수 있다.

이러한 화합물의 일부는 약리학적 조제에 사용될 수 있으며 다른 것은 전환되어야만 치료적 사용에 적절하게 된다.

3-메틸렌 세팜화합물 제조를 위한 몇가지 방법이 발표되어 있으나 이것들은 거의 완전히 3-메틸렌 세팜황화물의 제조에 한정된다.

미국특허 제4,354,022호에는 특히 3-할로메틸-3-세펨-황화물을 금속(아연, 주석 또는 철) 및 특정 암모늄염(암모늄할로겐화물, 탄산암모늄, 아세트산암모늄)과 반응시켜서 3-메틸렌 세팜 황화물을 제조하는 방법이 발표되어 있다. 오직 클로로메틸인 3-할로메틸-3-세펨화합물의 것만이 상기 참조에 예시되어 있음을 주의해야 한다.

Chem, Pharm. Bull. 36(2) 528-591(1998)에는 7- 아미노-3-메틸렌세팜-4-카르복시산의 제조가 언급되어 있는데, 그에 상응하는 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2- 일) 티오메틸-3-세펨화합물을 산성수용액 또는 무수중성매질에서 아연과 반응시켜서 제조하는 것이다.

3-메틸렌 세팜황화물의 제조를 위한 여타의 공지방법으로는 3-아세톡시메틸, 3-티오메틸 및 3-카르보모일옥시 세팜황화물의 전환이 있다. Synth. Comm. 16 (6) 649-652(1998)에는 3-메틸렌-1-옥소세팜화합물의 제조방법으로서 그에 사응하는 3-아세톡시메틸 세펨화합물을 아연분말 및 연화암모늄으로 환원시키는 것이 발표되어 있다.

본발명은 3-메틸렌 및 3-할로메틸렌 세팜화합물을 높은 순도와 고수율로 제조하는 신규방법을 제공한다.

그러한 3-메틸렌 세파모하합물이 그에 상응하는 3-포스포니오메틸-3-세펨화합물로부터 유리하게 얻어짐을 발견한 것은 놀라운 것이다. 그러므로 본발명의 일면에 따르면 일반식 1 인 3-메틸렌 또는 3-할로메틸렌 세팜유도체의 제조방법을 제공하는데;

식중, A는 아미노기 또는 보호된 아미노기, B는 카르복시기 또는 보호된 카르복시기 또는 그의 염, X는 수소 또는 할로겐이고, n은 0, 1 또는 2 그 제조방법은 식2인 3-포스포니오메틸-3-세펨유도체를 상기식 1인 화합물로 전환하는 것이다.

식중, A, B, X, 및 n은 각각 위와 동일하게 규정되며 Y는 할로겐, Z는 Y 또는 수소이고, R₁, R₂및 R₃은 같거나 다른 알킬, 아릴 또는 아르알킬기이다.

본원에 사용된 적절한 보호된 아미노기에는 전통적으로 세팔로스포린 및 페니실린화학에서 7위치 및 6위치의 보호기로서 사용되어오는 적절한 보호기로 치환된 아미노기, 즉 아실아미노, 페닐(저급)알킬아미노, (시클로) 알킬아미노, (시클로)알킬리덴아미노등이 포함된다.

적절한 아실아미노기에는 지방족, 방향족 및 헤테로고리형 아실아미노기가 있으며, 아실기로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤조일, 톨루일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시카르보닐등이 있다.

기본적으로는 미국특허 제4,354,022에 언급된 것과 동일한 기가 본원에 참조로 삽입되었으며, 세팔로스포린 및 페니실린 화학에 숙련된 사람들에게 공지된 여타의 기가 본분야의 범위내에 포함된다.

본원에 사용된 적절한 보호된 카르복시기기로는 세팔로스포린 및 페니실린화학에서 4 및 3위치의 카르복시-보호기로 사용되는 적절한 보호기로 치환된 카르복시기가 포함된다. 그러한 보호된 카르복시기의 적절한 예에는 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 부틸에스테르(특히 t-부틸에스테르), 벤질에스테르(4- 니트로벤질에스테르, 디페닐메틸에스테르등과 같이 선택적으로 치환된) 등이 포함된다. 상기 언급한 미국특허 제4,354,022호를 참조하라.

식(1) 화합물의 적절한 염 및 이러한 화합물 제조를 위한 출발물질( 및 중간물질)에는 상기 언급한 미국특허 제4,354,022호에 열거된 것과 같은 전통적인 비독성 염이 포함된다.

본발명에 따른 방법으로 제조될 수 있는 식(1)의 바람직한 화합물은 3-메틸렌세팜유도체이고 특히 3-케틸렌 1-옥소세팜(가장 좋다) 및 3-메틸렌 1,1- 디옥소세팜화합물이다.

상기 규정한 반응은 무기염의 미리 제조된 현탁액 또는 용액(pH7가 이상으로 조절된 수중의)을 식(2)의 포스포늄염에 첨가하여 적합하게 수행된다.

적절한 무기염으로는 할로겐화 제1주석 또는 할로겐화 제2주석; 스태나이트, 예를들면 나트륨스태나이트; 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 보론, 포스포러스, 아연 및 텔루륨염, 특히 할로겐화물; 및 그 혼합이 있다. 이중에서 염화 제1주석 및 브롬화 제1주석 및 스태나이트가 바람직하다. 염화 제1주석이 제일 바람직하다.

무기염은 소량의 물에 현탁시키는 것이 좋다.

그다음 강한 수산화물용액을 첨가하여 pH를 9이상으로 맞춘다.

현탁액 또는 용액을 용액상태가 바람직한 포스포늄 세펨화합물에 첨가한다. 적절한 용매로는 테트라히드로푸란(바람직함), 염화메틸렌, 아세토니트릴이 있다. 무기염없이 강염기를 첨가하여도 반응은 일어난다.

반응조건은 심하게 까다롭지 않으며 실험적으로 최적화될 수 있다. 적절한 온도는 0℃내지 반응혼합물의 비등점간의 범위이며, 약40℃가 좋다. 반응시간은 폭넓게 다양하지만 몇분내지 몇시간, 통상 1내지 2시간의 범위가 적절하다. 분리 및 정제는 통상적 기술, 예를들면 pH를 중화하는 것, 반응액을 물과 섞이지 않는 유기용매에 붓는 것 추출, 분리, 세척, 증발, 재용해 등에 의하여 적절히 한다.

염기의 존재하에 포스포늄염을 엑소메틸렌기로 전환하는 것은 포스포란기의 형성이 예상되므로 놀라운 것이다.

식2의 포스포늄 세펨화합물(술피드, 술폭시드, 술폰)은 일반식 3의(2-할로)-3-할로메틸-3-세펨화합물을 적절한 용매내에서 포스핀 화합물과 반응시켜서 편리하게 제조할 수 있다.

식중, A, B, X, Y, Z 및 n은 위와같이 규정된다. 적절한 포스핀으로는 트리알킬(C_1-6, 직쇄 또는 측쇄), 트리아릴 또는 트리아르알킬(하나이상의 기로 치촨 또는 비치환된) 포스핀이 있으며 트리페닐포스핀이 좋다. 4위치에서의 카르복시기는 적절한 보호기로 보호되는 것이 좋다. 적절한 용매는 테트라히드로푸린이다.

비록 반응조건이 까다롭지는 않지만, 약간의 가열된 온도(약40℃)에서 몇시간(통상 3시간)동안 비활성분위기하에서 실시하는 것이 편리하다.

바람직한 포스포늄 세펨화합물은 다른 포스포늄세펨화합물로부터 분자의 하나이상의 기를 전환시켜서 제조할 수도 있다. 예를들어 3-포스포니오메틸-3-세펨황화물 유도체는 그에 상응하는 3-포스포니오메틸-3-세펨술폭시화물 유도체로부터, 술폭시화물을 PCℓ3와 반응시켜 제조할 수 있다.

얻어진 포스포늄 세펨화합물의 분리 및 정제는 통상적 기법에 따라 실시할 수 있다. (예; 원심분리, 세척 및 건조)

바람직한 포스포늄세펨화합물은 X와 Z가 수소이고 Y가 브롬임 식2의 화합물이다. 가장 바람직한 것은 n이 1이고 R₁, R₂및 R₃이 페닐인 화합물이다.

출발물질인(2-할로)-3-할로메틸-3-세펨유도체(술피드, 술폭시드, 술폰)는 기지의 화합물이거나 유사화합물의 제조를 위하여 알려진 방법에 의해 제조할 수 있는 것이다.

EP-A-0 015 629 및 EP-A-0 034 394를 참조하라.

3-브로모메틸-3-세펨유도체를 출발물질로 하는 것이 좋다. 그러한 3-브로모메틸-3-세펨유도체는 예를들어, 그에 상응하는 3-메틸-3-세펨화합물의 브롬화 반응에 의해 적절히 제조된다.

브롬화반응은 염화메틸렌 또는 염화메틸렌/아세트산과 같은 비가수분해성 용매내에서 N-브로모숙신아미드(NBS)로 바람직하게는 시발물질을 사용하여, 가장 바람직하게는 광(방사)을 사용하여 적절히 실시한다. NBS 및 빛으로 하는 브롬화반응은 저온(약0 ℃)에서 몇분내지 몇시간동안, 예를들어 1내지 4시간동안 실시하는 것이 바람직하다. 필요에 따라서는, 2-브로모-3- 브로모메틸-2- 세펨유도체와 같은 브롬화 반응중에 형성될 수 있는 부산물은 트리부틸포스파이트와 같은 포스파이트 등의 적절한 탈브롬화제의 첨가에 의하여 2-위치에서 탈브롬될 수 있다. 브롬화반응 후 반응혼합물을 통상적인 기술에 따라 분리 및 정제하여 예상되는 3-보로모-3- 세펨화합물을 수득한다.

여타의 (2-할로)-3-할로-3- 세펨화합물의 제조에도 본분야의 숙련자들에게 공지된 유사기법을 사용할 수 있다.

본발명의 또하나의 바람직한 실시예에 따르면 식3의 3-메틸렌 및 3-할로메틸렌 화합물 또한 식3의 3-할로메틸-3- 세펨유도체로부터 중간체인 식2의 포스포늄세펨화합물을 경유하여 그러나 상기 중간체의 분리없이 직접 제조할 수 있다.

반응조건은 식2의 3- 포스포니오메틸-3- 세펨유도체로부터 식1의 화합물의 제조 및 3- 할로메틸-3- 세펨유도체로부터 후자화합물의 제조 각각을 위하여 상기 언급한 조건과 실제적으로 동일하다.

본발명의 바람직한 실시예에 따르면 식1의 3-메틸렌 및 3-할로메틸렌 유도체로서 특히 n이 1또는 2인 것은 식3의 (2-할로)-3-할로메틸-3-세펨유도체를 아연 또는 마그네슘 등의 활성화된 금속, 바람직하게는 활성화된 아연으로, 암모늄염 또는 아민의 존재하에 환원시켜서 양질과 고수율로 제조할 수 있다. 이런 공정에 진 수율은 실제적으로 상술한 멕쉐인 및 더니간의 Synth. Comm, 16 (6) 649-652(1986)에 발표된 수율보다 높음이 발견되었다.

수중의 암모늄염용액이 미리 첨가된, 3-할로메틸, 바람직하게는 3- 브로모메틸-3- 세펨유도체에 활성화된 금속분말을 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다.

필요에 따라서 세펨유도체는 아세톤 또는 디메틸로픔아미드 또는 그 혼합용매와 같은 적절한 용매에 용해된다. 적절하게는 활성화된 금속의 첨가전에 반응혼합물에 강 암모니아 용액을 첨가할 수 있다. 반응온도는 통상 0℃이하로 유지되며 -20℃내지 +5℃ 범위이다.

기대화합물을 공지방법에 따라 분리 및 정제할 수 있다.

본방법은 유럽특허출원 87201316.4(1987.7.10에 출원)에 언급된 신규 7β-(시클로)-알킬리덴암모니오-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복시간유도체로부터 7- 아미노-3- 메틸렌세팜-4- 카르복시산 및 염 및 그 에스테르를 제조하기에 적절한 것이다.

본발명에 발표된 3- 할로메틸렌 세팜화합물은 신규인 것으로 믿어지며 본발명의 또다른 일면을 형성한다.

다음 실시예는 예시를 위한 것이며 본발명을 제한하려는 것이 아니다. 수율을 최고로 하려는 시도는 하지 않았다.

실시예1내지 6은 특정 신규 3- 브로모메틸 세펨유도체의 제조를 보여준다. 실시예7 내지 13은 3- 포스포니오메틸세펨화합물의 제조를 보여주며 실시예14 내지 23은 그러한 포스포늄화합물로부터의 3- 엑소메틸렌세팜의 제조를 보여준다.

실시예24 내지 30은 포스포늄염을 경유하지만 이러한 중간체의 분리없이 일용기(one pot)반응으로 3- 엑소메틸렘세팜을 형성하는 것을 보여준다.

끝으로 실시예31 내지 45는 3- 브로모메틸세펨유도체를 특정 금속으로 직접 전환시키는 것을 설명해준다.

t-부틸(6R, 7R)-3- 메틸-1,1-디옥소-7- 페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 t-부틸(6R, 7R)-3- 브로모메틸-1,1- 디옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트의 제조.

t-부틸(6R, 7R)-3-메틸-1,1-디옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트 6ｇ(14.27mM)의 염화메틸렌 90㎖내의 용액을 0℃, 건조질소하에 N-브로모-숙신이미드 3.5g(19.66mM)과 함께 교반하며 26형광튜브(필립스 03T: 20W)로 60분간 조사하였다.

용액을 수세하고(pH=7), 수상을 다시 씻은 염화메틸렌과 합하여, 건조시키고 증발시켜 부피를 줄였다. 잔류물을 준비된 요빈-이본(Yobin-Yvon)컬럼이 장치된 키에젤겔 H형 60상에서 크로마토그라피하였다.

톨루엔/아세트산에틸(5:1)로 용출하고 에테르로 트리튜레이션하여 94%순도인 표제화합물 1.43ｇ을 얻었다.

IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위) :3420, 3000, 1790, 1680, 1600, 1500, 1260, 1230, 1040, 1020, 990, 820, 700, 및 6802. PMR- 스펙트럼(360 MHz; CDCℓ₃; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위) : 1.54(s, 9H); 3.64(s, 2H); 3.72 및 4.08(ABq, 2H; J=19.0Hz); 4.19 ALC 4.48(ABq, 2H; J=10.8Hz); 4.81(d, 1H; J=4.6Hz); 6.13(DD, 1H; J=4.6 및 10.2Hz); 6.78(D, 1H; J=10.2Hz) 7.3(m, 5H).

실시예2

4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-3-메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도세펨-4-카르복실레이트의 제조.

4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-3-메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 1ｇ(2.1mM)의 염화메틸렌 100㎖ 및 아세트산 100㎖ 용액을 4℃, 건조질소하에 620mg(3.4mM)의 N-브로모숙신이미드와 교반시키고 150W텅스턴 램프로 90분간 조사시켰다.

용매를 증발시킨 후 약간의 톨루엔을 첨가하고 전류물을 차가운 아황산수소나트륨용액으로 세척하여 표제화합물 1.0ｇ를 수득하였다.

PMR-스펙트럼(360 MHz; CF₃COOD; 테트라메틸신란기준; δ값 ppm단위): 3.59 및 4.05(ABq,2H; J=19Hz); 3.65((s,2H); 4.22(s,2H); 4.84(d,1h; J=4.5Hz); 5.31, 5.38(ABq, 2H; J=15.6); 6.05(d,1H; J=4.5Hz); 7.0-8.2(m, 9H)

실시예3

4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-3-메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.

4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-3-메틸-1-옥소-7-페녹시아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 2.6ｇ(순도: 82%, 4.27mM)의 염화메틸렌 150㎖ 및 아세트산 150㎖용액을 0℃, 건조질소하에 N-브로모순신아미드 1.85ｇ(10.39mM)과 교반하고 150W텅스텐램프로 200분간 조사시켰다. 용매증발 시킨 후 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 그 용액을 물 및 인산염 환충액으로 세척하고 증발시켰다. 에테르/석유 에테르(40-60℃)로 트리튜레이션하여 67%순도인 표제화합물 2.17ｇ을 얻었다.(수율 48%)

PMR-스펙트럼(360 MHz; DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준); 3.81 및 4.02(ABq, 2H; J=18Hz); 4.53 및 4.59(ABq, 2H; J=9.8Hz); 4.67(s,2H); 5.06(d,1H; J=4.4Hz); 5.48(s,2H); 6.11(d,1H; J=4.4 및 9.8Hz); 6.96 및 7.16(m, 5H); 7.73 및 8.25(ABq, 4H; J=8.3Hz); 8.19(d, 1H; J=9.8Hz).

실시예4

메틸(1S, 6R, 7R)-3-메틸-1-옥소-7-페녹시아세트아미노-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 메틸(1S, 6R, 7R)-3-브로모메킬-1-옥소-7-페녹시아세트아미노-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.

메틸(1S, 6R, 7R)-3-메틸-1-옥소-7-페녹시아세트아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 2.3ｇ(6.1mM)의 염화메틸렌 50㎖ 및 아세트산 50㎖ 용액을 0℃, 건조질소하에 N-브로모숙신아미드 1.5ｇ과 함께 교반하고 150W텅스텐램프로 60분가 조사하였다.

트리부틸로스파이트 0.3㎖첨가하고 -5℃에서 4시간 교반 후 반응 혼합물을 염화메틸렌 500㎖와 물 100㎖에 부었다. 층분리후 유기층을 물로 세척(4×100㎖)하고, 수층을 다시 씻은 염화메티렘(100㎖)과 합하여 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 트리튜레이션하여 순도 58%인 표제화합물 2.55g을 얻었다.(수율53%)

IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위): 3380, 2955, 1790, 1728, 1697, 1599, 1522, 1495, 1434, 1375, 1305, 1240, 1174, 1098, 1065, 1020, 735 및 690.

PMR-스펙트럼(360MHz; CDCℓ₃/DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위); 3.81 및 3.90(ABq, 2H; J=18Hz); 3.91(S, 3H), 4.41 및 4.59(ABq, 2H; J=10.1Hz); 4.60(s,2H); 4.99(d,1H; J=4.5Hz); 6.10(dd,1H; J=4.5 및 10.1Hz);

6.9-7.3(m,5H); 8.04(d,1H; J=10.1Hz).

실시예5

4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-7-프롬아미도-3-메틸-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 4-니트로벤질 (1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-7-포롬아미도-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.

4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-7-프롬아미도-3-메틸-1-옥소-3-세펨-4-카르볼실레이트 2g(58.4mM)의 염화 메틸렌 150㎖ 및 아세트산 150㎖용액을 0℃, 질소하에 N-브로모숙신아미드 1.4g(7.8mM)과 교반하고, 150W 텅스텐램프로 90분간 조사하였다.

트리부틸포스파이트 0.2㎖(0.7mM)을 첨가하고 -5℃에서 15분간 교반하고 용매를 증발시켰다. 염화메틸렌 및 아세트산에틸혼합물에 잔류물을 녹인 후 물로 세척하고 용액을 농축시켰다. 결정을 여과하고 에테르 및 석유에 테르(40내지60℃)로 씻고 건조 시켜서 1.6g의 표제화합물을 79%순도로 얻었다. (수율 61%)

PMR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위): 3280, 1780, 1730, 1720, 1665, 1522, 1386, 1350, 1260, 1242, 1172, 1030, 852, 739, 696 및 620.

PMR-스펙트럼(360MHz; DMSO-d₆테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위); 3.82 및 3.99(ABq,2H; J=18.6Hz); 4.52 및 4.62(ABq,2H; J=10.2Hz); 5.03(d,1H; J=4.9Hz); 5.46 및 5.50(ABq, 2H; J=13.6Hz); 6.04(dd, 1H; J=4.9 및 9.8Hz); 7.73 및 8.25(ABq,4H; J=8.7Hz); 8.16(s, 1H); 8.44(d,1H; J=9.8Hz).

실시예6

t-부틸(1S, 6R, 7R)-3-메틸-7-포름아미도-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 6R, 7R)-3- 디브로모메틸-7-포름아디도-1-옥소-3-세펨-4- 카르복실레이트의 제조.

t-부틸(1S, 6R, 7R)-3-메틸-7-포름아미도-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트 6.3g(20mM)의 염화메틸렌 150㎖내의 현탁액을 4℃, 건조질소하에 천천히 첨가된 N-브로모숙신아미드 9.8g(55mM)과 교반하고 150W텅스텐램프로 5.5시간동안 조사하였다. 반응혼합물을 물로 세척한 후, 탈색탄소처리 및 건조시켜 브롬화된 생성물의 조혼합물 6.7g을 석유에테르(40-60℃)로 석출시켰다. 침전물을 키에젤겔 H상에 요빈-이본컬럼상에서 염화메틸렌/아세트산 에틸로 크로마토그래피하였다.

적절한 분획을 모아서 증발시키고 잔류물을 에테르로 트리튜레이트하여 표제화합물 2.4g을 얻었다.

IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위): 3320, 3092, 1798, 1718, 1678, 1610, 1500, 1397, 1373, 1152, 1000, 646.

PMR-스펙트럼(60MHz; DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위);1.51(s,9H); 3.77, 407, 4.17 및 4.47(ABq,2H; J=18Hz); 5.14(d,1H; J=5Hz); 6.08(dd,1H; J=5 및 9.5Hz); 7.32(s,1H); 8.26(s,1H); 8.65(D,1H; J=9.5Hz).

실시예7

t-부틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-1,1-디옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 (6R, 7R)-4-부톡시카르보닐-1,1-디옥소-7-페닐아세트아미도-3-트리페닐포스포니오메틸-3-세펨브롬화물의 제조.

t-부틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-1,1-디옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 1g(2mM), 태트라히 드로푸란 20㎖ 및 트리페닐스포핀 800mg(3.1mM)을 40℃에서 질소하 3시간동안 교반하였다. 원심분리하고, 에테르로 세척하여 85% 순도인 표제화합물 1.54g(수율 91%)을 얻었다.

IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위):3400, 2980, 2855, 1800, 1710, 1690, 1500, 1440, 1370, 1335, 1300, 1155, 1135, 1110, 1000, 840, 750, 720, 692, 540 및 500.

PMR-스펙트럼(360MHz; DCDℓ₃; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 1.24(s,9H); 3.29(d, 1H; J=19Hz); 3.62(sM2H); 5.13 및 5.75(2xt, 2H; J=14 및 14.4Hz); 5.14(d, 1H; J=4.5Hz); 5.49(dd,1H; J=19.0 및 5.4Hz); 6.12(dd, 1H; J=4.5 및 10.1Hz); 6.92(d, 1H; J=10.1Hz), 7.2-7.8(m,20H).

실시예8

4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 (1S, 6R, )-4-니트로벤질옥시카르보닐-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-트리페닐포스포니오메틸-3-세펨브롬화물의 제조.

4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 447mg, 트리페닐포스핀 600mg, 테트라히드로푸란 15㎖의 혼합물을 40℃에서 3시간 교반하였다. 용매증발 시킨 후 에테르를 첨가하여 생성된 석출물을 여과하여 표제화합물(순도57%) 600mg을 얻었다.

IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위): 3400, 1795, 1724, 1680, 1520, 1438, 1349, 1255, 1170, 1111, 1030, 853, 739, 720, 690 및 500.

PMR-스펙트럼(360MHz; CDCℓ₃; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 3.50(d, 1H; J=19.4Hz); 3.60(s,2H); 4.84(dd, 1H; J=19.4 및 4.5Hz); 4.98 및 5.11(ABq, 2H; J=13.3Hz); 5.10(d,1H;J=4.4Hz); 5.11 및 5.45(2xt, 2H;J=14.4 및 14.4hz); 6.06(dd, 1HLJ=10.1Hz); 6.94(d,1H;J=10.1Hz); 7.2-8.(m,24H).

실시예9

4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 (1S, 6R, 7R)-4-니트로벤질옥시카르보닐-1-옥소-7-페녹시아세트아미도-3-트리페닐포스포니오메틸-3-세펨브롬화합물의 제조.

4-니트로벤질(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예1 참조) 1.73g의 테트라히드로푸란 55㎖내의 용액에 트리페닐포스핀 1.58g(6mM)을 첨가하고 혼합물을 40℃에서 질소하 3시간 교반하였다. 일야간 방치후 에테르에 의한 침전에 의하여 표제화합물 2.29g을 59%순도로 얻었다. (수율 80%.)

IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위): 3400, 1800, 1725, 1700, 1605, 1592, 1524, 1495, 1442, 1390, 1245, 1175, 1114, 1070, 1035, 755, 695, 및 510.

PMR-스펙트럼(360MHz; CDCℓ₃; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 3.51(d, 1H;J=19.5Hz); 4.45(s,2H); 4.97(DD,1H; J=19.5 및 5.9Hz); 5.00 및 5.14(ABq, 1H; J=13.2Hz); 5.13 및 5.51(2xt, 2H; J=14.6 및 17.1Hz); 5.21(d,1H;J=4.9Hz); 6.16(dd,1H; J=4.9 및 10.7Hz); 6.94, 7.02 및 7.29(m,5H); 7.44 및 8.18(ABq,4H;J=8.8Hz); 7.5-7.9(m, 15H).

실시예 10

메틸(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸-1- 옥소-7- 페녹시아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 (1S ,6R ,7R)-4- 메톡시카르보닐-1-옥소-7-페녹시아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨브롬화물의 제조.

메틸(1S, 6R, 7R)-3- 브로모메틸-1- 옥소-7- 페녹시아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트(실시예4 참조) 1.37ｇ(순도58% ;1.74mM 트리페닐포스핀 1.18g(4.5mM) 및 테트라히드로푸란 15㎖의 혼합물을 40。C에서 3시간 교반하였다. 에테르 첨가후 형성된 침전물을 원심분리하여 분리하였다.

표제화합물 1.93g( 순도 64%)를 얻었다 (수율 99%).

IR-스펙트럼(KBr-disc ;cm^-1단위) : 3390, 1795, 1720, 1691, 1530, 1490, 1438, 1370, 1297, 1260, 1240, 1170, 1110, 1028, 750, 720, 690 및 500.

PMR-스펙트럼(360㎒; CDCℓ₃; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 3.56(s, 3H); 3.57(d, 1H; J=19.0㎐); 4.54 (s, 2H); 4.88 (dd, 1H, J=19.0 및 5.9㎐) ; 5.09 및 5.52( 2xt, 2H; J= 14.6 및 17.1㎐); 5.20 (d, 1H, J=4.9㎐); 6.13(dd, 1H, J= 4.9 및 10.3㎐); 6.93, 7.02 및 7.29(m, 5H); 7.6-8.0(m, 15H).

실시예 11

디페닐메틸(1S, 6R, 7R)-3- 브로모메틸-7- 포름아미도-1- 옥소-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 (1S, 6R ,7R)-4- 디페닐메틸옥시카르보닐-1- 옥소-7- 포름아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨- 브롬화물의 제조.

디페닐메틸(1S, 6R, 7R)-3- 브로모메틸-7- 포름아미도-1- 옥소-3- 세펨-4- 카르복실레이트(미국특허 3,769,277참조) 2g(순도 74%, 294mM), 트리페닐포스핀 3g, 및 테트라히드로푸란 50㎖를 40℃, 질소와 16시간 교반하고 에테르처리하여 순도 73%인 표제화합물 2.97g을 얻었다. 수율 96%.

IR-스펙트럼(KBr-disc ;cm^-1단위) : 3400, 3060, 2970, 2860, 1795, 1690, 1500, 1460, 1370, 1250, 1160, 1110, 745, 690 및 500.

PMR-스펙트럼(360㎒; CDCℓ₃; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위) : 3.60(d, 1H, J= 19.1㎐) ; 4,97(dd, 1H, J=19.1 및 5.4㎐) ; 5.17 및 5.49 ( 2xt, 2H; J= 14.7 및 14.1㎐) ; 5.21(d, 1H, J= 4.9㎐) ; 6.14 (dd, 1H, J= 4.9 및 10.3㎐) ; 6.48(s, 1H) ; 7.02(d, 1H, J= 10.3㎐) ; 7.1-7.9(m, 25H); 8.17(s, 1H) .

실시예 12

t-부틸(1S, 6R, 7R)-3- 브로모메틸-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 (1S,6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨- 브롬화물의 제조.

t-부틸(1S, 6R, 7R)-3- 브로모메틸-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트 24.2g(순도 89%; 44.5mM)을 테트라히드로푸란 250㎖에서 40℃로 가열하였다. 트리페닐포스핀 14.4g(55mM)을 첨가하고 2시간동안 계속 교반한 다음 디에틸에테르 250㎖를 첨가하였다.

침전물을 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 순도 84%인 표제화합물 37.3g을 얻었다. 수율 94%.

IR-스펙트럼(KBr-disc ;cm^-1단위) : 1795, 1710, 1690, 1620, 1505, 1445, 1365, 1310, 1280, 1265, 1160, 1115, 1040, 1005, 840, 745, 725 및 700.

PMR-스펙트럼(360㎒; CDCℓ₃; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 1.23(s, 9H); 3.41(d, 1H; J=18.7 및 2.0 ㎐); 3.58 (s, 2H); 4.87 (dd, 1H, J=18.7 및 5.4㎐) ; 4.95(d, 1H; J= 5.0㎐); 5.14 (dd, 1H, J= 14.4 및 17.6㎐); 5.48(dd, 1H, J=14.4 및 13.7㎐); 6.06(dd, 1H, J=5.0 및 10.1㎐); 6.76(d, 1H; J= 10.1㎐); 7.2-7.9(m, 20H).

실시예 13

(1S,6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨- 브롬화물로부터 (6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨- 브롬화물의 제조.

(1S,6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨- 브롬화물(실시예 12 참조) 1.85g(2.23mM)의 테트라히드로푸란 25㎖내의 현탁액에 삼염화인 0.35㎖(4mM)을 0℃에서 첨가하였다. 30분후 20㎖의 물을 투명한 반응액에 첨가하고 4N 수산화나트륨 용액으로 pH5에 맞추었다. pH5로 유지하며 45분간 교반하였다. 아세트산에틸 20㎖를 첨가한 후 층분리된 다음 수층을 아세트산 에틸 2x10㎖로 추출하였다. 유기층을 모아서 건조(아세트산 마그네슘)시키고 증발시켜 건조시켰다. 트리튜레이션에 의해 분리하고 건조시켜서 1.73g의 표제화합물을 82%순도로 수득하였다. 수율 87%.

IR-스펙트럼(KBr-disc ;cm^-1단위) : 1786, 1710, 1676, 1630, 1540, 1445, 1380, 1310, 1280, 1160, 1115, 1010, 845, 730 및 700.

PMR-스펙트럼(360㎒; CDCℓ₃; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 1.22(s, 9H); 3.10(dd, 1H; J=18.9 및 2.1㎐); 3.98 (dd, 1H, J=18.9 및 5.9㎐) ;3.63 및 3.70(ABq , 2H; J= 14.7㎐); 4.79(d, 1H, J= 4.6㎐) ; 5.01 및 5.29(2xtr, 2H, J=14.6 및 13.9㎐); 5.62(dd, 1H, J=4.6 및 8.8㎐); 7.1-7.8(m, 20H).

실시예 14

(6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1,1- 디옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐-포스포니오메틸-3- 세펨- 브롬화물로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3- 메틸렌-1, 1- 디옥소-7- 페닐아세트아미도세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

염화제1주석이 수화물 385mg의 물 5㎖내의 현탁액(4N 수산화나트륨으로 pH9에 맞추어진)을 (6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1,1- 디옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐-포스포니오메틸-3- 세펨- 브롬화물(실시예 7참조) 765mg(순도 85%; 0.85mM)의 테트라히드로푸란 15㎖ 현탁용액에 첨가하였다. pH9를 유지하며 반응액을 40℃, 90분간 교반하고 반응 종결하면 pH 7로 맞추었고 아세트산에틸에 부었다. 소금물로 유기층을 세척한 후 용매증발 시켰다. 잔류물을 아세톤 및 에테르에 녹이고 석유에테르(40-60℃)를 첨가하여 표제화합물( 수율 45%)과 출발물질(25%)의 혼합물 510mg을 얻었다( PMR 분광법을 확인).

실시예 15

(1S,6R,7R)-4- 니트로벤질옥시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨- 브롬화물로부터 4-니트로벤질(1S,4R,6R,7R)-3-메틸렌-1-옥소-7- 페닐아세트아미도세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

염화제1주석이 수화물 265mg의 물 5㎖내의 현탁액(4N수산화나트륨으로 pH 9.5에 맞추어진)을 (1S,6R, 7R)-4- 니트로벤질옥시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물(실시예 8 참조) 548mg(순도 57%; 0.38mM)의 테트라히드로푸탄 15㎖현탁용액에 첨가하였다. pH9를 유지하며 반응액을 40℃, 90분간 교반하고 반응종결하면 pH7로 맞추고 아세트산에틸에 부었다. 유기층을 물(4x) 및 소금물로 씻고 수층을 다시 씻은 아세트산에틸과 모아서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에 녹이고 에테르 및 석유에테르(40-60℃)로 처리하고, 원심분리후 표제화합물을 얻었다. 구조는 PMR 분광법으로 확인하였다.

PMR-스펙트럼(360㎒; DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위):3.51 및 3.64(ABq, 2H; J=15.6㎐); 3.71 (ABq, 2H, J=14.4㎐) ;5.01(d, 1H, J= 4.5㎐) ;5.32, 5.39 및 5.72(3xs, 3H); 5.47(S, 2H), 7.1-8.3(m, 10H).

실시예 16

(1S,6R,7R)-4- 니트로벤질옥시카르보닐-1- 옥소-7- 페녹시아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물로부터 4-니트로벤질(1S,4R,6R,7R)-7- 페녹시아세트아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

염화제1주석이 수화물 385mg의 물 5㎖내의 현탁액(4N수산화나트륨으로 pH 9에 맞추어진)을 (1S,6R,7R)-4- 니트로벤질옥시카르보닐-1- 옥소-7- 페녹시아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨브롬화물(실시예 9 참조) 840mg(순도 59%; 0.59mM)의 테트라히드로푸탄 15㎖(40℃)내의 현탁액에 첨가하고 90분간 pH9에서 교반한 다음 반응액을 아세트산에틸에 부었다. 용매증발 후 잔류물을 아세톤에 녹였다. 에테르 및 석유에테르(40-60℃)를 첨가하고, 원심분리하여 표제화합물을 얻었다.(330mg) 구조는 PMR 분광법으로 확인하였다.

PMR-스펙트럼(360㎒; DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위):3.77 및 3.97(ABq, 2H; J=14.4㎐); 4.67 (s, 2H); 5.12(d, 1H, J= 4.4㎐) ;5.34, 5.53 및 5.67(3xs, 3H); 5.42(s, 2H); 5.84(dd, 1H, J= 4.4 및 10.2㎐)( 6.9-8.3(m, 10H).

실시예 17

(1S,6R,7R)-4- 메톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페녹시아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물로부터 메틸(1S,4R,6R,7R)-7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

염화제1주석이 수화물 385mg의 물 5㎖내의 현탁액(4N수산화나트륨으로 pH 9.5에 맞춤)을 (1S,6R,7R)-4- 메톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페녹시아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물(실시예 10 참조) 의 테트라히드로푸탄 15㎖용액에 첨가하였다. 반응액을 40℃로 90분간 교반하되 pH9로 유지하면서 하고, 반응종결하면 pH7로 조절하며, 아세트산에틸에 부었다. 유기층을 물로 씻고(4x) 소금물로 씻었다. 물층을 다시 세척한 아세트산에틸과 모아서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고 에테르 및 석유에테르(40-60℃)로 처리하고, 원심분리하여 표제화합물을 얻었다.

구조를 PMR 분광법으로 확인하였다.

PMR-스펙트럼(360㎒; DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위):3.70(s, 3H); 3.79 및 3.93(ABq, 2H; J=14.2㎐); 4.62(s, 2H); 5.11(d, 1H, J= 4.4㎐) ;5.34, 5.41 및 5.71(3xs, 3H); 5.80(dd, 1H, J= 4.4 및 10.2㎐); 6.9-7.6(m, 5㎐); 8.27(d, 1H, J= 10.2㎐).

실시예 18

(1S,6R,7R)-4- 디페닐메틸옥시카르보닐-1- 옥소-7- 포름아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물로부터 디페니메틸(1S,4R,6R,7R)-7-포름아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

염화제1주석이 수화물 385mg의 물 5㎖내의 현탁액(4N수산화나트륨으로 pH 9.5에 맞춘)을 (1S,6R,7R)-4-디페닐메틸옥시카르보닐-1- 옥소-7- 포름아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물(실시예 11 참조)

765mg(순도 73%; 0.73mM)의 테트라히드로푸탄 15㎖내의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 40℃로 90분간 교반하되 pH9로 유지하며 하고, 반응종결하면 pH7로 맞추고, 아세트산에틸(100㎖)에 부었다. 유기층을 물로 씻고 수층을 다시 씻은 아세트산에틸과 모아서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에 녹이고 에테르 및 석유에테르(40-60℃)로 처리한 후, 원심분리하여 표제화합물과 트리페닐포스핀옥사이드의 혼합물 260mg(표제화합물 53.4% 함유 )을 얻었다. 수율 45%.

실시예 19

(1R,6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐-포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물로부터 염화제1주석 이수화물의 존재하에 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3- 메틸렌-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도 세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

(1R,6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐-포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물(실시예 12 참조) 750mg(순도 84%; 0.84mM)의 테트라히드로푸란 15㎖내의 현탁액에 물 5㎖내의 염화제1주석 이수화물 385mg에 4N 수산화타트륨용액을 첨가하여 제조한 pH9인 현탁액을 첨가하였다.

반응혼합물을 60℃로 가열하며 1N 수산화나트륨용액으로 pH9로 유지한 후, 반응액을 20분간 교반하고 실온으로 냉각하였다.

pH7로 맞춘후 반응혼합액을 아세트산 에틸 60㎖에 부으니 층분리가 일어났다. 수층을 3x30㎖의 아세트산에틸로 추출하고 모아진 유기층을 소금물로 세척하였다. HPLC 분석에 의하면 표제화합물 96%를 함유하는 아세트산 에틸 용액을 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 아세톤에 녹이고 디에틸에테르 및 석유에테르 40-60℃로 침전시켰다.

원심분리, 세척, 건조에 의하여 분리하여 순도 68%인 표제화합물 470mg을 얻었다. 수율 94%.

실시예 20

(1R,6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐-포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3- 메틸렌-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

A. 실시예 19의 과정을 염화제1주석 이수화물의 첨가없이 반복하였다. 반응을 pH9에 유지하며 2시간 동안 35℃에서 실시하였다.

용액내 수율은 39%였다. 분리후에는 표제화합물 200mg을 순도 20%로 얻었다. 분리수율: 12%

B. 실시예19의 과정을 반복하되 염화제 1주석 이수화물 대신 브롬화주석 400mg을 사용하였다. 35℃에서 90분간 반응을 실시하였다. 용액내 수율은 92%였다. 분리후 540mg의 표제화합물을 55%순도로 수득하였다. 분리수율:87%

C. 실시예19의 과정을 반복하되, 염화제1주석 이수화물 대신 염화제2주석 0.2㎖를 사용하였다. 35℃에서 2시간 반응을 실시하였다. 용액내 수율은 82%였다. 분리후 370mg의 표제화합물을 70%순도로 수득하였다. 분리수율: 76%

D. 실시예19의 과정을 반복하되, 염화제1주석이수화물 대신 인산수소화나트륨 250mg을 사용하였다. 35℃에서 2시간 반응시겼다. 용액내 수율은 88%였다. 분리후 360mg의 표제화합물을 77%순도로 수득하였다. 분리수율:82%

E. 실시예19의 과정을 반복하되, 염화제1주석이수화물 대신 나트륨스테나이트 함유 고체잔류물 680mg을 다음과 같은 방법으로 제조하여 사용하였다. 염화제1주석이수화물 450mg의 0.1N 수산화나트륨수용액 80㎖내의 용액을 건조될때까지 농축시켜 상기 언급한 잔류물 800mg을 얻었다. 출발물질의 테트라히드로푸란현탁액을 이 잔류물 680mg와 40℃로 1시간 처리하여 표제화합물 570mg을 분리후 순도 48%로 수득하였다. 분리수율:80%

F. 실시예19를 다른 방법을 반복하되 염화제1주석대신, 세펨브롬화물(750mg)의 테트라히드로푸란 15㎖내의 현탁액에 염화제1주석이수화물 385mg 및 염화나트륨 100mg의 물 5㎖내의 용액(pH는 4N 수산화나트륨 용액으로 9로 조절된)을 첨가하여 인시튜로 형성된 나트륨스테나이트를 사용하였다. 반응혼합액을 1N 수산화나트륨 용액으로 pH9를 유지하며 40℃로 가열한 다음, 반응액을 90분간 교반하고 실온으로 냉각하였다. pH7로 조절한 후 반응액을 60㎖ 아세트산에틸에 부으면 층 분리된다. 수층을 3×30㎖아세트산에틸로 추출하고 모아진 유기층을 염수로 씻었다. 아세트산 에틸 용액은 HPLC 분석에 따르면 표제화합물 92%를 함유하는 것으로 측정되었다. 잔유물을 아세톤에 녹이고 디에틸에테르 및 석유에테르 40-60℃로 침전시켰다. 원심분리, 세척 및 건조로 분리하여 순도 61%인 표제화합물 490mg을 얻었다. 수율; 88%.

G. 실시예19의 과정을 반복하되 염화제1 주석 이수화물대신 브롬화나트륨 175mg을 사용하였다. 반응을 35℃에서 2시간 실시하였다. 용액내의 수율은 86%였다. 분리후 360mg의 표제화합물을 51% 순도로 얻었다. 분리수율: 79%

H. 실시예19의 과정을 반복하되 염화제1주석 이수화물 대신 염화나트륨 100mg을 사용하였고, 35℃에서 90분간 반응시켰다. 용액내 수율은 86%였다. 분리후 표제화합물 610mg을 44%순도로 얻었다. 분리 수율: 79%.

I. 실시예19의 과정을 반복하되 염화제1주석 이수화물 대신 염화알루미늄 230mg을 사용하였다. 40℃에서 90분간 반응시켰다. 용액내 수율은 83%였다. 분리하여 표제화합물 600mg을 46%순도로 얻었다. 분리 수율: 81%.

J. 실시예19의 과정을 반복하되 염화제1주석 이수화물 대신 삼염화붕소 0,14㎖를 사용하였다. 35℃에서 2시간 반응시켰다. 용액내 수율은 77%였다. 분리하여 표제화합물 370mg을 65%순도로 얻었다. 분리 수율: 67%.

K. 실시예19의 과정을 반복하되 염화제1주석 이수화물 대신에 삼염화인 0,14㎖를 사용하였다. 35℃에서 2시간 반응시켰다. 용액내 수율은 84%였다. 분리후 표제화합물 380mg을 73%순도로 얻었다. 분리 수율: 82%.

L. 실시예19의 과정을 반복하되 염화제1주석 이수화물 대신 염화아연 250mg을 사용하였다. 40℃에서 90분간 반응시켰다. 용액내 수율은 HPLC에 의하여 88%였다. 분리후 표제화합물 531mg을 53%순도로 수득하였다. 분리 수율: 82%.

M. 실시예19의 과정을 반복하되 염화제1주석 이수화물 대신 사염화텔루륨 435mg을 사용하였다. 30℃에서 2시간 반응시켰다. 분리후 표제화합물 302mg을 48%순도로 수득하였다. 수율: 57%.

N. 실시예19에 따라 반복하되 첨가하는 염화제1주석이수화물의 현탁액을 5㎖ 물내의 385mg 염화제1주석이수화물에 수산화나트륨 4N용액의 첨가로 pH 12에 맞춘 것을 사용하고 혼합물을 15분간 교반하였다. 40℃로 반응액을 가열하되 수산화나트륨 1N 수용액으로 pH 10.5에 유지하면서 한 후에 45분간 반응액을 교반시키고 아세트산 에틸에 부었다. pH7로 맞춘후 층분리되고 유기층을 잔류물이 건조될때까지 증발시키고 잔류물을 아세톤, 디에틱에테르 및 석유에테르 40-60℃ 처리하였다. 냉각 및 건조 후 68% 순도의 표제화합물 500mg(고체)를 수득하였다. 수율 : 100%

실시예 21

A. (1R,6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물(실시예 12 참조) 750mg(순도 84%; 0.84mM)의 아세토니트릴 15㎖내의 용액에, 수산화나트륨 4N용액을 5㎖ 물내의 염화제1주석 이수화물 385mg용액에 첨가하여 제조한 pH9의 현탁액을 첨가하였다. 반응액을 40℃로 가열하고 수산화나트륨 1N 수용액으로 pH9를 유지하며 90분간 교반하고 실온까지 냉각하였다. 원심분리 후 잔류물을 아세트산 에틸(2X)로 추출한 후, HPLC에 의하면 표제화합물 66% 함유한 유기용액을 염수로 씻고, 건조시킨다음 고체가될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 아세톤, 디에틸에테르 및 석유에테르 40-60℃로 처리하였다.수거하고 건조시켜 35%순도의 표제화합물 540mg을 수득하였다. 56% 수율.

B. (1R,6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-1- 옥소-7- 페닐-아세트아미도-3- 트리페닐-포스포니오메틸-3- 세펨브롬화물(실시예 12 참조) 1.5g(순도 84%; 1.68mM)의 염화메틸렌 30㎖내의 용액에, 수산화나트륨 4N용액을 10㎖ 물내의 염화제1주석 이수화물 770mg 용액에 첨가하여 제조한 pH9의 현탁액을 첨가하였다. 반응액을 40℃로 가열하고 수산화나트륨 1N 수용액으로 pH9를 유지하며 90분간 교반하고 아세트산 에틸에 부었다. 층 분리 후 유기층을 염수로 씻고 고체가 될 때까지 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 아세톤에 용해시키고 석유에테르 처리하였다. 모아서 건조시킨 후 21%순도의 표제화합물 1.08g을 얻었다. 수율 33% .

실시예 22

(6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물로부터 t-부틸(4R, 6R, 7R)-3- 메틸렌-7- 페닐아세트아미도세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

(6R,7R)-4- t-부톡시카르보닐-7- 페닐아세트아미도-3- 트리페닐포스포니오메틸-3- 세펨 브롬화물 729mg(순도 79%; 0.79mM)의 테트라히드로푸란 15㎖내의 교반중인 용액에 물 5㎖내의 염화제1주석 이수화물 385mg의 용액(pH9)을 질소하 첨가하였다. 온도를 40℃로 올린 후 pH9내지 9.5에서 90분간 유지하였다. 반응액을 아세트산에틸에 붓고 층을 분리하고 유기층내에 형성된 표제화합물 양을 측정하였다. 수율 95%.

실시예 23

t-부틸(1R,6R,7R)-3- 브로모메틸-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 t-부틸(4R, 6R, 7R)-3- 메틸렌-7- 페닐아세트아미도세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

t-부틸(1R,6R,7R)-3- 브로모메틸 -1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트 5g(순도 89%; 9.2mM)의 테트라히드로푸란 150㎖내의 용액에, 트리페닐포스핀 4g(15.3mM)을 교반하며 40℃에서 첨가하였다. 40℃에서 계속 교반하여 포스포늄염인 백색침전이 형성되었다. 2시간 후 현택액을 2℃로 냉각시키고 삼염화인 1.3g(14.9mM)으로 처리하였다. 90분간 2℃에서 교반한 후 맑은 용액의 pH를 9.5로 맞추었다.(4N 수산화나트륨용액 이용) 반응액을 30℃에서 60분간 교반하였다. 1N 염산용액으로 pH 6.8을 맞춘후 반응액을 총 400㎖의 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 건조된(황산마그네슘) 유기층을 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(톨루엔-아세트산부틸 4:1(v/v)에 의하여 유기잔유물을 정제하여 두 개의 분획을 얻었다. 건조될때까지 증발시키고 디에틸에테르로 트리튜레이션하여 두 번째 분획으로부터 표제화합물 1.81g(수율 50%)을 얻었다.

IR-스펙트럼(KBr-disc ;cm^-1단위) : 3300, 1780, 1742, 1670, 1550, 1382, 1340, 1280, 1160, 940, 735 및 710.

PMR-스펙트럼(360㎒; CDCℓ₃; δ값 ppm단위; 테트라메틸실란기준): 1.45(s, 9H); 3.15 및 3.63(2xd, 2H; J=13.2㎐) ; 3.61(s , 1H); 4.92 및 5.17(3s, 3H); 5.36(d, 1H, J= 4.3㎐) ; 5.64(d, 1H, J=4.3㎐); 6.34(d, 1H, J=9.6㎐); 7.30(m, 5H).

실시예 24

t-부틸(1R,6R,7R)-3- 브로모메틸-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3- 메틸렌-1-옥소-7- 페닐아세트아미도세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

t-부틸(1R,6R,7R)-3- 브로모메틸 -1- 옥소- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트 3.85g(순도 88%; 7.01mM)의 테트라히드로푸란 150㎖내의 용액에, 트리페닐포스핀 3.9g(15mM)을 질소하에 첨가하였다. 40℃에서 3시간 교반후 4N 수산화나트륨 수용액을 50㎖물내의 염화제1주석 3.85g에 첨가하여 제조한 pH9.5인 현탁액을 첨가하고 40℃에서 pH9.5를 유지하면서 90분간 계속 교반하였다. 반응혼합액을 아세트산에틸 200㎖에 부으면, 층 분리되며 아세트산에틸로 물층을 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하였다. 정량 HPLC- 분석에 따르면 아세트산 에틸 용액내의 표제화합물의 수율은 98%였다. 진공으로 용액을 농축하고 탄소로 탈색처리하고 여과한 다음 용매를 증발시켜 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켰다. 디에틸에테르 및 석유에테르 40-60℃로 침전시키고 여과하여 세척 및 건조하여 41.5% 순도의 표제화합물 6.31g을 수득하였다. 표제화합물의 수율은 93%였다.

실시예 25

t-부틸(1R,6R,7R)-3- 브로모메틸-7-[(2-브로모-2-페닐) 아세트아미도]-1-옥소-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3- 메틸렌-1-옥소-7- 페닐아세트아미도세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

t-부틸(1R,6R,7R)-3- 브로모메틸 -7-[(2-브로모-2-페닐)아세트아미도]-1-옥소-3- 세펨-4- 카르복실레이트 565mg의 테트라히드로푸란 15㎖내의 용액에, 질소하의 트리페닐포스핀 720mg을 첨가하였다. 40℃에 2시간 교반후 4N 수용액을 첨가하여 제조한 pH9.5인 현탁액을 첨가하고 90분간 계속 교반하였다. pH9.5, 반응온도는 40℃로 유지하였다. 반응액을 아세트산에틸에 부으면, 층 분리되고 수층을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 씻었다. 정량적인 HPLC- 분석에 따르면 아세트산에틸 용액내의 표제화합물의 수율은 30%였다. 용액이 고체가 되도록 농축시키고 잔유물은 아세톤에 녹였다. 디에틸에테르 및 석유에테르 40-60℃로 침전 형성시키고 그것을 여과하여 세척 및 건조시켰다. 15% 순도의 표제화합물 750mg을 수득하였다. 표제물의 수율은 27%였다.

실시예 26

t-부틸(6R,7R)-3- 브로모메틸-1,1- 디옥소-7- 페닐아세트아미도-3-세펨-4- 카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3- 메틸렌-1,1-디옥소-7- 페닐아세트아미도세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

t-부틸(6R,7R)-3- 브로모메틸 -1,1- 디옥소-7- 페닐아세트아미도-3-세펨-4- 카르복실레이트 240mg(0.48mM)

(실시예1 참조)의 테트라히드로푸란 15㎖내의 용액에 트리페닐포스핀 262mg(1mM)을 첨가하였다. 반응액을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음 염화제1주석 이수화물 185mg의 물 5㎖내의 현탁액(수산화나트륨 4N 용액으로 pH9에 맞춤)을 첨가하였다. 수산화나트륨1N 용액으로 pH9에 맞추며 90분간 교반한 다음 pH7에 맞추었다. 반응액을 아세트산에틸에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 씻고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에 녹이고 에테르 및 석유에테르 40-60℃를 첨가하였다. 원심분리하고 건조시켜 59%순도인 표제화합물 190mg을 얻었다. 수율 60%.

실시예 27

t-부틸(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸-7- 포름아미도-1- 옥소-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-7- 포름아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

t-부틸(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸 -7-포름아미도-1-옥소-3-세펨-4- 카르복실레이트 200mg(0.5mM)의 테트라히드로푸란 15㎖내의 용액에 트리페닐포스핀 400mg을 첨가하였다. 40℃에서 5시간 교반시킨 후 물 5㎖내의 염화제1주석이수화물 200mg에 수산화나트륨 4N 용액을 첨가하여 pH9인 현탁액을 제조하였다. 1N 수산화나트륨 용액으로 pH9를 유지하며 반응액을 40℃에서 90분간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. pH7에 맞춘후 반응액을 아세트산에틸에 부어서 층을 분리시켰다. 물 층을 아세트산 에틸로 세척(3X)하고 모아진 유기층을 염수로 세척하였다. 아세트산에틸 용액을 건조할 때까지 농축시켜서 46% 순도이며 트리페닐포스핀옥사이드 47%를 함유하는 표제화합물 242mg을 얻었다. 수율은 52%였다.

실시예 28

4-니트로벤질(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸-7- 포름아미도-1- 옥소-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 4-니트로벤질(1S, 4R, 6R, 7R)-7- 포름아미도-3-메틸렌-1-옥소-3-세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

트리페닐포스핀530mg(2.0mM)을 4-니트로벤질(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸 -7-포름아미도-1-옥소-3-세펨-4- 카르복실레이트(실시예 5참조) 475mg(순도 79%; 0.79mM)의 테트라히드로푸란 15㎖내의 용액에 첨가하고 40℃에서 6시간 교반하여 제조한 현탁액에 염화제1주석이수화물 385mg의 물 5㎖내의 현탁액( 수산화나트륨 4N 용액으로 pH9.5에 맞춘)을 첨가하였다. 반응액을 40℃에서 90분간 교반하되 pH를 9로 유지하였다. 그 다음 pH를 7로 맞추고 난 다음 반응액을 아세트산에틸에 부었다. 유기층을 물(4X) 및 염수로 세착하고, 수층을 다시 세척한 아세트산에틸을 모아서 증발시켰다. 잔유물을 아세톤에 녹이고 에테르 및 석유에테르 40-60℃로 처리하고 원심분리하여 표제화합물을 수득하였다.

PMR 스펙트럼으로 구조를 확인하였다.

PMR-스펙트럼(360㎒; DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 3.82 및 3.95(ABq, 2H; J=14.4㎐) ; 5.09(d, 1H, J= 4.4㎐) ; 5.34, 5.49 및 5.74(3xs, 3H); 5.42(s, 2H,); 5.73(dd, 1H,J=4.4 및 10.2㎐).

실시예 29

메틸(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸-7- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 메틸(1S, 4R, 6R, 7R)-7- 페녹시아세트아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

트리페닐포스핀 390mg(1.5mM)을 메틸(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸 -1-옥소-7-페녹시아세트아미도-3-세펨-4- 카르복실레이트(실시예 4참조)의 테트라히드로푸란 15㎖내의 용액에 첨가하여 제조한 현택액에 물 5㎖내의 염화제1주석이수화물 385mg의 현탁액( 수산화나트륨 4N 용액으로 pH9.5에 맞춘)을 첨가하였다. 반응액을 40℃에서 90분간 교반하되 pH를 9로 유지하였다. pH를 7로 맞춘후 반응액을 아세트산에틸에 부었다. 유기층을 물(4X) 및 염수로 씻고, 수층을 다시씻은 아세트산에틸과 모아서 증발시켰다. 잔유물을 아세톤에 녹이고 에테르 및 석유에테르 40-60℃로 처리하고 원심분리하여 표제화합물을 얻었다.

PMR 스펙트럼으로 구조를 확인하였다.

PMR-스펙트럼(360㎒; DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위):3.70(s, 3H); 3.79 및 3.93(ABq, 2H; J=14.2㎐) ; 4.62(s, 2H); 5.11(d, 1H, J= 4.4㎐) ; 5.34, 5.41 및 5.71(3xs, 3H); 5.80(dd, 1H,J=4.4 및 10.2㎐); 6.9-7.6(m,5H); 8.27(d, 1H, j=10.2㎐).

실시예 30

디페닐메틸(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸-7- 포름아미도-1-옥소-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 디페닐메틸(1S, 4R, 6R, 7R)-7-포름아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

디페닐메틸(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸 -7-포름아미도-옥소-3-세펨-4- 카르복실레이트(미국특허 제3,769,277호 참조) 500mg(순도 74%; 0,74mM), 트리페닐포스핀 780mg 및 테트라히드로푸란 15㎖내의 혼합액에 물 5㎖내의 염화제1주석이수화물 385mg의 현탁액( 수산화나트륨 4N 용액으로 pH9.5를 맞춤)을 첨가하였다. 반응액을 40℃에서 90분간 교반하되 pH는 9를 유지하였다. pH를 7로 맞추고 아세트산에틸(100㎖)에 부었다. 유기층을 물로 씻고 수층을 다시 씻은 아세트산에틸과 합하여 증발시켰다. 잔유물을 아세톤에 녹이고 에테르 및 석유에테르 40-60℃로 처리하였다. 원심분리하여 표제화합물 및 표제화합물 37%를 함유한 트리페닐포스핀 산화물의 혼합물 550mg을 수득하였다. 수율 64%.

실시예 31

t-부틸7- 페닐아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 t-부틸 페닐아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카르복실레이트의 제조.

t-부틸7- 페닐아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 4.7g(순도 92%, 9.2mM) , 디메틸포름아미드 75㎖, 이소부탄올 2㎖ 및 염화암모늄 10g의 혼합액에 활성화된 아연분말 5g을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반한 후 여과하고 아세트산에틸로 희석시킨 다음 반응액을 물 300㎖, 1N 염산수용액 50㎖, 탄산수소나트륨용액 및 염수(2회)로 순차 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 아세트산에틸층을 농축시키고

디에틸에테르 및 약간의 석유에테르 (40-60℃)로 트리튜레이드하여 표제화합물 3.49g을 얻었다. 수율 96.2%.

IR-스펙트럼(KBr-disc ;cm^-1단위) :3320, 2990, 1770, 1723, 1660, 1500, 1390, 1375, 1345, 1260, 1212, 1157, 1032, 934, 860, 800, 750, 736, 700, 575 및 547.

NMR-스펙트럼(360㎒; CDCℓ₃; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 1.45(s, 9H); 3.15 및 3.63(2xd, 2H; J=13.2㎐) ; 3.61(s, 2H); 4.92 및 5.17(2xs, 3H); 5.35(d, 1H, J= 13.2㎐) ; 5.64(d, 1H, J=4.3 및 9.6㎐); 6.34(d, 1H, J=9.6㎐); 7.30(m, 5H).

실시예 32

t-부틸(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3- 메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도-4- 카르복실레이트의 제조.

t-부틸(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸 -1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4- 카르복실레이트 20.0g(순도 90%; 37.2mM, 이에 상응하는 7-페닐브로모아세트아미도 세펨화합물 7.5% 함유), 염화암모늄 42g, 디메틸로픔아미드 450㎖ 및 물 90㎖의 교반혼합액에 질소하 -6℃에서 활성화된 아연분말 62.5g(0.96mM)을 첨가하였다. 100분간 -5℃에서 교반한 후 아세트산 에틸 400㎖를 첨가하였다. 여과하고 아세트산에틸 300㎖와 물 100㎖로 잔유물을 세척한 다음, 유기층을 0.5N 염산용액 400㎖로 세척하고 염화나트륨용액(10%) 200㎖로 각각 2회 세척하였다. 유기층을 아세트산에틸 2 x 250㎖로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후 모아진 아세트산 에틸층을 걸쭉한 페이스트가 되도록 농축시켰다. n-헥산을 서서히 첨가하였다. 반응액을 다시 농축하고 3℃에서 2시간 방치한 다음 여과하였다. n-헥산으로 침전물을 씻은 후 진공건조하여 T-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3-메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 15.75g을 수득하였다. 모액으로부터 다시 0.36mg을 얻었다. 정량적인 HPLC-분석에 따르면 결과물은 92.2%의 표제화합물 및 그에 상응하는 데아세톡시화합물 6%를 함유한 것이었다. 표제화합물의 실제수율은, 페닐브로모아세트아미도화합물 또한 표제화합물로 전환되었음을 고려할 때 92%였다.

실시예33

t-부틸(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3-메틸렌-1-옥소-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조.

t-부틸(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 250g(순도 88%, 490㎖, 그에 상응하는 α-브로모페닐아세트아미도 화합물 8%함유)의 아세톤 2.5ℓ용액에 -17℃에서 질소하에 물 450㎖내의 염화암모늄 200g 및 8N 암모니아 용액100㎖을 첨가하였다.

그다음 반응온도를 -5℃로 유지하면서 활성화된 아연분말 250g(3820mM)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 온도를 25℃로 올린 후 물 500㎖ 및 4N 염산 435㎖를 첨가하고, 반응액을 여과하여 잔유물을 아세톤과 물의 혼합액(v/v= 3:1)으로 완전히 세척하였다. 여과액(총 5100㎖)에 60℃인 물 4000㎖를 첨가하고 혼합액을 냉각시켜 2℃에서 16시간 보관하였다. 침전물을 여과하여 물과 아세톤의 혼합액( 2x 250㎖; v/v=3:1)으로 씻고 45℃에서 진공건조시켜 순도 97%인 표제화합물 174.68g을 얻었다. 수율 85.4%

IR-스펙트럼(KBr-disc ;cm^-1단위): 3330, 2980, 1762, 1713, 1646, 1512, 1368, 1340, 1250 , 1208 , 1153, 1038, 931, 873, 800, 729 및 699.

PMR-스펙트럼(360㎒; CDCℓ₃; DMSO-d₆테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 1.45(s, 9H); 1.45(s,9H); 3.59(s,2H); 3.61 및 3.73(ABq, 2H; J=14Hz); 4.91(d,1H; J=4.3Hz); 5.02, 5.37 및 5.64(singlets, 3H), 5.86(dd, 1H; J=4.3 및 9.8Hz); 7.26(d,1H; J=9.8Hz); 7.28(m,5H).

실시예 34

t-부틸(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3-메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조.

t-부틸(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트(순도 88%, 196mM, 그에 상응하는 -브로모페닐아세트아미도화합물 8% 함유) 100g의 디메틸포름아미드 1의 용액(-30C)에 염화암모늄 80g의 물 180ml의 용액(450C)을 첨가하였다. 그 다음 반응온도를 -5℃내지 -10℃로 유지하면서 활성화된 아연분말 100g을 첨가하고 60분간 교반하였다. 아세트산에틸 500ml 및 물 150ml를 첨가한 다음 잔유물을 여과하여 물 100ml와 아세트산에틸 250ml로 세척하였다. 여과액을 총분리하고 유기층을 아세트산에틸 400ml, 염수(3 x 100ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 석유에테르 40-60℃를 천천히 첨가하였다. 일야간 방치한 후 백색결정침전을 여과하고 석유에테르 40-60℃로 씻어 진공건조(40℃)하여 표제화합물 68.06g을 얻었다. 수율 86%.

실시예 35

2-브로모에틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 2-브로모에틸(1S, 4R, 6R, 7R)-7-페닐아세트아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4-카르복실레이트의 제조.

2-브로모에틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트135mg(순도79%;199μM)에 물 0.18㎖내의 염화암모늄 100mg(1.87mM) 및 4N 수산화암모늄용액 0.10㎖, 그다음 활성화된 아연분말 125mg(1.91mM)을 첨가하였다. 5℃에서 45분간 초음파용기에서 교반한 후 4N 염산용액 0.3㎖를 첨가하였다. 반응액을 여과하고 맑은 용액이 될 때까지 온도를 올렸다. 3.5㎖ 물로 침전된 표제화합물 63.4g(61%)을 얻었다.

IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위): 3335, 2975, 1776, 1736, 1652, 1530, 1379, 1342, 1200, 1161, 1031, 942, 868, 729, 697 및 580.

PMR-스펙트럼(360 MHz; CDC₃; 테트라메틸실란기준; 값 ppm단위) : 3.53(t, 2H; J=5.5Hz); 3.58 및 3.63(ABq, 2H; J=15.5Hz); 3.61 및 3.72(ABq, 2H; J=14.6Hz); 4.47(t, 2H; J=5.5Hz); 4.87(d, 1H; J=4.4Hz); 5.22 5.43(3xs, 3H); 5.96(dd, 1H; J=4.4 및 10.1Hz); 6.96(d, 1H; J=10.1Hz); 7.3(m, 5H).

실시예 36

p-메톡시벤질(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세팜-4-카르복실레이트로부터 4-메톡시벤질(1S, 4R, 6R, 7R)-3-메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르목실레이트의 제조.

염화암모늄 40mg(0.75mM), 물 70㎕ 및 4N 염화암모늄수용액 40㎕의 용액에 1.0㎖아세톤과 활성화된 아연분말 50mg을 첨가하였다.

그다음 4-메톡시벤질(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 50mg(순도 81%;74㎕)을 첨가하고, 초음파 용기에서 0℃로 1.5시간 교반하였다. 물 0.1㎖와 4N HCℓ 용액 75㎕를 첨가한 다음 혼합액을 여과하였다. 여과액에 물 1.5㎖를 첨가하고 형성된 결정을 여과하였다. 세척 및 건조하여 76% 순도인 표제화합물 36.7mg을 수득하였다. 수율 81% IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위): 3335, 2970, 1775, 1738, 1648, 1611, 1518, 1341, 1257, 1196, 988, 952, 938, 860, 820, 726 및 693.

PMR-스펙트럼(360 MHz; CDCl₃; 테트라메틸실란기준; 값 ppm단위): 3.49 및 3.65(ABq, 2H; J=14.2Hz);3.56 및 3.62(ABq, 2H; J=15.0Hz); 3.81(s, 3H); 4.80(d, 1H; J=4.4Hz); 5.07 및 5.13(ABq, 2H; J=11.9Hz);5.16, 5.37 및 5.67(3xs, 3H); 6.89(d, 2H, J=8Hz); 7.3(m, 8H).

실시예 37

삼염화에틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 이염화에틸(1S, 4R, 6R, 7R)-7-페닐아세트아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4-카르복실레이트 및 (1S, 4R, 6R, 7R)-7-페닐아세트아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4-카르복시산의 제조.

물 2.2㎖내의 염화암모늄 1.2g(22.4mM) 및 4N 수산용액 1.2㎖를 -10℃에서 아세톤 15㎖ 및 디메틸포름아미드 2㎖내의 삼염화에틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3-브로모메틸-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 1.68g(순도 92%:2.78mM)의 교반용액에 첨가하였다.

활성화된 아연분말 1.5g(15.3mM)을 첨가한 후 4℃에서 70분간 교반하였다. 그다음 물 3㎖와 4N 염산용액 3.6㎖를 첨가하고 고체물질을 여과하였다. 여과액에 물 50㎖를 첨가하였다.

0℃로 냉각한 후 결정을 여과하고 세척 및 건조하여 이염화에틸(1S, 4R, 6R, 7R)-7-페닐아세트아미도-3-메틸렌-1-옥소-1-세팜-4-카르복실레이트 153mg을 83% 순도로 수득하였다. 수율 10%

IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위): 3300, 2930, 2850, 1780, 1750, 1649, 1574, 1521, 1377, 1351, 1340, 1182, 1155, 1026, 940, 864, 758, 727, 692, 665, 581 및 528.

PMR-스펙트럼(360 MHz;CDCℓ₃와 약간의 DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준; 값 ppm단위); 3.58 및 3.73(ABq, 2H; J=14.4Hz);3.59 및 3.63(ABq, 2H; J=15.2Hz); 4.53(m, 3H); 4.84(d, 1Hl; J=4.4Hz); 5.26, 5.45 및 5.75(3xs, 3H); 5.86(t, 1H; J=5.7Hz); 5.98(dd, 1H, J=4.4 및 10.2Hz); 6.91(d, 1H; J=10.2Hz); 7.33(m, 5H).

모용액을 염화메틸렌으로 몇회 추출하였다. 염화메틸렌을 농축하고 에테르로 트리튜레이트하여 (1S, 4R, 6R, 7R)-7-페닐아세트아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4-카르복시산 769mg을 수측하였다. 순수 87%; 수율 69%; 총수율 79%

실시예 38

t-부틸(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-7-[(2-브로모-2-페닐) 아세트아미도]-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3-메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조.

디메틸포름아미드 125㎖ 및 물 22.5㎖내의 t-부틸(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-7-[(2-브로모-2-페닐) 아세트아미도]-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트 10g(17.78mM)의 용액에 질소분위기이고 얼음배드 냉각상태로 교반하면서 염화암모늄 10g 및 활성화된 아연분말 12.5g을 첨가하였다.

45분후에 아세트산에틸 60㎖와 물 20㎖를 첨가하고 반응액을 여과하였다. 여과액을 물 30㎖와 아세트산에틸 50㎖로 세척하자 층 분리되었다. 염화나트륨 10% 용액으로 세척(3 x 50㎖)한 후 아세트산에틸용액을 건조(황산마그네슘) 및 농축시켰다.

약간의 n-헥산 및 아세트산에틸을 첨가하고 용액을 다시 농축시켜 소량으로 하였다. 침전물을 여과하고 n-헥산으로 세척한 다음 진공건조하여 백색결정인 표제화합물 6.75g(94%)를 수측하였다.

실시예 39

디페닐메틸(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-7-포름아미도-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 디페닐메틸(1S, 4R, 6R, 7R)-7-포름아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4-카르복실레이트의 제조.

디메틸포름아미드 25㎖내의 디페닐메틸(1S, 6R, 7R)-3-브로모메틸-7-포픔아미도-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트 3g(순도 74%; 4.40mM)의 냉각된 용액에 -15℃에서 염화암모늄 2.4g(44.9mM)용액, 물 4.2㎖ 및 4N 수산화나트륨용액 2.4㎖를 첨가하였다. 활성화된 백색분말 3g(30.6mM)을 0℃에서 첨가한 후 반응액을 35분간 교반하였다. 0℃에서 온도를 유지하였다.

4N 염산용액으로 반응액의 pH를 2로 맞춘 후 무기잔유물을 여과하여 디메틸포름아니드 25㎖로 세척하였다. 여과액에 물 75㎖를 첨가하고 일야간 방치하여 백색결정을 얻었다(2.05; 순도 86%; 수율 94.5%).

IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위): 3360, 2965, 1781, 1733, 1660, 1527, 1458, 1352, 1237, 1198, 1091, 1031, 988, 967, 940, 866, 741 및 701.

PMR-스펙트럼(360 MHz;CDC₃; 테트라메틸실란기준; 값 ppm단위): 3.44 및 3.69(ABq, 2H; J=14.2Hz); 4.86(d, 1H; J=4.4Hz); 5.35, 5.47 및 5.82?(3xs, 3H); 5.99(dd, 1H; J=4.4 및 10.2Hz); 6.86(s, 1H); 7.11(d, 1H; J=10.2Hz); 7.3(m, 10H); 8.23(s, 1H).

실시예 40

(6R, 7R)-3-브로모메틸-4-카르복시-7-이소프로필리덴암모니오-3-세펨브롬화물로부터 (4R, 6R, 7R)-7-아미노-3-메틸렌세팜-4-카르복시산의 제조.

(6R, 7R)-3-브로모메틸-4-카르복시-7-이소프로필리덴암모니오-3-세펨브롬화물 7.79g(순도 80.7%; 15.18mM), 염화암모늄 4g, 물 10㎖ 및 N, N-디메틸포름아미드 50㎖의 교반혼합액에 -20℃에서 활성화된 아연분말 2.7g(19.8mM)을 첨가하였다.

0℃에서 110분간 교반한 다음 4N 염산용액 6.5㎖를 첨가하고 (pH는 1.8), 반응액을 여과하여 잔유물을 1N 염산용액 10㎖으로 세척하였다.

여과액의 pH를 4N 수산화나트륨용액 6.7㎖로 pH 4에 맞추고, 형성된 결정을 여과하여 물-아세톤(1:1) 10㎖ 및 아세톤으로 각각 세척하고 건조시켜 표제화합물 1.8g을 수측하였다. 수율 53%

실시예 41

3-브로모메틸-4-카르복시-7β-이스프로필리덴암모니오-3-세펨 브롬화물로부터 7-아미노-3-엑소메틸렌세팜-4-카르복시산의 제조.

질소분위기하에 3-브로모메틸-4-카르복시-7β-이소프로필리덴암모니오-3-세펨 브롬화물 3g(5.7mM)을 교반중인 4g 염화암모늄, 10㎖ 물, 40㎖ 디메틸포름아미드 및 5g의 활성화된 아연분말의 혼합물에 첨가하였다.

30분후 4N HCℓ 3.5㎖로 pH를 1.8에 맞추었다. 여과하고 10㎖ 아세톤/물(1:1 v/v)로 세척한 다음 용액의 pH를 3.9에 맞추었다.

30분후 침전물을 여과하고 아세톤/물 및 아세톤으로 세척하고 건조시켜 표제화합물 0.5g을 수득하였다.

IR-스펙트럼(KBr-disc; cm^-1단위): 3430, 2190, 1780, 1630, 1550, 1370, 1220, 1147, 1125, 1010, 938, 855, 800, 766, 704, 655, 420, 400 및 370cm^-1.

PMR-스펙트럼(CF₃COOD; 값 ppm단위): 3.24 및 3.55(2xd, 2H; J=14Hz); 4.99(d, 1H; J=4.1Hz); 5.17, 5.24 및 5.27(3xs, 3H); 5.48(d, 1H; J=4.1Hz).

실시예 42

t-부틸(1s, 6R, 7R)-2-브로모-3-브로모메틸-7-포름아미도-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-7-포름아미도-3-메틸렌-1-옥소세팜-4-카르복실레이트의 제조.

t-부틸(1S, 6R,7R)-2-브로모-3-브로모메틸-7-포름아미도-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트 2.0g(순도 86.3%; 3.66㎖), 염화암모늄 1.8g 및 N, N-디메틸포름아미드 25㎖의 교반중인 혼합액에 -8℃에서 활성화된 아연분말 1.0g(15.3mM)을 첨가하였다.

10분간 교반한 후 염화메틸렌 20㎖ 및 물 5㎖를 첨가한 다음 잔류물을 여과하고 염화메틸렌(2x 15㎖) 및 물(5㎖)로 세척하였다.

층분리후 물층을 염화메틸렌 20㎖로 추출한 다음 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건저시켜 농축하였다.

과잉의 물을 천천히 첨가하고 얼음배드에서 잠시 냉각한 다음 결정화된 침전물을 여과하고 진공건하여 순도 87.7%의 표제화합물 0.83g을 얻었다. 수율 63%.

IR-스펙트럼(KBr-disc;cm^-1단위): 3340, 2992, 1774, 1720, 1658, 1510, 1391, 1370, 1347, 1289, 1238, 1211, 1155, 1094, 1037, 947, 870, 839, 800, 832, 620 및 583.

PMR-스펙트럼(360 MHz;CDCℓ₃와 약간의 DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준; 값 ppm단위); 1.47(s, 9H); 3.74, 3.84(ABq, 2H; J=14.4Hz);5.04, 5.40, 5.65(3s, 3H); 5.06(d, 1H; J=4.8Hz); 5.81(dd, 1H; J=4.8 및 10.0Hz) 8.08(d, 1H; J=10.1Hz); 8.20(s, 1H).

실시예 43

t-부틸(1S, 6R, 7R)-3-디브로모메틸-7-포름아미도-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 t -부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3-브로모메틸렌-7-포름아미도-1-옥소세팜-4-카르복실레이트의 제조.

t-부틸(1S,6R,7R)-3-디브로모메틸-7-포름아미도-1-옥소-3-세펨-4-카르복실레이트 500mg, 디메틸포름아미드 7㎖, 물 1.25㎖ 및 염화암모눔 0.55g의 혼합액에 5。C에서 활성화된 아연분말(0.7g)을 첨가하고 2。C에서 1시간 교반하였다. 그다음 아세트산 에틸 4㎖ 및 물 1㎖를 첨가하였다. 혼합액을 여과하고 잔류물을 물 2㎖ 및 아세트산에틸 3㎖로 세척하였다. 층 분리후 유기층을 염수로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 약1㎖까지 농축시켰다. 일야간 방치후 백색침전을 여과하여 디에틸에테르로 씻고 건조시켜 표제화합물 240mg(58%)을 수득하였다.

IR-스펙트럼(KBr-disk; cm^-1단위): 3330, 2994, 1778, 1723, 1673, 1518, 1371, 1345, 1240, 1155, 1040, 960, 874, 768, 738, 731 및 598.

PMR-스펙트럼(360 MHz;CDCℓ₃;테크라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 1.48(s,9H); 3.47, 4.54(ABq, 2H;j==14.4Hz);5.00(d, 1H; J=14.4Hz); 5.17 (s, 1H); 5.95(dd, 1H; J=4.3 및 10.4Hz); 7.08(s,1H); 7.55(d,1H; J= 10.4Hz); 8,23(s,1H).

실시예 44

t-부틸(6R,7R)-3-브로모멜틸-1,1,-디옥소-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 t-부틸(1S, 4R, 6R, 7R)-3-메틸렌-1,1-대옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조.

염화암모늄 40mg(0.75mM),물70㎕ 및 4N 수산화 암모툼용액40㎕의 용액에 아세톤 0.5 ㎖ 및 활성화된 아연분말 50mg을 첨가하였다.

그다음 t-부틸(6R,7R)-3-브로모메틸-1,1-디옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4- 카르복실레이트 50mg(순도 94%;94μM)을 첨가하고 초음파용기내에서 0℃로 35분가 교반하였다. 물 0.1㎖, 4N HCℓ 용액 0.2 ㎖ 및 메탄올 0.2㎖를 첨가한 후 혼합액을 여과하였다. 여과액에 물 1.5㎖를 첨고하고 형성된 결정을 여과하였다. 세척 및 건저하여 34mg의 표화제 화합물을 94% 순도로 수득하였다. 수율 : 81 %

IR-스펙트럼(KBr-disk; cm^-1단위): 3400, 2975, 1777, 1741, 1703, 1522, 1372, 1320, 1257, 1150, 1119, 938, 868, 831, 702, 569 및 513.

PMR-스펙트럼(360 MHz;CDCℓ₃와 약간의 DMSO-d₆; 테트라메틸실란기준; δ값 ppm단위): 1.47(s,9H); 3.63(s,2H);3.76 및 3.91(ABq, 2H; J=14.2Hz); 4.99, 5.40 및 5.48(s, 3H); 5.14(d, 1H; J=4.4Hz); 6.05(dd, 1H; J=4.4 및 10.2Hz); 7.3(m, 6H).

실시예 45

t-부틸(1S,6R,7R)-3- 브로모메틸-1-옥소-7- 페닐아세트아미도-3- 세펨-4-카르복실레이트로부터 t-부틸(1S,4R,6R,7R)-3-메틸렌-1- 옥소 -7- 페닐아세트아미도세팜-4- 카르복실레이트의 제조.

12.5㎖의 디메틸포름아미드내의 t-부틸(1S,6R,7R)-3 브로모메틸-1- 옥소-7- 페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 480mg(1mM)에 물 2.5㎖, 염화암모늄 1g 및 마그네슘분말 500mg을 0℃에서 2시간 교반후 아세트산에틸 100㎖를 첨가하였다.

여과후 희석된 반응액을 물, 1N염산,염수로 순차 세정하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 용액을 디에틸에테르 및 n-헥산으로 처리한 후 표제화합물을 여과하여 n-헥산으로 씻고 건조시켜 t-부틸(1S,4R,6R,7R)-3-메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도- 세팜-4- 카르복실레이트 382㎎을 수득하였다.

지금까지 본발명을 상세히 설명하였다. 첨부된 청구범위의 정신 또는 범위에서 벗어남이 없이 많은 변화가 만들어질 수 있음은 본 분야의 통상적인 숙련자에게는 명백할 것이다.

Claims

일반식(1)인 3-메틸렌 또는 3-할로메틸렌 세팜유도체의 제조방법으로서, 식(2)인 3-포스포니오메틸-3-세펨 유도체를 식(1)인 화합물로 전환시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.

식중, A는 아미노기 또는 보호된 아미노기, B는 카르복시기 또는 보호된 카르복시기 또는 그의 염, X는 수소 또는 할로겐이고, n은 0,1 또는 2, Y는 할로겐, Z는 Y 또는 수소이고, R₁,R₁및 R₃은 같거나 다른 알킬, 아릴 또는 아르알킬기이다.
제 1 항에 있어서, pH를 7이상으로 조절한 미리 제조된 무기염의 수성현탁액 또는 수용액을 식(2)의 3-포스포니오메틸-3-세펨 유도체에 첨가하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에서 있어서, 무기염이 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 보론, 인, 아연, 주석 또는 텔루륨 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 무기염이 염화 제 1 주석 또는 브롬화 제 1 주석 또는 스태나이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응을 pH 9 이상에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
식(2)인 3-포스포니오메틸-3-세펨유도체의 제조방법으로서, 식(3)인 3-할로메틸-3-세펨화합물을 식(4)인 포스핀화합물과 반응시키는 것으로 이루어지며, 생성물 분자의 하나 이상의 기를 식(2)의 또다른 화합물로 전환시키는 것으로 후속되는 것을 특징으로 하는 식(2)인 3-포스포니오메틸-3- 세펨유도체의 제조방법.

식중, A는 아미노기 또는 보호된 아미노기, B는 카르복시기 또는 보호된 카르복시기 또는 그의 염, X는 수소 또는 할로겐, Z는 Y 또는 수소이고, R₁,R₁및 R₃은 같거나 다른 알킬, 아릴 또는 아르알킬기 및 n은 0,1 또는 2이다.
제 6항에 있어서, 식(2)의 3-포스포니오메틸-3-세펨유도체가 X 및 Z가 수소이고 Y가 브롬인 것으로 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에서 규정된 식(3)의 3-할로메틸-3-세펨화합물을 제 6항에서 규정된 식(4)의 포스핀화합물과 반응시키고, 생성물을 제 1항에서 규정된 식(1)의 화합물로 전환시키는 것으로 이루어지는 제 1항에서 규정된 식(1)의 3-메틸렌 또는 3-할로메틸렌 세팜유도체의 제조방법.
제 6항 또는 제 8항에 있어서, 포스핀화합물이 트리페닐포스핀인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, pH를 7이상으로 조절한 미리 제조된 무기염의 수성 현탁액 또는 수용액을 반응액에 첨가하여 생성물을 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에서 규정된 식 (3)의 화합물을 암모늄염 또는 아민 및, 선택적으로는 염기의 존재하에 활성화된 금속과 반응시키는 것으로 이루어지는 제 1항에서 규정된 식(1)의 3-메틸렌 또는 3-할로메틸렌 세팜 유도체의 제조방법.
제 11항에 있어서, 활성화된 금속이 아연 또는 마그네슘인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11항 또는 제 12항에 있어서, 암모늄염이 염화암모늄이고 선택적인 염기가 수산화암모늄인것을 특징으로 하는 방법.
제 11항 또는 제 12항에 있어서, 3-메틸렌 1-옥소세팜 또는 3-메틸렌 1,1디옥소세팜 화함물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.