DE2456528C2 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CephalosporinenInfo
- Publication number
- DE2456528C2 DE2456528C2 DE2456528A DE2456528A DE2456528C2 DE 2456528 C2 DE2456528 C2 DE 2456528C2 DE 2456528 A DE2456528 A DE 2456528A DE 2456528 A DE2456528 A DE 2456528A DE 2456528 C2 DE2456528 C2 DE 2456528C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cephem
- solution
- carboxylic acid
- carbamoyloxymethyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
R,—CH,-C —
bedeuten, worm R3 Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 1-Tetrazolyl, Q-C-nied.Alkylphenyl,
Halogenphenyl, Hydroxyphenyl, C,-C4-nied.Alkyloxyphenyl bedeutet, während R" eine leicht abspaltbare
Schutzgruppe bedeutet, durch Acylierung von Cephamycinderivaten der allgemeinen Formel
in der B eine geschützte Aminoadipoylgruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen
Formel
Il
R3-CH2-CCl
in der R3 die obige Bedeutung hat und anschließendes Abspalten des Substituenten B, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Acylierung in Gegenwart eines Molekularsiebs aus einem synthetischen
Zeolith vom Typ 3 A, 4 A, 5 A oder 13X, der 0 bis 30 Gewichtsprozent Hydratwasser enthält, als Katalysator in
der 0,5- bis 2fachen Gewichtsmenge des Ausgangsmaterials in einem inerten Lösungsmittel unter ständiger
Bewegung des Reaktionsgemisches, durchführt, und daß man die Abspaltung des Substituenten B durch
Verlängerung der Reaktionszeit auf etwa 30 Minuten bis 30 Stunden, durch Zusatz eines niederen Alkanols
oder niederen Alkylthiols oder von Benzylalkohol nach Beendigung der verlängerten Reaktionszeit oder
durch Zusatz von Salzsäure herbeifuhrt.
Ein Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamidocephalosporinen, die in der Medizin als Antibiotica verwendet
werden, besteht darin, daß man das analoge 7-Aminocephalosporin herstellt und dann zu dem gewünschten
Produkt acyliert. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß man zuerst das 7-Aminocephalosporin als Zwischenprodukt
isolieren und reinigen muß. Man hat daher nach anderen Verfahren gesucht, bei denen die Notwendigkeit
der Herstellung der 7-Aminocephalosporansäure entfällt.
In neuerer Zeit wurde gefunden, daß Cephalosporine mit einem Methoxysubstituenten anstelle des Wasser-Stoffs
in der Stellung C-7 durch verschiedene Mikroorganismen erzeugt werden. Diese Cephalosporine enthalten
eine Aminoadipoyl-Seitenkette, die vorzugsweise abgespalten wird, wobei man neue 7a-Methoxycephalosporine
von erhöhter antibiotischer Aktivität erhält.
In J. American Chemical Society 94 (1972), Seiten 1410 bis 1411 wird beschrieben, daß sich N- und COOH-geschützte
Cephamycin-Derivate mittels bestimmter Carbonsäurechloride in Diacylverbindungen überführen
lassen, die anschließend bei der hydrolytischen Abspaltung der geschützten Aminoadipoylgruppe andere
Cephamycin-Derivate liefern.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines N-Acylierungsverfahrens für Cephalosporinverbindungen,
bei dem keine Isolierung eines diacyiierten Zwischenproduktes notwendig ist.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß bei N-Acylierung in Anwesenheit von Molekularsieben leicht eine Spaltung
des Diacyl-Zwischenprodukts in situ erfolgen kann, ohne daß eine Isolierung des Zwischenprodukts und eine
anschließende Behandlung mit Zink und Essigsäure erforderlich sind.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren lassen sich Cephalosporine, wie diejenigen, die durch Fermentation
mit verschiedenen Spezies von Streptomyces, wie S. clavuligerus, S. lipmanii oder S. lactamdurans, erhalten
werden, in Derivate umwandeln, die anstelle der Aminoadipoylgnippe eine andere Acylgruppe aufweisen, ohne
zuerst diese Gruppe abzuspalten und die als Zwischenprodukt entstehende 7-Aminoverbindung dann wieder zu
acylieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Fließdiagramm erläutert werden, das die Herstellung
der Ausgangsmaterialien und die Verarbeitung der Endprodukte einbezieht.
NH2 O I Il
CH(CH2)JC-N COOH
H Rl Hs
CH2A"
COOH
20
NH 0
I Il η
CH(CH2)JC-N-COOH
(Π)
-N
CH2A'
T COOK
COXR4
25
30
35
40
45
NH 0
I Il
CH(CH2)JC-N COXR4
Rl
CH2A'
COOR''
60
(IV)
R'N—j V
R'N—
CH2A'
(VIj.
In dem obigen Fließdiagramm haben R1, A', R' und R" die anspruchsgemäßen Bedeutungen und R2 bedeutet
einen Schutzsubstituenten, der sich leicht nach bekannten Methoden abspalten läßt. Der Rest COXFl1 bedeutet
eine geschützte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe (X = O oder S; R4 = Schutzgruppe). A' ist beispielsweise
niediig-Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Nach diesem Verfahren wird die Aminogruppe der Ausgangscephalosporinverbindung (I) zuerst durch
Umsetzung mit einem geeigneten Reaktionsteilnehmer, der den 5'-Aminosubstituenten schützt, blockiert (R2).
In diesem Sinne wird die Aminogruppe durch Aminogruppen schützende Gruppen, wie Acyl, Aroyl, Alkoxycarbonyl,
Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl nach bekannten Verfahren blockiert. Besondere Gruppen, die sich
zum Schutz der Aminogruppe eignen, sind z. B. Trichloräthoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoylmethoxycarbonyl,
Trimethylsilyl, p-Methoxybenzj-oxy, 2-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl, Chloracetyl,
p-Nitrophenylthio, p-Nitrobenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Methansulfonyl, Benzoyl, p-Chlorbenzoyl,
p-Nitrobenzoyl und Toluoyl; vorzugsweise verwendet man im allgemeinen das p-Toluolsulfonyl- oder das Benzoylderivat,
welches zweckmäßig hergestellt wird, indem man die Cephalosporinverbindung mit p-Toluolsulfonylchlorid
bzw. Benzoylchlorid reagieren läßt, wobei man den pH-Wert des Gemisches auf deralkaiischen Seite,
d. h. zwischen 9 und 10, hält.
Allgemein wird bevorzugt, die oben beschriebenen Umsetzungen mit einer Cephalosporinverbindung durchzuführen,
bei der die Carboxylgruppe der Aminoadipoylseitenkette ebenfalls geschützt ist (III), weil man mit
sohhen Derivaten die besten Ausbeuten erhält. Während die Schutzgruppe von der Carboxylgruppe an der
Aminoadipoylseitenkette nicht notwendigerweise bennders abgespalten zu werden braucht, weil die Seitenkette
sowieso abgespalten wird, verwendet man als Schutzgruppe in der Stellung Nr. 4 eine solche, die sich leicht
abspalten läßt, um die freie Säure zu erhalten, ohne die^Lactamgruppe aufzuspalten, da die Cephalosporinverbindungen
gewöhnlich in Form von Salzen, wie der Alkalisalze oder eines Aminsalzes, verwendet werden. Für
diesen Zweck geeignete Schutzgruppen sind bekannt. Beispiele für geeignete Derivate sind Ester von Alkoholen
und Phenolen. In der allgemeinen Formel (III) bedeutet X Sauerstoff oder Schwefel und R4 den Rest eines Alkohols
oder eines Thiols. R" bedeutet beispielsweise den Rest eines Alkohols. Beispiele für solche Reste eines
Alkohols oder eines Thiols sind Methyl, Äthyl, tert.Butyl, eine substituierte Alkylgruppe, wie Phthalimidomethyl,
Succinimidomethyl, Phenacyl, eine substituierte Phenacylgruppe, z. B. p-Bromphenacyl, eine ^-substituierte
Äthylgivppe, wie 2,2,2-TrichloräthyI, 2-Methylthioäthyl, 2-(p-Methylphenyl)-äthyl, 2-(p-MethylphenyI)-sulfonyläthyl,
2-Methylaminoäthyl, 2-Chlor- (oder -Brom)-äthyl, Benzyl, eine substituierte Benzylgruppe, wie
P'Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,5-Dinitrobenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl und 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzyl,
eine Benzhydrylgruppe oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, wie p-Methoxybenzhydryl, eine Acyloxyalkylgruppe,
wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, eine Alkoxygruppe, wie Methoxymethyl, oder eine monocyclische
Arylgruppe, z. B. Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie p-Nitrophenyl oder 3,5-Dnitrophenyl. Die
zum Schutz der Carboxylgruppe vorteilhafteste Gruppe ist die Methoxymethylgruppe, in wekhem Falle X
Sauerstoff bedeutet. Diese Schutzgruppen für die Carboxysubstituenten lassen sich leicht nach bekannten
Methoden herstellen.
Dann wird die geschützte Cephalosporinverbindung mit einem anspruchsgemäß definierten Acylierungsmittel
in Gegenwart des anspruchsgemäß definierten Molekularsiebes zu dem Imid oder diacylierten Produkt (IV)
umgesetzt.
Besonders bevorzugte Gruppen Rj-CH2-CO- des Acylierungsmittels sind Phenylacety!, 3-Bromphenylacetyl,
2- und 3-Thienylacetyl, 2- und 3-Furylacetyl und a-Hydroxyphenylacetyl, da die so erhaltenen acylierten
Cephalosporinverbindungen eine erhöhte antibiotische Aktivität aufweisen.
Das Acylierungsmittel wird in einem molekularen Überschuß über U3S Ausgangscephalosporin angewandt;
vorzugsweise arbeitet man mit der doppelten bis 6fachen Menge Acylierungsmittel, bezogen auf das Cephalosporin.
Die anspruchsgemäß verwendbaren Molekularsiebe sind im Handel erhältlich. Vorzugsweise verwendet man
einen synthetischen Zeolith von regelmäßiger Kristallstruktur und gleichmäßiger Porengröße. Die Molekularsiebe
haben die folgenden Eigenschaften:
Typ Formel Poren-
durchmesser
3A K,Naj[(AIO2)12(SiO2)] · 27H2O 0,3 mm
4A Na,2[(A102)|2(Si02)] ■ 27H2O 0,4 mm
5A Caj5Naj[(A102)|j] · 30H2O 0,5 mm
13X Na86[(AlO:,)86(SiO2) ■ 106-χΗ2Ο 1,0 mm
Die Molekularsiebe sind in im wesentlichen wasserfreier Form erhältlich; sie können in dieser Form verwendet
oder vorder Verwendung durch Erhitzen auf hohe Temperaturen (etwa 5000C oder darüber) auf einen
Wassergehalt von 0 ± 2% dehydratisiert werden, oder sie können auch verwendet werden, wenn sie bis 30%
Hydratwasser (auf Gewichtsbasis) enthalten. Die hydratisierten Molekularsiebe werden hergestellt, indem
man das ursprüngliche Molekularsieb in einer Kammer oder Umgebung von hoher Luftfeuchtigkeit stehenläßt,
oder indem man das Molekularsieb in Wasser aufschlämmt und den gewünschten Feuchtigkeitsgehalt dann
durch Trocknen im Vakuum oder Trocknen bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur einstellt.
Im allgemeinen erfordert dieses Trocknen etwa 2 bis 5 Stunden; die Zeitdauer ist jedoch nicht ausschlaggebend.
Der Wassergehalt kann nach der allgemein bekannten Karl-Fischer-Methode oder nach anderen
Methoden bestimmt werden.
Die Umwandlung der geschützten Cephalosporinverbindung (III) in das Imid oder diacylierte Produkt (IV)
erfolgt vorzugsweise durch inniges Vermischen der Cephalosporinverbindung mit dem Acylierungsmiitel in
einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart des Molekularsiebes. Die Temperatur, bei der diese Reaktion
durchgerührt wird, ist nicht besonders ausschlaggebend; Temperaturen von etwa -20 bis +1000C sind im allgemeinen
zufriedenstellend. Da die Umsetzung jedoch temperaturabhängig zu sein scheint und bei höheren Temperaturen
schneller verläuft, führt man sie vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 50 bis 900C durch. Als
Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch eignen sich solche, die keinen reaktionsfähigen Wasserstoffenthalten,
wie Chloroform, Acetonitril, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol, Halogenbenzole, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan
und Diäthyläther. Es ist wesentlich, die Aufschlämmung durch Rühren oder auf sonstige Weise
während der Umsetzung in Bewegung zu halten.
Die Menge des für die Austauschreaktion erforderlichen Molekularsiebes kann den Arbeitsbedingungen im
anspruchsgemäßen Bereich angepaßt werden. Im allgemeinen arbeitet man vorzugsweise mit etwa gleichen
Gewichtsmengen Ausgangsstoff und Molekularsieb.
Der Substituent B wird nach einer Anzahl verschiedener methoden abgespalten. In einigen Fällen, z. B. wenn
das Molekularsieb 10 bis 30% Wasser enthält, genügt einfaches Stehenlassen des Reaktionsgemisches für eine
Zeitdauer von 30 Minuten bis 30 Stunden. Nach einer kürzeren »Alterungs«-zeit kann man ein Alkanol, ein niedere?
Alkylthiol oder Benzylalkohol zusetzen. Das Alkanol oder das niedere Alkylthiol kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweisen, und vorzugsweise verwendet man Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.Butanol. Auch
Salzsäure kann zugesetzt werden, um die Spaltung herbeizuführen. Bei der Acylierungsreaktion kommt es je
nach den Bedingungen, unter denen sie durchgeführt wird, auch zu einer gewissen »spontanen« Abspaltung der
Aminoadipoylgruppe, weil die Reaktion eine Gleichgewichtsreaktion ist. Längeres Erhitzen des Reaktionsgemisches
führt ebenfalls zur Abspaltung der Aminoadipoylgruppe und zur Bildung der gewünschten 7acylierten
Cephalosporinverbindung, besonders wenn das Molekularsieb mehr als 10% Wasser enthält.
Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Carboxylfunktion erfolgt nach bekannten Verfahren. So wird z. B.
die Methoxymethylgruppe unter Verwendung von Salzsäure bei 0 bis 100C, die Trichloräthoxycarbonylgruppe
durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure und die tert.Butoxycarbonylgruppe sowie die Benzhydrylgruppe
durch Umsetzung mit Tnfluoressigsäure abgespalten. Andere Abspaltungsmethoden lassen sich ebenso leicr·'
durchführen.
Beispiel 1
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7^thienylacetan)ido-3-cephem-4-carbonsäure
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7^thienylacetan)ido-3-cephem-4-carbonsäure
Stufe A
7XD-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyI-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
7XD-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyI-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
45,0 ml einer wäßrigen Lösung, die 49,5 mg Mononatriumsalz von 7XD-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-caΓbonsäuΓe
je ml enthält, werden mit 450 ml Aceton und 450 ml Wasser gemischt. Nach Einstellung des pH-Wertes des Gemisches mit 50prozentiger Natronlauge auf 9,5 b is 9,6
setzt man 19 g Tosylchlorid in 100 ml Aceton anteilweise zu. Der pH-Wert wird durch häufigen Zusatz von
Natronlauge auf 9,5 bis 9,6 gehalten. Nach 15 bis 20 Minuten bleibt der pH-Wert konstant, und man läßt die SuI-fonyiierung
insgesamt I Stunde fortschreiten. Während der ganzen Reaktionszeit befindet sich die Lösung auf
Temperaturen von 20 bis 230C.
Sodann wird die Lösung im Eisbad gekühlt und der pH-Wert durch Zusatz von eiskalter 1:1-HCl auf 7 herabgesetzt.
Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht ihrerseits mit 100 ml
DO ;
5prozentiger Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen, und die wäßrigen Schichten f?j
werden zusammen mit 500 ml Äthylacetat wieder auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt, worauf man die Schich- Hj
ten trennt. Die wäßrige Schicht wird dann noch dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat- fi
schicht wird mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat ge- |?
trocknet und das Lösungsmittel auf ein kleines Volumen abgedampft (Temperatur 30°C). jp
und 21,6 ml Dicyclohexylamin versetzt. ||
wird abfiltriert, mit 100 ml Isopropanol gewaschen und über Nacht bei Raumtemperatur unter Hochvakuum L·
getrocknet. ||
Als Produkt erhält man 44,5 g Dicyclohexylaminsalz von 7j8-(D-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3- -:
carbamoyloxymethyl^-methoxyO-cepheirwl-carbonsäure;
UV: (pH 7,0-Puffer) :;,' λ max. 2620 E% 94,7
h' Elementaranalyse
gefunden: C = 58,29%; H = 7,29%; N = 8,73%. i
Stufe B ψ
7-rriethoxy-3-cephem-4-carbonsäure H'.
20 g des in Stufe A gewonnenen Tosylsalzes werden in einen Dreihalskolben eingegeben. Nach Zusatz von ^l
200 ml Methylenchlorid wird die Aufschlämmung im Eisbad unter Stickstoff auf 00C gekühlt. Im Verlaufe von V:
90 Minuten setzt man zu dem Reaktionsgemisch unter gutem Rühren und Kühlen im Eisbad 4,1 ml Chlorine- :,
thyl-methyläther in 30 ml Methylenchlorid zu. Wenn der Zusatz eine Stunde gedauert hat, setzt man eine jj j
carbonatlösung und wiederum Kochsalzlösung wird der Filterkuchen mit Methylenchlorid gewaschen. Die |i.|
organische Schicht wird getrocknet, filtriert, auf ein kleines Volumen eingeengt und zum Kristallisieren '■:
gebracht. Das Produkt, der Dimethoxymethylester von 7jS-(D-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carb- J'
nmoyloxymethyl^-methoxyO-cephenM-carbonsäure, fällt in einer Menge von 9,6 g (Ausbeute 83,5%) an. y'
einzige Komponente enthält. *
Stufe C |j
förmigem Molekularsieb 4 A (auf 17 ± 2% Wasser hydratisiert) in 85 ml 1,2-DichIoräthan setzt man unter Rühren |
5 ml destilliertes 2-Thienylacetylchlorid zu. Die Aufschlämmung wird 16 Stunden unter Rühren und unter Stick- |
stoff auf 650C erhitzt. |
läßt man die Aufschlämmung 2 Stunden stehen. Zu diesem Zeitpunkt ist der 4-Methoxymethylester des |-·
gewünschten Produkts die vorwiegende Verbindung in der Aufschlämmung. ?■
vor 20,8 ml konzentrierter Salzsäure und 23,6 ml Methanol zu, erwärmt die Lösung auf 15°C und rührt noch sJ
2 Stunden und 40 Minuten bei 150C. Zu diesem Zeitpunkt wird eine dünnschichtchromatographische Analyse ^
durchgeführt. Der pH-Wert des Gemisches wird zunächst durch Hindurchleiten von gasförmigem Äthylenoxid f|
auf 2 bis 2,5 und dann durch Zusatz von festem Natriumhydroxid auf 5 bis 6 eingestellt Das Gemisch wird fil- st
triert und die Dichloräthanschicht abgetrennt Die kalte wäßrige Schicht enthält das Natriumsalz des Produkts.
Diese Schicht wird durch Säulenchromatographie an »IRA-68«-Harz (Amberlite·) in der Nitratform gereinigt,
wobei man mit 0,02molarer Phosphatpufferlösung von einem pH-Wert von 7,0 eluiert. Die Endausbeute an Pro-
dukt beträgt 1,74 g; die Dünnschichtchromatographie ergibt nur einen einzigen Fleck. Der Drehungswinkel
beträgt 192°. Das Produkt wird durch NMR-Analyse identifiziert. Als Produkt erhält man die gewünschte 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7jD-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure; F. 165-167°C.
Beispiel 2
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7jS-(2-furylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Der Dimethoxymethylester von 7XD-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyI-7-methoxy-S-cephem-i-carbonsäure wird mit i-Furylacetylchlorid in Gegenwart von 12 g hydratisiertem Molekular-
sieb 4A (auf einen Wassergehalt von 15 ± 2% hydratisiert) nach dem soeben beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Die Seitenkette und die Esterschutzgruppe werden ebenfalls nach den beschriebenen Verfahren abgespalten.
Als Produkt erhält man 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7>8-(2-furylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure;
F. 156-161°C; UV (pH 7,0-Puffer) Amax. 265 πΐμ ε7200; die Ergebnisse der IR- und der NMR-Analyse
stimmen mit der angegebenen Struktur überein.
In der gleichen Weise stellt man 3-CaΓbamoyloxymethyl-7-methoxy-7./^phenylthioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
her, indem man Phenylthioacetylchlorid anstelle des 2-Furylacetylchlorids verwendet. Kennwerte
des Produkts: F. 119-123°C; UV (pH 7,0-Puffer) Amax. 247 πΐμ ε 10400; das NMR-Spektrum stimmt mit der
Struktur überein.
Beispiel 3
3-Acetoxymethyl-7/H2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
3-Acetoxymethyl-7/H2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Stufe A
7/-(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaIeramido)-3-acetylmethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 2,5 g (0,53 Mol) 7j8-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-acetoxyrnethyl-3-cephem-4-
Zu einer Lösung von 2,5 g (0,53 Mol) 7j8-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-acetoxyrnethyl-3-cephem-4-
carbuiisäuic li'i 13 i'iri Aceton UHu 40 mi IGpfGZciuigcf Wäufigcr DikaliüiTipiiOSphatioSUng werden 3,35 g (0,159
Mol) Trichloräthoxycarbonylchlorid zugetropft. Während des Zusatzes hält man den pH-Wert der Lösung durch
allmählichen Zusatz von 17prozentiger wäßriger Natronlauge im Bereich von 8,5 bis 9,0. Nach 30 Minuten wird
das Gemisch mit Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert
von 2,5 angesäuert. Der Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert, die Lösung über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. So erhält man 2,7 g 7jS-(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-acetylrnethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Stufe B
Dibenzhydrylester von 7-(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-acetoxymethyl-
3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 7j8;(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-acetylmethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 30 ml Äthylacetat wird mit 2,0 g Diphenyldiazomethan in 25 ml Äther versetzt. Das Gemisch
wird über Nacht gerührt und das Lösungsmittel abgetrieben. Man erhält 4,0 g Rohprodukt. Das Rohprodukt
wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Eluieren mit Chloroform gereinigt. So erhält man 2,3 g
praktisch reinen Dibenzhydrylester von 7-(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-acetoxymethylO-cephem^-carbonsäure.
NMR: (Lösungsmitte! - CDCl.,) δ = 2,0 (Methyl, s), 4,9 (10-H2, Quartett), 3,2 (2-H2, Quartett), 4,95 (6-H, d),
5,92 (7-H), 7,0 (Benzhydryl-Protonen, 2 s).
Stufe C
Dibenzhydrylester von 7-[(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleryl)-2-thienylacetylamino]-
3-acetoxyniethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch aus 2,0 g (0,02 MoI) Dibenzhydrylester von T/KD-S-Trichloräthoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramidoJO-acetoxymethykJ-cephem^-carbonsäure,
11,0 g Molekularsieb 5A (auf einen Wassergehalt von
23 ± 2% hydratisiert), 1,31 g (0,0815 Mol) 2-Thienylacetylchlorid und 6 ml Methylenchlorid wird im Ölbad 20
Stunden unier Stickstoffauf 40-450C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Hexan gegossen und
filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt der Dibenzhydrylester von 7-[(D-5-TrichloräthoxycarbonyIamino-5-carboxyvaleryl)-2-thienylacetylamino]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
so
Stufe D
Benzhydrylester von 3-Acetoxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Benzhydrylester von 3-Acetoxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Der Dibenzhydrylester von 7-[(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleryl)-3-thienylacetylamino]-S-acetoxymethylO-cephem^-carbonsäure
wird in 10 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit einem Gemisch aus 10 ml 90prozentiger wäßriger Essigsäure und 1,0 g Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, worauf man das Zink abfiltriert Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit
2 Anteilen Wasser, einer kalten Natriumbicarbonatlösung und dann mit 15,0 ml gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgetrieben.
So erhält man 1,9 g Rohprodukt, welches durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung
eines Gemisches aus 50 Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat zum Eluieren in 0,380 g Produkt übergeführt
wird, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 141,5-1430C schmilzt,
UV: (CH3OH) λ max. 263 c7580
UV: (CH3OH) λ max. 263 c7580
E'ementaranalyse
Berechnet für C29H26N1O6S2: C = 61,91%; H = 4,66%; N = 4,98%;
gefunden: C = 62,14%; H - 4,84%; N = 4,92%.
gefunden: C = 62,14%; H - 4,84%; N = 4,92%.
Stufe E
3-(Acetoxymethyl)-7'{2-thienylacetarnido)-3-cephem-4-carbonsäure
3-(Acetoxymethyl)-7'{2-thienylacetarnido)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine kalte Lösung von 100 mg Benzhydrylester von 3-Acetoxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
in 1,0 ml Anisol und 0,5 .TiI Trifluoressigsäure wird 35 Minuten bei 00C gerührt. Nach Zusatz von
50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit
Hexan verrührt. Das Hexan wird dekantiert und der Rückstand in 10 ml Athylacetat gelöst, die Lösung auf 1 ml
eingeengt und mit Diäthyläther versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird aus einem
Gemisch aus Diäthyläther und Athylacetat umkristallisiert, und man erhält 0,025 g 3-(Acetoxymethyl)-/ -\2-thienylacetamido^-cephem^-carbonsäure;
F. 164°C. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe
beträgt 163°C.
Beispiel 4
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Stufe A
Dinatriumsalz von 7J/?-(D-5-BenzoyIamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
f ~X) ml einer wäßrigen Lösung von 48,5 mMol des Mononairiumsalzes von 7jS-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-
amido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure werden mit 50prozentiger Natronlauge auf
einen pH-Wert von 9,5 eingestellt. Die Lösung wird unter starkem Rühren mit 15 ml (128 mMol) Benzoylchlorid
versetzt. Der pH-Wert wird im Verlaufe von 30 Minuten durch Zusatz von Natronlauge nach Bedarf auf 9,5
gehalten.
Dann wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt und zweimal mit
Athylacetat gewaschen.
Die wäßrige Schicht wird auf 00C gekühlt und unter Rühren mit 200 ml Isopropanol und 300 ml Äthylacetait
versetzt. Dann wird der pH-Wert mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird verworfen und die
wäßrige Schicht dreimal mit Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 43,0 eines dunklen Öles eingeengt.
Das Öl wird in 200 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 30 g des Natriumsalzes von 2-Äthylhexansäure
versetzt. Die Aufschlämmung wird auf 00C gekühlt, filtriert und der Filterrückstand mit Äthanol
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 28,8 g Dinatrium-7^8-(D-5-benzoyIamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylat
(Ausbeute 102%), welches zufolge eines chromatographischen Vergleichs mit der reinen Substanz eine Reinheit von 67% aufweist.
Stufe B
Dimethoxymethylester von 7jS-(D-5-Benzoylamino-5-carboxyvaleramioo)-3-carbamoyloxymethyl-
nethoxy-S-cephem^-carbonsäure
Zu einer Aufschlämmung von 2u g Dinatrium-7^-(D-5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylat
in 200 ml Acetonitril werden bei 00C 16 ml omolarir Chlormethyl-methyläther
im Verlaufe von 90 Minuten zugetropft. Nach lstündigem Zusatz setzt man 6 ml S-Collidin zu.
Die Aufschlämmung wird weitere 2 Stunden bei 00C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 500 ml Methylenchlorid
verdünnt und zweimal mit verdünnter Phosphorsäure, einmal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und
einmal mit 5prozentiger Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Schichten werden ihrerseits mit 50 ml
Methylenchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf
100 ml eingeengt.
Die Lösung wird durch 200 ml Kieselsäuregel G gegossen, welches mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen
und dann mit 800 ml Athylacetat eluiert wird. Die Athylacetateluate werden im Vakuum zu 18,5 g eines gelben
Öles eingeengt.
Das Rohprodukt wird aus 50 ml Athylacetat umkristallisiert, und man erhält 10,0 g Dimethoxymethylester
von 7jS-(D-5-Benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure;
Ausbeute 67%.
Stufe C
Natrium-7-(2-thienyIacetamirio)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephern-4-carboxylat
Natrium-7-(2-thienyIacetamirio)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephern-4-carboxylat
Eine Aufschlämmung von 192 mg (0,3 mMol) Dimethoxymethylester von 7jS-(D-5-Benzoylamino-5-carboxyvaIeramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
225 mg gepulvertem Linde-Molekularsieb 4 A, welches 10 ± 2% Wasser enthält, 0,3 ml 2-Thienylacetylchlorid und 4 ml Dichloräthan wird 4 Stunden
unter starkem Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf 65°C gekühlt, im Verlaufe von
2 Stunden mit 10 ml einer 0,05rnola7en Lösung von tert.Butanol in Dichloräthan versetzt und dann noch
1 Stunde auf 65°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C gekühlt, filtriert und der Filterrückstand mit
5 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter Rühren auf 00C gekühlt, mit 1,4 ml eines Gemisches aus
gleichen Teilen Salzsäure und Methanol versetzt und das so erhaltene Gemisch 3 Stunden bei 15°C gerührt
Das Gemisch wird in 10 ml Wasser, die 1,6 g Natriumbicarbonat enthalten, gegossen. Die organischen Phasen
werden verworfen. Die wäßrigen Phasen ergeben bei der Analyse eine 65prozentige Produktausbeute an
Natrium-7K2-thienylacetamido>7-methoxyOsaΓbamoyIoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Stufe D
In analoger Weise werden in Stufe A p-Chlorbenzoylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid oder Toluoylchlorid verwendet
In diesen Fällen beträgt die Endausbeuie an dem gewünschten Produkt Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7-niethoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
70%, 68% bzw. 72%.
Beispiel 5
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Ein Gemisch aus 2,76 g (4 mMol) Dimethoxymethylester von 7yKD-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7ar-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
3 g trockenem Linde-Molekularsieb 4 A, das weniger als 2% Wasser enthält, und 2 ml (16 mMol) Thienylacetylchlorid in 34 ml Dichloräthan wird 5 Stunden bei
Rückflußteisperatur gerührt. Nach Zusatz von 0,38 mi (4 mMol) tertButanol rührt man noch weitere 2 Stunden.
Sodann setzt man weitere 0,095 ml (1 mMol) tertButanol zu und rührt das Gemisch noch 1A Stunde bei Rückflußtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird im Eiswasserbad auf 0 bis 5°C gekühlt Das Molekularsieb wird abgesaugt
und mit 40 ml eiskaltem Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt
und auf 0°C. gekühlt Nach Zusatz einer eiskaltes Lösung von 8,3 in! konzentrierter Salzsäure und 9,5 ml Methylalkohol
wird die Lösung auf 15°C erwärmt und 2 Stunden und 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt.
Sobald die Hydrolyse vollständig ist, wird die Reaktion durch Zusatz einer Suspension von 22 g Natriumbicarbonat
in 120 ml Wasser bei 0 bis 5°C unterbrochen. Die aus zwei Phasen bestehende Lösung wird 10 Minuten
gerührt. Der sich bildende schwere Salzniederschlag wird abfiltriert und mit etwas 5prozentiger Kochsalzlösung,
die 0,5% Natriumbicarbonat enthält, gewaschen. Die Dichloräthanschicht wird abgetrennt und zweimal mit je
20 ml einer Lösung von 0,5% NaHCO3 + 5% NaCl extrahiert. Die wäßrigen Fraktionen werden vereinigt und mit
20 ml Dichloräthan gewaschen. Die Bicarbonatlösung ergibt bei der Analyse durch Flüssigkeitschromatographie
73% Natrium-7-(2-thienylacetamido>7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 2,1%
unverändertes Ausgangsmaterial.
Beispiele 6 bis 19
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7e-niethoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7e-niethoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 5 werden 4 mMol (2,8 g) Dimethoxymethylester von 7jJ-(D-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7e-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
mit den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Mengen der angegebenen Reaktionsteilnehmer unter den angegebenen
Reaktionsbedingungen umgesetzt. In jedem Falle beträgt die Gesamtreaktionszeit 16 Stunden. In allen
Fällen wird Linde-Molekularsieb 4A verwendet, das vor der Reaktion auf 7000C erhitzt worden ist und beim
Trocknen einen Gewichtsverlust von 3% ergibt. Gemäß der Berechnung ist das Molekularsieb im wesentlichen
wasserfrei, indem es weniger als 2 Gewichtsprozent Wasser enthält. Die Reaktionstemperatur beträgt in allen
Fällen 67°C.
Beispiel |
Molekular
sieb 4A |
Thienyl-
acetylchlorid |
Imidspaltung
Mittel |
Menge | Zeit*) |
Endprodukt
ausbeute |
Ausgangs
material ausbeute |
g | mMol | mMol | h | ||||
6 | 3 | 16 | HCI | 0,4 0,8 0,8 |
3 1 |
69 | 4,5 |
7 | 3 | 16 | Isopropanol | 3 1 1 |
3 1 1 |
68 | 6,2 |
8 | 3 | 16 4b) |
Isopropanol Isopropanoi |
2,4 2 2 |
3 1 1 |
67 | 3,1 |
9 | 3 | 16 | Isopropanol | 5 1 |
3 2 |
62 | 10,7 |
10 | 3 | 16 | Isopropanol | 5 5 |
2 2 |
48 | 6,2 |
Fortsetzung
sieb4A acetylchlorid Mftte, Menge
mMol
mMol
Zeit") |
Endprodukt
ausbeute |
Ausgangs
material ausbeute |
h | % | % |
KJ U) | 70 | 5,8 |
2 1 |
69,5 | 3,6 |
- | 5,2 | 0,4 |
1,5 | 64 | 4,1 |
1,5 | 58 | 0,5 |
1,5 | 28 | 1,1 |
1,5 | 64*5 | 5*2 |
2 5 |
67 | 8,2 |
2 1 |
68,5 | 3,1 |
1,5C)
13 | 0d) |
14 | 3 |
15 | 3 |
16 | 3 |
17 | 3 |
18 | 2e) |
2')
16 16
16 16 16 16 16 12
24
tertButanol | 5 5 |
tert.Butanol | cn cn |
tertButanol | 10 |
tertButanol | 10 |
tertButanol | 10 |
tertButanol | 5 |
tertButanol | cn cn |
tertButanol | cn cn |
a) Zeitspanne zwischen den einzelnen Zusätzen der Imidspaltungsmittel.
b) Zusatz erfolgt nach 3stündiger Spaltung mit Isopropanol, und Umsetzung wird vor der endgültigen Imidspaltung weitere
16 Stunden fortgesetzt.
c) Nach der Umacylierung und vor dem Zusatz von Alkohol werden weitere 1,5 g Molekularsieb zugesetzt.
d) Um&cylierungsdauer 1 1Zi h.
c) Nach der Umacylierung werden noch weitere 1 g Molekularsieb zugesetzt.
Beispiele 20 bis
Man arbeitet nach dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 5 bis 19, jedoch bei verschiedenen Reaktionstemperaturen,
wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich. Das Reaktionsgemisch besteht aus 4 mMol (2,8 g)
Dimethoxymethylester von 7jS-(D-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyIoxymethyl-7ar-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
3 g getrocknetem Linde-Molekularsieb 4A (Wassergehalt weniger als 2 Gewichtsprozent)
und 16 mMol Thienylacetylchlorid in 34 ml Dichloräthan.
45 | Beispiel |
Umacylie-
rungsdauer |
Temperatur |
Imidspaltung
Mittel |
Menge | Zeit |
h | 0C | mMol | h | |||
50 | 20 | 25 | 55 | Isopropanol | cn cn | 8,5 3,0 |
21 | 16 | 67 | Isopropanol | 5 5 |
ro (N | |
55 | 22 | 7 | 78 | Isopropanol | 4 | 2 |
23 | 5 | 86 | Isopropanol | 4 | 1,5 | |
(.0 | 24 | 5 | 86 | Isopropanol | 4 1 |
2 0,5 |
Endprodukt
ausbeute |
Ausgangs
material ausbeute |
25 | 7,2 |
70 | 5,8 |
71,5 | 5,2 |
67 | 4,1 |
73 | 2,1 |
In allen Fällen ist das Endprodukt Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7ff-methoxy-3-carbamoyloxymethyI-3-ccphem-4-carboxylat.
10
Beispiel
7-{2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7-{2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
1 g NatπιuB-7JS-(D-5-amino-5-caΓboxyvaleramido)-3-caΓbamoyloxymethyl-7-Γnethoxy-3-cephem-4-carboxy-Iat
wird in ein Reaktionsgefäß eingegeben, welches 20 ml Dichloräthan enthält. Man setzt 1 g Linde-Molekular- 5
sieb 4A in Pulverform mit einem Wassergehalt von 15% und 8 mMol {1 ml) Thienylacetylchlorid zu. Die Aufschlämmung
wird 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abfiltrieren wird das Molekularsieb mit
Methanol gewaschen. Die Methanolwaschflüssigkeiten vom Auswaschen des Molekularsiebes werden analysiert
und enthalten eine 25prozentige Ausbeute an dem gewünschten Produkt 7-Thienylacetamido-7e-me*hoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
festgestellt durch Dünnschichtchromatographie und io Flüssigkeitschromatographie. Die Dichloräthanschicht des Reaktionsgemisches wird mit 5prozentiger
Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und es wird durch Dünnschichtchromatographie und Flüssigkeitschromatographie
nachgewiesen, daß sie weitere 5% Endprodukt enthält. Die Dünnschichtchromatographie der organischen
Schicht zu diesem Zeitpunkt zeigt die Anwesenheit des nicht isolierten Zwischenprodukts, das in Form
eines gemischten Anhydrides vorliegt; nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das gemischte Anhydrid 15
in 50 ml einer 50prozentigen Lösung von Aceton in Wasser in Gegenwart von 10 Molprozent Pyridin hydrolysiert.
Die Dünnschichtchromatographie und die Flüssigkeitschromatographie zeigen, daß sich weitere 13% Endprodukt
in Form der freien Säure gebildet haben. Die Gesamtausbeute beträgt 156 mg Säure = 23%.
Claims (1)
- Patentanspruch :
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin der allgemeinen FormelCH2A'COOR"in derR ι Wasserstoff oder Methoxy,A' Carbamoyloxy oder nied.Alkanoyloxy und
R' eine Acylgruppe der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42041873A | 1973-11-30 | 1973-11-30 | |
US50747374A | 1974-09-23 | 1974-09-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2456528A1 DE2456528A1 (de) | 1975-06-05 |
DE2456528C2 true DE2456528C2 (de) | 1986-01-16 |
Family
ID=27024839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2456528A Expired DE2456528C2 (de) | 1973-11-30 | 1974-11-29 | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6020393B2 (de) |
AR (1) | AR211234A1 (de) |
CA (1) | CA1041481A (de) |
CH (1) | CH618443A5 (de) |
DD (1) | DD115125A5 (de) |
DE (1) | DE2456528C2 (de) |
DK (1) | DK153154C (de) |
ES (1) | ES432305A1 (de) |
FI (1) | FI60210C (de) |
FR (1) | FR2253022B1 (de) |
GB (1) | GB1480757A (de) |
HU (1) | HU168823B (de) |
IE (1) | IE40122B1 (de) |
IT (1) | IT1043920B (de) |
NL (1) | NL187023C (de) |
NO (1) | NO147839C (de) |
SE (1) | SE432934B (de) |
YU (1) | YU36736B (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56158790A (en) * | 1980-05-14 | 1981-12-07 | Sankyo Co Ltd | Preparation of cephalosporin derivative |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2127225A1 (de) * | 1970-06-12 | 1971-12-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd , Tokio | Neues Verfahren zur Herstellung von Cephalexin |
US3843639A (en) * | 1973-02-08 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Production of cephalexin via methoxymethyl ester |
-
1974
- 1974-11-13 DK DK589474A patent/DK153154C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-11-13 NL NLAANVRAGE7414820,A patent/NL187023C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-13 SE SE7414249A patent/SE432934B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-14 NO NO744088A patent/NO147839C/no unknown
- 1974-11-14 FI FI3301/74A patent/FI60210C/fi active
- 1974-11-18 IE IE2366/74A patent/IE40122B1/xx unknown
- 1974-11-21 YU YU3104/74A patent/YU36736B/xx unknown
- 1974-11-25 GB GB50969/74A patent/GB1480757A/en not_active Expired
- 1974-11-25 CA CA214,541A patent/CA1041481A/en not_active Expired
- 1974-11-26 ES ES432305A patent/ES432305A1/es not_active Expired
- 1974-11-27 AR AR256686A patent/AR211234A1/es active
- 1974-11-27 DD DD182615A patent/DD115125A5/xx unknown
- 1974-11-28 CH CH1580874A patent/CH618443A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-28 IT IT54286/74A patent/IT1043920B/it active
- 1974-11-28 FR FR7439044A patent/FR2253022B1/fr not_active Expired
- 1974-11-29 HU HUME1803A patent/HU168823B/hu unknown
- 1974-11-29 DE DE2456528A patent/DE2456528C2/de not_active Expired
- 1974-11-30 JP JP49136660A patent/JPS6020393B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1480757A (en) | 1977-07-27 |
CA1041481A (en) | 1978-10-31 |
YU310474A (en) | 1981-11-13 |
FI330174A (de) | 1975-05-31 |
DK153154B (da) | 1988-06-20 |
IE40122B1 (en) | 1979-03-14 |
NL187023C (nl) | 1991-05-01 |
ES432305A1 (es) | 1977-06-16 |
FR2253022A1 (de) | 1975-06-27 |
DK153154C (da) | 1988-10-24 |
DD115125A5 (de) | 1975-09-12 |
IT1043920B (it) | 1980-02-29 |
NO147839B (no) | 1983-03-14 |
JPS50105687A (de) | 1975-08-20 |
JPS6020393B2 (ja) | 1985-05-21 |
AU7550474A (en) | 1976-05-20 |
FI60210C (fi) | 1981-12-10 |
SE432934B (sv) | 1984-04-30 |
DE2456528A1 (de) | 1975-06-05 |
IE40122L (en) | 1975-05-30 |
FI60210B (fi) | 1981-08-31 |
YU36736B (en) | 1984-08-31 |
CH618443A5 (en) | 1980-07-31 |
SE7414249L (de) | 1975-06-02 |
HU168823B (de) | 1976-07-28 |
NO147839C (no) | 1983-06-22 |
NL7414820A (nl) | 1975-06-03 |
FR2253022B1 (de) | 1978-07-07 |
DK589474A (de) | 1975-07-28 |
NO744088L (de) | 1975-06-23 |
AR211234A1 (es) | 1977-11-15 |
NL187023B (nl) | 1990-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2760271C2 (de) | ||
DE2837264C2 (de) | ||
DE2555858A1 (de) | 3-thiosubstituierte cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2439880C3 (de) | (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7- [2-(fur-2-yl)-2methoxyiminoacetamido] -ceph-S-em^carbonsäure und Verfahren zur ihrer Herstellung | |
DD222029A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten vinylcephalosporinverbindungen | |
DE2304226C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen | |
DE3789720T2 (de) | Cephalosporinverbindungen. | |
AT392072B (de) | Verfahren zur herstellung der neuen 7-amino-3propenylcephalosporansaeure sowie von estern und salzen derselben | |
DE60020869T2 (de) | Ein verfahren zur herstellung von hochreinem cefpodoxim-proxetil | |
CH623331A5 (en) | Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives | |
DE2431484C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Amino-7 alpha-methoxy-3-cephemestern | |
DD139857A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten | |
CH657857A5 (de) | In 7-stellung substituierte 3-vinyl-3-cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben. | |
DE2451931C2 (de) | 7β-Acylamido-7α-methoxycephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes antibiotisches Mittel | |
DE2456528C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen | |
DE69028285T2 (de) | Cephalosporinderivate, ihre Herstellung und Anwendungen | |
DE2203653A1 (de) | Cephalosporincarbamate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE3035259A1 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0553792B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat | |
DE2555182A1 (de) | 3-(1-hydroxyalkyl- oder -1-hydroxyarylalkyl)cepheme und derivate hiervon | |
DE2709505C3 (de) | 7-Thienyl- und 7-Furyl-α -methylsulfonyl-acetamido-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren sowie diese enthaltendes antibakterielles Mittel | |
DE2145354C3 (de) | Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0049499B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
DE2337105A1 (de) | Antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung | |
CH625805A5 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ABITZ, W., DIPL.-ING.DR.-ING. MORF, D., DR., PAT.- |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |