PT87985B - Processo para a preparacao de derivados de 3-exometileno cefam - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 87 985

REQUERENTE: GIST-BROCADES N.V., holandesa, industrial e comercial, com sede em 1, Wateringsewee, ΡΌ. Box 1, 2600 MA Delf, Holanda

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE

3-EXOMETILENO CEFAM

INVENTORES: j_an Verweij, Jan Jacobus de Koning e Henrick Andrianus Witkamp

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Patente Europeia em 13 de Julho de 1987, sob o N° 87201323.0.

INPI. MOO. 113 R F 1«32

landesa, industrial e comercial, com sede em 1, Wateringseweg, P.O. Box 1, 2600 MA Delft, Holanda, (inventores:

Jan Verweij, Jan Jacobus de Koning e Hendrik Adrianus Witkamp, residentes na Holanda), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 3-EXOMETILENO CEFAM.

Memória descritiva

A presente invenção refere-se ao novo processo para a preparação de derivados de 3-exometileno e de 3-exo-halometileno cefam.

Estes compostos de 3-exometileno cefam ( a seguir também referidos como compostos de 3-metileno cefam) constituem valiosos intermediários para a preparação semi-sintética de diversos antibióticos terapeuticamente úteis. Por exemplo, os sulfóxidos de 3-metileno-cefam (também designados por compostos de 3-metileno-l-oxo-cefam) podem ser convertidos em 7-ADCA e nos seus derivados, em 7-ACA e em .outras cefalosporinas de 3-aciloxi-metilo e em cefalosporinas de 3-hetero-aril-tio-metilo. Alguns destes compostos podem ser utilizados sem modificação em preparações farmacêuticas e outros têm de ser submetidos a transformações adicionais antes de serem adequados para utilização terapêutica.

Conhecem-se diversos processos para a preparação de compostos de 3-metileno cefam mas estes processos estão quase completamente limitados à preparação de sulfuretos de 3-metileno cefam.

A Patente dos Estados Unidos n2 4354022 descreve um processo para a preparação de sulfuretos de 3-metileno cefam por reacção, entre outros, de sulfuretos de 3-halometil-3-cefam com uma combinação de um metal (zinco, estanho ou ferro) s de alguns sais de amónio (halogenetos de amónio, carbonato de amónio a acetato de amónio). Faz-se observar que de todos os compostos 3-halometil-3-cefem apenas está exemplicado nessa referência o derivado de clorometilo.

Em Chem. Pharm. Buli. 36(2) 528-591 (1988) está descrita a preparação do ácido 7-amino-3-metileno-cefam-4-carboxí lico por redução do correspondente composto 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazoiii-2)tio-metil-3-cefam com zinco, quer em meio ácido aquoso quer em meio neutro anidro.

Outros métodos conhecidos para a preparação de sulfuretos de 3-metileno cefam englobam a conversão de sulforetos de 3-acetoxi-metilo, de 3-tio-metilo e de 3-carbamoiloxi cefem

Em Synth. Comm. 16(6) 649-652 (1986) descreve-se a preparação de compostos de 3-metileno-l-oxo-cefam por redução dos correspondentes compostos de 3-acetoxi-meti1 cefem com pó de zinco activado e cloreto de amónio.

A presente invenção proporciona agora um novo proces so para a preparação de compostos de 3-metileno e de 3-halo-metileno cefam de elevada pureza e com bons rendimentos.

Descobriu-se agora surpreendentemente que tais compostos de 3-metileno cefam se podem obter vantajosamente a par tir dos correspondentes compostos de 3-fosfónio-metil-3-cefem. Por conseguinte, de acordo com um aspecto da presente invenção proporciona-se um processo para a preparação de derivados de 3-metileno ou de 3-halo-metileno cefam da fórmula geral 1:

em que

A representa um grupo amino ou um grupo amino prote2

gido,

B representa um grupo carboxi ou um grupo carboxi protegido, ou um seu sal,

X representa hidrogénio ou halogénio, e n representa 0, 1 ou 2, o qual compreende a conversão de um derivado de 3-fosfónio-metil-3-cefem de fórmula 2:

em que

A, Β, X e n possuem as significações anteriores,

Y representa halogéneo,

Z representa Y ou hidrogénio, e ^R1' ^R2 ^{6 R}3 ^reP^resentam grupos alquilo, arilo ou aralquilo iguais ou diferentes, num composto de fórmula 1.

Os grupos amino protegidos adequados, conforme utilizado nesta Memória Descritiva, englobam os grupos amino substituídos com um grupo de protecção adequado, os quais se utilizam convencionalmente na química das cefalosporinas e das penicilinas como grupos de protecção na posição 7 e na posição 6, respectivamente, por exemplo acil-amino, fenil-(alquil inferior) -amino, (ciclo)-alquil-amino, (ciclo)-alquilideno-amino e semelhantes .

Os grupos acil-amino adequados englobam os grupos acil-amino alifáticos, aromáticos e heterocíclicos, sendo o grupo acilo por exemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, hexanoílo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, t-butoxi-carbonilo, benzoilo, toluílo, fenil-acetilo, fenil-propionilo, fenoxi-carbonilo, etc.. Basicamente englobam-se no âmbito da presente invenção os mesmos grupos referidos na Patente dos Estados Unidos n° 4354022, incorporada por referência na presente memória descritiva e outros grupos conhecidos por especialistas na química das cefalosporinas e das penicilinas.

Os grupos carboxi protegidos adequados, conforme utilizados nesta memória descritiva, englobam grupos carboxi substituídos com um grupo de protecção adequado, os quais se utilizam convencionalmente na química das cefalosporinas e das penicilinas como grupos de protecção de carboxilos na posição 4 e na posição 3, respectivamente.

São exemplos adequados de tais grupos carboxi protegidos ésteres, tais como o éster metilico, éster etílico, éster propílico, éster butílico, em particular o éster t-butílico, éster benzílico, opcionalmente substituído, tal como o éster 4-nitro-benzílico, o éster difenil-metílico, etc. Ver também a Patente dos Estados Unidos n° 4354022 anteriormente referida .

Os sais adequados dos compostos de fórmula 1 e os compostos de partida (e intermediários) para a preparação destes compostos, englobam os sais convencionais não tóxicos, tais como os referidos na Patente dos Estados Unidos ηθ 4354022 anteriormente indicada.

Os compostos preferencias de fórmula 1 que se podem preparar de acordo com o método da presente invenção são os derivados de 3-metileno cefam e especialmente os compostos de 3-metileno-l-oxo-cefam (o mais preferencial) e de 3-metileno-1,1-dioxo-cefam.

A reacção anteriormente definida efectua-se adequadamente adicionando uma suspensão ou solução previamente preparada de um sal inorgânico em água, ajustando-se o pH para um valor superior a 7, ao sal de fosfónio de fórmula 2.

Os sais inorgânicos adequados englobam os sais de estanho tais como os halogenetos de estanhosos ou estânicos; estanhitos, por exemplo estanhito de sódio; sais de sódio, potássio, alumínio, boro, fósforo, zinco e de telúrio, especialmente os halogenetos; e suas combinações. De entre estes são preferíveis o cloreto e o brometo estanhoso, e os estanhitos, sendo mais preferencial o cloreto estanhoso.

De preferência dissolve-se ou faz-se uma suspensão do

sal inorgânico num pouco de água. Depois ajusta-se o pH preferencialmente para valores próximos de 9 ou superiores por adição de uma solução de um hidróxido forte. Depois adiciona-se a suspensão ou a solução ao composto de fosfónio cefem, o qual se encontra preferencialmente em solução. Os solventes adequados são por exemplo o tetra-hidrofurano (preferido), o cloreto de metileno e o acetonitrilo. A reacção também ocorre quando se adiciona uma base forte sem um sal inorgânico.

As condições de reacção não são muito críticas e podem ser optimizadas experimentalmente. As temperaturas adequadas encontram-se compreendidas normalmente entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura de reacção, e de preferência próximo de 40°C. 0 tempo de reacção poda variar amplamente mas encontra-se adequadamente entre alguns minutos e diversas horas, normalmente entre 1-2 horas. 0 isolamento e a purificação efectuam -se adequadamente utilizando técnicas habituais, por exemplo ajustando o pH para um valor neutro, vertendo a mistura de reacção num solvente orgânico que seja fracamente miscível com água, extraindo, separando, lavando, evaporando, dissolvendo novamente , etc..

A conversão do sal de fosfónio num grupo exo-metileno, na presença de uma base, foi surpreendente porque era de esperar a formação de um grupo fosforano.

Acredita-se que os compostos de fosfónio cefem (sulfuretos, sulfóxidos e sulfonas) de fórmula 2 sejam novos e constituem um aspecto da presente invenção. Estes compostos podem ser preparados convenientemente fazendo reagir um correspondente composto de (2-halo)-3-halo-metil-3-cefem da fórmula geral 3:

em que

A, Β, X, Y, Z e n possuem os significados anteriores,

com um composto de fosfina num solvente adequado. As fosfinas adequadas são, entre outras, as fosfinas trialquílicas (de cadeia linear ou ramificada, (C^-C^), triarílicas ou triaralquílicas (ambas não substituídas ou substituídas por um ou vários grupos), sendo preferível a trifenil-fosfina. De preferência protege-se o grupo carboxi na posição 4 com um grupo de protecção adequado. Os solventes adequados englobam o tetra-hidrofurano, o qual é preferencial. Embora as condições de reacção não sejam muito críticas, efectua-se a reacção convenientemente a uma temperatura ligeiramente elevada (cerca de 40°C) durante diversas horas (normalmente cerca de 3 horas) numa atmosfera inerte.

Os compostos de fosfónio cefem pretendidos também se 'podem preparar a partir de outros compostos de fosfónio cefem, convertendo um ou vários grupos da molécula. Por exemplo, pode preparar-se um derivado de sulfureto de 3-fosfónio-metil-3-cefem a partir do correspondente derivado de sulfóxido de 3-fosfónio-metil-3-cefem, por exemplo fazendo reagir o sulfóxido com PCl^.

O isolamento e a purificação dos compostos de fosfónio cefem resultantes podem efectuar-se utilizando técnicas habituais (por exemplo centrifugação, lavagem e secagem).

Os compostos preferidos de fosfónio cefem são os compostos de fórmula 2 em que X e Z representam hidrogénio e Y representa bromo. São especialmente preferidos os compostos em que, além disso, n representa 1 e R , R^ e R^ representam fenilo .

Os derivados de partida (2-halo)-3-halo-metil-3-cefem (sulfuretos, sulfóxidos e sulfonas) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos para a preparação de compostos análogos. Ver por exemplo a EP-A-0 015629 e a EP-A-0 034394. De preferência utilizam-se como materiais de partida os derivados de 3-bromo-metil-3-cefem. Tais derivados ds 3-bromo-metil-3-cefem são adequadamente preparados por exemplo por bromação dos correspondentes compostos de 3-metil-3-cefem.

A bromação efectua-se adequadamente com N-bromo-succinimida (NBS) num solvente não hidrolítico, por exemplo cloreto de metileno ou cloreto de metileno/ácido acético, utilizando preferencialmente um iniciador e mais preferencialmente utilizando luz (irradiação). De preferência efectua-se a reacção de bromação com NBS e com luz a uma temperatura baixa (cerca de 0°C), normalmente durante um tempo compreendido entre alquns minutos e diversas horas, por exemplo entre uma e quatro horas aproximadamente. Se desejado pode fazer-se a desbromação na posição 2 dos sub-produtos que se possam ter formado durante a reacção de bromação, tais como os derivados de 2-bromo-3-bromo-metil-3-cefem, por adição de um aqente de desbromação adequado, por exemplo um fosfito, tal como o fosfito de tri'-'-butilo. Após a bromação isola-se a mistura de reacção e purifica-se de acordo com técnicas habituais a fim de obter os desejados compostos de 3-bromo-3-cefem.

Podem aplicar-se técnicas semelhantes para a preparação de outros compostos de (2-halo)-3-halo-3-cefem, os quais são do domínio do conhecimento de um vulqar especialista na matéria .

De acordo com outro aspecto preferido da presente invenção também é possível preparar directamente compostos de 3-metileno e de 3-halo-metileno de fórmula 3 a partir de derivados de 3-halo-metil-3-cefem de fórmula 3, através de compostos intermediários de fosfónio cefem de fórmula 2, mas sem isolarem os referidos intermediários. As condições de reacção são substancialmente idênticas às condições anteriormente descritas para a preparação separada dos compostos de fórmula 1 a partir de derivados de 3-fosfónio-metil-3-cefem de fórmula 2 e para a preparação dos últimos compostos a partir de derivados de 3-halo-metil-3-cefem, respectivamente.

De acordo com outro modo de concretização preferido da presente invenção é possível preparar os derivados de 3-metileno e de 3-halo-metileno de fórmula 1, e especialmente aqueles em que n representa 1 ou 2, com boa qualidade e com um rendimento elevado reduzindo os derivados de (2-halo)-3-halo-metil-3-cefem de fórmula 3, com um metal activado, por exemplo zinco

- 7 ou magnésio, e preferencialmente zinco activado, na presença de um sal de amónio ou de uma amina. Verificou-se que os rendimentos obtidos com este processo são substancialmente superiores aos rendimentos assinalados por McShane e Dunigan em Synth. Comm. 16(6) 649-652, antaiormente referida.

A reacção efectua-se preferencialmente adicionando o pó de metal activado a um derivado de 3-halo-metilo, de preferência um derivado de 3-bromo-metil-3-cefem, ao qual se adicionou previamente uma solução de um sal de amónio em água. Se desejado dissolve-se o derivado de cefem num solvente adequado tal como a acetona ou dimetil-f ormamida ou uma mistura destes solventes. Adequadamente pode adicionar-se uma solução forte de amónia à mistura de reacção antes da adição do metal activado. Normalmente mantem-se a temperatura de reacção próximo de 0°C, no intervalo compreendido entre -2CH2C e + 52C. 0 composto desejado pode ser isolado e purificado de acordo com técnicas conhecidas.

Este método é bastante adequado para a preparação de ácido 7-amino-3-metileno-cefem-4-carboxílico e seus sais e ésteres, a partir de novos derivados de ácido 7β-(ciclo)-alquilideno-amónio-3-halo-metil-3-cefem-4-carboxílico, o quãl está descrito no Pedido de Patente Europeu n° 87201316.4, depositado em 10 de Julho de 1987.

Admite-se que os compostos de 3-halo-metileno cefam sejam novos, constituindo ainda outro aspecto da presente invenção .

Os exemplos seguintes são apresentados a título de ilustração sem de qualquer modo limitarem a presente invenção.

Não foram feitas tentativas para optimizar os rendimentos .

Os exemplos 1-6 apresentam a preparação de alguns novos derivados de 3-bromo-metil cefem. Os exemplos 7-13 ilustram a preparação de compostos de 3-fosfónio-metil cefem e os exemplos 14-23 ilustram a preparação de 3-exometileno cefams a partir dos compostos de fosfónio referidos. Os exemplos 24-30 representam a síntese em recipiente único de 3-exometileno

cefams através dos sais de fosfónio, mas sem se isolarem estes intermediários. Finalmente, os Exemplos 31-45 ilustram a conversão directa de derivados de 3-bromo-metil cefem com alguns metais.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de (6R, 7R)-3-bromo-metil-l,1-dioxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (6R, 7R) -3-meti1-1,1-dioxo-7-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

Agitou-se a 0°C, sob uma atmosfera de azoto seco, uma 'solução de 6 g (14,27 mmoles) de (6R, 7R)-3-metil-l,l-dioxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo em 90 ml de cloreto de metileno, com 3,5 g (19,66 mmoles) de N-bromo-succinimida e irradiou-se com 26 lâmpadas fluorescentes (Philips 03T; 20 W) durante 60 minutos. Lavou-se a solução com água (pH=7), isextraiu-se a fase aguosa da lavagem com o cloreto de metileno, reuniram-se as fases orgânicas, secou-se e evaporou-se até um volume reduzido. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre Kieselgel H do tipo 60 numa coluna preparativa de Yobin-Yvon. A eluição com tolueno/acetato de etilo (5:1) proporcionou, após trituração com éter, 1,43 g do composto em epígrafe, com uma pureza de 94%.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm ^): 3420, 3000, 1790, 1720, 1680, 1600, 1500, 1260, 1230, 1040, 1020,

990, 820, 700 e 680.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; tetrametil-silano como referência interna; valores-ó em ppm): 1.54 (s, 9H); 3.64 (s, 2H); 3.72 e 4.08 (ABq, 2H; J = 19.0 Hz); 4.19 e 4.48 (ABg, 2H;

J = 10.8 Hz); 4.81 (d, ÍH; J = 4.6 Hz); 6.13 (dd, ÍH; J = 4.6 e 10.2 Hz); 6.78 (d, ÍH; J = 10.2 Hz); 7.3 (m, 5H).

Exemplo 2

Preparação de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo a partir de (IS, 6R,7R)~

-3-metil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo .

Agitou-se a 4QC uma solução de 1 g (2,1 mmoles) de (IS,6R,7R)-3-metil-l-oxo-7-fenilacetamido-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 100 ml de cloreto de metileno e 100 ml de ácido acético, sob atmosfera de azoto seco, com 620 mg (3,4 mmoles) de N-bromo-succinimida e irradiou-se com uma lâmpada de tungsténio de 150 W durante 90 minutos. Após a evaporação dos solventes com adição simultânea de algum tolueno, lavou-se o resíduo com uma solução fria de bi-sulfito de sódio, tendo-se obtido 1,0 g do produto em epígrafe.

Espectro RMP (360 MHz; CF^COOD; tetrametil-silano como ^vreferência interna; valores S em ppm): 3.59 e 4.05 (ABq, 2H;

J = 19 Hz); 3.65 (s, 2H); 4.22 (s, 2H); 4.84 (d, IH; J = 4.5 Hz) 5.31, 5.38 (ABq, 2H; J = 15.6 Hz); 6.05 (d, IH; J = 4.5 Hz);

7.0 - 8.2 (m, 9H).

Exemplo 3

Preparação de (IS, 6R, 7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo a partir de (IS,

6R, 7R)-3-metil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo.

Agitou-se a 0°C uma solução de 2,6 g (pureza de 82%; 4,27 mmoles) de (IS, 6R, 7R)-3-metil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 150 ml de cloreto de metileno e 150 ml de ácido acético, sob atmosfera de azoto seco, com 1,85 g (10,39 mmoles) de N-bromo-succinimida e irradiou-se com uma lâmpada de tungsténio de 150 W durante 200 minutos. Após evaporação dos solventes, dissolveu-se o resíduo am cloreto de metileno, lavou-se a solução de cloreto de metileno com água e com tampão de fosfato e evaporou-se. Por trituração com éter/éter de petróleo (p.e. 40-602C) obtiveram-se 2,17 g do produto em epígrafe com uma pureza de 67% (rendimento de 48%).

Espectro RMP (360 MHz; DMSO-d^; tetrametil-silano como referência interna): 3.81 e 4.02 (ABq, 2H; J - 18.5 Hz); 4.53 e

4.59 (ABq, 2H; J = 9.8 Hz); 4.67 (s, 2H); 5.06 (d, IH; J = 4.4 Hz); 5.48 (s, 2H); 6.11 (d, lH; J = 4.4 e 9.8 Hz); 6.96 e 7.16 (m, 5H); 7.73 e 8.25 (ABq, 4H; J = 8.3 Hz) 8.19 (d, IH; J = 9.8 Hz) .

Exemplo 4

Preparação de (IS, 6R, 7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de metilo a partir de IS, 6R, 7R)-3-metil-l-oxo-7-fenoxiacetamido-3-cefem-4-carboxilato de metilo.

Agitou-se a 0°C uma solução de 2,3 g (6,1 mmoles) de (IS, 6R, 7R)-3-metil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de metilo em 50 ml de cloreto de metileno e 50 ml de ácido acético, sob atmosfera de azoto seco, com 1,5 g de N-bromo-succinimida e irradiou-se com uma lâmpada de tungsténio de 150 W durante 60 minutos. Depois de se adicionar 0,3 ml de fosfito de tributilo e de se agitar durante 4 horas a -5°C, verteu-se a mistura de reacção em 500 ml de cloreto de metileno e 100 ml de água. Após a separação das camadas, lavou-se a camada orgânica com água (4 χ 100 ml), reextraiu-se a fase aquosa da lavagem com cloreto de metileno (100 ml), reuniram-se as fases orgânicas, secou-se e evaporou-se. Por trituração do resíduo com éter foram obtidos 2,55 g do composto em epígrafe com uma pureza de 58%. rendimento de 53%.

Espectro IV (pastilha de KBr, valores em cm^-^): 3380, 2955, 1790, 1728, 1697, 1599, 1522, 1495, 1435, 1375, 1305,

1240, 1174, 1098, 1065, 1020, 735 e 690.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl_o/DMS0-d_r (3:1); tetrametil

- o b

-silano como referência interna; valores 5 em ppm,

3.81 e 3.90 (ABq, 2H; J = 18.0 HZ); 3.91 (s, 3H); 4.41 e 4.59 (ABq, 2H; J

10.1 Hz); 4.60 (s, 2H); 4.99

IH; J = 4.5 Hz); 6.10 (dd, IH;

J = 4.5 e 10.1 Hz); 6.9 - 7.3 (m, 5H); 8.04 (d, IH; J = 10.1 Hz

Exemplo 5

Preparação de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo a partir de (IS, 6R, 7R)-7-formamido-3-metil-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo.

a'

Agitou-se a 0°C uma solução de 2 g (5,84 mmoles) de (IS,6R,7R)-7-formamido-3-meti1-1-oxo-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 150 ml de cloreto de metileno e 150 ml de ácido acético, sob atmosfera de azoto seco, com 1,4 g (7,8 mmoles) de N-bromo-succinimida e irradiou-se com uma lâmpada de tungsténio de 150 W durante 90 minutos. Depois de se adicionar 0,2 ml (0,7 mmol) de fosfito de tributilo e de se agitar durante 15 minutos a -5°C os solventes foram eliminados por evaporação. Após dissolução do resíduo numa mistura de cloreto de metileno e de acetato de etilo e depois de se lavar com água concentrou-se a solução. Filtraram-se os cristais e lavaram-se com éter e com éter do petróleo (p.e. 40-60QC) e secou-se obtendo-se 1,6 g do composto em epígrafe com uma pureza de 79%.

<iRendimento de 61%.

Espectro IV (pastilha de KBr, valores em cm ^): 3280, 1780, 1730, 1720, 1665, 1522, 1386, 1350, 1260, 1242, 1172,

1030, 852, 739, 696 e 620.

Espectro RMP (360 MHz; DMSO-dg; tetrametil-silano como referência interna; valores £ em ppm): 3.82 e 3.99 (ABq, 2H;

J = 18.6 Hz); 4.52 e 4.62 (ABq, 2H; J = 10.2 Hz); 5.03 (d, IH;

J = 4.9 Hz); 5.46 e 5.50 (ABq, 2H; J = 13.6 Hz); 6.04 (dd, IH;

J = 4.9 e 9.8 Hz); 7.73 e 8.25 (ABq, 4H; J = 8.7 Hz); 8,16 (s, IH); 8.44 (d, IH; J = 9.8 Hz).

Exemplo 6

Preparação de (IS,6R,7R)-3-dibromo-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-3-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

Agitou-se uma suspensão de 6,3 g (20 mmoles) de (IS,

6R,7R)-3-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo em 150 ml de cloreto de metileno, sob uma atmosfera de azoto seco, com 9,8 g (55 mmoles) de N-bromo-succinimida adicionada gradualmente e irradiou-se com uma lâmpada de tungsténio de 150 W durante 5,5 horas. Depois de se lavar a mistura reaccional com água, de se tratar com carvão activado e de se secar, precipitou-se com éter de petróleo (40-602C) uma mistura bruta de 6,7 g de produtos bromados. Fez-se a cromatografia do pre- 12 -

cipitado com uma coluna de Yobin-Yvon sobre Kieselgel H em cloreto de metileno/acetato de etilo (7:3). Fez-se a combinação das fracções apropriadas e evaporou-se e em seguida triturou-se o resíduo com éter para tendo-se obtido 2,4 g do produto em epígrafe.

Espectro IV (pastilha de KBr, valores em cm ^): 3320, 3092, 1798, 1718, 1678, 1610, 1500, 1397, 1373, 1152, 1000, 646.

Espectro RMP (60 MHz; DMSO-d6; tetrametil-silano como referência interna: valores ê em ppm): 1.51 (s, 9H); 3.77, 407, 4.17 e 4.47 (ABq, 2H; J = 18 Hz); 5.14 (d, IH; J = 5 Hz); 6.08 (dd, IH; J = 5 e 9.5 Hz); 7.32 (s, IH); 8.26 (s, IH); 8.65 (d, IH; J = 9.5 Hz).

Exemplo 7

Preparação de brometo de (6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-l,1-dioxo-7-fenil-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem a partir de ( 6R,7R)-3-bromo-metil-l,l-dioxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo:

Agitou-se a 40QC uma mistura de 1 g (2mmoles) de (6R, 7R)-3-bromo-metil-l,1-dioxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo (ver Exemplo 1), de 20 ml de tetra-hidrofurano e de 800 mg (3,1 mmoles) de trifenil-fosfina, durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto. Por centrifugação, lavagem com éter e secagem foram obtidos 1,54 g do composto em epígrafe com uma pureza de 85%. Rendimento de 91%.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm ^): 3400, 2980, 2855, 1710, 1690, 1500, 1440, 1370, 1335, 1300, 1155,

1135, 1110, 1000, 840, 750, 720, 692, 540 e 500.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; tetrametil-sileno como referência interna; valores £ em ppm): 1.24 (s, 9H); 3.29 (d,

IH; J = 19 Hz); 3.62 (s, 2H); 5.13 e 5.75 (2xt, 2H; J = 14.4 e 14.4 Hz); 5.14 (d, IH; J = 4.5 Hz); 5.49 dd, lH; J = 19.0 e 5.4 Hz); 6.12 (dd, IH; J = 4.5 e 10.1 Hz); 6.92 (d, IH; J = 10.1 Hz) 7.2 - 7.8 (m, 20 H):

Exemplo 8

Preparação de brometo de (IS, 6R, 7R)-4-nitro-benzil-oxi-carbonil-l-oxo-7-feni1-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo.

Agitou-se a 40°C, durante 3 horas, uma mistura de 447 mg de (IS,6R,7R)-3-bromometil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo (ver Exemplo 2), de 600 mg de trifenil-fosfina e de 15 ml de tetra-hidrofurano. Após evaporação do solvente e adição de éter formou-se um precipitado que foi separado por filtração, tendo-se obtido 600 mg do produto em epígrafe com uma pureza de 57%.

Espectro IV (pastilha de KBr, valores em cm ⁴): 3400, 1795, 1724, 1680, 1520, 1438, 1349, 1255, 1170, 1111, 1030,

853, 739, 720, 690 e 500.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; tetrametil-silano como referência interna; valores <S em ppm): 3.50 (d, 1H; J = 19.4 Hz); 3.60 (s, 2H); 4.84 (dd, lH; J = 19.4 e 4.5 Hz); 4.98 e 5.11 (ABq, 2H; J = 13.3 Hz); 5.10 (d, lH; J = 4.4 Hz); 5.11 e 5.45 (2xt, 2H; J = 14.4 e 14.4 Hz): 6.06 (dd, lH; J = 4.4 e 10.1 Hz); 6.94 (d, 1H; J = 10.1 Hz); 7.2 - 8.3 (m, 24H).

Exemplo 9

Preparação de brometo de (IS,6R,7R)-4-nitro-benzil-oxi-carbonil-1-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem- a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo.

A uma solução de 1,73 g (pureza de 67%: 2 mmoles) de (IS,6R,7R)-3-bromometil-1-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo (ver Exemplo 3) em 55 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 1,58 g (6 mmoles) de trifenil-fosfina e agitou-se a mistura a 402C sob atmosfera de azoto, durante 3 horas. Depois de se ter deixado em repouso durante a noite, precipitou-se com éter, obtendo-se 2,29 g do produto em epígrafe, com uma pureza de 59%. Rendimento de 80%.

Espectro IV (pastilha de KBr, valores em cm~l): 3400,

1800, 1725, 1700, 1605, 1592, 1524, 1495, 1442, 1390, 1350,

1300, 1245, 1175, 1114, 1070, 1035, 755, 595 e 510.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; tetrametil-silano como referência interna; valores ó em ppm): 3.51 (d, IH; J = 19.5

Hz); 4.54	(s, 2H);	4,97 (dd, IH; J =	19.5	e 5.9 Hz); 5.	00	e 5.14
(ABq, 2H;	J = 13.2	Hz); 5.13 e 5.51	( 2xtr	, 2H; J = 14.6	e	17.1
Hz ) ; 5.21	(d, IH);	J = 4.9 Hz); 6.16	(dd,	IH; J = 4.9 e	10	. 7
Hz); 6.94	, 7.02 e	7.29 (m, 5H); 7.44	e 8.	18 (ABq, 4H; J	=	8.8
Hz); 7.5	- 7.9 (m,	15H) .

Exemplo 10

Preparação de brometo de (IS, 6R, 7R)-4-metoxi-carbonil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de metilo.

Durante 3 horas agitou-se a 402c uma mistura de 1,37 g (pureza de 58%; 1,74 mmoles) de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de metilo (ver Exemplo 4), de 1,18 g (4,5 mmoles) de trifenil-fosfina e de 15 ml de tetra-hidrofurano. Após adição de éter isolou-se por centrifugação o precipitado formado, tendo-se obtido 1,93 g do produto em epígrafe com uma pureza de 64%. Rendimento de 99%.

Espectro IV (pastilha de KBr, valores em cm ^): 3390, 1795, 1720, 1691, 1530, 1490, 1438, 1370, 1297, 1260, 1240, 1170 1110, 1028, 750, 690 e 500.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; tetrametil-silano como referência interna;

IH; J = 19.0 Hz); 4.54 Hz); 5.09 e 5.52 {2xt,

J = 4.9 Hz); 6.13 (dd,

7.29 (m, 5H); 7.6 - 8.0 (m, valores <5 em ppm): 3.56 (s, 3H); (s,

2H;

IH;

2H); 4.88 (dd, lH; J = 19 J = 14.6 e 17.1 Hz) ; 5.20 J = 4.9 e 10.3 Hz); 6.93, 15H) .

3.57 (d, 0 e 5.9 (d, IH; 7.02 e

Exemplo 11

Preparação de brometo de (IS,6R,7R)-4-difenil-metil-oxi-carbonil-l-oxo-7-formamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de difenil-metilo.

Durante 16 horas agitou-se a 40°C, sob atmosfera de azoto, uma mistura de 2 g (pureza de 74%; 2,94 mmoles) de (IS, 6R,7R)-3-bromometil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (ver a Patente dos Estados Unidos n° 3769277), de 3 g de trifenil-fosfina e de 50 ml de tetra-hidrofurano, e depois tratou-se com éter, tendo-se obtido 2,97 g do produto em epígrafe com uma pureza de 73%. Rendimento de 96%.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm ^): 3400, 3060, 2970, 2860, 1795, 1690, 1500, 1460, 1370, 1250, 1160, 1110, 745, 690 e 500.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; tetrametil-silano como referência interna; valores <5 em ppm): 3.60 (d, IH; J = 19.1 Hz); 4.97 (dd, IH; J = 19.1 e 5.4 Hz); 5.17 e 5.49 (2xt, 2H;

J = 14.7 e 14.1 Hz); 5.21 (d, IH; J = 4.9 Hz); 6.14 (dd, IH;

J = 4.9 e 10.3 Hz); 6.48 (s, IH); 7.02 (d, IH; J = 10.3 Hz);

7.1 - 7.9 (m, 25H); 8.17 (s, IH).

Exemplo 12

Preparação de brometo de (IS,6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-loxo-7-fenil-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem a partir de (1S,6R,7R)-3-bromo-metil-1-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

Aqueceu-se em 250 ml de tetra-hidrofurano a 40°C, 24,2 g (pureza de 89%; 44,6 mmoles) de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-οχο-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

Após adição de 14,4 g (55 mmoles) de trifenil-fosfina, manteve-se a agitação durante 2 horas e em seguida adicionaram-se 250 ml de éter dietilico. Por filtração do precipitado, lavagem com éter dietilico e secagem foram obtidos 37,3 g do composto em epígrafe com uma pureza de 84%. Rendimento de 94%.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm H: 1795, 1710, 1690, 1620, 1505, 1445, 1365, 1310, 1280, 1265, 1160,

1115, 1040, 1005, 840, 745, 725 e 700.

Espectro RMP (360 MHz; CD Cl^; valores <5 em ppm; tetrametil-silano como referência interna): 1.23 (s, 9H); 3.41 (dd,

IH; J = 18.7 e 2.0 Hz); 3.58 (s, 2 H); 4.87 (dd, IH; J = 18.7

e 5.4 Hz); 4.95 (d, IH; J = 5.0 Hz); 5.14 (dd, IH; J = 14.4 e

17.6 Hz); 5.48 (dd, lH; J = 14.4 e 13.7 Hz); 6.06 (dd, lH; J = = 5.0 e 10.1 Hz); 6.76 (d, lH); J = 10.1 Hz); 7.2 - 7.9 (m, 20 H) .

Exemplo 13

Preparação de brometo de (6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem a partir de brometo de (IS,6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem.

A uma suspensão de 1,85 g (2,23 mmoles) de brometo de (IS , 6R , 7R) -4-jterc-butoxi-carbonil-l-oxo-7-f enil-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem (ver Exemplo 12) em 25 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 0,35 ml (4 mmoles) de tricloreto de fósforo a 0°C. Decorridos 30 minutos adicionaram-se 20 ml de água à mistura de reacção límpida, ajustou-se o pH a 5 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N e continuou-se a agitação durante 45 minutos mantendo o valor de pH igual a 5. Depois de se adicionarem 20 ml de acetato de etilo, de se separarem as camadas e de se extrair a camada aquosa com 2 x 10 ml de acetato de etilo, fez-se a secagem das camadas orgânicas combinadas (acetato de magnésio) e evaporou-se até à secura.

Por isolamento por trituração e secagem foram obtidos 1,73 g do produto em epígrafe. Pureza de 82%. Rendimento de 87%.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm ^): 1786, 1710, 1676, 1630, 1540, 1445, 1380, 1310, 1280, 1160, 1115, 1010, 845, 730 e 700.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; valores o em ppm; te-, trametil-silano como padrão interno): 1.22 (s, 9H); 3.10 (dd, IH; J = 18.9 e 2.1 Hz); 3.98 (dd, IH; J = 18.9 e 5.9 Hz); 3.63 e 3.70 (ABq, 2H; J = 14.7 Hz); 4.79 (d, IH; J = 4.6 Hz); 5.01 e 5.29 (2xtr, 2H; J = 14.6 e 14.7 e 13.9 Hz); 5.62 (dd, IH; J = = 4.6 e 8.8 Hz); 7.1 - 7.8 (m, 20H).

Exemplo 14

Preparação de (IS.4R,6R,7R)-3-metileno-l,l-dioxo-7-fenil-ace- 17 -

tamido-cefem-4-carboxilato de terc-butilo a partir de brometo de (6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-l,l-dioxo-7-feni1-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem.

Adicionou-se uma suspensão de 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água, cujo pH se ajustou para 9 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N, a uma suspensão de 765 mg (pureza de 85%; 0,85 mmoles) de brometo de (6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-1,1-dioxo-7-fenil-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem (ver exemplo 7) em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura de reacção a 40SC durante 90 minutos enquanto se mantinha o pH com o valor de 9, ajustando-se o pH para 7 quando a reacção terminou, e verteu-se em acetato de etilo. Após lavagem da camada orgânica com uma solução salina os solventes foram eliminados por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em acetona e adicionou-se éter do pétróleo (p.e. 40-60PC), tendo-se obtido 510 mg de uma mistura do composto em epígrafe (rendimento 45%) e do composto de partida (25%), conforme confirmado por espectroscopia de RMP.

Exemplo 15

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo a partir de brometo de (IS,6R,7R)-4-nitro-benziloxi-carbonil-1-oxo-7-feni1-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem.

Adicionou-se uma suspensão de 265 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água, cujo pH ss ajustou para 9,5 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N, a uma solução de 548 mg (pureza de 57%; 0,38 mmoles) de brometo de (IS,6R,7R)-4-nitro-benziloxi-carbonil-1-oxo-7-feni1-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem (ver Exemplo 8) em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional a 40°C durante 90 minutos mantendo-se o pH no valor 9 e ajustando o pH para 7 quando a reacção terminou e verteu-se em acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água (4 vezes) e com uma solução salina, combinou-se com acetato de etilo de reextracção da fase aquosa e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetona e tratou-se com éter e com éter do petróleo (p.e. 40-609C), dando origem ao

produto em epígrafe após centrifugação. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMP.

Espectro RMP (360 MHz; DMSO-d^; tetrametil-silano como referência interna; valores <? em ppm): 3.51 e 3.64 (ABq,

2H; J = 15.6 Hz); 3.71 e 3.89 (ABq, 2H; J = 14.4 Hz); 5.01 (d, 1H; J = 4.5 Hz); 5.32, 5.39 e 5.72 (3xs, 3H); 5.47 (s, 2H);

7.1 - 8.3 (m, 10H).

Exemplo 16

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-fenoxi-acetamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo a partir de brometo de (IS,6R,7R)-4-nitro-benziloxi-carbonil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-trifeni1-fosfónio-metil-3-cefem.

Adicionou-se uma suspensão de 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água, cujo pH se ajustou para 9 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N, a uma suspensão de 840 mg (pureza de 59%; 0,59 mmoles) de brometo de (1S,6R,7R)-4-nitro-benziloxi-carbonil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem (ver Exemplo 9) em 15 ml de tetra-hidrofurano a 40°C, e depois de se agitar durante 90 minutos mantendo-se o pH no valor de 9 verteu-se a mistura em acetato de etilo. Depois de se evaporar o solvente, dissolveu-se o resíduo em acetona. Após adição de éter e de éter do petróleo (p.e. 40-60SC) centrifugou-se o precipitado que se formou (330 mg). Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMP.

Espectro RMP (360 MHz; DMSO-dgj tetrametil-silano como referência interna; valores 8 em ppm): 3.77 e 3.97 (ABq, 2H; J = 14.4 Hz); 4.67 (s, 2H); 5.12 (d, 1H; J = 4.4 Hz); 5.34, 5.53 e 5.67 (3xs, 3H); 5.42 (s, 2H); 5.84 (dd, 1H; J = 4.4 e 10.2 Hz); 6.9 - 8.3 (m, 10 Hz).

Exemplo 17

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-fenoxi-acetamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxilato de metilo a partir de brometo de (IS,

6R,7R)-4-metoxi-carbonil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-trifeni1-fosfónio-metil-3-cefem.

'ν'-ΓΥ ^Λ·

Adicionou-se uma suspensão de 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água, cujo pH se ajustou para 9,5 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N, a uma suspensão de 720 mg (pureza de 64%; 0,64 mmoles) de brometo de (1S,6R,7R)-4-metoxi-carbonil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-trifeni1-fosfónio-metil-3-cefem (ver Exemplo 10) em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura de reacção a 402C durante 90 minutos, mantendo-se o pH no valor de 9 e ajustando o pH para 7 quando a reacção terminou, e verteu-se em acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água (4 vezes) e com uma solução salina, combinou-se com acetato de etilo de reextracção da fase aquosa e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetona e tratou-se com éter e com éter de petróleo (p.e. 40-60QC), tendo-se obti^do o produto em epígrafe após centrifugação. Confirmou-se a estrutura por espectroscopia de RMP.

Espectro RMP (360 MHz; DMSO-dg; tetrametil-silano como referência interna; valores <Ç em ppm): 3.70 (s, 3H); 3.79 e 3.93 (ABq, J = 14.2 Hz) 4.62 (s, 2H); 5.11 (d, 1H; J = 4.4 Hz); 5.34, 5.41 e 5.71 (3xs, 3H); 5.80 (dd, 1H; J = 4.4 e 10.2 Hz); 6.9 - 7.6 (m, 5 Hz); 8.27 (d, 1H; J = 10.2 Hz).

Exemplo 18

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-formamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxilato de difenil-metilo a partir de brometo de (1S,6R,

7R)-4-difenil-metiloxi-carbonil-l-oxo-7-formamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem.

Adicionou-se uma suspensão de 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água, cujo pH se ajustou para 9,5 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N, a uma suspensão de 765 mg (pureza de 73%; 0,73 mmoles) de brometo de (1S,6R,7R)-4-difenil-metiloxi-carbonil-l-oxo-7-formamido-3-trifeni1-fosfónio-metil-3-cefem (ver Exemplo 11) em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a ftistura de reacção a 405C durante 90 minutos mantendo-se o pH no valor de 9 e ajustando-se o pH para 7 quando a reacção terminou, e verteu-se em acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a camada orgânica com água, combinou-se com acetato de etilo de reextracção da face aquosa e evaporou-se. Dis- 20 -

solveu-se ο resíduo em acetona e tratou-se com éter e com éter do petróleo (p.e. 40-60°C), tendo-se obtido após centrifugação 260 mg de uma mistura do produto em epígrafe e de óxido de trifenil-fosfina contendo 53,4% do produto em epígafe. Rendimento de 45%.

Exemplo 19

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de brometo de (IS,

6R, 7R)-4-terc-butoxi-carbonil-1-oxo-7-fenil-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem- na presença de di-hidrato de cloreto estanhoso.

A uma suspensão de 750 mg (pureza de 84%; 0,84 mmoles) de brometo de (IS,6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-l-oxo-7-fenilacetamido-3-trifenilfosfónio-metil-3-cefem (ver Exemplo 12) em 15 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma suspensão tendo um valor pH de 9 preparada por adição de uma solução de hidróxido de sódio 4 N a 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água. Depois de se aquecer a mistura reaccional a 602C e de se manter o pH no valor 9 com uma solução de hidróxido de sódio 1 N agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Depois de se ajustar o pH para 7 e de se verter a mistura reaccional em 60 ml de acetato de etilo, separaram-se camadas, extraiu-se a camada aquosa com 3 vezes 30 mi de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina. Concentrou-se até à secura a solução de acetato de etilo contendo 96% do composto em epígrafe conforme determinado por análise por HPLC. Em seguida dissolveu-se o resíduo em acetona e precipitou-se com éter dietílico e com éter do petróleo (p.e. 40-60°C). Por isolamento por centrifugação, lavagem e secagem foram obtidos 470 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 68%. Rendimento de 94%.

Exemplo 20

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de brometo de (IS,

6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-l-oxo-fenil-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem.

A. Repetiu-se o processo de acordo com o exemplo 19 sem adição de di-hidrato de cloreto estanhoso. A reacção foi efectuada a 35°C durante duas horas, mantendo-se o pH no valor 9. 0 rendimento em solução foi de 39%. Após isolamento foram obtidos 200 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 20%. Rendimento após o isolamento:12%.

B. Repetiu-se o processo de acordo com o Exemplo 19 mas, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, utilizaram-se 400 mg de brometo estânico. A reacção foi efectuada a 35°C durante 90 minutos. O rendimento em solução foi de 92%. Após o isolamento obtiveram-se 540 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 55%. Rendimento após o isolamento: 87%.

C. Repetiu-se o processo de acordo com o Exemplo 19, mas, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, utilizaram-se 0,2 ml de cloreto estânico. A reacção foi efectuada a 352C durante 2 horas. 0 rendimento em solução foi de 82%. Após o isolamento obtiveram-se 370 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 70%. Rendimento após isolamento: 76%.

D. Repetiu-se o processo de acordo com o Exemplo 19, utilizando-se, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, 250 mg de hidrogeno-fosfato dissódico. A reacção foi efectuada a 35QC durante 2 horas. O rendimento em solução foi de 88%. Após o isolamento obtiveram^-se 360 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 77%. Rendimento após o isolamento: 82%.

E. Repetiu-se o processo de acordo com o Exemplo 19 mas, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, utilizaram-se 680 mg de um resíduo sólido contendo estanhito de sódio, o qual se preparou de modo seguinte: concentrou-se até à secura uma solução de 450 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 80 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N, obtendo-se 800 mg do resíduo referido. Depois de se tratar uma suspensão do material de partida em tetra-hidrofurano com 680 mg deste resíduo a 40°C durante uma hora, obtiveram-se 570 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 48% após isolamento. Rendimento após

o isolamento: 80%.

F. Repetiu-se o processo de acordo com o Exemplo 19 mas, em vez de cloreto estanhoso, utilizou-se estanhito de sódio, o qual se formou in situ por adição à suspensão do composto de brometo de cefem (750 mg) em 15 ml de tetra-hidrofurano de uma solução de 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso e de 100 mg de cloreto de sódio em 5 ml de água, cujo pH se ajustou paca 9 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N. Depois de se aquecer a mistura de reacção até 402C mantendo-se o pH no valor 9 com uma solução de hidróxido de sódio 1 N, agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Depois de se ajustar o pH para 7 e de se verter a mistura reaccional em 60 ml de acetato de etilo, separaram-se as camadas, extraiu-se a camada aquosa com 3 x 30 ml de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina. Concentrou-se até à secura a solução de acetato de etilo contendo 92% do composto em epígrafe, conforme determinado por análise por HPLC. Seguidamente dissolveu-se o resíduo em acetona e precipitou-se com éter dietílico e com éter do petróleo (p.e. 40-602C). Por isolamento por centrifugação, lavagem e secagem foram obtidos 490 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 61%. Rendimento de 88%.

G. Repetiu-se o processo de acordo com o exemplo 19 mas, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, utilizaram-se 175 mg de brometo de sódio. A reacção foi efectuada a 352C durante 2 horas. O rendimento em solução foi de 86%. Após isolamento obtiveram-se 360 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 51%. Rendimento após o isolamento: 79%.

H. Repetiu-se o processo de acordo com o exemplo 19 mas, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, utilizaram-se 100 mg de cloreto de sódio. A reacção foi efectuada a 352C durante 90 minutos. O rendimento em solução foi de 86%. Após isolamento obtiveram-se 610 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 44%. Rendimento após o isolamento: 79%.

I. Repetiu-se o processo de acordo com o Exemplo 19 mas, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, utilizaram-se 230 mg de cloreto de alumínio. A reacção foi efectuada a 402C

durante 90 minutos. O rendimento em solução foi de 83%. Após isolamento obtiveram-se 600 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 46%. Rendimento após isolamento 31%.

J. Repetiu-se o processo de acordo com o Exemplo 19 mas, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, utilizaram-se 0,14 ml de tricloreto de boro. A reacção foi efectuada durante 2 horas. O rendimento em solução foi de 77%. Após isolamento obtiveram-se 370 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 65%. Rendimento após isolamento: 67%.

K. Repetiu-se o processo de acordo com o exemplo 19 mas, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, utilizaram-se 0,14 ml de tricloreto de fósforo. A reacção foi efectuada a 35°C durante 2 horas. O rendimento em solução foi de 84%. Após isolamento obtiveram-se 380 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 73%. Rendimento após isolamento: 82%.

L. Repetiu-se o processo de acordo com o Exemplo 19 mas, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, utilizaram-se 250 mg de cloreto de zinco. A reacção foi efectuada a 402C durante 90 minutos. 0 rendimento em solução, determinado por HPLC, foi de 88%. Após isolamento obtiveram-se 531 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 53%. Rendimento após isolamento: 82%.

M. Repetiu-se o processo de acordo com o Exemplo 19 mas, em vez de di-hidrato de cloreto estanhoso, utilizaram-se 435 mg de tetracloreto de telúrio. A reacção foi efectuada a 30SC durante duas horas. Após isolamento obtiveram-se 302 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 48%. Rendimento: 57%.

N. Repetiu-se o processo de acordo com o exemplo 19 mas relativamente à suspensão de di-hidrato de cloreto de estanho que se adiciona ajustou-se o pH para 12 por adição de uma solução de hidróxido de sódio 4 N a 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água e agitou-se esta mistura durante 15 minutos. Depois de se aquecer a mistura reaccional até 402C e de se manter o pH no valor de 10,5 com uma solução de hidróxido de sódio 1 N, agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos e verteu-se em acetato de etilo. Depois de se

ajustar o pH para 7, de se separarem as camadas e de se evaporar o solvente orgânico até à secura, tratou-se o resíduo com acetona, com éter dietilico e com éter de petróleo (p.e. 40-60° C). Depois de se separar e de se secar o sólido, obtiveram-se 500 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 68%. Rendimento de 100%.

Exemplo 21

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de brometo de (IS,

6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem.

A. A uma solução de 750 mg (pureza de 84%; 0,84 mmoles) de brometo de (IS,6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem (ver Exemplo 12) em 15 ml de acetonitrilo adicionou-se uma suspensão com um pH de 9, preparada por adição de uma solução de hidróxido de sódio 4 N a 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água. Depois de se aquecer a mistura de reacção a 40SC e de se manter o pH no valor 9 com uma solução de hidróxido de sódio 1 N, agitou-se a mistura de reacção durante 90 minutos e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Após centrifugação e extracção do resíduo com acetato de etilo (2 x), lavou-se com uma solução salina a solução orgânica contendo 66% do composto em epígrafe conforme determinado por análise por HPLC, secou-se e concentrou-se até à secura. Seguidamente tratou-se o resíduo com acetona, com éter dietilico e com éter do petróleo (p.e. 40-60°C). Depois de se recolher e de se secar o sólido obtiveram-se 540 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 35%. Rendimento de 56%.

Β. A uma solução de 1,5 g (pureza de 84%; 1,68 mmoles) de brometo de (IS,6R,7R)-terc-butoxi-carbonil-l-oxo-7-fenil)-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem (ver exemplo 12) em 30 ml de cloreto de metileno adicionou-se uma suspensão com um pH de 9 preparada por adição de uma solução de hidróxido de sódio 4 N a 770 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 10 ml de água. Depois de se aquecer a mistura de reacção até 40°C e

de se manter o pH no valor 9 com uma solução de hidróxido de sódio 1 N, agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos e verteu-se em acetato de etilo. Após separação das camadas lavou-se a camada orgânica com uma solução salina e concentrou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em acetona e tratou-se com éter do petróleo. Depois de se separar e de se secar o sólido, obteve-se 1,08 g do composto em epígrafe com uma pureza de 21%. Rendimento de 33%.

Exemplo 22

Preparação de (4R,6R,7R) -3-met ileno-7-f enil-acet am.ido-ce tam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de brometo de (6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-7-f en.il-ace ί amido-3-tri feni l-fosfónio-metil-3-cefem.

A uma mistura agitada de 729 mg (pureza de 79%; 0,79 mmoles) de brometo de (6R,7R)-4-terc-butoxi-carbonil-7-feni1-acetamido-3-trifenil-fosfónio-metil-3-cefem em 15 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água, sob atmosfera de azoto, tendo-se ajustado o pH para 9. Depois de se aumentar a temperatura até 40°C, manteve-se o pH entre 9 e 9,5 durante 90 minutos. Verteu-se a mistura reaccional em acetato de etilo, separaram-se as camadas e determinou-se na camada orgânica a quantidade do produto em epígrafe que se formou. Rendimento de 95%.

Exemplo 23

Preparação de (4R,6R,7R)-3-metileno-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil- 1-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo .

A uma solução de 5 g (pureza de 89%; 9,2 mmoles) de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-1-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo em 150 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 4 g (15,3 mmoles) de trifenil-fosfina com agitação a 40°C.

Enquanto se mantinha a agitação continuamente a 40°C

formou-se gradualmente um precipitado branco, o sal de fosfónio Decorridas 2 horas arrefeceu-se a suspensão até 2°C e tratou-se com 1,3 g (14,9 mmoles) de tricloreto de fósforo. Depois de se agitar durante 90 minutos a 2QC e de se ajustar o pH da solução límpida paca 9,5 com uma solução da hidróxido de sódio 4 N, agitou-se a mistura de reacção durante 60 minutos a 30SC.

Seguidamente ajustou-se o pH para 6,8 com uma solução de ácido clorídrico 1 N e extraiu-se a mistura de reacção duas vezes com uma quantidade total de 400 ml de acetato de etilo. Por evaporação da camada orgânica seca (sulfato de magnésio) e purificação do resíduo orgânico por cromatografia em gel de sílica (tolueno/acetato da butilo 4:1 (v/v)) foram obtidas duas fracções. Após evaporação até à secura e trituração com éter dietílico, a segunda fracção deu 1,81 g (um rendimento de 50%) do produto em epígrafe.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm ^): 3300, 1780, 17,42, 1670, 1550, 1382, 1340, 1280, 1160, 940, 735 e 710.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; valores 8 am ppm; tetrametil-silano como referência interna): 1.45 (s, 9H); 3.15 e 3.63 (2xd, 2H, J = 13.2 Hz); 3.61 (s, ÍH); 4.92 e 5.17 (3s, 3H) 5.36 (d, ÍH; J = 4.3 Hz); 5.6 4 (d, ÍH; J = 4.3 Hz); 6.3 4 (d,

ÍH; J = 9.6 Hz); 7.30 (m, 5H) .

Exemplo 24

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

A uma solução límpida de 3,85 g (pureza de 88%; 7,01 mmoles) de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo em 150 ml de tetra-hldro5urano adicionaram-se 3,9 g (15 mmoles) de trifenil-fosfina sob atmosfera de azoto. Depois da se agitar durante 3 horas a 40SC adicionou-se uma suspensão com um pH de 9,5 preparada por adição de uma solução de hidróxido de sódio 4 N a 3,85 g de cloreto estanhoso em 50 ml de água e manteve-se a agitação durante 90

minutos, sendo o pH manlido a 9,5 e a temperatura a 40SC. Depois de se verter a mistura de reacção em 200 ml de acetato de etilo e após a separação das camadas e extracção da camada aquosa (3 x) com acetato de etilo fez-se a lavagem das camadas orgânicas combinadas com uma solução salina. De acordo com uma análise quantitativa por HPLC o rendimento do composto em epígrafe na solução de acetato de etilo era de 98%. Após concentração da solução in vácuo, e depois do tratamento com carvão activado, filtração e evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Por precipitação com éter dietílico e com éter de petróleo (p.e. 40-60SC), filtração do precipitado, lavagem a secagem foram obtidos 5,31 ~j do produto em epígrafe com uma pureza de 41,5%. O rendimento do produto 'cem epígrafe foi de 93%.

Exemplo 25

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxllato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-7- ( 2-bromo-2-fenil) acetamido] -l-oxo-3-cef em-4-carboxilato de terc-butilo.

A uma suspensão de 555 mg de (IS,6R,7R)-3-bromo-meti1-7-[(2-bromo-2-fenil)acetamido]-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo em 15 m?. de tetra-hidrofurano adicionaram-se 720 mg de trifenil-fosfina sob atmosfera de azoto. Depois de se agitar durante 2 horas a 40°C adicionou-se uma suspensão com um pH de 9,5 preparada por adição de uma solução de hidróxido de sódio 4 N a 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água, e manteve-se a agitação durante 90 minutos tendo o pH sido mantido a 9,5 e a temperatura de reacção a 40QC. Depois de se verter a mistura reaccional em acetato de etilo e após separação das camadas e extracção da camada aquosa (3 x) com acetato de etilo, lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução salina. De acordo com uma análise quantitativa por HPLC, o rendimento do composto em epígrafe na solução de acetato;de etilo era de 30%. Depois de se concentrar a solução até à secura, dissolveu-se o resíduo em acetona. Por precipitação com éter dietílico e com éter do petróleo (p.e. 4028

-60QC), filtração do precipitado, lavagem e secagem, foram obtidos 750 mg do produto em epígrafe com uma pureza de 15%. O rendimento do produto em epígrafe foi de 27%.

Exemplo 26

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metilena-l,1-dioxo-7-feni1-acetamido-cefam-4-carbocilato de terc-butilo a partir de (6R,7R)-3-bromu-metil-1,1-dioxo-7-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

A uma solução de 240 mg (0,48 mmoles) de (6R,7R)-3-bromo-metil-1,1-dioxo-7-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo (ver Exemplo 1) em 15 ml de tetra-hidrofurano ^adicionaram-se 262 (1 mmoles) de trifenil-fosfina. Agitou-se a mistura reaccional a 40°C durante 16 horas e depois adicionou-se umasuspensão de 185 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água, cujo pH se ajustou para 9 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N. Depois de se agitar durante 90 minutos enguanto se mantinha o pH com o valor 9 com uma solução de hidróxido de sódio 1 N, ajustou-se o pH para 7. Verteu-se a mistura reaccional em acetato de etilo. Após a lavagem da camada orgânica com água a com uma solução salina eliminaram-se os solventes por evaporação, dissolveu-se o resíduo em acetona e adicionou-se éter e éter do petróleo (p.e. 40-602C), tendo-se obtido, após centrifugação e secagem, 190 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 59%. Rendimento de 50%.

Exemplo 27

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-formamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-caj-boxilato de terc-butilo a partir de (IS , 6R,7R)-3-bromo-met Ί.1- 7-f ormamido-l-oxo-3-cef em-4-carbox Ilato de terc-butilo.

A uma solução agitada de 200 mg (0,5 mmoles) de (IS,

6R,7R)-3-bromo-meti 1-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo em 15 ml de tetra-hidroiuraao adicionaram-se 400 mg de trifenil-fosfina. Depois de se agitar durante 5 horas a 402 C preparou-se uma suspensão possuindo pH 9 por adição de uma solução de hidróxido de sódio 4 N a 200 mg de di-hidrato de clo- 29 -

reto estanhoso em 5 ml de água. Mantendo-se o pH no valor 9 com uma solução de hidróxido de sódio 1 N, agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos a 402C e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Depois de se ajustar o valor de pH para 7 e de se verter a mistura reaccional em acetato de etilo, separaram-se as camadas, extraiu-se a camada orgânica com acetato de etilo (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina. Por concentração da solução de acetato de etilo até à secura obtiveram-se 242 mg do produto em epígrafe com uma pureza de 45% e contendo 47% de óxido de trifenil-fosfina. O rendimento foi de 52%.

Exemplo 28

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-formamido-3-metileno-l-oxo-3-cefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-7-formamido~l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo .

A uma suspensão preparada por adição de 530 mg (2,0 mmoles) de trifenil-fosfina a 475 mg (pureza de 79%; 0,79 mmoles) de (IS , 6R , 7R ) -3-br omo-me ti 1-7-f ormami do--1-oxo-3-ce fem-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo (ver Exemplo 5) em 15 ml de tetra-hidrof urano e com agitação durante 6 horas a 402C, adicionou-se uma suspensão de 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água, cujo pH se ajustou para 9,5 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N. Agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos a 402C enquanto se mantinha o pH no valor de 9. Seguidamente, depois de se ajustar o pH para 7, verteu-se a mistura reaccional em acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água (4 x) e com uma solução salina, combinou-se com acetato de etilo de reextracção da fase aquosa e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetona e tratou-se com éter e éter do petróleo (p.e. 40-602C), obtendo-se o produto em epígrafe após centrifugação. Confirmou-se a estrutura do composto obtido por espectroscopia de RMP.

Espectro RMP (360 MHz; DMSO-dg; tetrametil-silano como referência interna; valores 8 em ppm): 3.82 e 3.95 (ABq, 2H;

J = 14.4 Hz); 5.09 (d, IH; J = 4.4 Hz), 5.34, 5.49 e 5.74 (3xs, 3H), 5.42 (s, 2H); 5.73 (dd, lH; J = 4.4 e 10.2 Hz).

Exemplo 29

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-fenoxi-acetamido-3-metileno-1-oxo-cefam-4-carboxilato de metilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de metilo.

A uma suspensão preparada por adição de 390 mg (1,5 mmoles) de trifenil-fosfina a 460 mg de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de metilo (ver exemplo 4) em 15 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma suspensão de 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água, cujo pH se ajustou para 9,5 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N. Agitou-se a mistura reaccional a 40QC durante 90 minutos enquanto se mantinha o pH no valor 9. Depois de se ajustar o pH para 7 verteu-se a mistura reaccional em acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água (4 x) e com uma solução salina, combinou-se com acetato de etilo de reextracção da fase aquosa e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetona e tratou-se com éter e com éter de petróleo (p.e. 40-60QC), tendo-se obtido o produto em epígrafe após centrifugação. Confirmou-se a sua estrutura por espectroscopia RMP.

Espectro de RMP (360 MHz; DMSO-dg; tetrametil-silano como referência interna; valores δ em ppm): 3.70 (s, 3H); 3.79 e 3.93 (ABq, 2H; J = 14.2 Hz); 4.62 (s, 2H); 5.11 (d, IH; J -4.4 Hz); 5.34, 5.41 e 5.71 (3xs, 3H); 5.80 (dd, 1 H; J = 4.4 e 10.2 Hz); 6.9 - 7.6 (m, 5H); 8.27 (d, IH; J = 10.2 Hz).

Exemplo 30

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-formamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxilato de difenil-metilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de difenil-metilo.

A uma mistura de 500 mg (pureza de 74%; 0,74 mmoles) de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de difenil-metilo (ver a Patente dos Estados Unidos nQ.

3769277), de 780 mg de trifenil-fosfina e de tetra-hidrofurano adicionou-se uma suspensão de 385 mg de di-hidrato de cloreto estanhoso em 5 ml de água cujo pH se ajustou para 9,5 com uma solução de hidróxido de sódio 4 N. Agitou-se a mistura de reacção a 402C durante 90 minutos enquanto se mantinha o pH no valor 9. Depois de se ajustar o pH para 7, verteu-se a mistura de reacção em acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a camada orgânica com água, combinou-se com acetato de etilo de reextracção da fase aquosa e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetona e tratou-se com éter e com éter do petróleo (p.e. 40-602C) tendo-se obtido, após centrifugação, 550 mg de uma mistura do produto em epígrafe e de óxido de trifenil-fosfina contendo 37% do produto em epígrafe; rendimento de 64%.

Exemplo 31

Preparação de 7-fenil-acetamido^-exo-metileno-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de 7-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

A uma mistura agitada de 4,7 g (pureza de 92%; 9,2 mmoles) de 7-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo de 75 ml de dimetil-formamida, de 2 ml de isobutanol e de 10 g de cloreto de amónio adicionaram-se 5 g de pó de zinco activado a 02C. Depois de se agitar durante 2 horas a 02C e de se filtrar e diluir com acetato de etilo, lavou-se a mistura reaccional sucessivamente com 300 ml de água, 50 ml de água, 50 ml de uma solução de ácido clorídrico 1 N, uma solução de bicarbonato de sódio e duas vezes com uma solução salina. Depois de se secar com sulfato de magnésio, concentrou-se a camada de acetato de etilo e triturou-se com éter dietílico e com um pouco de éter do petróleo (p.e. 40-602C). Filtrou-se o precipitado e lavou-se com éter de petróleo obtendo-se 3,49 g do composto em epígrafe. Pureza de 95,3%. Rendimento de 96,2%.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm^-1): 3320,

2990, 1770, 1723, 1660, 1500, 1390, 1375, 1345, 1260, 1212,

1157, 1032, 934, 860, 800, 750, 736, 700, 575 e 547.

Espectro RMN (360 MHz; CDClgj valores ζ em ppm, tetrametil-silano como referência interna): 1.45 (s, 9H); 3.15 e 3.63 (2xd, 2H; J = 13.2 Hz); 3.61 (s, 2H); 4.92 e 5.17 (2xs,

3H); 5.36 (d, IH; J = 13.2 Hz); 5.64 (dd, IH; J = 4.3 e 9.6 Hz); 6.34 (d, IH; J = 9.6 Hz); 7.30 (m, 5H).

Exemplo 32

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

A uma mistura agitada de 20,0 g (pureza de 90%; 37,2 mmoles) de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo (contendo 7,5% do correspondente composto do 7-fenil-bromo-acetamido cefem), de 42 g de cloreto de amónio, de 450 ml de dimetil-formamida e de 90 ml de água adicionaram-se 62,5 (0,96 mmoles) de pó de zinco activado, sob uma atmosfera de azoto a -6SC. Depois de se agitar durante 100 minutos a -5SC, adicionaram-se 400 ml de acetato de etilo. Depois de se filtrar e de se lavar o resíduo com 300 ml de acetato de etilo e com 100 ml de água, lavou-se a camada orgânica com 400 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,5 Ne duas vezes com 200 ml de uma solução de cloreto de sódio (10%), respectivamente. As camadas aquosas foram extraídas com 2 vezes 250 ml de acetato de etilo. Após a secagem com sulfato de magnésio fez-se a concentração das camadas de acetato de etilo combinadas até se formar uma massa espessa. Adicionou-se lentamente n-hexano, concentrou-se novamente a mistura, conservou-se a 3°C durante duas horas e filtrou-se.

Depois de se lavar o precipitado com n-hexano e de se secar sob vácuo, obtiveram-se 15,75 g de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-1-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo. A partir das águas mães foram obtidos mais 0,36 mg. De acordo com uma análise HPLC quantitativa o produto continha 92,2% do composto em epígrafe e 6% do correspondente composto desacetoxi. O rendimento real para o composto em epígrafe foi de 92%, tomando em consideração que o composto de fenil-bromo-acetamido tam33 bém foi convertido no composto em epígrafe.

Exemplo 33

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-1-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

A 250 g (pureza de 88%; 490 mmoles, contendo 8% do correspondente composto de <k-bromo-fenil-acetamido) de (1S,6R,

7R)-3-bromo-metil-1-oxo-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo em 2,5 litros de acetona a -17QC adicionou-se uma solução de 200 g de cloreto de amónio em 450 ml de água e em ^100 ml de amónia 8 N, sob atmosfera de hidrogénio. Enquanto se mantinha a temperatura de reacção a -5®C adicionaram-se 250 g (3820 mmoles) de pó de zinco activado e manteve-se a agitação durante 30 minutos. Depois de se aumentar a temperatura até 25SC adicionaram-se 500 ml de água e 435 ml de ácido clorídrico 4 N, filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o resíduo completamente com uma mistura de acetona e de água (v/v = 3:1). Adicionou-se ao filtrado (quantidade total de 5100 ml) 4000 ml de água a 60QC, arrefeceu-se a mistura e conservou-se durante 16 horas a 22C. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com uma mistura de água e de acetona (2 χ 250 ml; v/V = 3:1) e secou-se sob vácuo a 452C, tendo-se obtido 174,68 g do composto em epígrafe com uma pureza de 97%. 0 rendimento foi de 85,4%

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm^-1): 3330,

2980, 1762, 1713, 1646, 1512, 1368, 1340, 1250, 1208, 1153, 1038 931, 873, 800, 729 e 699.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl_n; com alqum DMSO-d^; te--— J b trametil-silano como referência interna; valores £ em ppm):

1.45 (s, 9H); 3.59 (s, 2H); 3.61 e 3.73 (ABq, 2H; J = 14 Hz); 4.91 (d, IH; J = 4.3 Hz); 5.02, 5.37 e 5.64 (singletos, 3H),

5.86 (dd, IH; J = 4.3 e 9.8 Hz); 7.26 (d, IH; J = 9.8 Hz); 7.26 (m, 5H).

Exemplo 34

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-1-oxo-7-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

A 100 g (pureza de 88%, 196 mmoles, contendo 8% do correspondente composto de o(-bromo-fenil-acetamido) de (1S,6R,

7R)-3-bromo-metil-1-oxo-7-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo em 1 litro de dimetil-formamida a -3SC adicionou-se uma solução quente (452C) de 80 g de cloreto de amónio em 180 ml de água. Seguidamente, enquanto se mantinha a temperatura de reacção entre -5 e -102C, adicionaram-se 100 g de pó de zinco activado e manteve-se a agitação durante 60 minutos. Após a adição de 500 ml de acetato de etilo e de 150 ml de água, filtrou-se o resíduo e lavou-se com 100 ml de água e com 250 ml de acetato de etilo; fez-se a separação das camadas do filtrado e lavou-se a camada orgânica com 400 ml de acetato de etilo e com uma solução salina (3 χ 100 ml), secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se enquanto se adicionava gradualmente éter do petróleo (p.e. 40-602C). Depois de se ter deixado em repouso durante a noite, filtrou-se o precipitado cristalino branco, lavou-se com éter do petróleo (p.e. 40-602C) e secou-se sob vácuo a 402C, tendo-se obtido 68,06 g do produto em epígrafe. Rendimento de 86%.

Exemplo 35

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-fenil-acetamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxilato de 2-bromo-etilo a partir de (6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 2-bromo-etilo.

A 135 mg (pureza de 79%; 199 mmoles) de (6R,7R)-3-bromo-metil-1-oxo-7-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 2-bromo-etilo adicionou-se uma solução de 100 mg (1,87 mmoles) de cloreto de amónio em 0,18 ml de água e adicionou-se 0,10 ml de uma solução de hidróxido de amónio 4 N e em seguida 125 mg (1,91 mmoles) de pó de zinco activado. Depois de se agitar sob a acção de ultrassons a 52C durante 45 minutos adicionaram-se 0,3 ml de uma solução de ácido clorídrico 4 N. Filtrou-se a mistura

de reacção e elevou-se a temperatura até se obter uma solução límpida. Por precipitação com 3,5 ml de água foram obtidos 63,4 g (61%) do produto em epígrafe.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm ^); 3335, 2975, 1776, 1736, 1652, 1530, 1379, 1342, 1200, 1161, 1031,

942, 868, 729, 697 e 580.

Espectro RMP (360 MHz; CDCL^; tetrametil-silano como referência interna; valores S em ppm): 3.53 (t, 2H; J = 5.5 Hz); 3.58 e 3.63 (ABq, 2H; J = 15.5 Hz); 3.61 e 3.72 (ABq, 2H;

J = 14.6 Hz); 4.47 (t, 2H; J = 5.5 Hz); 4.87 (d, IH; J = 4.4 Hz); 5.22, 5.43 e 5.73 (3xs, 3H); 5.96 (dd, IH; J = 4.4 e 10.1 Hz); 6.96 (d, IH; J = 10.1 Hz); 7.3 (m, 5H).

D

Exemplo 36

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de 4-metoxi-benzilo a partir de (1S,6R,~

7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-feni1-acetamido-3-cefam-4-carboxilato de p-metoxi-benzilo.

A uma solução de 40 mg (0,75 mmoles) de cloreto de amónio, de 70 ^1 de água e de 40 jjI de uma solução de hidróxido de amónio 4 N adicionaram-se 1,0 ml de acetona e 50 mg de pó de zinco activado. Seguidamente adicionaram-se 50 mg (pureza de 81%; 74 mmoles) de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxi-benzilo e agitou-se a mistura sob a acção de ultrassons a 02C durante 1,5 horas. Após a adição de 0,1 ml de água e de 75 jil de uma solução de HC1 4 N filtrou-se a mistura. Adicionou-se ao filtrado 1,5 ml de água e filtraram-se os cristais que se formaram. Após lavagem e secagem obtiveram-se 36,7 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 76%. Rendimento: 81%.

Espectro IV (pastilha de KBr); valores em cm'¹'): 3335, 2970, 1775, 1738, 1648, 1611, 1518, 1341, 1257, 1196, 988, 952, 938, 860, 820, 726 e 693.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; tetrametil-silano como referência interna; valores & em ppm): 3.49 e 3.65 (ABq, 2H; J = = 14.2 Hz); 3.56 e 3.62 (ABq, 2H; J = 15,0 Hz); 3.81 (s, 3H);

4.80 (d, IH: J = 4.4 Hz); 5.07 e 5.13 (ABq, 2H; J = 11.9 Hz); 5.16, 5.37 e 5.67 (3xs, 3H); 6.89 (d, 2H; J = 8 Hz); 7.3 (m, 8H) 1

Exemplo 37

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-fenil-acetamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxilato de dicloro-metilo e de ácido (IS,4R,6R,7R)-7-fenil-acetamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxiico a partir de (6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de tricloro-etilo.

Adicionou-se 1,2 g (22,4 mmoles) de cloreto de amónio em 2,2 ml de água e em 1,2 ml de uma solução de hidróxido de amónio 4 N a -10°C, a uma solução agitada de 1,68 g (pureza _vde 92%; 2,78 mmoles) de (IS,4R,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de tricloro-etilo em 15 ml de acetona e em 2 ml de dimetil-formamida. Depois de se adicionar 1,5 g (15,3 mmoles) de pó de zinco activado, agitou-se a mistura a 4SC durante 70 minutos. Seguidamente adicionaram-se 3 ml de água e 3,6 ml de uma solução de ácido cloridrico 4 N e separou-se o material sólido por filtração. Adicionaram-se ao filtrado 50 ml de água quente. Depois de se arrefecer para 0°C separaram-se os cristais por filtração, lavaram-se e secaram-se, tendo-se obtido 153 mg de (IS,4R,6R,7R)-7-fenil-acetamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxilato de dicloro-etilo, com uma pureza de 83%. Rendimento de 10%.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm’/: 3300, 2930, 2850, 1780, 1750, 1649, 1574, 1521, 1377, 1351, 1340, 1182, 1155, 1026, 940, 864, 758, 727, 692, 665, 581 e 528.

Espectro·' RMP ( 360 MHz; CDCl^ e algum DMSO-d^; tetrametil-silano como referência interna; valores o em ppm): 3.58 e 3.73 (ABq, 2H; J = 14.4 Hz); 3.59 e 3.63 (ABq, 2H; J = 15.2 Hz); 4.53 (m, 2H); 4.84 (d, IH; J = 4.4 Hz); 5.26, 5.45 e 5.75 (3xs, 3H); 5.86 (t, lH; J = 5.7 Hz); 5.98 (dd, IH; J = 4.4 e 10.2 Hz); 6.91 (d, IH; J = 10.2 Hz); 7.33 (m, 5H).

Extrairam-se as águas mães diversas vezes com cloreto de metileno. Concentrou-se a solução de cloreto de metileno e triturou-se com éter, tendo-^se obtido 769 mg de ácido (1S,4R,6R,

7R)-7-fenil-acetamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxilico. Pureza de 87%; rendimento de 69%. Rendimento total de 79%.

Exemplo 38

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-7- [~( 2-bromo-2-f enil) ace tam ido} -1-oxo-3-cef em-4-carboxilato de terc-butilo.

A uma solução de 10 g (17,78 mmoles) de (1S,6R,7R)-3-bromo-meti1-7-[(2-bromo-2-fenil)acetamido} -1-oxo-3-cefam-4-carboxilato de terc-butilo em 125 ml de dimetil-formamida e em 22,5 ml de água, sob atmosfera de azoto e com arrefecimento em banho de gelo, adicionaram-se 10 g de cloreto de amónio e 12,5 g de pó de zinco activado enquanto se agitava a mistura. Decorridos 45 minutos adicionaram-se 60 ml de acetato de etilo e 20 ml de água e filtrou-se a mistura reaccional. Lavou-se o filtrado com 30 ml de água e com 50 ml de acetato de etilo e fez-se a separação das camadas. Após lavagem com uma solução de cloreto de sódio a 10% (3 χ 50 ml) secou-se a solução de acetato de etilo (sulfato de magnésio) e concentrou-se. Adicionou-se um pouco de n-hexano e acetato de etilo e concentrou-se novamente a solução até se reduzir a um pequeno volume. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com n-hexano e secou-se sob vácuo, tendo-se obtido 6,75 g (94%) de cristais brancos do composto em epígrafe.

Exemplo 39

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-formamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxilato de difenil-metilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de difenil-metilo.

A uma solução gelada de 3 g (pureza de 74%; 4,40 mmoles) de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de difenil-metilo em 25 ml de dimetil-formamida adicionou-se a -152C uma solução de 2,4 g (44,9 mmoles) de cloreto de amónio, de 4,2 ml de água e de 2,4 ml de uma solução de

hidróxido de sódio 4 N. Depois de se adicionar 3 g (30,6 mmoles) de pó de zinco activado a 0°C, agitou-se a mistura reaccional durante 35 minutos enquanto se mantinha a temperatura a 0°C. Depois de se ajustar o pH da mistura de reacção para 2 com 7 ml de uma solução de ácido clorídrico 4 N, separou-se o resíduo inorgânico por filtração e lavou-se com 25 ml de dimetil-formamida. Por adição de 75 ml de água ao filtrado foram obtidos cristais brancos depois de ter ficado em repouso durante a noite (2,05 g; pureza de 86%; rendimento de 94,5%).

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm ^); 3360, 2965, 1781, 1733, 1660, 1527, 1453, 1352, 1237, 1198, 1091, 1031, 988, 967, 940, 866, 741 e 701.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; tetrametil-silano como referência interna; valores 5 em ppm): 3.44 e 3.69 (ABq, 2H;

J = 14.2 Hz); 4.86 (d, IH; J = 4.4 Hz); 5.35, 5.47 e 5.82 (3xs, 3H); 5.99 (dd, IH; J = 4.4 e 10.2 Hz); 6.86 (s, lH); 7.11 (d, IH; J = 10.2 Hz); 7.3 (m, 10H); 8.23 (s, lH).

Exemplo40

Preparação de ácido ( 4R , 6R , 7R )-7-amino-3-metileno-cef atn-4-carboxílico a partir da brometo de (6R,7R)-3-bromo-metil-4-carboxL

-7-isopropilideno-amónio-3-cefem.

A uma mistura agitada de 7,79 g (pureza de 80,7%; 15,18 mmoles) de brometo de (6R,7R)-3-bromo-metil-4-carboxi-7-isopropilideno-amónio-3-cefem, de 4 g de cloreto de amónio, de 10 ml de água e de 50 ml de Ν,N-dimetil-formamida adicionaram-se 2,7 g (19,8 mmoles) de pó de zinco activado a 2°C. Depois de se agitar durante 110 minutos a 02C e após a adição de 6,5 ml de uma solução de ácido clorídrico 4 N (pH de 1,8), filtrouse a mistura reaccional e lavou-se o resíduo com 10 ml de uma solução de ácido clorídrico 1 N. Ajustou-se para 4 o pH do fil trado por adição de 6,7 ml de uma solução de hidróxido de sódio 4 N e os cristais que se formaram foram separados por filtração e lavados com 10 ml de água/acetona (1:1) e com acetona, respec tivamente, dando após a secagem 1,8 g do composto em epígrafe. Rendimento de 53%.

Exemplo 41

Preparação de ácido 7-amino-3-exo-metileno-cefam-4-carboxílico a partir de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7j3-isopropilideno-amónio-3-cefem.

Sob uma atmosfera de azoto adicionaram-se 3 g (5,7 mmoles) de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7j3-isopropilideno-amónio-3-cefem, com agitação, a uma mistura de 4 g de cloreto de amónio, de 40 ml de dimetil-formamida e de 5 g de pó de zinco activado. Decorridos 30 minutos ajustou-se o pH para 1,8 com 3,5 ml de HC1 4 N. Após filtração e lavagem com 10 ml de acetona/água (1:1 v/v) ajustou-se o pH da solução para 3,9. Decorridos 30 minutos filtrou-se o precipitado, lavou-se com acetona/água e com acetona e secou-se, tendo-se obtido 0,5 g do produto em epígrafe.

Espectro IV (pastilha de KBr, valores em cm ⁴): 3430, 2190, 1780, 1630, 1550, 1370, 1220, 1147, 1125, 1010, 938, 855, 800, 766, 704, 655, 420, 400 e 370 cm^-1.

Espectro RMP (CF^COOD; valores 8 em ppm): 3.24 e 3.55 (2xd, 2H; J = 14 Hz); 4.99 (d, 1H; J = 4.1 Hz); 5.17, 5.24 e 5.27 (3xs, 3H); 5.48 (d, lH; J = 4.1 Hz).

Exemplo 42

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-7-formamido-3-metileno-l-oxo-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-2-bromo-3-bromo-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

A uma mistura agitada de 2,0 g (pureza de 86,3%; 3,66 mmoles) de (IS,6R,7R)-2-bromo-3-bromo-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo, de 1,8 g de cloreto de amónio, de 4 ml de água e de 25 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida adicionou-se a -8SC 1,0 g (15,3 mmoles) de pó de zinco activado. Depois de se agitar durante 10 minutos, adicionaram-se 20 ml de cloreto de metileno e 5 ml de água, filtrou-se o resíduo e lavou-se com cloreto de metileno (2 x 15 ml) e com água (5 ml). Após separação das camadas e extracção da camada aquosa com 20 ml de cloreto de metileno, lavaram-se as camadas orgânicas com40

binadas com uma solução salina, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Depois de se adicionar lentamente um excesso de água e de se arrefecer durante algum tempo em banho de gelo, separou-se o precipitado cristalino por filtração e secou-se sob vácuo, tendo-se obtido 0,83 gramas do composto em epígrafe com uma pureza de 87,7%. O rendimento foi de 63%.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm ^): 3340, 2992, 1774, 1720, 1658, 1510, 1391, 1370, 1347, 1289, 1238, 1211, 1155, 1094, 1037, 947, 870, 839, 800, 732, 620 e 583.

Espectro RMN (360 MHz; CDCl^com algum DMDO-d^; valores S em ppm; tetrametil-silano como referência interna): 1.47 (s, 9H); 3.74, 3.84 (ABq, 2H; J = 14.4 Hz); 5.04, 5.40, 5.65 o(3s, 3H); 5.06 (d, IH; J = 4.8 Hz); 5.81 (dd, IH; J = 4.8 e 10.1 Hz); 8.08 (d, IH; J = 10.1 Hz); 8.20 (s, lH).

Exemplo 43

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-bromo-metileno-7-formamido-l-oxo-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-3-dibromo-metil-7-formamido-1-oxo-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

Adicionou-se pó de zinco activado (0,7 q) a uma mistura de 500 mg de (IS,6R,7R)-3-dibromo-metil-7-formamido-l-oxo-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo, de 7 ml de dimetil-formamida, de 1,25 ml de água e de 0,55 g de cloreto de amónio a 52C e agitou-se a mistura durante 1 hora a 2°C. Seguidamente adicionaram-se 4 ml de acetato de etilo a 1 ml de água, filtrou—se a mistura e lavou-se o resíduo com 2 ml de água e com 3 ml de acetato de etilo. Após a separação das camadas, lavou-se a camada orgânica com uma solução salina, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se até cerca de 1 ml. Depois de repousar durante a noite separou-se o precipitado branco por filtração, lavou-se com éter dietilico e secou-se, tendo-se obtido 240 mg (58%) do produto em epígrafe.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cnfl): 3330,

2994, 1778, 1723, 1673, 1518, 1371, 1345, 1240, 1155, 1040, 960,

874, 763, 733, 731 e 589.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^; valores 8 em ppm; tetra meti1-silano como referência interna); 1.48 (s, 9H); 3.47, 4.54 (ABq, 2H; J = 14.4 Hz); 5.00 (d, lH; J = 4.3 Hz); 5.17 (s, IH); 5.95 (dd, IH; J = 4.3 e 10.4 Hz); 7.08 (s, IH); 7.55 (d, IH;

J = 10.4 Hz); 8.23 (s, lH).

Exemplo 44

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l,1-dioxo-7-feni1-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (6R,7R)-3-bromo-metil-1,l-dioxo-7-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo.

A uma solução de 40 mq (0,75 mmoles) de cloreto de amónio, de 70 pl de água e de 40 pl de uma solução de hidróxido de amónio 4 N adicionaram-se 0,5 ml de acetona e 50 mg de pó de zinco activado.. Em seguida adicionaram-se 50 mg (pureza de 94%; 94 mmoles) de (6R,7R)-3-bromo-metil-1,1-dioxο-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo e agitou-se a mistu ra sob a acção de ultrassons a 02C durante 35 minutos. Após a adição de 0,1 ml de água, de 0,2 ml de uma solução de HCI 4 N e de 0,2 ml de metanol filtrou-se a mistura. Adicionou-se ao filtrado 1,5 ml de água e separaram-se por filtração os cristais formados. Após lavagem e secagem obtiveram-se 34 mg do composto em epígrafe com uma pureza de 94%. Rendimento: 81%.

Espectro IV (pastilha de KBr; valores em cm^-1): 3400, 2975, 1777, 1741, 1703, 1522, 1372, 1320, 1257, 1150, 1119, 938 868, 831, 702, 569 e 513.

Espectro RMP (360 MHz; CDCl^ e algum DMSO-dg; tetrametil-silano como referência interna; valores 8 em ppm): 1.47 (s, 9H); 3.63 (s, 2H); 3.76 e 3.91 (ABq; J = 14.2 Hz); 4.99, 5.40 e 5.48 (s, 3H); 5.14 (d, IH; J = 4.4 Hz); 6.05 (dd, IH;

J = 4.4 e 10.2 Hz); 7.3 (m, 6H).

Exemplo 45

Preparação de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-l-oxo-7-fenil-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo a partir de (IS,6R,7R)-3-bromo-metil-l-oxo-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de

I terc-butilo

A uma solução agitada de 480 mg (1 mmole) de (1S,6R, 7R)-3-bromo-metil-1-oxo-7-feni1-acetamido-3-cefem-4-carboxilato de terc-butilo em 12,5 ml de dimetil-formamida adicionaram-se 2,5 ml de água, 1 g de cloreto de amónio e 500 mg de magnésio em pó a 0°C. Depois de se agitar durante duas horas a 0°C adicionaram-se 100 ml de acetato de etilo. Após filtração, a mistura reaccional diluída foi sucessivamente lavada com água, ácido clorídrico 1 N e solução salina, secando-se com sulfato de magnésio. Após tratamento da solução seca com éter dietilico e com n-hexano separou-se o produto por filtração, lavou-se com n-hexano e secou-se, tendo-se obtido 382 mg de (IS,4R,6R,7R)-3-metileno-1-oxo-7-feni1-acetamido-cefam-4-carboxilato de terc-butilo.

Para um especialista na matéria torna-se evidente que a invenção agora completamente descrita pode sofrer diversas alterações sem que haja afastamento do espírito e do âmbito das reivindicações anexas.

REIVINDICAÇÕES

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lâ Processo para a preparação de um derivado 3-metileno ou 3-halometileno cefam da fórmula geral 1:

   em que,

   A é um grupo amino ou um grupo amino protegido,

   B é um grupo carboxi ou um grupo carboxi protegido, ou um seu sal,

   X é um átomo de hidrogénio ou halogéneo, e n é o número 0, 1 ou 2, caracterizado por se converter um derivado 3-fosfoniometil-3-cefem da fórmula geral 2:

   em que cada (?)_n

   Y é um átomo de halogéneo,

   Z é Y ou hidrogénio, e

   R ^R2 θ ^R3 ^reP^{resentam os raesm}os ou diferentes grupos alquilo, arilo ou aralquilo, num composto da fórmula 1.

   - 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se adicionar uma suspensão ou solução previamente pre parada de um sal inorgânico em água a qual é ajustada para um pH superior a 7, a um derivado de 3-fosfoniometil-3-cefem da fórmula 2.

   - 3â Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o sal inorgânico ser um sal de sódio, potássio, alumí nio, boro, fósforo, zinco, estanho ou telurio.

   - 4â Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, carac terizado por o sal inorgânico ser cloreto ou brometo estanhoso ou estanhito.

   5ã

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por se realizar a reacção a um pH superior a 9.

   - 6â Processo para a preparação de um derivado de 3-fosfoniometil-3-cefem da fórmula 2:

   em que

   A é um grupo amino ou um grupo amino protegido,

   B é um grupo carboxi ou um grupo carboxi protegido ou um seu sal,

   X é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo,

   Y é um átomo de halogéneo,

   Z é Y ou hidrogénio, ^Rl' ^R2 ^{e R}3 ^reP^{resentam os} mesmos ou diferentes grupos alquilo, arilo ou aralquilo, e n é o número 0, 1 ou 2, caracterizado por fazer-se reagir um composto 3-halometil-3-cefem da fórmula 3:

   (0) n

   Z

   CHXY (3) em gue

   A, Β, X, Y, Z e n são como definido anteriormente, com um composto fosfina da fórmula 4:

   (4)

   Ρ em que ^R1' ^R2 °^{U R}3 ^Sã° ^como definido anteriormente, e em seguida, se desejado, converter-se o composto resultante noutro composto da fórmula 2.

   Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o derivado 3-fosfoniometil-3-cefem da fórmula 2 em que X e Z são hidrogénio e Y é bromo.

   - 8^a Processo para a preparação de derivados de 3-metileno ou 3-halometileiao cefam da fórmula 1 como definido na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de 3-halometil-3-cefem da fórmula 3, como definido na reivindicação 6, com um composto de fosfina da fórmula 4, como definido na reivindicação 6, e converter-se o produto resultante num composto da fórmula 1.

   - 9ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 8, caracterizado por o composto fosfina ser trifenil fosfina.

   - lOã Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se converter o produto resultante por adição de uma suspensão ou solução previamente preparada de um sal inorgânico em água a qual é ajustada a um pH superior a 7, à mistura da reacção.

   - llâ 46

   Processo para a preparação de um derivado de 3-metileno ou 3-halometileno cefam da fórmula 1, como definido na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula 3, como definido na reivindicação 6, com metal acti vado na presença de um sal de amónio ou uma amina e, opcionalmente, uma base.

   - 12a _

   Processo de acordo com a reivindicação 11, caracteri zado por o metal activado ser zinco ou magnésio.

   - 13â Vj

   Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado por o sal de amónio ser cloreto de amónio e a base opcional ser hidróxido de amónio.

   - 14ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 11 a 13, caracterizado por se obterem os compostos 3-metile no 1-oxocefam ou 3-metileno 1,1-dioxocefam.

   - 15â _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A, Ben serem como definido na reivindicação 1 e X ser halogéneo.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado como patente Europeia, em 13 de Julho de 1987, sob o NQ. 87201323.0.

   Lisboa, 13 de Julho de 1988.

   « AGENTE «FieiAL »A FMFRIEtAOE INBUSTRIÀ.

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 3-EXOMETILENO CEFAM

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado 3-metileno ou 3-halometileno cefam da fórmula geral 1:

   em que,

   A é um grupo amino ou um grupo amino protegido,

   B é um grupo carboxi ou um grupo carboxi protegido, ou um seu sal,

   X é um átomo de hidrogénio ou halogéneo, e n é o número 0, 1 ou 2, caracterizado por se converter um derivado 3-fosfoniometil-3-cefem da fórmula geral 2:

   (0) n em que cada

   A, Β, X a n é definido como anteriormente,

   Y é um átomo de halogéneo,

   Z é Y ou hidrogénio, e ^Rl' ^R2 θ ^R3 ^reP^{resentam os} mesmos ou diferentes grupos alquilo, arilo ou aralquilo, num composto da fórmula