NO891044L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3-exometylencefamderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 3-exometylencefamderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO891044L NO891044L NO89891044A NO891044A NO891044L NO 891044 L NO891044 L NO 891044L NO 89891044 A NO89891044 A NO 89891044A NO 891044 A NO891044 A NO 891044A NO 891044 L NO891044 L NO 891044L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cephem
- formula
- methylene
- oxo
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- -1 phosphonium cephem compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- JJYMUNWZKXXYFU-SSDOTTSWSA-N (6R)-3-(phosphanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(CP)=CN2C(=O)C[C@H]21 JJYMUNWZKXXYFU-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 47
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical group [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 32
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KYRUBSWVBPYWEF-UHFFFAOYSA-N copper;iron;sulfane;tin Chemical compound S.S.S.S.[Fe].[Cu].[Cu].[Sn] KYRUBSWVBPYWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JHJAKUBFZCFDCP-DKSCNQEISA-N (6r)-3-methylidene-5-oxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound O=S1CC(=C)CN2C(=O)C[C@H]21 JHJAKUBFZCFDCP-DKSCNQEISA-N 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- ZODSKWVZQXADRY-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methylidene-5,5-dioxo-5$l^{6}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical class O=S1(=O)CC(=C)CN2C(=O)C[C@H]21 ZODSKWVZQXADRY-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L Tin(II) bromide Inorganic materials Br[Sn]Br ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 150000003497 tellurium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical group [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 59
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 19
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 6
- DBPOBORYRQTVSQ-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(CBr)=CN2C(=O)C[C@H]21 DBPOBORYRQTVSQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- FJJNRKHLRYUGJW-OKRNOHDPSA-N tert-butyl (5s,6r,7r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@H]2[S@@](=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FJJNRKHLRYUGJW-OKRNOHDPSA-N 0.000 description 5
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- HTFTURZHXAWZPC-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methylidene-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical class C1C(=C)CS[C@@H]2CC(=O)N21 HTFTURZHXAWZPC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- BADZRCFXXWKZIS-CMUXQDGESA-N benzhydryl (5s,6r,7r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C([S@](=O)[C@H]1N2C([C@H]1NC=O)=O)C(CBr)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BADZRCFXXWKZIS-CMUXQDGESA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- SSYFNDAJKNKLRW-CRAIPNDOSA-N tert-butyl (6r,7r)-3-(bromomethyl)-5,5,8-trioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{6}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@H]2S(=O)(=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 SSYFNDAJKNKLRW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFHPQHSRXBBCDM-KGMSYRRLSA-N (6r)-7-amino-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(=C)C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 XFHPQHSRXBBCDM-KGMSYRRLSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCWIYGAIDORPGH-GZVCGHTCSA-N methyl (5s,6r,7r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@H]2[S@@](=O)CC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC)C(=O)COC1=CC=CC=C1 SCWIYGAIDORPGH-GZVCGHTCSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- JPMNZLQVEIRUPV-VSDHEAMUSA-N tert-butyl (2r,5s,6r,7r)-3-methylidene-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(C[S@@]2=O)=C)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JPMNZLQVEIRUPV-VSDHEAMUSA-N 0.000 description 2
- NNISIBHHOUUFFS-KPMSDPLLSA-N tert-butyl (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 NNISIBHHOUUFFS-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIGZRWHUGNBUOY-ZFJIDCOJSA-N (2r,5s,6r,7r)-3-methylidene-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(C[S@@]2=O)=C)C(=O)O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JIGZRWHUGNBUOY-ZFJIDCOJSA-N 0.000 description 1
- BYWDLGZGDJHATF-OTHANADMSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (5s,6r,7r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(CBr)C[S@](=O)[C@H]2N1C(=O)[C@H]2NC(=O)CC1=CC=CC=C1 BYWDLGZGDJHATF-OTHANADMSA-N 0.000 description 1
- QTZCBLVGJAMOBF-NLLPHEHUSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5s,6r,7r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=C(CBr)C[S@](=O)[C@H]2N1C(=O)[C@H]2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 QTZCBLVGJAMOBF-NLLPHEHUSA-N 0.000 description 1
- MLMISORMRJEVPQ-DTNGWZOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5s,6r,7r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=C(CBr)C[S@](=O)[C@H]2N1C(=O)[C@H]2NC(=O)CC1=CC=CC=C1 MLMISORMRJEVPQ-DTNGWZOYSA-N 0.000 description 1
- GMRXPNMXBLJKGX-YFBHESTHSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5s,6r,7r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=C(CBr)C[S@](=O)[C@H]2N1C(=O)[C@H]2NC=O GMRXPNMXBLJKGX-YFBHESTHSA-N 0.000 description 1
- GSPKFXHTXPJXMV-DTNGWZOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5s,6r,7r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(C[S@@]2=O)C)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 GSPKFXHTXPJXMV-DTNGWZOYSA-N 0.000 description 1
- YUXVFVWGTIJWOE-HCALTAMKSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5s,6r,7r)-3-methyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(C[S@@]2=O)C)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 YUXVFVWGTIJWOE-HCALTAMKSA-N 0.000 description 1
- PGUMSXPBQQVEQX-YDWCZGDXSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5s,6r,7r)-7-formamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C([S@](=O)[C@H]1N2C([C@H]1NC=O)=O)C(C)=C2C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PGUMSXPBQQVEQX-YDWCZGDXSA-N 0.000 description 1
- BSVCOWCOTXUYDV-HWZXHQHMSA-N (6R)-4-methyl-3-phosphanyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class C1=C(P)C(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 BSVCOWCOTXUYDV-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- RIZZJGXAMBMULM-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-bromo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(Br)=CN2C(=O)C[C@H]21 RIZZJGXAMBMULM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(C)=CN2C(=O)C[C@H]21 LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IYHNOYKXEDYSAZ-ULUSZKPHSA-N (6r)-4-bromo-3-(bromomethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1C(Br)C(CBr)=CN2C(=O)C[C@H]21 IYHNOYKXEDYSAZ-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDISMSWWNOGFW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxy-3-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(C(C)N)C=C1F OFDISMSWWNOGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGFURRDSZTMHG-LRYSPDEDSA-N 2,2,2-trichloroethyl (2r,5s,6r,7r)-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@H]2[S@@](=O)CC(CBr)[C@@H](N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NRGFURRDSZTMHG-LRYSPDEDSA-N 0.000 description 1
- LRJNWZCLYAJVAM-MQBVLLCXSA-N 2,2-dichloroethyl (2r,5s,6r,7r)-3-methylidene-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(C[S@@]2=O)=C)C(=O)OCC(Cl)Cl)C(=O)CC1=CC=CC=C1 LRJNWZCLYAJVAM-MQBVLLCXSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECYMGRFPRRUDN-UIVUJYCXSA-N BrC1[S@]([C@H]2N(C(=C1CBr)C(=O)OC(C)(C)C)C([C@H]2NC=O)=O)=O Chemical compound BrC1[S@]([C@H]2N(C(=C1CBr)C(=O)OC(C)(C)C)C([C@H]2NC=O)=O)=O YECYMGRFPRRUDN-UIVUJYCXSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HIRUGLIVSKMROK-ZDXFNXCESA-N [(5s,6r,7r)-2-methoxycarbonyl-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C([C@@H](NC(=O)COC=1C=CC=CC=1)[C@H]1[S@@](=O)C2)N1C(C(=O)OC)=C2C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HIRUGLIVSKMROK-ZDXFNXCESA-N 0.000 description 1
- UEVPKMPAHXHIEF-SECBINFHSA-N [(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl acetate Chemical class S1CC(COC(=O)C)=CN2C(=O)C[C@H]21 UEVPKMPAHXHIEF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FYCKWYRVRFYWBL-LGWLCBCNSA-N [(6r,7r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C([C@@H](NC(=O)CC=1C=CC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)OC(C)(C)C)=C2C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FYCKWYRVRFYWBL-LGWLCBCNSA-N 0.000 description 1
- HFWLIBBBZYAYTP-YZUKSGEXSA-N [(6r,7r)-3-(bromomethyl)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]-propan-2-ylideneazanium;bromide Chemical compound [Br-].S1CC(CBr)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H]([NH+]=C(C)C)[C@H]21 HFWLIBBBZYAYTP-YZUKSGEXSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- JBVOSZYUSFDYIN-UHFFFAOYSA-N dimethyl cyclopropane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1C(=O)OC JBVOSZYUSFDYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IYGZQRWNAFDQDO-XHKSWWFASA-N tert-butyl (5s,6r,7r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=C(CBr)C[S@](=O)[C@@H]2[C@H](NC=O)C(=O)N12 IYGZQRWNAFDQDO-XHKSWWFASA-N 0.000 description 1
- GXOWMPBTTCRDEI-XVEBHNSPSA-N tert-butyl (5s,6r,7r)-3-(dibromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=C(C(Br)Br)C[S@](=O)[C@@H]2[C@H](NC=O)C(=O)N12 GXOWMPBTTCRDEI-XVEBHNSPSA-N 0.000 description 1
- HYXHTDNGFPNQPI-TZIQNSENSA-N tert-butyl (5s,6r,7r)-7-formamido-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O=[S@]1CC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N2C(=O)[C@@H](NC=O)[C@H]21 HYXHTDNGFPNQPI-TZIQNSENSA-N 0.000 description 1
- FFWRGQZDXNWMTG-CRAIPNDOSA-N tert-butyl (6r,7r)-3-methyl-5,5,8-trioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5$l^{6}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2(=O)=O)C)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FFWRGQZDXNWMTG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsen gjelder en ny fremgangsmåte for fremstilling av 3-exometylen- og 3-exohalogenmetylencefamderivater.
Disse 3-exometylencefamforbindelser (også referert til heretter som 3-metylencefamforbindelser) er verdifulle utgangsforbindelser i den halv-syntetiske fremstilling av forskjellige terapeutisk nyttige antibiotika. For eksempel, kan 3-metylen-cef amsulf oksyder (også kalt: 3-metylen-l-oksocefam-forbindelser) overføres til 7-ADCA og derivater derav, til 7-ACA og andre 3-acyloksymetylcefalosporiner og til 3-heteroaryltiometylcefalo-sporiner. Noen av disse forbindelsene kan benyttes som de er i farmasøytiske preparater, andre må omformes videre før de er egnet til terapeutisk bruk.
Flere veier er kjent hittil for å fremstille 3-metylencefamforbindelser, men disse veier er omtrent fullstendig begrenset til fremstilling av 3-metylencefamsulfider.
U.S. patent nr. 4.354.022 omtaler en fremgangsmåte for fremstilling av 3-metylencefamsulfider ved å omsette bl.a. 3-halogenmetyl-3-cefemsulfider med en blanding av et metall (sink, tinn eller jern) og visse ammoniumsalter (ammonium-halogenider, ammoniumkarbonat og ammoniumacetat). Det bemerkes at av 3-halogenmetyl-3-cefemforbindelsene er bare klormetyl brukt som eksempel i denne referanse.
I Chem. Pharm. Bull. 36(2) 528-591 (1988) beskrives fremstilling av 7-amino-3-metylencefam-4-karboksylsyre ved reduksjon av den tilsvarende 3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-3-cefem forbindelse med sink enten i vandig surt eller vannfritt nøytralt medium.
Andre kjente fremgangsmåter for fremstilling av 3-metylencefamsulfider omfatter overføring av 3-acetoksymetyl, 3-tiometyl og 3-karbomoyloksy-cefemsulfider.
I Synth. Comm. 16(6) 649-652 (1986) beskrives fremstilling av 3-metylen-l-oksocefamforbindelser ved reduksjon av de tilsvarende 3-acetoksymetylcefemforbindelser med aktivert sinkstøv og ammoniumklorid.
Den foreliggende oppfinnelse gir nå en ny fremgangsmåte
for fremstilling av 3-metylen- og 3-halogenmetylencefam-forbindelser med høy renhet og godt utbytte.
Det er nå overraskende funnet at slike 3-metylencefamforbindelser med fordel kan fåes fra de tilsvarende 3-fosfonio-metyl-3-cefem-forbindelser. Derfor, ifølge en side av oppfinnelsen, gis det en fremgangsmåte for fremstilling av 3-metylen eller 3-halogenmetylencefamderivater med generell formel 1:
hvori
A er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe,
B er en karboksygruppe eller en beskyttet karboksygruppe,
eller et salt derav,
X er hydrogen eller halogen, og
n er 0, 1 eller 2,
som omfatter overføring av et 3-fosfoniometyl-3-cefemderivat med formel 2:
hvori
A, B, X og n alle er som definert ovenfor,
Y er halogen,
Z er Y eller hydrogen, og
Rl»R2°9R3betegner de samme eller forskjellige alkyl-,
aryl-, eller arylalkyl-grupper
til en forbindelse med formel 1.
Egnede "beskyttede aminogrupper" brukt som i denne beskrivelse omfatter aminogrupper substituert med en egnet beskyttende gruppe som vanligvis benyttes i cefalosporin- og penicillin-kjemi som beskyttende grupper i henholdsvis posisjon 7 og posisjon 6, acylamino, fenyl(lavere)alkylamino, (cyklo)-alkylamino, (cyklo)alkylidenamino, o.l.
Egnede "acylamino"-grupper omfatter alifatiske, aromatiske og heterocykliske acylaminogrupper, der acylgruppen f.eks. er formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, heksanoyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzoyl, toluyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, fenoksykarbonyl, osv. osv. Hovedsakelig omfattes de samme grupper som er nevnt i U.S. patent nr. 4.354.022, innlemmet her ved referanse, og andre grupper som er kjent for personer som har fagkunnskap når det hjelder cefalosporin- og penicillinkjemi, innen denne oppfinnel-ses ramme.
Egnede "beskyttede karboksygrupper" brukt som i denne beskrivelse, omfatter karboksygrupper substituert med en egnet beskyttende gruppe som vanligvis benyttes i sefalosporin- og penicillinkjemi som karboksybeskyttende grupper i hhv. posisjon 4 og posisjon 3.
Egnede eksempler på slike beskyttede karboksygrupper omfatter estere, så som metylesteren, etylesteren, propylesteren, butylesteren, særlig t-butylesteren, benzylesteren, evt. substituert så som 4-nitrobenzylesteren, difenylmetylesteren, osv. osv. Se også U.S. patent nr. 4.354.022 som er vist til ovenfor.
Egnede "salter" av forbindelsene med formel 1 og utgangs-forbindelsene (og mellomproduktene) til fremstilling av disse forbindelser, omfatter vanlige ikke-toksiske salter så som de som er ført opp i U.S. patent 4.354.022, vist til ovenfor.
Foretrukne forbindelsr med formel 1 som kan fremstilles
ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse, er 3-metylencefamderivater og særlig 3-metylen-l-oksocefam (mest foretrukket) og 3-metylen-l,1-dioksocefam-forbindelser.
Reaksjonen definert ovenfor gjennomføres hensiktsmessig
ved å tilsette en på forhånd fremstilt suspensjon eller oppløsning av et uorganisk salt i vann hvis pH er justert til over 7, til fosfoniumsaltet med formel 2.
Egnede uorganiske salter omfatter tinnsalter, så som tinn(II)- eller tinn(IV)-halogenider; stannitter, f.eks. natriumstannitt; natrium-, kalium-, aluminium-, bor-, fosfor-, sink- og tellur-salter, særlig halogenider; og kombinasjoner av disse. Av disse, foretrekkes tinn(II)-klorid og -bromid og stannittene, tinn(II)-klorid er mest foretrukket.
Det uorganiske saltet blir fortrinnsvis suspendert eller løst opp i litt vann. pH blir deretter fortrinnsvis justert til verdier på 9 eller høyere ved å tilsette en sterk hydroksyd-oppløsning. Suspensjonen eller oppløsningen tilsettes deretter til fosfoniumcefem-forbindelsen som fortrinnsvis er i oppløsning. Egnede oppløsningsmidler er f.eks., tetrohydrofuran (foretrukket) , metylenklorid og acetonitril. Reaksjonen finner også
sted når det tilsettes en sterk base uten et uorganisk salt.
Reaksjonsbetingelsene er ikke meget kritiske og kan optimaliseres eksperimentelt. Egnede temperaturer er vanligvis i området mellom 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt og fortrinnsvis ved rundt 40°C. Reaksjonstiden kan variere meget, men er hensiktsmessig i området mellom noen minutter og flere timer, vanligvis mellom 1 og 2 timer. Isolering og rensing foregår egnet ved vanlige teknikker, f.eks. ved å justere pH
til nøytralt, helle ut reaksjonsblandingen i et organisk oppløsningsmiddel som er lite blandbart med vann, ekstrahere, adskille, vaske, dampe inn, løse opp på ny osv.
Overføringen av fosfoniumsaltet til exometylengruppen i nærvær av en base, var overraskende fordi dannelse av en fosforangruppe var ventet.
Fosfoniumcefem-forbindelsene (sulfider, sulfoksyder og sulfoner) med formel 2 antas å være nye og utgjør et aspekt ved oppfinnelsen. Disse forbindelsene kan hensiktsmessig fremstilles ved å omsette en tilsvarende (2-halogen)-3-halogenmetyl-3-cefem-forbindelse med den generelle formel 3:
hvori
A, B, X, Y, Z og n alle er som definert ovenfor, med en fosfinforbindelse i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede fosfiner er, bl.a. trialkyl- (Ci_6, rett eller forgrenet), triaryl- eller triarylalkyl- (begge ikke-substituert eller substituert med en eller flere grupper) fosfiner, hvorav trifenylfosfin foretrekkes. Fortrinnsvis, beskyttes karboksy-gruppen i posisjon 4 med en egnet beskyttende gruppe. Egnede oppløsningsmidler omfatter tetrahydrofuran som foretrekkes. Selv om reaksjonsbetingelsene ikke er meget kritiske, gjennom-føres reaksjonen hensiktsmessig ved en svakt forhøyet temperatur (rundt 40°C) i flere timer (vanligvis rundt 3 timer) i en inert atmosfære.
Den ønskede fosfoniumcefem-forbindelse kan også fremstilles fra andre fosfoniumcefem-forbindelser ved overføring av en eller flere grupper i molekylet. F.eks., kan et 3-fosfonium-metyl-3-cefemsulfidderivat fremstilles fra det tilsvarende 3-fosfonium-metyl-3-cefemsulfoksyd-derivat, f.eks. ved omsetning av sulfoksydet med PCI 3.
Isolering og rensing av de resulterende fosfoniumcefem-forbindelser kan gjennomføres ved vanlige teknikker (f.eks. sentrifugering, vasking og tørring).
Foretrukne fosfoniumcefemforbindelser er slike forbindelser med formel 2 hvori X og Z er hydrogen og Y er brom. Mest foretrukket er de forbindelser hvori dessuten n er 1 og R^, R2og R3er fenyl.
(2-halogen)-3-halogenmetyl-3-cefemderivatene (sulfidene,
sulfoksydene og sulfonene) som det startes med, er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent når det gjelder fremstilling av analoge forbindelser. Se f.eks., EP-A-0 015 6<>9 og EP-A-0 034 394. Fortrinnsvis benyttes 3-brommetyl-3-cefemderivater som utgangsforbindelser. Slike 3-brommetyl-3-cefemderivater fremstilles hensiktsmessig f.eks. ved bromering av de tilsvarende 3-metyl-3-cefemforbin-delser .
Bromeringen gjennomføres hensiktsmessig med N-bromravsyreimid (NBS) i et ikke-hydrolytisk oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller metylenklorid/eddiksyre, fortrinnsvis ved bruk av en initiator og mest fortrinnsvis lys (bestråling). Fortrinnsvis foregår bromeringsreaksjonen med NBS og lys ved en lav temperatur (rundt 0°C), vanligvis i et tidsrom mellom noen minutter og flere timer, f.eks. mellom 1 og 4 timer. Om ønsket, kan biprodukter som kan dannes under bromeringsreaksjonen, så som 2-brom-3-brommetyl-3-cefemderivater, debromeres i 2-posisjon ved tilsetning av et egnet debromeringsmiddel, f.eks. et fosfitt, så som tributylfosfitt. Etter bromering, isoleres reaksjonsblandingen og den renses ifølge vanlige teknikker og gir de ønskede 3-brom-3-cefem-forbindelser.
Tilsvarende teknikker kan anvendes for fremstilling av andre (2-halogen)-3-halogen-3-cefem-forbindelser som alle er innenfor det den gjennomsnittlige ekspert makter.
Ifølge en annen foretrukket utforming av oppfinnelsen, kan 3-metylen- og 3-halogenmetylen-forbindelsene med formel 3 også fremstilles direkte fra 3-halogenmetyl-3-cefem-derivatene med formel 3 via de mellomliggende fosfoniocefem-forbindelser med formel 2, men uten å isolere nevnte mellomliggende forbindelser. Reaksjonsforholdene er tilnærmet identiske med forholdene beskrevet ovenfor for henholdsvis den adskilte fremstilling av forbindelsene med formel 1 utfra 3-fosfoniometyl-3-cefem-derivatene med formel2og fremstillingen av de siste forbindelsene fra 3-halogenmetyl-3-cefemderivater.
Ifølge en videre foretrukket utforming av oppfinnelsen, kan 3-metylen- og 3-halogenmetylen-derivatene med formel 1, og særlig de hvori n er 1 eller 2, fremstilles med god kvalitet og stort utbytte ved å redusere (2-halogen)-3-halogenmetyl-3-cefemderivatene med formel 3 med aktivert metall, f,eks. sink eller magnesium, og fortrinnsvis aktivert sink, i nærvær av et ammoniumsalt eller et amin. Utbyttene som fåes ved denne fremgangsmåte ble funnet å være vesentlig høyere enn utbyttene rapportert av McShane and Dunigan i Synth. Comm 16(6) 649-652
(1986) , som er vist til ovenfor.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved å tilsette det aktiverte metallpulver til et 3-halogenmetyl-, fortrinnsvis et 3-brommetyl-3-cefemderivat, hvortil det tidligere var tilsatt en oppløsning av et ammoniumsalt i vann. Om ønsket, løses cefemderivatet opp i et egnet oppløsningsmiddel så som aceton eller dimetylformamid eller en blanding derav. Hensiktsmessig, kan en sterk ammoniakkoppløsning tilsettes til reaksjonsblandingen før tilsetningen av det aktiverte metall. Reaksjonstemperaturen holdes vanligvis under 0°C, i området mellom -20°C og +5°C. Den ønskede forbindelse kan isoleres og renses ifølge kjente teknikker.
Denne fremgangsmåte er meget egnet for fremstilling av 7-amino-3-metylencefam-4-karboksylsyre og salter og estere derav fra de nye 7P-(cyklo)-alkylidenammonio-3-halogenmetyl-3-cefem-4-karboksylsyrederivater som er beskrevet i europeisk patent-anmeldelse nr. 87201316.4, registrert 10. juli, 1987.
3-halogenmetylencefam-forbindelsene som er omtalt i den foreliggende oppfinnelse antas å være nye og utgjør enda et annet aspekt ved denne oppfinnelsen.
De følgende eksempler gis som illustrasjon og ikke som på noen måte begrensning av oppfinnelsen. Ingen forsøk ble gjort på å optimalisere utbyttene.
Eksemplene 1-6 viser fremstilling av visse nye 3-brommetylcefemderivater. Eksemplene 7-13 illustrerer fremstilling av 3-fosfoniometylcefem-forbindelser og eksemplene 14-23, fremstilling av 3-exometylencefamer fra slike fosfoniumforbindelser. Eksemplene 24-30 viser "one-pot"-synteser av 3-exometylencefamer via fosfoniumsalter men uten å isolere disse mellomliggende forbindelser. Til slutt, illustrerer eksemplene 31-45 den direkte overføring av 3-brommetylcefemderivater med visse metaller.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av tert- butvl ( 6R. 7R)- 3- brommetvl- l. l- diokso- 7-fenylacetamido- 3- cefem- 4- karboksYlat fra tert- butyl ( 6R. 7R)- 3-metvl- 1. l- diokso- 7- fenYlacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat.
En oppløsning av 6 g (14,27 mmol) tert-butvl (6R,7R)-3-metyl-1,l-diokso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat i 90 ml metylenklorid ble rørt ved 0°C under tørr nitrogen med 3,5 g (19,66 mmol) N-brom-ravsyreimid og bestrålt med 26 fluorescerende rør (Philips 03T; 20 W) i 60 minutter. Oppløsningen ble vasket med vann (pH = 7), forent med en metylenklorid utvasking av den vandige fase, tørret og dampet inn til lite volum. Resten ble kromatografert på Kieselgel H type 60 med en preparativ Yobin-Yvon-kolonne. Utvasking med toluen/etyl-acetat (5:1) ga etter gnidning med eter 1,43 g av tittelforbindelsen med en renhet på 94 %.
IR- spekter (KBr-skive; verider i cm-<1>): 3420, 3000, 1790, 1720, 1680, 1600, 1500, 1260, 1230, 1040, 1020, 990, 820, 700 og 680.
PMR- spekter (360 MHz; CDCI3; tetrametylsilan som intern referanse; S-verdier i ppm): 1,54 (s, 9H); 3,64 (s, 2H); 3,72 og 4,08 (ABq, 2H; J = 19,0 Hz); 4,19 og 4,48 (ABq, 2H; J = 10,8 Hz); 4,81 (d, 1H; J = 4,6 Hz); 6,13 (dd, 1H; J = 4,6 og 10,2 Hz); 6,78 (d, 1H; J = 10,2 Hz); 7,3 (m, 5H).
Eksempel 2
Fremstillin<g>av 4- nitrobenzyl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetyl- l- okso- 7-fenylacetamidocefem- 4- karboksylat fra 4- nitrobenzyl ( 1S. 6R. 7R)-3- metvl- l- okso- 7- fenvlacetamido- 3- cefem- 4- karboksvlat.
En oppløsning av 1 g (2,1 mmol) 4-nitrobenzyl (1S,6R,7R)-3-metyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat i 100 ml metylenklorid og 100 ml eddiksyre ble rørt ved 4°C under tørr nitrogen med 620 mg (3,4 mmol) N-bromravsyreimid og bestrålt med en 150 W wolframlampe i 90 minutter. Etter inndamping av oppløsningsmidlene mens det ble tilsatt noe toluen, ble resten vasket med en kald natriumbisulfitt-oppløsning og det ga 1,0 g av tittelproduktet.
PMR- spekter (360 MHz; CF3COOD; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,59 og 4,05 (ABq, 2H; J = 19 Hz); 3,65 (s, 2H); 4,22 (s, 2H); 4,84 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 5,31, 5,38 (ABq, 2H; J = 15,6 Hz); 6,05 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 7,0 - 8,2 (m, 9H).
Eksempel 3
Fremstillin<g>av 4- nitrobenzvl fIS. 6R. 7R)- brommetvl- l- okso- 7-fenoksYacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat fra 4- nitrobenzyl ( IS. 6R. 7R)- 3- metvl- l- okso- 7- fenoksvacetamido- 3- cefem- 4- karbok-s<y>lat.
En oppløsning av 2,6 g (renhet 82 %; 4,27 mmol) 4-nitrobenzyl (IS,6R,7R)-3-metyl-l-okso-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4- karboksylat i 150 ml metylenklorid og 150 ml eddiksyre ble rørt ved 0°C under tørr nitrogen med 1,85 g (10,39 mmol) N-bromravsyreimid og bestrålt med en 150 W wolframlampe i 200 minutter. Etter inndamping av oppløsningsmidlene, ble resten løst opp i metylenklorid, metylenkloridoppløsningen ble vasket med vann og fosfatbuffer og dampet inn. Gnidning med eter/lettbensin 40-60°C, ga 2,17 g av tittelproduktet med en renhet på 67 %
(utbytte 48 %).
PMR- spekter (360 MHz; DMS0-d6; intern referanse tetrametylsilan): 3,81 og 4,02 (ABq, 2H; J = 18,5 Hz); 4,53 og 4,59 (ABq, 2H; J = 9,8 Hz); 4,67 (s, 2H); 5,06 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,48 (s, 2H); 6,11 (d, 1H; J = 4,4 og 9,8 Hz); 6,96 og 7,16 (m, 5H); 7,73 og 8,25 (ABq, 4H; J = 8,3 Hz) 8,19 (d, 1H; J = 9,8 Hz).
Eksempel 4
Fremstilling av metyl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetYl- l- okso- 7- fenoksyacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat fra metvl fis. 6R. 7R)- 3- metvl- l-okso- 7- fenoksvacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat.
En oppløsning av 2,3 g (6,1 mmol) metyl (IS,6R.7R)-3-metyl-l-okso-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-karboksylat i 50 ml metylenklorid og 50 ml eddiksyre ble rørt ved 0°C under tørr nitrogen med 1,5 g N-bromravsyreimid og bestrålt med en 150 W wolframlampe i 60 minutter. Etter tilsetting av 0,3 ml tributylfosfitt og røring i 4 timer ved -5°C, ble reaksjonsblandingen helt i 500 ml metylenklorid og 100 ml vann. Etter adskilling av lagene, ble det organiske lag vasket med vann (4
x 100 ml), forent med en metylenklorid-utvasking (100 ml) av vannfasene, tørket og dampet inn. Gnidning av resten med eter ga 2,55 g av tittelforbindelsen med en renhet på 58 %. Utbytte 53 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3380, 2955, 1790, 1728, 1697, 1599, 1522, 1495, 1435, 1375, 1305, 1240, 1174, 1098, 1065, 1020, 735 og 690.
PMR- spekter (3 60 MHz; CDCl3/DMSO-d6(3:1); tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,81 og 3,90 (ABq, 2H; J = 18,0 HZ); 3,91 (s, 3H); 4,41 og 4,59 (ABq, 2H; J = 10,1 Hz); 4,60 (s, 2H); 4,99 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 6,10 (dd, 1H; J - 4,5 og 10,1 Hz); 6,9 - 7,3 (m, 5H); 8,04 (d, 1H; J = 10,1 Hz).
Eksempel 5
Fremstilling av 4- nitrobenzyl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetvl- 7- formamido-l- okso- 3- cefem- 4- karboksylat fra 4- nitrobenzyl f IS. 6R. 7R)- 7-formamido- 3- metyl- l- okso- 3- cefem- 4- karboksvlat.
En oppløsning av 2g (5,84 mmol) 4-nitrobenzyl (1S,6R,7R)-7-formamido-3-metyl-l-okso-3-cefem-4-karboksylat i 150 ml metylenklorid og 150 ml eddiksyre ble rørt ved 0°C under tørr nitrogen med 1,4 g (7,8mmol) N-bromravsyreimid og bestrålt med en 150 W wolframlampe i 90 minutter. Etter tilsetning av 0,2 ml (0,7 mmol) tributylfosfitt og røring i 15 minutter ved -5°C, ble oppløsningsmidlene dampet bort. Etter oppløsning av resten i en blanding av metylenklorid og etylacetat og vasking med vann, ble oppløsningen konsentrert. Krystallene ble filtrert fra og vasket med eter og lettbensin 4 0-60°C og tørret og ga 1,6 g av tittelforbindelsen med en renhet på 79 %. Utbytte 61 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3280, 1780, 1730, 1720, 1665, 1522, 1386, 1350, 1260, 1242, 1172, 1030, 852, 739, 696 og 620.
PMR- spekter (360 MHz; DMSO-d6; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,82 og 3,99 (ABq, 2H; J = 18,6 Hz); 4,52 og 4,62 (ABq, 2H; J = 10,2 Hz); 5,03 (d, 1H; J = 4,9 Hz); 5,46 og 5,50 (ABq, 2H; J = 13,6 Hz); 6,04 (dd, 1H; J = 4,9 og 9,8 Hz); 7,73 og 8,25 (ABq, 4H; J = 8,7 Hz); 8,16 (s, 1H); 8,44 (d, 1H; J = 9,8 Hz).
Eksempel 6
Fremstilling av tert- butyl ( IS. 6R. 7R)- 3- dibrommetyl- 7- formamido-l- okso- 3- cefem- 4- karboksvlat fra tert- butvl fIS. 6R. 7R)- 3- metyl-7- formamido- l- okso- 3- cefem- 4- karboksYlat.
En oppløsning av 6,3 g (20 mmol) tert-butvl (IS,6R,7R)-3-metyl-7-formamido-l-okso-3-cefem-4-karboksylat i 150 ml metylenklorid ble rørt ved 4°C under tørr nitrogen med 9,8 g (55 mmol) N-bromravsyreimid som ble gradvis tilsatt, og bestrålt med en 150 W wolframlampe i 5,5 timer. Etter vasking av reaksjonsblandingen med vann, behandling med avfargende karbon og tørring, ble 6,7 g av en uren blanding av broraerte produkter felt ut med lettbensin 40-60°C. Bunnfallet ble kromatografert med en Yobin-Yvon kolonne på Kieselgel H i metylenklorid/etylacetat (7:3). De passende fraksjoner ble forent og dampet inn og resten ble gnidd med eter og ga 2,4 g av tittelproduktet.
IR- spekter (KBR-skive, verdier i cm-<1>): 3320, 3092, 1798,
1718, 1678, 1610, 1500, 1397, 1373, 1152, 1000, 646.
PMR- spekter (60 MHz; DMS0-d6; tetrametylsilan som en intern referanse: S-verdier i ppm): 1,51 (s, 9H); 3,77, 407, 4,17 og 4,47 (ABq, 2H; J = 18 Hz); 5,14 (d, 1H; J = 5 Hz); 6,08 (dd, 1H; J = 5 og 9,5 Hz); 7,32 (s, 1H); 8,26 (S, 1H); 8,65 (d, 1H; J = 9,5 Hz).
Eksempel 7
Fremstillin<g>av ( 6R. 7R)- 4- tert- butoksvkarbonyl- l. l- diokso- 7-fenylacetamido- 3- trifenylfosfoniometYl- 3- cefembromid fra tert-butvl ( 6R. 7R)- 3- brommetyl- l. l- diokso- 7- fenvlacetaroido- 3- cefem-4- karboksylat
En blanding av 1 g (2 mmol tert-butvl (6R.7R)-3-brommetyl-1,l-diokso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat (se eksempel 1), 20 ml tetrahydrofuran og 800 mg (3,1 mmol) trifenylfosfin ble rørt ved 40°C i 3 timer under nitrogen. Sentrifugering, vasking med eter og tørring ga 1,54 g av tittelforbindelsen med en renhet på 85 %. Utbyttet 91 %.
IR- spekter (KBr-skive; verdier i cm-<1>): 3400, 2980, 2855, 1800, 1710, 1690, 1500, 1440, 1370, 1335, 1300, 1155, 1135, 1110, 1000, 840, 750, 720, 692, 540 og 500.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdiene i ppm): 1,24 (s, 9H); 3,29 (d, 1H; J = 19 Hz); 3,62 (s, 2H); 5,13 og 5,75 (2xt, 2H; J = 14,4 og 14,4 Hz);
5,14 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 5,49 (dd, 1H; J = 19,0 og 5,4 Hz);
6,12 (dd, 1H; J = 4,5 og 10,1 Hz); 6,92 (d, 1H; J = 10,1 Hz);
7,2 - 7,8 (m, 20H)
Eksempel 8
Fremstillin<g>av fIS . 6R. 7R)- 4- nitrobenzvloksykarbonyl- l- okso- 7-fenvlacetamido- 3- trifenylfosfoniometyl- 3- cefembromid fra 4-nitrobenzvl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetyl- l- oksc— 7- fenylacetamido- 3-cefem- 4- karboksylat.
En blanding av 447 mg 4-nitrobenzyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat (se eks. 2), 600 mg trifenylfosfin og 15 ml tetrahydrofuran ble rørt ved 40°C i 3 timer. Etter bortdamping av oppløsningsmiddelet og tilsetning av eter, ble bunnfallet som var dannet filtrert fra og det ga 600 mg av tittelproduktet med en renhet på 57 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3400, 1795, 1724, 1680, 1520, 1438, 1349, 1255, 1170, 1111, 1030, 853, 739, 720, 690 og 500.
PMR- spekter (360 MHz; CDCI3; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm):3,50 (d, 1H; J = 19,4 Hz); 3,60 (s, 2H); 4,84 (dd, 1H; J = 19,4 og 4,5 Hz); 4,98 og 5,11 (ABq, 2H; J = 13,3 Hz); 5,10 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,11 og 5,45 (2xt, 2H; J = 14,4 og 14,4 Hz); 6,06 (dd, 1H; J = 4,4 og 10,1 Hz);
6,94 (d, 1H; J = 10,1 Hz); 7,2-8,3 (m, 24H).
Eksempel 9
Fremstilling av ( IS. 6R. 7R)- 4- nitrobenzyloksYkarbonyl- l- okso- 7-fenoksyacetamido- 3- trifenylfosfoniometyl- 3- cefembromid fra 4-nitrobenzvl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetvl- l- okso- 7- fenoksvacetamido- 3-cefem- 4- karboksvlat
Til en oppløsning av 1,73 g (renhet 67 %; 2 mmol) 4-nitrobenzyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-karboksylat (se eks. 3) i 55 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt 1,58 g (6 mmol) trifenylfosfin og blandingen ble rørt ved 40°C i 3 timer under nitrogen. Etter henstand over natten, ga utfelling med eter 2,29 g av tittelproduktet med en renhet på 59 %. Utbytte 80 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3400, 1800, 1725, 1700, 1605, 1592, 1524, 1495, 1442, 1390, 1350, 1300, 1245, 1175, 1114, 1070, 1035, 755, 695 og 510.
PMR- spekter (360 MHz, CDC13; tetrametylsilan som en
intern referanse; S-verdier i ppm): 3,51, (d, 1H; J = 19,5
Hz); 4,54 (s, 2H); 4,97 (dd, 1H; J = 19,5 og 5,9 Hz); 5,00 og 5,14 (ABq, 2H; J = 13,2 Hz); 5,13 og 5,51 (2xtr, 2H; J = 14,6
og 17,1 Hz); 5,21 (d, 1H; J = 4,9 Hz); 6,16 (dd, 1H; J = 4,9 og 10,7 Hz); 6,94, 7,02 og 7,29 (m, 5H); 7,44 og 8,18 (ABq, 4H; J
= 8,8 Hz); 7,5 - 7,9 (m, 15H) .
Eksempel 10
Fremstilling av ( IS . 6R. 7R) .- 4- metoksykarbonvl- l- okso- 7- fenoksvacetamido- 3- trifenvlfosfoniometyl- 3- cefembromid fra metyl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetyl- l- okso- 7- fenoksvacetamido- 3- cefem- 4-karboksylat.
En blanding av 1,37 g (renhet 58 %; 1,74 mmol) metyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-karboksylat (se eks.4), 1,18 g (4,5 mmol) trifenylfosfin og 15 ml tetrahydrofuran ble rørt ved 40°C i 3 timer. Etter tilsetning av eter, ble bunnfallet som var dannet isolert ved sentrifugering, det ga 1,93 g av tittelproduktet med en renhet på 64 %. Utbytte 99 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm"<1>): 3390, 1795, 1720, 1691, 1530, 1490, 1438, 1370, 1297, 1260, 1240, 1170, 1110,
1028, 750, 720, 690 og 500.
PMR- spekter (360 MHz, CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,56 (s, 3H); 3,57 (d, 1H; J =
19,0 Hz); 4,54 (s, 2H); 4,88 (dd, 1H; J = 19,0 og 5,9 Hz); 5,09 og 5,52 (2xt, 2H; J = 14,6 og 17,1 Hz); 5,20 (d, 1H; J = 4,9 Hz); 6,13 (dd, 1H; J = 4,9 og 10,3 Hz); 6,93, 7,02 og 7,29 (m, 5H); 7,6 - 8,0 (m, 15H).
Eksempel 11
Fremstillin<g>av ( IS. 6R. 7R)- 4- difenvlmetvloksykarbonyl- l- okso- 7-formamido- 3- trifenylfosfoniometyl- 3- cefembromid fra difenvlmetyl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetyl- 7- formamido- l- okso- 3- cefem- 4- karboksvlat
En blanding av 2 g (renhet 74 %; 2,94 mmol) difenylmetyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-formamido-l-okso-3-cefem-4-karboksylat (se U.S. patent nr. 3.769.277), 3 g trifenylfosfin og 50 ml tetrahydrofuran ble rørt ved 40°C under nitrogen i 16 timer og behandlet med eter, og det ga 2,97 g av tittelproduktet med en renhet på 73 %. Utbytte 96 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3400, 3060, 2970, 2860, 1795, 1690, 1500, 1460, 1370, 1250, 1160, 1110, 745, 690 og 500.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,60 (d, 1H; J = 19,1 Hz); 4,97 (dd, 1H; J = 19,1 og 5,4 Hz); 5,17 og 5,49 (2xt, 2H; J = 14,7 og 14,1 Hz); 5,21 (d, 1H; J = 4,9 Hz); 6,14 (dd, 1H; J = 4,9 og 10.3 Hz); 6,48 (s, 1H); 7,02 (d, 1H; J = 10,3 Hz); 7,1 - 7,9 (m, 25H); 8,17 (s, 1H).
Eksempel 12
Fremstilling av ( IS. 6R. 7R)- 4- tert- butoksykarbonyl- l- okso- 7-fenvlacetamido- 3- trifenylfosfoniometvl- 3- cefembromid fra tert-butvl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetYl- l- okso- 7- fenylacetamido- 3- cefem- 4-karboksvlat.
24,2 g (renhet 89 %; 44,6 mmol) tert-butvl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat ble varmet i 250 ml tetrahydrofuran ved 40°C. Etter tilsetning av 14.4 g (55 mmol) trifenylfosfin, ble raringen fortsatt i 2 timer og deretter ble 250 ml dietyleter tilsatt. Filtrering av bunnfallet, vasking med dietyleter og tørring ga 37,3 g av tittelforbindelsen med en renhet på 84 %. Utbytte 94 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 1795, 1710, 1690, 1620, 1505, 1445, 1365, 1310, 1280, 1265, 1160, 1115, 1040, 1005, 840, 745, 725 og 700.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 1,23 (s, 9H); 3,41 (dd, 1H; J = 18,7 og 2,0 Hz); 3,58 (s, 2H); 4,87 (dd, 1H; J = 18,7 og 5,4 Hz); 4,95 (d, 1H; J = 5,0Hz); 5,14 (dd, 1H; J = 14,4 og 17,6 Hz); 5,48 (dd, 1H; J = 14,4 og 13,7 Hz); 6,06 (dd, 1H; J = 5,0 og 10,1 Hz); 6,76 (d, 1H; J = 10,1 Hz); 7,2 - 7,9 (m, 20H).
Eksempel 13
Fremstilling av ( 6R. 7R)- 4- tert- butoksYkarbonvl- l- okso- 7-fenylacetamido- 3- trifenvlfosfoniometYl- 3- cefembromid fra ( IS. 6R. 7R)- 4- tert- butoksykarbonYl- l- okso- 7- fenvlacetamido- 3-trifenylfosfoniometvl- 3- cefembromid
Til en suspensjon av 1,85 g (2,23 mmol) (IS,6R,7R)-4-tert-butoksykarbonyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-trifenyl-fosfoniometyl-3-cefembromid (se eks. 12) i 25 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,35 ml (4 mmol) fosfortriklorid ved 0°C. Etter 30 minutter, ble 20 ml vann tilsatt til den klare reaksjonsblanding,
pH ble justert til 5 med en 4 N natriumhydroksydoppløsning og røringen fortsatte i 45 minutter mens pH ble holdt på 5. Etter tilsetning av 20 ml etylacetat, adskillelse av lagene og ekstrahering av vannlaget med 2 x 10 ml etylacetat, ble de samlede organiske lag tørret (magnesiumacetat) og dampet inn til tørrhet. Isolering ved gnidning og tørring ga 1,73 g av tittelproduktet. Renhet 82 %. Utbytte 87 %.9
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 1786, 1710, 1676,
1630, 1540, 1445, 1380, 1310, 1280, 1160, 1115, 1010, 845, 730
og 700.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 1,22 (s, 9H); 3,10 (dd, 1H; J =
18,9 og 2,1 Hz); 3,98 (dd, 1H; J = 18,9 og 5,9 Hz); 3,63 og 3,70 (ABq, 2H; J = 14,7 Hz); 4,79 (d, 1H; J = 4,6 Hz); 5,01 og 5,29 (2xtr, 2H; J = 14,6 og 14,7 og 13,9 Hz); 5,62 (dd, 1H; J =
4,6 og 8,8 Hz); 7,1 - 7,8 (m, 20H).
Eksempel 14
Fremstilling av tert- butyl ( IS. 6R. 7R)- 3- metvlen- l. l- diokso- 7-fenvlacetamidocefam- 4- karboksYlat fra ( 6R. 7R)- 4- tert- butoksykarbonyl- 1. l- diokso- 7- fenylacetamido- 3- trifenylfosfoniometYl- 3-cefembromid.
En suspensjon av 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml
vann hvori pH var justert til 9 med en 4 N natriumhydroksyd-oppløsning, ble tilsatt til en suspensjon av 765 mg (renhet 85
%; 0,85 mmol) av (6R.7R)-4-tert-butoksykarbonyl-l,l-diokso-7-fenylacetamido-3-trifenyl-fosfoniometyl-3-cefembromid (se eks. 7) i 15 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C i 90 minutter mens pH ble holdt på 9 og pH ble justert til 7 når reaksjonen var avsluttet, og blandingen ble helt i etylacetat. Etter vasking av det organiske lag med saltoppløs-ning, ble oppløsningsmidlene dampet bort. Resten ble løst opp i aceton og eter og lettbensin40-60°C ble tilsatt og ga 510 mg av en blanding av tittelforbindelsen (utbytte 45 %) og utgangs-forbindelsen (25 %), som ble bekreftet ved PMR-spektroskopi.
Eksempel 15
Fremstillin<g>av 4- nitrobenzyl fIS. 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- l- okso- 7-fenylacetamidocefam- 4- karboksvlat fra fIS. 6R. 7R)- 4- nitrobenzyl-oksvkarbonyl- l- okso- 7- fenvlacetamido- 3- trifenvl- fosfoniometvl-3- cefembromid.
En suspensjon av 2 65 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann hvori pH var justert til 9,5 med en 4 N natriumhydroksyd-oppløsning, ble tilsatt til en oppløsning av 548 mg (renhet 57 %; 0,38 mmol) av (IS,6R,7R)-4-nitrobenzyloksykarbonyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-trifenylfosfoniometyl-3-cefembromid (se eks. 8) i 15 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C i 90 minutter mens pH ble holdt på 9 og pH ble justert til 7 når reaksjonen var avsluttet, og blandingen ble helt i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann (4x) og saltoppløsning, blandet med en etylacetat-utvasking av vannfasen og dampet inn. Resten ble løst opp i aceton og behandlet med eter og lettbensin 40-60°C, dette ga tittelproduktet etter sentrifugering. Strukturen ble bekreftet ved PMR-spektroskopi.
PMR- spekter (360 MHz; DMS0-d6; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,51 og 3,64 (ABq, 2H; J = 15,6 Hz); 3,71 og 3,89 (ABq, 2H; J = 14,4 Hz); 5,01 (d, 1H; J = 4,5 HZ); 5,32, 5,39 og 5,72 (3xs, 3H); 5,47 (s, 2H); 7,1 - 8,3 (m, 10H) .
Eksempel 16
Fremstilling av 4- nitrobenzyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 7- fenoksyacetamido-3- metvlen- l- oksocefam- 4- karboksvlat fra fIS. 6R. 7R)- 4- nitrobenzyloksykarbonYl- l- okso- 7- fenoksyacetamido- 3- trifenylfosfoniometYl-3- cefembromid.
En suspensjon av 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml
vann hvori pH var justert til 9 med en 4 N natriumhydroksyd-oppløsing, ble tilsatt til en suspensjon av 840 mg (renhet 59
%; 0,59 mmol) av (IS,6R,7R)-4-nitrobenzyloksykarbonyl-l-okso-7-fenoksyacetamido-3-trifenylfosfoniometyl-3-cefembromid (se eks.
9) i 15 ml tetrahydrofuran ved 40°C, og etter røring i 90 minutter mens pH ble holdt på 9, ble blandingen helt i etylacetat. Etter bortdamping av oppløsningsmiddelet, ble resten løst opp i aceton. Etter tilsetting av eter og lettbensin 40-60°C, ble bunnfallet som var dannet sentrifugert (330 mg). Strukturen ble bekreftet ved PMR-spektroskopi. PMR- spekter (360 MHz; DMS0-d6; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,77 og 3,97 (ABq, 2H; J = 14,4 Hz); 4,67 (s, 2H); 5,12 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,34, 5,53 og 5,67 (3xs, 3H); 5,42 (s, 2H); 5,84 (dd, 1H; J = 4,4 og 10,2 Hz); 6,9 -8,3 (m, 10 Hz).
Eksempel 17
Fremstilling av met<y>l ( IS. 4R. 6R. 7R)- 7- fenoksyacetamido- 3-metylen- l- oksocefam- 4- karboksylat fra fIS. 6R. 7R)- 4- metoksykarbonyl- 1 okso- 7- fenoksyacetamido- 3- trifenylfosfoniometyl- 3-cefembromid.
En suspensjon av 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml
vann hvori pH var justert til 9,5 med en 4 N natriumhydroksyd-oppløsning, ble tilsatt til en suspensjon av 720 mg (renhet 64
%; 0,64 mmol) av (IS,6R,7R)-4-metoksykarbonyl-l-okso-7-fenoksyacetamido-3-trifenylfosfoniometyl-3-cefembromid (se eks. 10) i 15 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C i
90 minutter mens pH ble holdt på 9, og pH ble justert til 7 når reaksjonen var avsluttet, og blandingen ble helt i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann (4x) og saltoppløsning, blandet med en etylacetat-utvasking av vannfasen, og dampet inn. Resten ble løst opp i aceton og behandlet med eter og
lettbensin 40-60°C, og dette ga tittelproduktet etter sentri-fuger ing. Strukturen ble bekreftet ved PMR-spektroskopi. PMR- spekter (360 MHz; DMSO-dg; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,70 (s, 3H); 3,79 og 3,93 (ABq, 2H; J = 14,2 Hz) 4,62 (s, 2H); 5,11 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,34, 5,41 og 5,71 (3xs, 3H); 5,80 (dd, 1H; J = 4,4 og 10,2 Hz); 6,9 - 7,6 (m, 5 Hz); 8,27 (d, 1H; J = 10,2 Hz).
Eksempel 18
Fremstillin<g>av difenvlmetyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 7- formamido- 3-metylen- l- oksocefam- 4- karboksvlat fra ( IS. eR^ Rl^- difenylmetYl-oksykarbonyl- l- okso^- formamido- S- trifenylfosfoniometyl- S-cefembromid.
En suspensjon av 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann, hvori pH var justert til 9,5 med en 4 N natriumhydroksyd-oppløsning, ble tilsatt til en suspensjon av 765 mg (renhet 73
%; 0,73 mmol) av (IS,6R.7R)-4-difenylmetyloksy-karbonyl-l-okso-7-f ormamido-3-trif enylf osf oniometyl-3-cef embromid (se eks. 11)
i 15 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C
i 90 minutter mens pH ble holdt på 9 og pH ble justert til 7
når reaksjonen var avsluttet, og blandingen ble helt i etylacetat (100 ml). Det organiske lag ble vasket med vann, blandet med en etylacetatutvasking av vannfasen og dampet inn. Resten ble løst opp i aceton og behandlet med eter og lettbensin 40-60°C, og ga etter sentrifugering 260 mg av en blanding av tittelproduktet og trifenylfosfinoksyd som inneholdt 53,4 % av tittelproduktet. Utbytte 45 %.
Eksempel 19
Fremstilling av tert- butvl ( lS. 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- l- okso- 7-fenylacetamidocefam- 4- karboksvlat fra ( IS . 6R. 7R^ ^- tert-butoksykarbonyl- l- okso^- fenylacetamido- S- trifenylfosfoniometYl-3- cefembromid i nærvær av tinn( II )- kloriddihydrat.
Til en suspensjon av 750 mg (renhet 84 %, 0,84 mmol) av (IS,6R,7R)-4-tert-butoksykarbonyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-trifenylfosfoniometyl-3-cefembromid (se eks. 12) i 15 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt en suspensjon som hadde en pH på 9, fremstilt ved å tilsette en 4 N natriumhydroksydoppløsning til 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen til 60°C, og med pH holdt ved like på 9 med en 1 N natriumhydroksydoppløsning, ble reaksjonsblandingen rørt i 20 minutter og avkjølt til romtemperatur. Etter justering av pH til 7 og helling av reaksjonsblandingen i 60 ml etylacetat, ble lagene skilt, vannlaget ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat og de samlede organiske lag ble vasket med saltoppløsning. Etylacetatoppløsningen som inneholdt 96 % av tittelforbindelsen bestemt ved HPLC-analyse, ble konsentrert til tørrhet. Resten ble deretter oppløst i aceton og felt ut med dietyleter og lettbensin 40-60°C. Isolering ved sentrifugering, vasking og tørring ga 470 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 68 %. Utbytte 94 %.
Eksempel 20
Fremstilling av tert- butyl ( IS. 4R. 6R. 7R^- 3- metvlen- l- okso- 7-fenvlacetamidocefam- 4- karboksvlat fra ( IS . 6R. 7R) ^- tert-butoksykarbonyl- l- okso- fenylacetamido- S- trifenylf osf oniometyl-3- cefembromid.
A. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt uten tilsetning av tinn(II)-kloriddihydrat. Reaksjonen foregikk ved 35°C i 2 timer mens pH ble holdt på 9. Utbyttet i oppløsning var 39 %. Etter isolering, fremkom 200 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 20 %. Isolert utbytte 12 %.
B. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, istedet for tinn(II)-kloriddihydrat, ble 400 mg tinn(IV)-bromid benyttet. Reaksjonen foregikk ved 35°C i 90 minutter.
Utbyttet i oppløsning var 92 %. Etter isolering, fremkom 540
mg av tittelforbindelsen med en renhet på 55 %. Isolert utbytte: 87 %. C. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, istedet for tinn(II)-kloriddihydrat ble 0,2 ml tinn(IV)-klorid benyttet. Reaksjonen foregikk ved 35°C i 2 timer. Utbyttet i oppløsning var 82 %. Etter isolering fremkom 370 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 70 %. Isolert utbytte: 76 %. D. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, istedet for tinn(II)-kloriddihydrat ble 250 mg dinatriumhydrogen-fosfat benyttet. Reaksjonen foregikk ved 35°C i 2 timer.
Utbyttet i oppløsning var 88 %. Etter isolering fremkom 360 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 77 %. Isolert utbytte: 82 %.
E. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, i stedet for tinn(II)-klordihydrat ble 680 mg av en fast rest som inneholdt natriumstanitt benyttet og var fremstilt på følgende måte: en oppløsning av 450mg tinn(II)-kloriddihydrat i 80 ml av en 0,1 N natriumhydroksydoppløsning ble konsentrert til tørrhet og ga 800mg av resten som var nevnt. Etter behandling av en suspensjon av utgangsmaterialet i tetrahydrofuran med 680 mg av denne rest ved 40°C i 1 time, fremkom 570 mg av tittelforbindelsen med en renhet på48 % etter isolering. Isolert utbytte: 80 %.
F. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, istedet for tinn(II)-klorid ble natriumstannitt benyttet og dette ble dannet in situ ved å tilsette til suspensjonen av cefembromid-forbindelsen (750mg) i 15 ml tetrahydrofuran, en oppløsning av 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat og 100 mg natriumklorid i 5 ml vann hvori pH var justert til 9 med en 4 N natriumhydroksyd-oppløsning. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen opp till 40°C og mens pH ble holdt ved 9 med en 1 N natriumhydroksyd-oppløsning, ble reaksjonsblandingen rørt i 90 minutter og avkjølt til romtemperatur. Etter justering av pH til 7 og helling av reaksjonsblandingen i 60 ml etylacetat, ble lagene skilt, vannlaget ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat og de samlede organiske lag ble vasket med saltoppløsning. Etylacetat-oppløsningen som inneholdt 92 % av tittelforbindelsen bestemt ved HPLC-analyse, ble konsentrert til tørrhet. Resten ble deretter løst opp i aceton og felt ut med dietyleter og lettbensin 40-60°C. Isolering ved sentrifugering, vasking og tørring, ga 490 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 61 %. Utbytte88 %.
G. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, istedet for tinn(II)-kloriddihydrat ble 175 mg natriumbromid benyttet. Reaksjonen foregikk ved 35°C i 2 timer. Utbyttet i oppløsning var 86 %. Etter isolering fremkom 360 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 51 %. Isolert utbytte: 79 %.
H. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, i stedet for tinn(II)-kloriddihydrat ble 100 mg natriumklorid benyttet. Reaksjonen foregikk ved 35°C i 90 minutter.
Utbyttet i oppløsning var 86 %. Etter isolering fremkom 610 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 44 %. Isolert utbytte: 79 %. I. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, i stedet for tinn(II)-kloriddihydrat ble 230 mg aluminiumklorid benyttet. Reaksjonen foregikk ved 40°C i 90 minutter. Utbyttet i oppløsning var 83 %. Etter isolering fremkom 600 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 46 %. Isolert utbytte: 81 %.
J. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, i stedet for tinn(II)-kloriddihydrat ble 0,14 ml bortriklorid benyttet. Reaksjonen foregikk ved 35°C i 2 timer. Utbyttet i oppløsning var 77 %. Etter isolering fremkom 370 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 65 %. Isolert utbytte: 67 %.
K. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, i stedet for tinn(II)-kloriddihydrat ble 0,14 ml fosfortriklorid benyttet. Reaksjonen foregikk ved 35°C i2timer. Utbyttet i oppløsning var 84 %. Etter isolering fremkom 380 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 73 %. Isolert utbytte: 82 %. L. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, i stedet for tinn(II)-kloriddihydrat ble 250 mg sinkklorid benyttet. Reaksjonen foregikk ved 40°C i 90 minutter. Utbyttet i oppløsning, bestemt med HPLC, var 88 %. Etter isolering fremkom 531 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 53 %. Isolert utbytte: 82 %. M. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men, i stedet for tinn(II)-kloriddihydrat ble 435 mg telurtetraklorid benyttet. Reaksjonen foregikk ved 30°C i 2 timer. Etter isolering fremkom 302mg av tittelforbindelsen med en renhet på 48 %. Utbytte: 57 %.
N. Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt men den tilsatte suspensjon av tinn(II)-kloriddihydrat ble justert til pH 12 ved å tilsette 4 N natriumhydroksydoppløsning til 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann og røre denne blanding i 15 minutter. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen til 40°C og mens pH ble holdt på 10,5 med en 1 N natriumhydroksydoppløsning, ble reaksjonsblandingen rørt i 45 minutter og helt i etylacetat. Etter justering av pH til 7, adskillelse av lagene og bortdamping av den organiske oppløsningsmiddel til tørrhet, ble resten behandlet med aceton, dietyleter og lettbensin 40-60°C. Etter samling og tørring fremkom som fast stoff 500 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 68 %. Utbytte: 100 %.
Eksempel 21
Fremstilling av tert- butyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- l- okso- 7-fenvlacetamidocefam- 4- karboksylat fra ( IS. 6R. 7R)- 4- tert-butoksykarbonvl- l- okso- 7- fenylacetamido- 3- trifenvlfosfoniometyl-3- cefembromid
A. Til en oppløsning av 750 mg (renhet 84 %; 0,84 mmol) av (IS,6R.7R)-4- tert-butoksykarbonyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-trifenylfosfoniometyl-3-cefembromid (se eks. 12) i 15 ml acetonitril ble det tilsatt en suspensjon som hadde en pH på 9, fremstilt ved å tilsette en4N natriumhydroksyd-oppløsning til 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen til 40°C og mens pH ble holdt på 9 ved en 1 N natriumhydroksyd-oppløsning ble reaksjonsblandingen rørt i 90 minutter og avkjølt til romtemperatur. Etter sentrifugering og ekstrahering av resten med etylacetat (2x), ble den organiske oppløsning som inneholdt 66 % av tittelforbindelsen bestemt ved HPLC-analyse, vasket med saltoppløsning, tørret og konsentrert til tørrhet. Resten ble behandlet med aceton, dietyleter og lettbensin 40-60°C. Etter samling og tørring fremkom som fast stoff 540 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 35 %. Utbytte 56 %.
B. Til en oppløsning av 1,5 g (renhet 84 %; 1,68 mmol) av (IS,6R,7R)-4- tert-butoksykarbonyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-trifenylfosfoniometyl-3-cefembromid (se eks. 12) i 30 ml metylenklorid ble det tilsatt en suspensjon som hadde en pH på 9 fremstilt ved å tilsette en 4 N natriumhydroksydoppløsning til 770 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 10 ml vann. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen til 40°C og mens pH ble holdt på 9 med en 1 N natriumhydroksydoppløsning, ble reaksjonsblandingen rørt i 90 minutter og helt i etylacetat. Etter adskill else av lagene, ble det organiske lag vasket med saltløsning og konsentert til tørrhet. Deretter ble resten løst opp i aceton og behandlet med lettbensin. Etter oppsamling og tørring fremkom som faststoff 1,08 g av tittelforbindelsen med en renhet på 21 %. Utbytte: 3 3 %.
Eksempel 22
Fremstilling av tert- butyl ( 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- 7- fenvlacetamido-cefam- 4- karboksylat fra ( 6R. 7R)- 4- tert- butoksykarbonvl- 7- fenylacetamido- 3- trifenylfosfoniometyl- 3- cefembromid
Til en rørt blanding av 729 mg (renhet 79 %; 0,79 mmol) av (6R.7R)-4-tert-butoksykarbonyl-7-fenylacetamido-3-trifenylfosfoniometyl-3-cefembromid i 15 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt under nitrogen en oppløsning av 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann og i denne var pH justert til 9. Etter heving av temperaturen til 40°C, ble pH holdt ved 9 til 9,5 i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i etylacetat, lagene ble skilt og mengden av tittelforbindelse som var dannet ble bestemt i det organiske lag. Utbytte 95 %.
Eksempel 23
Fremstillin<g>av tert- butyl ( 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- 7- fenylacetamido-cefam- 4- karboksylat fra tert- butyl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetvl- l-okso- 7- fenylacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 5 g (renhet 89 %; 9,2 mmol) av tert-butyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat i 150 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 4 g (15,3 mmol) trifenylfosfin under røring ved 40°C.
Under kontinuerlig røring ved 40°C ble det gradvis dannet et hvitt bunnfall, fosfoniumsaltet. Etter 2 timer ble suspensjonen avkjølt til 2°C, og behandlet med 1,3 g (14,9 mmol) fosfortriklorid. Etter røring i 90 minutter ved 2°C og justering av pH i den klare oppløsning til 9,5 med en 4 N natriumhydroksyd-oppløsning, ble reaksjonsblandingen rørt i 60 minutter ved 30°C.
Etter justrering av pH til 6,8 med 1 N saltsyreoppløsning, ble reaksjonsblandingen ekstrahert to ganger med en totalmengde på 4 00 ml etylacetat. Inndamping av det tørrede (magnesiumsulfat) organiske lag og rensing av den organiske rest ved silikagel-kromatografering (toluen/butylacetat 4:1 (vol/vol))
ga to fraksjoner. Etter inndamping til tørrhet og gnidning med dietyleter ga den andre fraksjonen 1,81 g (et utbytte på 50 %)
av tittelproduktet.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3300, 1780, 1742, 1670, 1550, 1382, 1340, 1280, 1160, 940, 735 og 710.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 1,45 (s, 9H); 3,15 og 3,63 (2xd,
2H; J = 13,2 Hz); 3,61 (s, 1H); 4,92 og 5,17 (3S, 3H); 5,36 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,64 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 6,34 (d, 1H; J = 9,6 Hz); 7,30 (m, 5H).
Eksempel 24
Fremstillin<g>av tert- butyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- l- okso- 7-fenvlacetamidocefam- 4- karboksvlat fra tert- butyl QS. 6R. 7R1- 3-brommetyl- l- okso- 7- fenylacetamido- 3- cefem- 4- karboksvlat
Til en klar oppløsning av 3,85 (renhet 88 %; 7,01 mmol) tert-butyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-l-oksyfenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat i 150 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 3,9 g (15 mmol) trifenylfosfin under nitrogen. Etter røring i 3
timer ved 40°C, ble en suspensjon som hadde en pH på 9,5 fremstilt ved å tilsette en 4 N natriumhydroksydoppløsning til 3,85 g tinn(II)-klorid i 50 ml vann, tilsatt og røringen fortsatte i 90 minutter, pH ble holdt ved 9,5 og temperaturen på 40°C. Etter helling av reaksjonsblandingen i 200 ml etylacetat, adskillelse av lagene og ekstrahering av vannlaget (3x) med etylacetat, ble de samlede organiske lag vasket med saltoppløsing. Ifølge en kvantitativ HPLC-analyse var utbyttet av tittelforbindlesen i etylacetatoppløsningen 98 %. Etter konsentrering av oppløsningen i vakuum, behandling med avfargende karbon og filterhjelp og bortdamping av oppløsningsmiddelet,
ble resten løst opp i metylenklorid. Utfelling med dietyleter og lettbensin 40-60°C, filtrering av bunnfallet, vasking og
tørring ga 6,31 g av tittelproduktet med en renhet på 41,5 %. Utbyttet av tittelproduktet var 93 %.
Eksempel 25
Fremstilling av tert- butyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 3- metvlen- l- okso- 7-fenvlacetamidocefam- 4- karboksylat fra tert- butvl ( IS. 6R. 7R)- 3-brommetyl- 7- r( 2- brom- 2- fenyl) acetamidol- l- okso- 3- cefem- 4-karboksylat
Til en suspensjon av 565 mg tert-butyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-[(2-brom-2-feny1)acetamido]-l-okso-3-cefem-4-karboksylat i 15 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 720 mg trifenylfosfin under nitrogen. Etter røring i 2 timer ved 40°C ble en suspensjon som hadde en pH på 9,5 fremstilt ved å tilsette en 4 N natriumhydroksydoppløsning til 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann, tilsatt og røringen fortsatte i 90 minutter, mens pH ble holdt på 9,5 og reaksjonstemperaturen på 40°C. Etter helling av reaksjonsblandingen i etylacetat, adskillelse av lagene og ekstrahering av vannlaget (3x) med etylacetat, ble de samlede organiske lag vasket med saltoppløs-ning. Ifølge en kvantitativ HPLC-analyse var utbyttet av tittelforbindelsen i etylacetatoppløsningen 30 %. Etter konsentrering av oppløsningen til tørrhet, ble resten løst opp i aceton. Utfelling med dietyleter og lettbensin 40-60°C, filtrering av bunnfallet, vasking og tørring ga 750 mg av tittelproduktet med en renhet på 15 %. Utbyttet av tittelproduktet var 27 %.
Eksempel 2 6
Fremstillin<g>av tert- butyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- l. 1- diokso-7- fenvlacetamidocefam- 4- karboksylat fra tert- butyl ( 6R. 7R1- 3-brommetvl- 1. l- diokso- 7- fenylacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 240 mg (0,48 mmol) tert-butyl (6R,7R)-3-brommetyl-l,l-diokso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat (se eks. 1) i 15 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 262 mg (1 mmol) trifenylfosfin. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C i 16 timer og deretter ble en suspensjon av 185 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann, hvori pH var justert til 9 med en 4 N natriumhydroksydoppløsning, tilsatt. Etter røring i 90 minutter mens pH ble holdt på 9 med en 1 N natriumhydroksyd-oppløsning, ble pH justert til 7. Reaksjonsblandingen ble helt i etylacetat. Etter vasking av det organiske lag med vann og saltoppløsning, ble oppløsningsmidlene dampet bort. Resten ble løst opp i aceton og eter og lettbensin 40-60°C ble tilsatt og dette ga etter sentrifugering og tørring, 190 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 59 %. Utbytte: 60 %.
Eksempel 27
Fremstillin<g>av tert- butvl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 7- formamido- 3- metylen-l- oksocefam- 4- karboksylat fra tert- butvl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetyl-7- formamido- l- okso- 3- cefem- 4- karboksvlat
Til en rørt oppløsning av 200 mg (0,5 mmol) tert-butyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-formamido-l-okso-3-cefem-4-karboksylat i 15 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 400 mg trifenylfosfin. Etter røring i 5 timer ved 40°C ble en suspensjon som hadde en pH på 9 tilberedt ved å tilsette en 4 N natriumhydroksyd-oppløsning til 200 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann.
Mens pH ble holdt på 9 med en 1 N natriumhydroksydoppløsning, ble reaksjonsblandingen rørt i 90 minutter ved 40°C og avkjølt til romtemperatur. Etter justering av pH til 7 og helling av reaksjonsblandingen i etylacetat, ble lagene skilt, vannlaget ekstrahert med etylacetat (3x) og de samlede organiske lag vasket med saltoppløsning. Konsentrering av etylacetatoppløs-ningen til tørrhet ga 242 mg av tittelproduktet med en renhet på 46 % og det inneholdt 47 % trifenylfosfinoksyd. Utbyttet var 52 %.
Eksempel 28
Fremstillin<g>av 4- nitrobenzyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 7- formamido- 3-metvlen- l- okso- 3- cefem- 4- karboksvlat fra 4- nitrobenzyl ( IS. 6R. 7R)- 3- brommetyl- 7- formamido- l- okso- 3- cefem- 4- karboksylat
Til en suspensjon, tilberedt ved tilsetning av 530 mg (2,0 mmol) trifenylfosfin til 475 mg (renhet 79 %;0,79 mmol) 4- nitrobenzyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-formamido-l-okso-3-cefem-4-karboksylat (se eks. 5) i 15 ml tetrahydrofuran og røring i 6 timer ved 40°C, ble det tilsatt en suspensjon av 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann hvis pH var justert til 9,5 med en 4 N natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C i 90 minutter mens pH ble holdt på 9. Deretter, etter justering av pH til 7, ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann (4x) og saltoppløsning, forent med en etylacetatutvasking av vannfasen og dampet inn. Resten ble løst opp i aceton og behandlet med eter og lettbensin 40-60°C, og dette ga etter sentrifugering tittelproduktet. Dets struktur ble bekreftet ved PMR-spektroskopi.
PMR- spekter (360 MHz; DMS0-d6; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,82 og 3,95 (ABq, 2H; J = 14,4 Hz); 5,09 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,34, 5,49 og 5,74 (3xs, 3H); 5,42 (s, 2H); 5,73 (dd, 1H; J = 4,4 og 10,2 Hz).
Eksempel29
Fremstillin<g>av metyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 7- fenoksyacetamido- 3-metylen- l- oksocefam- 4- karboksvlat fra metyl ( IS. 6R. 7R)- 3-brommetvl- l- okso- 7- fenoksvacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat.
Til en suspensjon, tilberedt ved tilsetning av 390 mg (1,5 mmol) trifenylfosfin til 460 mg metyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-karboksylat (se eksempel 4) i 15 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt en suspensjon av 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann hvis pH var justert til 9,5 med en 4 N natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C i 90 minutter mens pH ble holdt på 9. Deretter etter justering av pH til 7, ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann (4x) og saltoppløsning, forent med en etylacetat-utvasking av vannfasen og dampet inn. Resten ble løst opp i aceton og behandlet med eter og lettbensin 40-60°C, og dette ga, etter sentrifugering, tittelproduktet. Dets struktur ble bekreftet ved PMR-spektroskopi .
PMR- spekter (360 MHz; DMSO-d6; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,70 (s, 3H); 3,79 og 3,93 (ABq, 2H; J = 14,2 Hz); 4,62 (s, 2H); 5,11 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,34, 5,41 og 5,71 (3xs, 3H); 5,80(dd, 1H; J = 4,4 og 10,2 Hz); 6,9 - 7,6 (m, 5H); 8,27 (d, 1H; J = 10,2 Hz).
Eksempel 30
Fremstillin<g>av difenylmetyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 7- formamido- 3-metylen- l- oksocefam- 4- karboksvlat fra difen<y>lmetyl ( 1S. 6R. 7R)-3- brommetyl- 7- formamido- l- okso 3- cefem- 4- karboksylat
Til en blanding av 500 mg (renhet 74 %; 0,74 mmol) difenylmetyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-formamido-l-okso-3-cefem-4- karboksylat (se U.S. patent nr. 3.769.277), 780 mg trifenylfosfin og 15 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en suspensjon av 385 mg tinn(II)-kloriddihydrat i 5 ml vann hvis pH var justert til 9,5 med en 4N natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 4 0°C i 90 minutter mens pH ble holdt på 9. Deretter, etter justering av pH til 7, ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat (100ml). Det organiske lag ble vasket med vann, forent med en etylacetat-utvasking av vannfasen og dampet inn. Resten ble løst opp i aceton og behandlet med eter og lettbensin 40-60°C, og dette ga etter sentrifugering 550 mg av en blanding av tittelproduktet og trifenyloksyd som inneholdt 37 % av tittelproduktet. Utbytte 64 %.
Eksempel 31
Fremstillin<g>av tert- butyl- 7- fenylacetamido- 3- exometylen- cefam-4- karboksylat fra tert- butyl- 7- fenvlacetamido- 3- brommetyl- 3-cefem- 4- karboksylat.
Til en rørt blanding av 4,7 g (renhet 92 %, 9,2 mmol) tert-butyl-7-fenylacetamido-3-brommetyl-3-cefem-4-karboksylat. 75 ml dimetylformamid, 2 ml isobutanol og 10 g ammoniumklorid ble det tilsatt5g aktivert sinkpulver ved 0°C. Etter røring i 2 timer ved 0°C, filtrering og fortynning med etylacetat, ble reaksjonsblandingen etter tur vasket med 300 ml vann, 50 ml av en 1 N saltsyreoppløsning, en natriumbikarbonat-oppløsning og 2 ganger med saltoppløsning. Etter tørring med magnesiumsulfat, ble etylacetatlaget konsentrert og gnidd med dietyleter og litt lettbensin (40-60°C). Bunnfallet ble filtrert fra og vasket
med lettbensin og dette ga3,49 g av tittelforbindelsen.
Renhet 95,3 %. Utbytte 96,2 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3320, 2990, 1770, 1723, 1660, 1500, 1390, 1375, 1345, 1260, 1212, 1157, 1032, 934, 860, 800, 750, 736, 700, 575 og 547.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 1,45 (s, 9H); 3,15 og 3,63 (2xd, 2H; J = 13,2 Hz); 3,61 (s, 2H); 4,92 og 5,17 (2xs, 3H); 5,36
(d, 1H; J = 13,2 Hz); 5,64 (dd, 1H; J = 4,3 og 9,6 Hz); 6,34
(d, 1H; J = 9,6 Hz); 7,30 (m, 5H).
Eksempel 32
Fremstillin<g>av tert- butyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- l- okso- 7-fenylacetamidocefam- 4- karboksylat fra tert- butyl ( IS. 6R. 7R)- 3-brommetyl- l- okso- fenylacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat.
Til en rørt blanding av 20,0 g (renhet 90 %; 37,2 mmol) tert-butyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat (inneholdende 7,5 % av den tilsvarende 7-fenylbromacetamidocefem-forbindelse), 42 g ammoniumklorid, 450 ml dimetylformamid og 90 ml vann, ble 62,5 (0,96 mmol) aktivert sinkpulver tilsatt under nitrogen ved -6°C. Etter røring i 100 minutter ved -5°C ble 400 ml etylacetat tilsatt. Etter filtrering og vasking av resten med 300 ml etylacetat og 100 ml vann, ble det organiske lag vasket med 400 ml av en 0,5 N saltsyre-oppløsning og to ganger med 200 ml av en natriumklorid-oppløsning (10 %), henholdsvis. Vannlagene ble ekstrahert med 2 x 250 ml etylacetat. Etter tørring med magnesiumsulfat ble de sammensatte etylacetatlagene konsentrert til en tykk pasta var dannet. n-Heksan ble sakte tilsatt, blandingen konsentrert igjen, holdt på 3°C i 2 timer og filtrert.
Etter vasking av bunnfallet med n-heksan og tørring i vakuum oppnådde man 15,75 g tert-butyl (IS,4R,6R,7R)-3-metylen-l-okso-7-fenylacetamidocefam-4-karboksylat. Fra moderluten oppnådde man ytterligere 0,36 mg. Ifølge en kvantitativ HPLC- analyse inneholdt produktet 92,2 % av tittelforbindelsen og 6 % av den tilsvarende deacetoksy-forbindelsen. Det faktiske utbytte av tittelforbindelsen var 92 %, når man tar hensyn til at også fenylbromacetamido-forbindelsen ble omdannet til tittelforbindelsen.
Eksempel 33
Fremstillin<g>av tert- butyl fIS. 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- l- okso-fenvlacetamidocefam- 4- karboksvlat fra tert- butyl ( IS. 6R. 7R1- 3-brommetvl- l- okso- 7- fenvlacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat.
Til 250 g (renhet 88 %, 490 mmol, inneholdende 8 % av den tilsvarende ot-bromfenylacetamido-forbindelsen) tert-butyl (IS,6R.7R)-3-brommetyl-l-oksofenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat i 2,5 1 aceton ved -17°C ble det under nitrogen tilsatt en oppløsning av 200 g ammoniumklorid i 450 ml vann og 100 ml 8 N ammoniak. Deretter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt på - 5°C, ble det tilsatt 2 50 g (3820 mmol) aktivert sinkpulver og røringen fortsatte i 30 minutter. Etter økning av temperaturen til 25°C, ble 500 ml vann og 435 ml av en 4 N saltsyre tilsatt, reaksjonsblandingen ble filtrert, og resten ble vasket omhyggelig med en blanding av aceton og vann (vol/vol = 3:1). Til filtratet (total mengde 5100 ml) ble 4000 ml vann med en temperatur på 60°C tilsatt og blandingen ble avkjølt og lagret i 16 timer ved2°C. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med en blanding av vann og aceton (2 x 250 ml; vol/vol =3:1) og tørret i vakuum ved 45°C, dette ga en 174,68 g av tittelforbindelsen med en renhet på 97 %. Utbyttet var 85,4 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3330, 2980, 1762, 1713, 1646, 1512, 1368, 1340, 1250, 1208, 1153, 1038, 931, 873, 800, 729 og 699.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13 med noe DMSO-ds; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 1,45 (s, 9H); 3,59
(s, 2H); 3,61 og 3,73 (ABq, 2H; J = 14 Hz); 4,91 (d, 1H; J =
4,3 Hz); 5,02, 5,37 og 5,64 (singletter, 3H), 5,86 (dd, 1H; J = 4,3 og 9,8 Hz); 7,26 (d, 1H; J = 9,8 Hz); 7,26 (m, 5H).
Eksempel 34
Fremstilling av tert- butyl f IS. 4R. 6R. 7PO - 3- metylen- l- okso- 7-fenylacetamidocefam- 4- karboksvlat fra tert- butvl f IS. 6R. 7R)- 3-brommetvl- l- okso- 7- fenylacetamido- 3- cefem- 4- karboksvlat.
Til 100 g (renhet 88 %, 196 mmol, som inneholdt 8 % av den tilsvarende a-bromfenylacetamido-forbindelsen) tert-butyl (IS,6R.7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat ill diemtylformamid ved -3°C, ble det tilsatt en varm (45°C) oppløsning av 80 g ammoniumklorid i 180 ml vann. Deretter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt mellom -5 og - 10°C, ble 100 g aktivert sinkpulver tilsatt og raringen fortsatte i 60 minutter. Etter tilsetning av 500 ml etylacetat og 150 ml vann, ble resten filtrert fra og vasket med 100 ml vann og 250 ml etylacetat. Lagene i filtratet ble skilt og det organiske lag ble vasket med 400ml etylacetat, vasket med saltoppløsning (3 x 100ml), tørret med magnesiumsulfat og konsentrert mens lettbensin 40-60°C ble tilsatt gradvis. Etter henstand over natten, ble det hvite krystallinske bunnfall filtrert fra, vasket med lettbensin 40-60°C og tørret i vakuum ved 40°C og ga 68,06 g av tittelproduktet. Utbytte 86 %.
Eksempel 35
Fremstillin<g>av 2- brometyl fIS. 4R. 6R. 7R)- 7- fenvlacetamido- 3-metylen- l- oksocefam- 4- karboksylat fra 2- brometvl ( 6R. 7R1- 3-brommetyl- l- okso- 7- fenvlacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat.
Til 135 mg (renhet 79 %; 199 pmol) 2-brometyl (6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat ble det tilsatt en oppløsning av 100 mg (1,87 mmol) ammoniumklorid i 0,18 ml vann og 0,10 ml av en 4 N ammoniumhydroksydoppløsning og deretter 125 mg (1,91 mmol) aktivert sinkpulver. Etter røring i et ultralydbad ved 5°C i 45 minutter, ble 0,3 ml av en 4 N saltsyreoppløsning tilsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og temperaturen ble hevet til en klar oppløsning fremkom. Bunnfelling med 3,5 ml vann ga 63,4 g (61 %) av tittelproduktet.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3335, 2975, 1776, 1736, 1652, 1530, 1379, 1342, 1200, 1161, 1031, 942, 868, 729, 697 og 580.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,53 (t, 2H; J = 5,5 Hz); 3,58 og 3,63 (ABq, 2H; J = 15,5 Hz); 3,61 og 3,72 (ABq, 2H; J = 14,6 Hz); 4,47 (t, 2H; J = 5,5 Hz); 4,87 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,22, 5,43 og 5,73 (3xs, 3H); 5,96 (dd, 1H; J = 4,4 og 10,1 Hz); 6,96 (d, 1H; J = 10,1 Hz); 7,3 (m, 5H).
Eksempel 3 6
Fremstilling av 4- metoksvbenzvl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 3- metvlen- l- okso-7- fenylacetamidocefam- 4- karboksylat fra p- metoksybenzyl fIS. 6R. 7R)- 3- brommetvl- l- okso- 7- fenylacetamido- 3- cefem- 4-karboksylat.
Til en oppløsning av 40 mg (0,75 mmol) ammoniumklorid, 70 pl vann og 4 0 pl av en 4 N ammoniumhydroksydoppløsning ble det tilsatt 1,0 ml aceton og 50 mg aktivert sinkpulver. Deretter ble 50 mg (renhet 81 %; 74 mmol) 4-metoksybenzyl (lS,6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat tilsatt, og blandingen ble rørt i et ultralydbad ved 0°C i 1,5 timer. Etter tilsetning av 0,1 ml vann og 75 pl av en 4 N HC1-oppløsning, ble blandingen filtrert. Til filtratet ble det tilsatt 1,5 ml vann og krystallene som ble dannet ble filtrert fra. Etter vasking og tørring fremkom 36,7 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 76 %. Utbytte: 81 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3335, 2970, 1775, 1738, 1648, 1611, 1518, 1341, 1257, 1196, 988, 952, 938, 860, 820, 726 og 693.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,49 og 3,65 (ABq, 2H; J = 14,2 HZ); 3,56 og 3,62 (ABq, 2H; J = 15,0 Hz); 3,81 (s, 3H); 4,80 (d, 1H;J = 4,4 Hz); 5,07 og 5,13 (ABq, 2H; J = 11,9 Hz); 5,16, 5,37 og 5,67 (3xs, 3H); 6,89 (d, 2H; J = 8 Hz); 7,3 (m, 8H).
Eksempel 37
Fremstillin<g>av dikloretyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 7- fenylacetaroido- 3-metylen- l- oksocefam- 4- karboksvlat og ( IS. 4R. 6R. 7R)- 7- fenylacetamido- 3- metylen- l- oksocefam- 4- karboksylsyre fra trikloretyl ( 6R. 7R)- 3- brommetyl- l- okso- 7- fenylacetamido- 3- cefem- 4- karboksvlat.
1,2 g (22,4 mmol) ammoniumklorid i 2,2 ml vann og 1,2 ml av en 4 N hydroksydoppløsning ved -10°C ble tilsatt til en rørt oppløsning av 1,68 g (renhet 92 %; 2,78 mmol) trikloretyl (IS,4R,6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenylacetamidocefam-4-karboksylat i 15 ml aceton og 2 ml dimetylformamid. Etter tilsetting av 1,5 g (15,3mmol) aktivert sinkpulver, ble blandingen rørt ved 4°C i 70 min. Deretter ble 3 ml vann og 3,6 ml av en 4 N saltsyreoppløsning tilsatt og det faste materialet ble filtrert fra. Til filtratet ble det tilsatt 50 ml varmt vann. Etter avkjøling til 0°C ble krystallene filtrert fra, vasket og tørret og ga 153 mg dikloretyl (1S.4R, 6R,7R)-7-fenylacetamido-3-metylen-l-oksocefam-4-karboksylat med en renhet på 83 %. Utbytte 10 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3300, 2930, 2850, 1780, 1750, 1649, 1574, 1521, 1377, 1351, 1340, 1182, 1155, 1026, 940, 864, 758, 727, 692, 665, 581 og 528.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13 og noen DMSO-d6; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,58 og 3,73 (ABq, 2H; J = 14,4 Hz); 3,59 og 3,63 (ABq, 2H; J = 15,2 Hz); 4,53 (m, 2H); 4,84 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,26, 5,45 og 5,75 (3xs, 3H); 5,86 (t, 1H; J = 5,7 Hz); 5,98 (dd, 1H; J = 4,4 og 10,2 Hz); 6,91 (d, 1H; J = 10,2 Hz); 7,33 (m, 5H).
Moderluten ble ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Metylenklorid-oppløsningen ble konsentrert og gnidd med eter og ga 769 mg (IS,4R,6R,7R)-7-fenylacetamido-3-metylen-l-oksocefam-4-karboksylsyre. Renhet 87 %; utbytte 69 %. Totalt utbytte 79 %.
Eksempel 38
Fremstillin<g>av tert- butvl ( IS . 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- l- okso- 7-fenvlacetamidocefam- 4- karboksylat fra tert- butyl ( IS. 6R. 7R1- 3-brommetvl- 7-[( 2- brom- 2- fenyl) acetamidol- l- okso- 3- cefem- 4-karboksylat
Til en oppløsning av 10 g (17,78 mmol) tert-butyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-[(2-brom-2-fenyl)acetamido]-l-okso-3-cefem-4-karboksylat i 125 ml dimetylformamid og 22,5 ml vann ble det under nitrogenatmosfære og avkjøling i isbad tilsatt 10
g ammoniumklorid og 12,5 g aktivert sinkpulver mens blandingen ble rørt. Etter 45 minutter ble60ml etylacetat og 20 ml vann tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble vasket med 30 ml vann og 50 ml etylacetat og lagene ble skilt. Etter vasking med en 10% natriumkloridoppløsning (3 x 50 ml) ble etylacetatoppløsingen tørret (magnesiumsulfat) og konsentrert. Noe n-heksan og etylacetat ble tilsatt og oppløsningen ble igjen konsentrert til lite volum. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med n-heksan og tørret i vakuum og ga 6,75 g (94
%) av den hvite krystallinske tittelforbindelse.
Eksempel 39
Fremstillin<g>av difenylmet<y>l fIS. 4R. 6R. 7R)- 7- formamido- 3-metvlan- l- oksocefam- 4- karboksvlat fra difenylmetyl ( 1S. 6R. 7R)-3- brommetyl- 7- formamido- l- okso- 3- cefem- 4- karboksvlat.
Til en avkjølt oppløsning av 3 g (renhet 74 %; 4,40 mmol) difenylmetyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-formamido-l-okso-3-cefem-4- karboksylat i 25 ml dimetylformamid ble det tilsatt ved -15°C en oppløsning av 2,4 g (44,9 mmol) ammoniumklorid, 4,2 ml vann og 2,4 ml av en 4 N natriumhydroksydoppløsning. Etter tilsetning av 3 g (30,6 mmol) aktivert sinkpulver ved 0°C, ble reaksjonsblandingen rørt i 35 min. mens temperaturen ble holdt på 0°C. Etter justering av pH i reaksjonsblandingen til 2 med 7 ml av
en 4 N saltsyreoppløsning, ble den uorganiske rest filtrert fra og vasket med 25 ml dimetylformamid. Tilsetning av 75 ml vann til filtratet ga hvite krystaller etter henstand over natten (2,05 g; renhet 86 %; utbytte 94,5 %).
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3360, 2965, 1781, 1733, 1660, 1527, 1458, 1352, 1237, 1198, 1091, 1031, 988, 967, 940, 866, 741 og 701.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 3,44 og 3,69 (ABq, 2H; J =14,2 Hz); 4,86 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,35, 5,47 og 5,82 (3xs, 3H) *, 5,99 (dd, 1H; J = 4,4 og 10,2); 6,86 (s, 1H); 7,11 (d, 1H; J = 10,2 Hz); 7,3 (m, 10H); 8,23 (s, 1H).
Eksempel 40
Fremstilling av ( 4R. 6R. 7R)- 7- amino- 3- metvlencefam- 4- karboksvlsvre fra ( 6R. 7R)- 3- brommetvl- 4- karboksy- 7- isopropylidenammonio- 3-cefembromid
Til en rørt blanding av 7,79 g (renhet 80,7 %; 15,18 mmol)
(6R,7R)-3-brommetyl-4-karboksy-7-isopropylidenammonio-3-cefembromid, 4 g ammoniumklorid, 10 ml vann og 50 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2,7 g (19,8 mmol) aktivert sinkpulver ved -2°C. Etter røring i 110 min. ved 0°C og tilsetning av 6,5 ml av en 4 N saltsyreoppløsning (pH er 1,8) ble reaksjonsblandingen filtrert og resten ble vasket med 10 ml av en 1 N saltsyreoppløsning. pH i filtratet ble justert til 4 ved tilsetning av 6,7 ml av en 4 N natriumhydroksydoppløsning, og krystallene som ble dannet ble filtrert fra og vasket med hhv. 10 ml vann-aceton (1:1) og acéton, dette ga etter tørring 1,8 g av tittelforbindelsen. Utbytte 53 %.
Eksempel 41
Fremstillin<g>av 7- amino- 3- exometylencefam- 4- karboksylsvre fra 3- brommetyl- 4- karboksv- 7P- isopropylidenammonio- 3- cefembromid.
Under nitrogenatmosfære ble 3 g (5,7 mmol) 3-brommetyl-4-karboksy-7P-isopropylidenammonio-3-cefembromid tilsatt under røring til en blanding av 4 g ammoniumklorid, 10 ml vann, 40 ml dimetylformamid og 5 g aktivert sinkpulver. Etter 30 min. ble pH justert til 1,8 med 3,5 ml 4 N HC1. Etter filtrering og vasking med 10 ml aceton/vann (1:1 vol/vol), ble pH i oppløs-ningen justert til 3,9. Etter 30 min. ble bunnfallet filtrert fra, vasket med aceton/vann og med aceton og tørret og ga 0,5 g av tittelproduktet.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3430, 2190, 1780, 1630, 1550, 1370, 1220, 1147, 1125, 1010, 938, 855, 800, 766, 704, 655, 420, 400 og 370.
PMR- spekter (CF3C00D; S-verdier i ppm): 3,24 og 3,55 (2xd, 2H; J = 14 Hz); 4,99 (d, 1H; J = 4,1 Hz); 5,17, 5,24 og 5,27 (3xs, 3H); 5,48 (d, 1H; J = 4,1 Hz).
Eksempel 42
Fremstillin<g>av tert- butvl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 7- formamido- 3- metylen-l- oksocefam- 4- karboksylat fra tert- butvl ( IS. 6R. 7R)- 2- brom- 3-brommetyl- 7- formamido- l- okso- 3- cefem- 4- karboksylat
Til en rørt blanding av 2,0 g (renhet 86,3 %; 3,66 mmol) tert-butyl (IS,6R,7R)-2-brom-3-brommetyl-7-formamido-l-okso-3-cefem-4-karboksylat, 1,8 g ammoniumklorid, 4 ml vann og 25 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 1,0 g (15,3 mmol) aktivert sinkpulver ved -8°C. Etter røring i 10 minutter, ble 20 ml metylenklorid og 5 m vann tilsatt, resten ble filtrert fra og vasket med metylenklorid (2 x 15 ml) og vann (5 ml). Etter adskillelse av lagene og ekstrahering av vannlaget med 20 ml metylenklorid, ble de samlede organiske lag vasket med saltopp-løsning, tørret med magnesiumsulfat og konsentrert. Etter
sakte tilsetning av et overskudd av vann og avkjøling i noen tid i isbad, ble det krystallinske bunnfall filtrert fra og tørret i vakuum og ga 0,83 g av tittelforbindelsen med en renhet på 87,7 %. Utbyttet var 63 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm-<1>): 3340, 2992, 1774, 1720, 1658, 1510, 1391, 1370, 1347, 1289, 1238, 1211, 1155, 1094, 1037, 947, 870, 839, 800, 732, 620 og 583.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13 med noe DMS0-d6; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 1,47 (s, 9H); 3,74, 3,84 (ABq, 2H; J = 14,4 Hz); 5,04, 5,40, 5,65 (3s, 3H); 5,06 (d, 1H; J = 4,8 Hz); 5,81 (dd, 1H; J = 4,8 og 10,1 Hz); 8,08 (d, 1H; J = 10,1 Hz); 8,20 (s, 1H).
Eksempel 43
Fremstillin<g>av tert- butyl ( IS, 4R. 6R. 7R)- 3- brorometylen- 7-formamido- l- oksocefam- 4- karboksvlat fra tert- butyl ( 1S. 6R. 7R1-3- dibrommetyl- 7- formamido- l- okso- 3- cefem- 4- karbokSYlat
Aktivert sinkpulver (0,7 g) ble tilsatt til en blanding av 500 mg tert-butyl (IS,6R,7R)-3-dibrommetyl-7-formamido-l-okso-3-cefem-4-karboksylat, 7 ml dimetylformamid, 1,25 ml vann og 0,55 g ammoniumklorid ved 5°C og blandingen ble rørt i 1 time ved 2°C. Deretter ble 4 ml etylacetat og 1 ml vann tilsatt, blandingen ble filtrert og resten ble vasket med 2 ml vann og 3 ml etylacetat. Etter adskillelse av lagene ble det organiske lag vasket med saltoppløsning, tørret med magnesiumsulfat og konsentrert til rundt 1 ml. Etter henstand over natten ble det hvite bunnfall filtrert fra, vasket med dietyleter og tørret og ga 240 mg (58 %) av tittelproduktet.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm"<1>): 3330, 2994, 1778, 1723, 1673, 1518, 1371, 1345, 1240, 1155, 1040, 960, 874, 768, 738, 731 og 589.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 1,48 (s, 9H); 3,47, 4,54 (ABq, 2H; J = 14,4 Hz); 5,00 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,17 (s, 1H); 5,95 (dd, 1H; J = 4,3 og 10,4 Hz); 7,08 (s, 1H); 7,55 (d, 1H; J = 10,4 HZ); 8 ,23 (s, 1H).
Eksempel 44
Fremstilling av tert- butyl ( IS. 4R. 6R. 7R)- 3- metvlen- l. 1- diokso-7- fenylacetamidocefam- 4- karboksylat fra tert- butyl ( 6R. 7R)- 3-brommetyl- 1. l- diokso- 7- fenylacetamido- 3- cefem- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 40 mg (0,75 mmol) ammoniumklorid, 70 pl vann og 40 pl av en 4 N ammoniumhydroksydoppløsning ble det tilsatt 0,5 ml aceton og 50 mg aktivert sinkpulver. Deretter ble 50 mg (renhet 94 %; 94 pmol) tert-butyl (6R.7R)-3-brommetyl-1,l-diokso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat tilsatt og blandingen ble rørt i et ultralydbad ved 0°C i 35 min. Etter tilsetning av 0,1 ml vann, 0,2 ml av en 4 N HCl-oppløsning og 0,2 ml metanol, ble blandingen filtrert. Til filtratet ble det tilsatt 1,5 ml vann og krystallene som ble dannet ble filtrert fra. Etter vasking og tørring fremkom 34 mg av tittelforbindelsen med en renhet på 94 %. Utbytte: 81 %.
IR- spekter (KBr-skive, verdier i cm"<1>): 3400, 2975, 1777, 1741, 1703, 1522, 1372, 1320, 1257, 1150, 1119, 938, 868, 831, 702, 569 og 513.
PMR- spekter (360 MHz; CDC13 og noe DMSO-d6; tetrametylsilan som en intern referanse; S-verdier i ppm): 1,47 (s, 9H); 3,63
(s, 2H); 3,76 og 3,91 (ABq; J = 14,2 Hz); 4,99, 5,40 og 5,48
(s, 3H); 5,14 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 6,05 (dd, 1H; J = 4,4 og 10,2 Hz); 7,3 (m, 6H).
Eksempel 45
Fremstillin<g>av tert- butyl fIS. 4R. 6R. 7R)- 3- metylen- l- okso- 7-fenvlacetamidocefam- 4- karboksylat fra tert- butyl ( IS. 6R. 7R1- 3-brommetyl- l- okso- 7- fenylacetamido- 3- cefem- 4- karboksvlat
Til en rørt oppløsning av480 mg (1 mmol) tert-butvl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-l-okso-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboksylat i 12,5 ml dimetylformamid ble det tilsatt 2,5 ml vann, 1 g ammoniumklorid og 500 mg magnesiumpulver ved 0°C. Etter røring i2timer ved 0°C, ble 100ml etylacetat tilsatt. Etter filtrering ble den fortynnede reaksjonsblanding etter tur vasket med vann, 1 N saltsyre, saltoppløsning og tørret med magnesiumsulfat. Etter behandling av den .tørrede oppløsning med dietyleter og n-heksan, ble tittelproduktet filtrert fra, vasket med n-heksan og tørret og 382 mg tert-butvl (IS,4R,6R,7R)-3-metylen-l-okso-7-fenylacetamidocefam-4-karboksylat.
Når oppfinnelsen nå er omhyggelig beskrevet, vil det være klart for en med vanlige kunnskaper innen faget at mange endringer kan gjøres på denne uten å avvike fra meningen eller omfanget av de vedlagte krav.
Claims (16)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 3-metylen- eller 3-halogenmetylencefam-derivat med generell formel 1:
hvori,
A. er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe, B er en karboksygruppe eller en beskyttet karboksygruppe,
eller et salt derav,
X er hydrogen eller halogen, og
n er 0, 1 eller 2,
karakterisert ved overføring av et 3-
fosfoniometyl-3-cefemderivat med formel 2:
hvori
A, B, X pg n er alle som definert ovenfor Y er halogen,
Z er Y eller hydrogen, og
Ri• R2°9 R3 betegner de samme eller forskjellige alkyl-,
aryl- eller arylalkylgrupper,
til en forbindelse med formel 1.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved tilsetning av en på forhånd tilberedt suspensjon eller oppløsning av et uorganisk
salt i vann hvori pH er justert til over 7, til 3-fosfoniometyl-3-cefemderivatet med formel 2.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2,
karakterisert ved at det uroganiske salt er et natrium-, kalium-, aluminium-, bor-, fosfor-, sink-, tinn-eller tellur-salt.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 2 eller 3, karakterisert ved at det uorganiske salt er tinn(II)-klorid eller -bromid eller et stannitt.
5. Fremgangsmåte i henhold til noen av kravene 1 - 4, karakterisert ved at reaksjonen foregår ved pH over 9.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et 3-fosfoniometyl-3-cefemderivat med formel 2:
hvori
A er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe,
B er en karboksygruppe eller en beskyttet karboksygruppe eller et salt derav,
X er hydrogen eller halogen,
Y er halogen
Z er Y eller hydrogen,
Rl» R2°9 R3 betegner de samme eller forskjellige alkyl-,
aryl- eller arylalkyl-gruppene, og
n er 0, 1 eller 2,
karakterisert ved ved omsetning av en 3-halogenmetyl-3-cefemforbindelse med formel 3:
hvori
A, B, X, Y, Z og n er som definert ovenfor, med en fosfinforbindelse med formel 4:
hvori
Rl» R2 eller R3 er soin definert ovenfor,
om ønsket fulgt av overføring av den resulterende forbindelse til en annen forbindelse med formel 2.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6,
karakterisert ved at det fremstilles et 3-fosfoniometyl-3-cefemderivat med formel 2 hvori X og Z er hydrogen og Y er brom.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-metylen- eller 3-halogenmetylencefam-derivater med formel 1 som definert i krav 1,
karakterisert ved omsetning av en 3-halogenmetyl-3-cefemforbindelse med formel 3 som definert i krav 6, med en fosfinforbindelse med formel 4 som definert i krav 6, og overføring av det resulterende produkt til en forbindelse med formel 1.
9. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av kravene 6-8 ,
karakterisert ved at fosfinforbindelsen er trifenylfosfin.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 8,
karakterisert ved at det resulterende produkt overføres ved tilsetning av en på forhånd tilberedt suspensjon eller oppløsning av et uorganisk salt i vann hvis pH er justert til over 7, til reaksjonsblandingen.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av et 3-metylen- eller 3-halogenmetylencefamderivat med formel 1 som definert i krav 1,
karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel 3 som definert i krav 6 med aktivert metall i nærvær av et ammoniumsalt eller et amin og, eventuelt en base.
12. Fremgangsmåte i henhold til krav 11,
karakterisert ved at det aktiverte metall er sink eller magnesium.
13. Fremgangsmåte i henhold til krav 11 eller 12, karakterisert ved at ammoniumsaltet er ammoniumklorid og den eventuelle base ammoniumhydroksyd.
14. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av kravene 11-13 ,
karakterisert ved at det fremstilles 3-metylen-l-oksocefam- eller 3-metylen 1,1-dioksocefam-forbindelser .
15. En 3-halogenmetylencefamforbindelse med formel 1, karakterisert ved at A, B og n er som definert i krav 1, og X er halogen.
16. Et 3-fosfoniometyl-3-cefemderivat med formel 2, som definert i krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87201323 | 1987-07-13 | ||
| PCT/NL1988/000035 WO1989000572A1 (en) | 1987-07-13 | 1988-07-13 | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO891044D0 NO891044D0 (no) | 1989-03-10 |
| NO891044L true NO891044L (no) | 1989-03-10 |
Family
ID=8197638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO89891044A NO891044L (no) | 1987-07-13 | 1989-03-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-exometylencefamderivater. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4985554A (no) |
| EP (1) | EP0299587B1 (no) |
| JP (1) | JPH0742291B2 (no) |
| KR (1) | KR0137221B1 (no) |
| CN (1) | CN1040441C (no) |
| AT (1) | ATE113952T1 (no) |
| AU (1) | AU619201B2 (no) |
| CA (1) | CA1338607C (no) |
| DE (1) | DE3852065T2 (no) |
| DK (1) | DK116889D0 (no) |
| ES (1) | ES2067465T3 (no) |
| FI (1) | FI891191A (no) |
| HU (1) | HU207865B (no) |
| IE (1) | IE66466B1 (no) |
| IL (1) | IL87110A (no) |
| NO (1) | NO891044L (no) |
| NZ (1) | NZ225388A (no) |
| PT (1) | PT87985B (no) |
| WO (1) | WO1989000572A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0300546B1 (en) * | 1987-07-10 | 1995-08-09 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of cephem compounds and cephalosporin derivatives |
| US5159071A (en) * | 1990-09-06 | 1992-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester |
| US6248881B1 (en) | 1991-03-08 | 2001-06-19 | Biochemie Gmbh | Intermediates and process for the production of 3-vinyl cephalosporins |
| US5604222A (en) | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| AU7567596A (en) * | 1995-11-06 | 1997-05-29 | Gist-Brocades B.V. | De-esterification process |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4731443A (en) * | 1979-11-19 | 1988-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives |
| US4354022A (en) * | 1981-06-05 | 1982-10-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 3-methylenecepham compounds or a salt thereof |
| US4558123A (en) * | 1983-07-22 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | 3-Exomethylene cephalosporins |
| US4705851A (en) * | 1984-09-28 | 1987-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of 3-phosphoniummethyl-3-cephem compounds |
-
1988
- 1988-07-13 AT AT88201495T patent/ATE113952T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 CA CA000571920A patent/CA1338607C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 IE IE213788A patent/IE66466B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 WO PCT/NL1988/000035 patent/WO1989000572A1/en active Application Filing
- 1988-07-13 HU HU884578A patent/HU207865B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 PT PT87985A patent/PT87985B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 CN CN88106371A patent/CN1040441C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 US US07/337,525 patent/US4985554A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 KR KR1019890700458A patent/KR0137221B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 NZ NZ225388A patent/NZ225388A/en unknown
- 1988-07-13 ES ES88201495T patent/ES2067465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 EP EP88201495A patent/EP0299587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 AU AU20783/88A patent/AU619201B2/en not_active Ceased
- 1988-07-13 JP JP63506023A patent/JPH0742291B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 DE DE3852065T patent/DE3852065T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-14 IL IL87110A patent/IL87110A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-10 DK DK116889A patent/DK116889D0/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-10 NO NO89891044A patent/NO891044L/no unknown
- 1989-03-13 FI FI891191A patent/FI891191A/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-27 US US07/457,253 patent/US4994454A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-10 US US07/581,518 patent/US5109132A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5109132A (en) | 1992-04-28 |
| NO891044D0 (no) | 1989-03-10 |
| AU2078388A (en) | 1989-02-13 |
| US4994454A (en) | 1991-02-19 |
| HU207865B (en) | 1993-06-28 |
| HUT52512A (no) | 1990-07-28 |
| WO1989000572A1 (en) | 1989-01-26 |
| EP0299587A1 (en) | 1989-01-18 |
| JPH0742291B2 (ja) | 1995-05-10 |
| FI891191A0 (fi) | 1989-03-13 |
| DE3852065T2 (de) | 1995-04-06 |
| IL87110A (en) | 1993-04-04 |
| KR890701593A (ko) | 1989-12-21 |
| FI891191A (fi) | 1989-03-13 |
| NZ225388A (en) | 1991-07-26 |
| PT87985A (pt) | 1989-06-30 |
| KR0137221B1 (ko) | 1998-04-25 |
| US4985554A (en) | 1991-01-15 |
| JPH02500843A (ja) | 1990-03-22 |
| AU619201B2 (en) | 1992-01-23 |
| IL87110A0 (en) | 1988-12-30 |
| DK116889A (da) | 1989-03-10 |
| DE3852065D1 (de) | 1994-12-15 |
| CN1031534A (zh) | 1989-03-08 |
| IE882137L (en) | 1989-01-13 |
| DK116889D0 (da) | 1989-03-10 |
| PT87985B (pt) | 1995-03-01 |
| ES2067465T3 (es) | 1995-04-01 |
| CN1040441C (zh) | 1998-10-28 |
| ATE113952T1 (de) | 1994-11-15 |
| IE66466B1 (en) | 1995-12-27 |
| EP0299587B1 (en) | 1994-11-09 |
| CA1338607C (en) | 1996-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| US6388070B1 (en) | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds | |
| JPH0326197B2 (no) | ||
| NO881531L (no) | Acylderivater. | |
| HU184799B (en) | Process for producing 7-square bracket-bracket-2-aryl-bracket closed-2-hydroxy-imino-acetamido-sguare bracket closed-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives | |
| NO801052L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-derivater | |
| EP0043546B1 (en) | 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation | |
| EP1016665B1 (en) | Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins | |
| CS208116B2 (en) | Method of making the delta up3 -cefem-4-carboxyl acid having in position 7,event.substituted aminogroup and in position 3 substituted thiomethyl group | |
| NO891044L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-exometylencefamderivater. | |
| DK159154B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf | |
| DK161521B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner samt thiestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| JPH02790A (ja) | ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法 | |
| IE59123B1 (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
| WO2003059908A1 (en) | Novel thioester derivatives and process for preparation of cephalosporin | |
| JPH0521912B2 (no) | ||
| EP0791597B1 (en) | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof | |
| US3767655A (en) | Intermediates for the production of cephalosporin compounds | |
| WO2000068234A2 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime acid | |
| KR810000760B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| JPS5951555B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| KR970005897B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법(ⅱ) | |
| JPS6135198B2 (no) | ||
| NO791788L (no) | Cefalosporiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| JPH06184166A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物およびその製法 |